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Pharmacologie applique

lanesthsie intraveineuse
F. Sztark
Ple dAnesthsie Ranimation
CHU de Bordeaux
Sminaire Pharmaco DESAR
7 mars 2013

Objectifs de lanesthsie gnrale

Perte de conscience, amnsie complte


Analgsie, absence de rponse motrice
ou vgtative la stimulation chirurgicale
Relchement musculaire

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Les trois composantes


de lanesthsie gnrale

Effet hypnotique

Anesthsiques

Analgsie

Myorelaxation

Morphiniques

Curares

Interactions
pharmacologiques
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Principe fondamental
PK
Dose

PD
Concentration

Quantit dans le sang

Pharmacocintique

Effet

Pharmacodynamie

Fentre thrapeutique

temps
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Objectifs :

Maintenir une concentration constante

Modifier de faon rapide et prvisible


cette concentration

Adaptation prcise de la profondeur


danesthsie au niveau de stimulation

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Administration des agents IV

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PHARMACOCINETIQUE

... ce que l'organisme fait d'un mdicament...


... description mathmatique du devenir du
mdicament dans l'organisme...

MODELE PHARMACOCINETIQUE
= EQUATION MATHEMATIQUE
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MODELES PHARMACOCINETIQUES
* utiliss pour dcrire le comportement et le devenir dun
mdicament dans lorganisme

* permettre, par une modlisation mathmatique, de calculer


plus simplement les diffrents paramtres pharmacocintiques
(Vd, Cl, demi-vie)
labors partir de mesures rptes de la concentration
plasmatique dun mdicament au cours du temps
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Modle un compartiment : courbe

* dcroissance plasmatique en fonction du temps : mono-exponentielle


* transformation logarithmique : droite

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MODELE MONOCOMPARTIMENTAL

Concentration

Ct = Co e-ket

Co
100

ke

10
1

Temps
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PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES
Volume apparent de distribution

Clairance

VD = dose administre
Co
Cl = VD x ke

Demi-vie d'limination
t 1/2 = ln2 / ke = 0,693 / ke
= 0,693 VD / Cl
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APPLICATIONS A L'ADMINISTRATION
INTRAVEINEUSE

Dose de charge : CP x VD
Vitesse de perfusion : CP x Cl

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Quantit dans le sang

Perfusion continue

Css =

Vp
Cl

Ve = Vp

Css
5 x T1/2

temps
Le niveau de Css est dtermin par la vitesse de perfusion

Modle deux compartiments : courbe


* dcroissance plasmatique en fonction du temps : bi-exponentielle
* transformation logarithmique : 2 droites

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Modle deux compartiments : paramtres


* on diffrencie 2 demi-vies :
t 1/2 = demi-vie de distribution 5 10 minutes en anesthsie
t 1/2 = demi-vie dlimination ++ 2 3 heures en anesthsie
* volume de distribution :

Vd = dose / ASC

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MODELE BICOMPARTIMENTAL

Concentration

k12

V1

V2
100

ke

k21

10
Elimination

1
Distribution

Ct = Ae-t + Be-t

Temps

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Modle pharmacocintique
des agents anesthsiques

3 compartiments

k21

V2
k12

V1
k31

V3

k13

k10
n

Ct = Ai e- t
i=1
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Modle 3 compartiments

graisse
Muscle

Sang

Quantit dans le sang

Distribution (rapide)
(lente)
Distribution
Distribution
(rapide)
Distribution (lente)
limination
Elimination

temps

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Modle hydraulique

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Dose de charge

Perfusion continue

Quantit dans le sang

D =Vd.Css

Extravasculaire

Sang

Css

Perfusion

temps

SCHEMA B.E.T.
B : bolus, dose de charge
E : limination
T : transfert, distribution
Schma de Roberts pour atteindre et maintenir
une concentration de 3 g/ml propofol :
bolus : 1,5 mg/kg
perfusion : 10 mg/kg/h 10min, 8 mg/kg/h
10min, puis 6 mg/kg/h
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Schma de Roberts
AIVOC
propofol

8 mg/kg/h

6 mg/kg/h
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AIVOC : Bolus + Perfusion variable

