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ODILE

JACOB, OCTOBRE 2015


15, RUE SOUFFLOT , 75005 P ARIS
www.odilejacob.fr
ISBN : 978-2-7381-6483-4
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sanctionne par les articles L. 335-2 et suivants du Code de la
proprit intellectuelle.
Ce document numrique a t ralis par Nord Compo.

mes collaborateurs,
en souvenir des merveilleux moments passs avec eux
dans le cadre de la lutte contre le VIH
et les maladies transmissibles. Non pas pour tourner la
page,
ce que je ne sais pas faire, mais pour continuer
la remplir ensemble.

Il est extraordinaire que la vie fonctionne en moi sans


moi.
Paul RICUR

Introduction
Ctait lhiver. Il neigeait sur la campagne tourangelle. La
porte de latelier o se trouvaient entreposes les toiles de mon
pre, le peintre abstrait Olivier Debr, laissait pntrer quelques
flocons qui venaient fondre au pied dune immense toile rouge.
Blanc et rouge, nature et abstraction lyrique, les couleurs qui
auraient d jurer de leurs contrastes taient comme assourdies.
Javais rencontr Madame M., jeune conservatrice, et la
recevais ce jour-l dans ce lieu isol car elle recherchait une
uvre pour une exposition dont elle tait commissaire. Son
attention, son choix surtout, stait porte sur la toile, dun rouge
profond construit autour de grands aplats, qui tait adosse la
charpente de la pice. Mais luvre avait un dfaut. Elle tait
recouverte dune sorte de voile translucide blanchtre, une fausse
membrane, comme une seconde matire qui cachait lintensit et
les valeurs du rouge. La toile en paraissait terne. La mue qui
stait installe endommageait luvre et lui faisait perdre tout
clat. La dcision de la conservatrice tait pourtant prise : le
tableau lui paraissait indispensable lexposition venir et il
fallait le restaurer. Sans doute ai-je esquiss alors un geste trop

vague, car elle insista. La toile tait trop longue, trop grande,
trop fragile aussi, pour tre dplace. Il fallait faire la
restauration sur place et elle sen chargerait. Le froid, lhiver, les
jours enneigs venir, aucun de mes arguments ne la dissuada.
Lorsque je revins quelques jours plus tard, la toile tait dun
rouge vif, carmin, contrastant magnifiquement avec la campagne
blanche. La pellicule avait disparu. La conservatrice guettait mon
approbation ; elle devina ma surprise. Jai recouvert la toile de
ma salive, centimtre par centimtre , dit-elle. Les enzymes et
les microbes de sa bouche, le microbiote buccal, avaient fait le
reste. Jappris que ce procd tait utilis de toujours par les
artisans pour raviver les couleurs. Les pages venir montreront
que la flore microbienne de nos tissus et muqueuses a aussi
dautres vertus et dfis, quelle que soit la part que lui doit cet
exploit
Lhomme abrite dans lintestin des milliards de microbes
quil nourrit de son alimentation. Ceux-ci en retour renforcent
ses moyens de lutte contre les autres germes, ceux qui sont
lorigine des infections, en stimulant le systme immunitaire, ou
contribuent la digestion. Chacun profite ainsi de lautre avec un
bnfice rciproque. Dautres microbiotes, semblables sinon
strictement identiques, peuplent la trache, les bronches, le vagin,
la peau. Cependant le partenariat dpasse lchange. Il est ce
point indispensable lhomme que nul ne peut survivre sans ces
bactries, virus, ou champignons qui prolifrent en nous grce
une extraordinaire symbiose. Les maladies infectieuses ont fait
des microbes des tres nuisibles et dangereux. Ils nous sont
pourtant indispensables. Mais cette vie en partage, qui est le

