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Tipos de inmunidad
Se consideran dos grandes rubros: la inmunidad natural o innata y la especfica,
adquirida o adaptativa. Aunque las respuestas de la inmunidad natural y la adquirida
muestran diferencias en sus mecanismos de accin, la sinergia entre ambas es
esencial para una respuesta inmune totalmente efectiva. Inmunidad natural o innata. Es
la resistencia que existe en un individuo al nacimiento y es de carcter gentico
Se pone de manifiesto desde la primera vez que se enfrenta a cualquier patgeno;
por ello no requiere de sensibilizacin y es inespecfica.
Se genera inmediatamente (rpida) ya que no requiere de mecanismos tales como
presentacin del antgeno o expansin clonal celular.
No se modifica con exposiciones repetidas al mismo agresor.
Reconoce a los patgenos principalmente por los grupos o patrones moleculares
que comparten (PAMP), p.ej. lipopolisacridos, cido teicoico, etctera.
Detecta una gran diversidad de tipos de patgenos y clulas anormales a travs de
un nmero limitado de receptores como los toll.
En la inmunidad natural participan barreras de naturaleza anatmica, como la piel,
mucosas y clulas o de naturaleza fisiolgica o bioqumica como reflejos, temperatura
pH, protenas, enzimas, complemento, etctera. Existen factores que influyen en su
efectividad. stos pueden ser internos como la edad, el sexo, el grado de nutricin, la
fatiga, el estrs, etctera o externos como la temperatura, la contaminacin, las
radiaciones, los medicamentos, etctera. Otros mecanismos participantes en la
inmunidad natural o innata son la inflamacin y la fagocitosis, la cual a travs de la
presentacin del antgeno al linfocito, establece una interaccin eficaz entre la
inmunidad natural y la activacin de la especfica. La inmunidad natural o innata es la
primera lnea de defensa e influye de manera importante en la direccin que seguir el
otro tipo de inmunidad: la especfica o adquirida.
Inmunidad Innata
Se conoce a la respuesta inmunitaria innata como la primera lnea de defensa del
husped frente a los microorganismos. Este sistema lleva ese nombre debido a que
sus mecanismos efectores existen aun antes de que aparezca la noxa. Esta tipo de
inmunidad debe su importancia a bsicamente tres funciones: Es la respuesta inicial a
los microorganismos, previene infecciones e incluso puede eliminar completamente a
cierto tipo de noxas. Sus mecanismos efectores estimulan a la inmunidad adaptativa e
influyen en el tipo de respuesta. La inmunidad adaptativa utiliza, adems de sus
mecanismos, a los de la inmunidad innata.
Mecanismos efectores de la inmunidad innata
1. Barreras epiteliales Las superficies epiteliales y su estado integro en conjunto forman
una barrera fsica que separan el medio del husped. Existen tres importantes
interfaces, que son: la piel, el epitelio respiratorio y el epitelio digestivo. Estos epitelios
adems de constituir una capa protectora, poseen otras caractersticas que lo hace
inmunolgicamente importante, tales como: la sntesis de pptidos antibiticos,
subpoblaciones de linfocitos intraepiteliales y clulas dendrticas. Pptidos antibiticos:
La piel posee la capacidad de sintetizar y secretar protenas con capacidad antibitica y
antimictica denominados Defensinas. Estos son pptido de 29-34 aminocidos, que
aumentan sus concentraciones presencia de IL1 y TNF (factor de necrosis tumoral),
ambos secretados por los macrfagos activos. El epitelio intestinal tambin produce
una protena con potentes efectos antimicrobianos denominada Criptocidinas.
Linfocitos T intraepiteliales: Este tipo de clulas es una subespecie de linfocitos T y por
lo tanto debera ser considerado como parte de la inmunidad adaptativa. Pero, este
linfocito T, presenta una limitada diversidad de receptor antignico, adems las
cadenas del TCR (receptor de las clulas T) no son (como el resto de los linfocitos
T), si no . Otra diferencia de gran importancia es el hecho de que estos Linfocitos T
intraepiteliales no reconocen al MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) si no a
una protena similar al MHC, denominada CD1. Debido a estas notables desigualdades
se considera al Linfocito T intraepitelial como parte de la inmunidad Innata. Una vez
activado, el linfocito T intraepitelial, secreta una variada gama de citoquinas
proinflamatorias como: IL1, TNF, Linfotaxinas e INF. (ver mas adelante sus funciones).