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Modles PK

Vc
k10
k12
k13
k21
k31

Propofol
Marsh

Propofol
Schnider

Rmifentanil
Minto

Sufentanil
Gepts

0.228 L/kg
0.119
0.112
0.0419
0.055
0.0033

4.27 L
f(ge, LBM)
f(ge)
0.196
f(ge)
0.0035

f(ge, LBM)
f(ge, LBM)
f(ge, LBM)
f(ge, LBM)
f(ge, LBM)
f(ge)

14.3 L
0.0645
0.1086
0.0229
0.0245
0.0013

k en min-1
Ex: Vc remifentanil = 5.1 0.0201 . (age-40) + 0.072 . (LBM-55)

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Bolus de propofol 2 mg/kg (H 40 ans, 70 kg)


Marsh

Schnider

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Relation PK/PD

PK
Dose

PD
Concentration

Pharmacocintique

Effet

Pharmacodynamie

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Relation concentration/effet pour un agent

Probabilit %
100
Reprise RS

Incision

Intubation

Ex: MAC

50

0
Concentration
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Nouveaux concepts de
pharmacocintique applique (1)
Biophase, site daction
ou compartiment deffet
constante keo

k1e

V1

Site
daction

ke0
k10

Concentration

Dlai daction des agents IV

(V1)
x

(Site daction)

Temps
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NOTION DHYSTERESIS
Effet mesur

Concentration
crbrale

Concentration
plasmatique
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Propofol : modle de Schnider

The observed and predicted effect over time in one volunteer with a biphasic response. An
activation (A) and depression (D) phase is apparent when the effect-site concentration is
increasing. Reactivation of the electroencephalogram (RA) and final recovery from drug effect
(R) occurs when the effect-site concentration is decreasing.

Anesthesiology 1999;90:1502-16

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Modle PK/PD des agents anesthsiques

k21

V2

k1e
k12

V1

Site
daction

keo

k31

V3

k13

k10
n

Ct = Ai e- t
i=1
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Bolus 2 mg/kg

Propofol

Bolus 2 mg/kg
6 mg/kg/h

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Dlai daction des agents iv


Pic deffet

t1/2ke0

(min)

(min)

Fentanyl
Sufentanil
Alfentanil
Rmifentanil

3,6
5,6
1,4
1,2

4,7
3,0
0,9
1,0

Propofol
Thiopental
Midazolam

2,2
1,7
2,8

2,4
1,5
4,0
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Dlai dobtention du pic daction

Sufentanil : 5-6 min

Rmifentanil : 70-90 s

Propofol : 100-120 s
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Chronologie dadministration du sufentanil


propofol (g/ml)

sufentanil (ng/ml)
2

propofol
C. plasm.

1,8

propofol
C. effet

1,6
1,4

1,2
3

Pics daction
2

0,8

sufentanil
C. plasm.

sufentanil
C. effet

0,6
0,4

0,2

3 min
0

0
0

Temps (min)

10

11

Nouveaux concepts de
pharmacocintique applique (2)

Demi-vie contextuelle

Ceq 2,5

C. plasmatique

2
1,5

Ceq /2

1/2 vie contextuelle

1
0,5
0
0

7 Temps (min)

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Diffrentes demi-vies

1/2 vie contextuelle

1/2 vie dlimination

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Temps de demi-dcroissance (min)

Demi-vie contextuelle
120

fentanyl

90

alfentanil

60

sufentanil

30

rmifentanil
0
0

120

240
360
480
Dure dadministration (min)

Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.

600

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Temps de dcroissance
3

propofol
(g/ml) Ceq 2,5

C. plasmatique

1,5

Ceq /2

1/2 vie contextuelle

Ouverture de yeux 1
0,5

Temps de dcroissance

0
0

Temps (min)
Sztark DESAR 2013

Sztark DESAR 2013

Sztark DESAR 2013

Sztark DESAR 2013

Sztark DESAR 2013

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Rveil aprs propofol-morphinique

Propo+

Alfen

Fenta

Sufenta

Rmif

15 min
rveil
60 min
rveil
300 min
rveil

4,2/131
12min
4,5/114
20min
4,4/118
31min

4,5/1,9
13 min
4,48/1,6
21min
5,3/1,3
41min

4,5/0,23
13min
4,14/0,2
19min
4,2/0,2
29min

2,8/7,6
7,5min
2,7/7,7
9,4min
2,6/8,2
11min

Simulation Vuyk Anesthesiology 1997

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Interactions entre
hypnotiques et morphiniques (3)
Interactions pharmacocintiques
(le plus souvent ngligeables)

Ex : propofol et alfentanil (Mertens et al. Anesthesiology 2001)