rsultat dun subtil quilibre, nest pas sans danger lorsquil est
rompu : les germes commensaux peuvent devenir nfastes.
Obsit, cancer, troubles du comportement ou allergie leur sont
aussi rcemment rapports lorsque le comportement ou la
composition du microbiote sont modifis.
La connaissance du microbiote est faite de dcouvertes
disparates et fragmentes. Ce livre prsente pour la premire fois
les mille et une facettes de la vie en commun de lhomme et des
microbes, qui est une des plus fascinantes nigmes de lhistoire
du vivant. Tenter den rvler quelques-uns de ses aspects, cest
entrer au cur du mystre, dvoiler que lhomme nest pas seul
mais doit aux multitudes de micro-organismes qui vivent pour
lui et avec lui, davoir franchi les milliards dannes qui nous
sparent de leur premire rencontre. Au-del, il y a pour celui
qui observe, ltrange, la fascinante aventure du systme
immunitaire qui se faonne et se moule autour des signaux que
lui procurent les germes, tolre ces micro-organismes trangers,
mais ragit aux dangers quils peuvent induire. Jai souhait
prcisment apporter ce regard de lautre, de limmunologiste,
en veil ces multiples avances des sciences de la vie et de leur
histoire, pour tenter de comprendre et de faire comprendre les
rapports de lhomme et des microbes qui le peuplent et sont
indispensables la survie de cette trange chimre.
Ce livre est construit autour des bienfaits et des risques de
leur vie en commun, de leurs menaces, des dfis aussi. Avoir
plus de bactries en nous que de cellules somatiques, celles qui
composent nos organes, nous oblige quelques devoirs et avant
tout les connatre Le dbut de louvrage reprend quelques-

unes des notions qui sont utiles pour comprendre ce partenariat


entre hommes et microbes qui font de la bactrie le hros du
livre, mme si lhomme en tourne les pages. Cette vie en
partenariat peut paratre une trange ncessit pour tous ceux qui
lisent ou vivent chaque jour les risques dEbola et les
perspectives des nombreuses autres pidmies qui menacent la
plante. Cest pourtant ainsi. Les microbes sont ambivalents :
tantt ils nous menacent et nous dtruisent, tantt ils nous aident
vivre. Leur finalit est peut-tre lassociation durable, les
maladies et morts quils nous infligent ne sont sans doute que des
tats intermdiaires, des circonstances passagres qui prexistent
une intgration pacifique. Le mutualisme, le commensalisme
des microbes qui vivent en nous ne sont-ils pas ltape ultime, un
partage des richesses, lentente cordiale aprs la fin des
combats ? Ainsi les germes les plus virulents sattnuent et
deviennent chroniques. trop vouloir dtruire, les microbes ne
peuvent survivre.
Un destin qui illustre une telle volution est celui dun
rtrovirus qui attaque les koalas dAustralie depuis une centaine
dannes. Les chercheurs ont fait leur propos une srie de
dcouvertes tonnantes. Dans certains cas il donne des leucmies
qui dciment ces animaux. Mais chez certains le rtrovirus est
totalement intgr au gnome et se transmet sans dommage par
les cellules germinales, de sorte quil nest dangereux que pour
une partie des marsupiaux. Pour les uns, il est un risque mortel,
pour les autres, un bnfice volutif. Tout semble indiquer que
ces animaux sont le tmoin des diffrentes tapes, en temps rel,
depuis linteraction froce entre le virus exogne et lhte, suivie

de lpidmie meurtrire, puis du partenariat symbiotique, et


enfin de la fusion des deux gnomes, avec un nouvel hritage
gntique qui est la somme des deux gnomes 1. Le microbiote de
lhomme partage de mme avec son hte bnfice et risque. Les
mitochondries, petits organites de nos cellules, dont on pense
quil sagit de bactries ancestrales qui vivent en symbiose, ou
encore les rtrovirus intgrs nos gnomes sont sans doute les
premires formes de mutualisme entre lhomme et les microbes.
Mais il est probablement indispensable que tout ne soit pas
intgration et que la symbiose entre organismes distincts, sinon
distants, puisse continuer dexister pour favoriser la biodiversit.
On peut ainsi regarder lvolution des espces, non par le
seul biais de la dynamique dcrite par Darwin, qui va de la racine
aux extrmits des embranchements, mais sous langle de
lunion dorganismes diffrents, de gnomes disparates voluant
pour leur propre compte, mais que la symbiose slectionne pour
un avantage volutif de lensemble. La science dcouvre chaque
jour les innombrables ramifications de la vie des microbes
partages avec lhomme. Mieux connatre la symbiose de
lhomme et des microbes, est sans doute, tout autant que la lutte
contre les infections, le moyen daffronter les prils venir.
Lenvironnement de nos muqueuses, les sueurs et odeurs de
lhomme sont une proie et une conqute pour ce monde des
microbes qui recycle la vie, mais cest aussi une vie en nous au
bnfice de notre condition humaine, sans laquelle nous ne
pourrions exister.