Adems poseen una actividad citoltica mediada por Perforinas y Fas-FasL. Las
Perforinas, son pptidos que se unen a la membrana de la clula blanco, creando un
poro en esta, lo que lleva a la perdida de la homeostacia intracelular y la muerte de la
clula en cuestin. A diferencia de lo que ocurre con las Perforinas, que llevan a la
muerte celular por lisis de la membrana, Fas-FasL son protenas de membrana que al
interactuar una con otra, activan a una complejo enzimtico citoltico, denominado
Caspasas, que inducen a la clula blanco la apoptosis. Linfocitos B-1: Los linfocitos B1, son clulas presentes en el epitelio de la cavidad peritoneal y que tambin deberan
ser considerados como integrantes de la inmunidad adaptativa, pero su receptor
antignico, posee baja diversidad y su estructura es similar a la del receptor del linfocito
TCR es especfico para ese antgeno, reconoce al antgeno y genera una serie de
seales intracelulares que ultimadamente van activar al linfocito B.
Esta conversacin molecular entre linfocitos T y B depende de la presencia simultnea
de linfocitos B y T con receptores que reconocen determinantes antignicos de un
mismo microorganismo en los mismos rganos linfoides. Gracias a la migracin
constante de ambos grupos de linfocitos por el sistema linfoide, esto es posible.
Actualmente se piensa que un linfocito T especfico contra un antgeno microbiano
determinado es activado previamente, y de manera independiente, por CPAs que
capturaron, procesaron y presentaron determinantes antignicos del microorganismo a
ese linfocito T en los ganglios linfticos. El determinante antignico del microorganismo
reconocido por los receptores de los linfocitos B puede ser totalmente distinto a los que
le presente la clula B a los linfocitos T, y sin embargo la ayuda proporcionada por el
linfocito T, favorece la produccin de anticuerpos dirigidos contra el determinante
antignico inicial. En otras palabras, los anticuerpos que produce el linfocito B activado
reconocern el mismo determinante antignico que fue reconocido inicialmente por los
anticuerpos que constituyen el receptor para el antgeno del linfocito B.
Las seales intracelulares generadas cuando los receptores para el antgeno
reconocen a su antgeno no son suficientes para la activacin adecuada del linfocito B
y se requiere la participacin de molculas co-receptoras tanto de clulas B como T.
Las molculas co-receptoras expresadas por el linfocito B incluyen B7-1 (CD80) y B7-2
(CD86) cuyo ligando en clulas T es CD28. El linfocito T CD4+ a su vez expresa la
molcula co-estimuladora CD40L cuyo ligando en la clula B es CD40. Esta coestimulacin, o segunda seal, es indispensable para la activacin mutua, ya que sin
ella los linfocitos entran en un estado de anergia. Adicionalmente, la IL-2 secretada por
el linfocito T CD4+ induce la activacin y proliferacin del linfocito B, transformndolo
en clula plasmtica productora de anticuerpos.
Uno de los eventos que ocurren en el linfocito B estimulado, es la activacin del gen
que codifica para la enzima TdT (desoxinucleotidil transferasa terminal), responsable de
generar mayor polimorfismo en la regin variable de los anticuerpos producidos por los
linfocitos B. Mediante la insercin de nuevos nucletidos en los segmentos gnicos
que codifican para la regin variable de las inmunoglobulinas, las clulas pueden
producir anticuerpos con distinta afinidad para el antgeno. La maduracin de la
afinidad permite generar un polimorfismo adicional al generado durante la
recombinacin gentica de los receptores de linfocitos B, incrementando aun mas
(hasta109) el nmero de posibles diferentes anticuerpos de muy alta afinidad. Aquellos
linfocitos B que expresan receptores de mayor afinidad para el determinante antignico
son seleccionados para seguir su desarrollo hacia clulas plasmticas productoras de
anticuerpos de mayor afinidad que los receptores originales de membrana de los
linfocitos B, mientras que los linfocitos B cuyos receptores tienen menos afinidad por el
antgeno, mueren por apoptosis. En general, los anticuerpos que se unen al antgeno
multimolecular activa por lo menos cuatro grandes vas de sealizacin: la va de PLCg1 las de Ras-MAPK y de Ras-PI3K as como la va de itk.