Inhibition du mtabolisme hpatique de lalfentanil par le propofol

Modification de la distribution de lalfentanil par les effets


hmodynamiques du propofol

Interactions pharmacodynamiques +++


Modification de leffet dun mdicament en prsence dun autre
agent
Exemples en anesthsie
Halogns / morphiniques, Propofol / morphiniques
Propofol/halogns : cas de linduction et du relais pour lentretien
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Interactions pharmacodynamiques
Notion disobologramme
Reprsentation graphique de la combinaison
des concentrations de deux agents produisant
un mme effet (courbe iso-effet)
1 +1 = 2

Effet additif

Sztark DESAR 2013

Interactions pharmacodynamiques
Notion disobologramme
Reprsentation graphique de la combinaison
des concentrations de deux agents produisant
un mme effet (courbe iso-effet)
1 +1 > 2

Effet supra-additif
ou synergique

1 +1 = 2

Effet additif

Effet infra-additif

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Rduction de la MAC du svoflurane


par le fentanyl
Rduction de
61 % de la MAC
3 ng/ml de
fentanyl

Katoh et al. Anesthesiology 1999.


Sztark DESAR 2013

Rduction de la MAC-BAR du
svoflurane par le fentanyl
Effet encore plus
marqu
Rduction de 83%
de la MAC-BAR
3 ng/ml de
fentanyl

MAC-BAR (blockade of adrenergic


response) : environ 1,5 2 MAC
Katoh et al. Anesthesiology 1999.
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Rduction de la MAC-awake du
svoflurane par le fentanyl
Interaction de nature
diffrente
Dcroissance initiale
rgulire et faible de la
MAC-awake
(- 24 % 3 ng/ml de
fentanyl)
Pas deffet plafond

Katoh et al. Anesthesiology 1999.


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Nature des interactions


Halogns/Morphiniques
Fonctions de leffet considr
Effet hypnotique
Type additif

Halogns

Morphiniques

Effet antinociceptif
Type synergique
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Anesthsie balance
halogn/morphinique
Effets hmodynamiques

Fet svourane

MAC-BAR
MAC
MAC-awake

Interaction optimale ?
Retard de rveil
Risque de mmorisation
Hyperalgsie

Morphinique

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En pratique : comment ajuster la


balance hypnotique/morphinique ?
- O se situer sur la courbe dinteraction ?
- Comment adapter le niveau de lanesthsie
en changeant de courbe dinteraction ?

[hypnotique]

Excs dhypnotique

Anesthsie balance

Excs de morphinique

[morphinique]
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Gestion des interactions : exemple 1


4

Fet Sevoflurane (%)

Le patient en (1) reoit 1% de


svoflurane et 3 ng/ml de rmifentanil.
Si niveau danesthsie insuffisant,
plusieurs choix possibles pour
lapprofondir en augmentant :
- soit la concentration de
rmifentanil 5 ng/ml (2)
- soit la Fet de svoflurane 1,4%
(3)
- soit la fois la Fet 1,2% et le
rmifentanil 4 ng/ml (4)

b
3
4

a
0
0

10

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

Sztark DESAR 2013

Gestion des interactions : exemple 2


4

Fet Sevoflurane (%)

Le patient en (1) reoit 1,4% de


svoflurane et 0,35 ng/ml de
sufentanil.
Si anesthsie trop profonde,
allgement possible par exemple :
- en diminuant la concentration de
sufentanil 0,20 ng/ml (2)
- puis la Fet de svoflurane 1 %
en fonction de la rponse obtenue
(3)

b
2

a
0
0

10

Remifentanil ou sufentanil x10 (ng/ml)

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Modle tridimensionnel
Response-surface modeling

Mdicament A

Effet du mdicament

Permet de prdire les probabilits de rponse pour toutes les combinaisons

Isobole pour 50 % de leffet maximal


De mme isobole pour 90% de leffet
Minto et al. Anesthesiology 2000.

Mdicament B
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Aujourdhui, gestion des interactions


pharmacodynamiques
Dveloppement doutils daide la dcision :
Navigator (GE)
Smart Pilot View (Drger)

Intgration des donnes PK/PD


Transfert des donnes des agents administrs (inhals et
intraveineux)
Modles pharmacocintiques
Modles dinteractions pharmacodynamiques

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Sdation

Analgsie

Curarisation
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Smart Pilot View

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