CHAPITRE PREMIER

Ces microbes qui nous


gouvernent
En 1698, Philippe de Dangeau (1638-1720), qui prtendait
quon purgeait volontiers Louis XIV le dernier jour de la Lune,
crivait dans le Journal de sant :
Le 30 de ce mois de Juillet, le roi se rveilla avant sept
heures du matin et fit une grande selle de matire de
bouse de vache. Il en fit encore deux dans la matine et
deux aprs dner de manire dtrempe. Le lendemain,
il sveilla une heure avant minuit, fit une grande selle
dhumeur qui nempcha pas le roi de dormir
tranquillement le reste de la nuit [] Il fut purg le 13
de ce mois dAot et le 29 septembre, chaque fois avec
un trs heureux succs, car [] except le flux de
ventre de trois jours qui valut une purgation, Sa
Majest se porta fort bien [] (1).

Louis XIV et son mdecin auraient srement t tonns


dapprendre quil y a 100 milliards de bactries dans 1 gramme
de selles, autant que de cellules qui constituent notre cerveau,
mme si les neurones sont de plus grande taille. Nauraient-ils
pas lun et lautre fronc le sourcil dapprendre que, entre la
bouche et lanus, sur une surface considrable de prs de
400 mtres carrs, plusieurs centaines de milliards de bactries
cohabitent, sans compter les virus et les champignons ? Ces
bactries qui dgagent parfois du mthane comme lindique le
flux de ventre de Sa Majest, inconsciemment rpandues lair
libre par la purge du grand roi vivent chez chacun dentre
nous. Convives commensaux, elles partagent notre alimentation,
sadaptent en parfaite symbiose au dveloppement durable de
notre vie. Elles dialoguent avec notre systme immunitaire, nous
protgent des intrus. Ce que les anciens appelaient microflore est
aujourdhui le microbiote.
Influenc par lalimentation, le microbiote se diversifie avec
lge, senrichit de nouveaux gnes au fil des ans. Les bactries
et autres microbes ne rsident pas que dans lintestin, ils
parasitent aussi la bouche, la gorge, le nez, la trache, les
bronches, le vagin. Les microbes qui nous habitent nous sont
propres : si certains dentre eux vivent en partage chez tous les
hommes, dautres sont spcifiques chacun. Noblesse du
microbiote oblige, sa qualit ne dpend pas du rang ou de la
richesse, mais de celle hrite de notre mre la naissance, de
notre table qui la module, de nos baisers qui la nuancent, de notre
environnement qui la conditionne. Le microbiome 1, qui dsigne
leur aire de vie, correspond, comme pour tout tre vivant, un

environnement spcifique avec ses conditions cologiques de


temprature, teneur en hormone, tat des muqueuses, obscurit
(intestin), prsence dultra-violets (peau), etc.
Et pourtant vous serez semblable cette ordure,
cette horrible infection,
toile de mes yeux, soleil de ma nature,
Vous, mon ange et ma passion !
Oui ! Telle vous serez, la reine des grces,
Aprs les derniers sacrements,
Quand vous irez, sous lherbe et les floraisons
grasses,
Moisir parmi les ossements.
Alors, ma beaut ! Dites la vermine
Qui vous mangera de baisers,
Que jai gard la forme et lessence divine
De mes amours dcomposes (2).
Baudelaire (1821-1867) lavait compris : les bactries vivent
en nous, avec nous, par nous et pour nous. Vivants, elles nous
habitent ; morts, elles nous dvorent. La vie est un partage jusque
dans le trpas, et lhomme une chimre