La va de PLC-g
La activacin de PLC-g1 lleva a la hidrlisis de lpidos de la membrana, produciendo
inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 induce flujos de calcio intraclulares
mientras que DAG favorece la traslocacin del citoplasma a la membrana celular y
activacin de diversos miembros de la familia de PKC, que fosforilan residuos de serina
de diversas protenas intraclulares. La amplitud y la frecuencia de los flujos de calcio
que se registran en una clula en respuesta a las seales del receptor para el antgeno,
as como la temporalidad y localizacin celular de estas seales ejercen un papel critico
en determinar cuales factores de trascripcin y la eficiencia con la que estos se
reclutan. La importancia de los flujos de calcio en la regulacin de algunas de las
respuestas de los linfocitos T se demuestra en el efecto de la ciclosporina y FK506, dos
drogas ampliamente usadas en la clnica por su poder inmunosupresor. En el
citoplasma, estas drogas se unen a la ciclofilina y a FKBP respectivamente, las cuales
forman parte de una amplia familia de molculas llamadas inmunofilinas. Cuando la
ciclosporina y FK506 forman complejos con sus respectivos ligandos, son capaces de
unirse con y de inhibir las funciones de la calcineurina, una fosfatasa dependiente de
calcio y de calmodulina. En condiciones normales, al desfosforilar al factor de
trascripcin NF-AT, la calcineurina descubre un sitio de localizacin nuclear en NF-AT,
provocando su translocacin al ncleo. La presencia de ciclosporina y FK506 inhibe la
actividad de fosfatasa de la calcineurina, y por la tanto la activacin de los linfocitos.
Por otra parte, la activacin de algunos miembros de la familia de PKC que resulta de
la generacin de DAG, puede participar en la activacin de varias vas de sealizacin,
como por ejemplo la va de las MAPKs, a travs del Raf-1 e inducir la activacin de
otros factores de trascripcin tales como NFkB.
La va de Ras y de las MAP cinasas
Otro evento de gran importancia que resulta del reconocimiento del antgeno por parte
del receptor para el antgeno es la activacin de Ras. Como sucede en el caso de
otras molculas que unen GTP, el estado de activacin de Ras refleja en realidad el
balance entre el conjunto de molculas de Ras que se encuentran asociadas a GDP y
el de las asociadas a GTP. Este delicado equilibrio est controlado por los factores
intercambiadores de nucletidos de guanina que al inducir el intercambio de GDP por
GTP inclinan la balanza hacia la activacin de las protenas G. RasGTP es un
activador alostrico de las MAPKs. La familia de las MAPKs esta constituida por
nmerosos miembros, que se activan en cascada. Cada cascada consta de por lo
menos tres enzimas que son sustrato las unas de las otras. Entre las molculas que
son reclutadas en respuesta a la activacin de Ras, se encuentra Raf-1. Al unirse Raf-1
con Ras-GTP, esta cinasa se activa y fosforila residuos de serina/treonina de sus
sustratos. La activacin de Raf-1, mediada a travs de PKC, conduce a la activacin
de la cascada de las MAPKs, entre las cuales mencionaremos a ERK1/2. A su vez, en
el ncleo, ERK fosforila a una protena llamada Elk, la cual estimula la transcripcin de
Fos, uno de los componentes del factor de transcripcin AP-1.
De manera paralela a la activacin de Ras, las seales del receptor para el antgeno
reclutan a otras protenas de unin de nucletidos de guanina, tales como la protena
Vav. Al intercambiar el GDP de Rac por GTP, Vav activa a Rac, induciendo un cambio
conformacional de Rac y activa una cascada de MAPKs paralela a la de Ras. En este
caso, el blanco principal es la cinasa JNK, que es activada por seales de stress tales
como luz ultravioleta, stress osmtico, y citocinas proinflamatorias como TNF e IL-1.
Cuando JNK se encuentra en su forma activa, es capaz de fosforilar a Jun, el otro
componente del factor de transcripcin AP-1.
Por otra parte, Rac-GTP participa
activamente en promover los rearreglos del citoesqueleto que llevan a la formacin de
la sinapsis inmunolgica.
En resumen podemos decir que los productos de esta cascada de sealizacin
participan en nmerosos eventos clulares como proliferacin celular y diferenciacin,
como un resultado de cambios en la trascripcin de diversos genes, rearreglos del
citoesqueleto, regulacin de la expresin de receptores de membrana, sntesis de
quimiocinas
y
citosinas.
Bibliografa
1. Articulo Original: LA RESPUESTA INMUNE-Gloria Bertha Vega Robledo
2. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
ADQUIRIDA
Yvonne Rosenstein# , Eric Garcia-Garcia e Ingeborg Becke