Des flores du mal aux microbiotes


En 1878, mile Littr (1801-1881) invente le mot
microbe . Louis Pasteur (1822-1895) lui fit faire le tour du
monde, bien avant quon comprenne quil fut lorigine de
lvolution de la vie (3). Parce quils sont observs au
microscope, on parle de microscopiques tres vivants, do le
mot de microbiologie en rfrence cette chelle de la vie.
Car ces merveilleuses bestioles, dont lassociation est compare
la flore, doivent beaucoup linvention du microscope,
capable de grossir suffisamment pour les voir. Son histoire est
aussi la leur.
Cest dans les ruines de Ninive, en Irak, prs de 750 ans avant
J.-C., que fut dcouverte la plus vieille lentille grossissante
connue, faite dun cristal de quartz soigneusement poli (4). Les
Grecs, les gyptiens et les Romains, qui quant eux utilisaient
des verres ardents, sphres remplies deau pour allumer des
feux, connaissaient leffet grossissant des lentilles. Maints
auteurs, tels Aristophane (450-385) dans Les Nues, jusqu
Snque (4-65), Pline (23-79), Plutarque (46-125) y font allusion.
Les intailles montes en bagues quont laisses les artistes grecs

et romains ncessitaient lvidence lemploi dappareils


optiques amplifiant. Mais il fallut attendre le XIIIe sicle pour voir
natre les premires lunettes correctrices, et le dbut du XVIIe
pour parler de vritables microscopes, ou plutt de leur
utilisation. Car, comme le rappelle le Larousse du XIXe sicle,
ct de ceux qui ont vu, il y a la foule immense de ceux qui ont
cru voir. Voir au microscope est une chose plus rare quon ne
limagine La bonne foi est presque aussi rare chez les
observateurs au microscope que chez les hommes amateurs de
somnambulisme, et lillusion est peu prs galement facile
dans les deux cas (5) .
La complexit et qualit de linstrument devaient compenser
la subjectivit et rcompenser les plus audacieux. Ainsi certains
attribuent Zacharias Janssen (vers 1585-vers 1630), lunetier
hollandais comme son pre, le mrite davoir invent la fin du
e
XVI sicle le microscope compos dun simple tube muni de
deux ou plusieurs lentilles. La dcennie voit galement natre le
tlescope. Mais la lunette simple va longtemps prvaloir, et cest
travers elle que la science du microscope prend son essor. Elle
est domine par les travaux de lAnglais Robert Hooke (16351703) et ceux dAntoni Van Leeuwenhoek (1632-1723). N sur
lle de Wright, Hooke travaille longtemps sur des sujets aussi
varis que la physique, la thorie ondulatoire de la lumire,
lastronomie et la mcanique. Ces sciences le mnent lusage
du microscope qui lui ouvre les portes dun monde invisible.
Illustr de superbes gravures, parmi lesquelles une respectable
puce de 40 centimtres, son livre Microbiographie se vend

comme un best-seller. On doit surtout Hooke lobservation des


cellules, quil nomme ainsi en rfrence lorganisation des
alvoles du miel dans les ruches des abeilles (6). La
ressemblance est frappante parce que le savant britannique
observe une coupe dcorce de chne-lige compose dun
agencement rptitif de cavits vides et dessches. Il analyse
aussi la structure des racines, mais Hooke sintresse plus aux
formes qu la description de la vie malgr les quelques microorganismes quil examine avec son appareil : moisissures,
acariens, anguillules du vinaigre.
Le second virtuose du microscope est Antoni Van
Leeuwenhoek, drapier de Delft, o il naquit en 1632. Lutilisation
du compte-fils linspira-elle ? Quoi quil en soit, il se lance dans
lobservation du monde invisible, fabriquant lui-mme son
microscope laide dune seule lentille presque sphrique,
enchsse dans une plaque mtallique. En 1674, il dcrit les
globules rouges, lanne suivante des animaux couverts de cils
nageant dans une goutte deau, nos paramcies daujourdhui. Il
multiplie les observations et les rapports la Royal Society de
Londres. On lui doit les premires descriptions des
spermatozodes, des protistes, et surtout celle des bactries quil
distingue selon leurs formes rondes, allonges ou spirales. Il
les rencontre dabord en 1683 dans un prlvement de plaque
dentaire et signe ainsi, bien involontairement, la premire
description du microbiote buccal. Il est frapp par la
prolifration de ces cratures qui pullulent dans les bouches : Il
y a plus danimaux qui saccumulent sur les dents de chacun de
nous que dtres vivants dans tout le royaume, en particulier chez

ceux qui ne se lavent jamais les dents (7). Ses travaux,


principalement ses dessins, devaient le rendre clbre. Les
aficionados du petit monde de la vie venaient de toute lEurope
pour assister des dmonstrations sur lames. Mais plus couturier
que scientifique, et meilleur observateur que thoricien, il nen
tire aucune leon, et passe ct de luniversalit de la cellule,
unit structurelle et fonctionnelle du monde vivant.
En fait, la science des micro-organismes devint
exprimentale grce lItalien Lazzaro Spallanzani (1729-1799),
professeur de sciences naturelles, un enseignement qui le mettait
assez naturellement au contact des microbes. Pour les problmes
quils lui posaient, notamment pour mieux les caractriser, le
savant devait raliser un grand nombre dexpriences de
laboratoire. Il fut ainsi le premier avoir lide de cultiver les
micro-organismes dans des bocaux contenant du jus de viande,
montrant que ceux-ci ntaient troubls par les animalcules
que sils conservaient un contact avec lair et navaient pas t
bouillis. Mais les savants aiment le dbat. Cette exprience devait
tre contredite par John Needham (1713-1781), observateur
habile et surtout prtre catholique, circonstance qui, remarque
Pasteur, soffre comme garant de la sincrit de ses convictions.
En 1745, il fait paratre un ouvrage dans lequel il affirme que les
animalcules naissent par gnration spontane.
Avec son ami Buffon (1707-1788) il dfend cette hypothse
purement spculative pour appuyer leur thorie, non moins
spculative, des molcules organiques . Tout animal est form
de ces parties lmentaires indestructibles qui survivent sa
disparition en tant quindividu, et peuvent tout moment

sassembler pour produire un nouvel organisme. Dans cette


hypothse les bactries natraient des molcules recycles Si
Spallanzani avait raison, comme le souligne Voltaire, la
controverse reste sans vainqueur. Repris par Flix Archimde
Pouchet (1800-1872), qui se fait le chantre de la thorie de la
gnration spontane, le dbat rebondit, fait sortir Pasteur de son
silence, et mme de ses gonds. Il sempare du sujet avec la
passion qui le caractrise et sengage dans le dbat pour montrer
que la gnration spontane na pas lieu dtre. Les microbes
napparaissent pas spontanment.
Cest travers ses travaux sur lcologie microbienne, en
dmontrant la prsence de germes dans lair ambiant de son
laboratoire de la rue dUlm, quil cultive dans ses tubes col-decygne, et en affirmant leur absence dans les sommets enneigs
des Alpes, que Pasteur dboute dfinitivement Pouchet et ses
chimres sur lmergence de la vie. Vainqueur du dbat, Pasteur
ne sintressait pas seulement contrer une thorie oiseuse, elle
lui avait permis dentrer dans le monde des microbes et de faire
ses armes l o lon avait besoin de sa rigueur et de son
imagination, au cur de cette science naissante qutait alors la
microbiologie. Il devait sy jeter corps perdu, abandonnant la
chimie qui avait aurol ses premiers travaux, lexception des
peses de poudre de corps aromatiques pour ses premiers
bouillons de culture. Avec Pasteur, et ses contemporains, la
microbiologie prit son essor et lon rapprocha lhomme du
microbe pour dcrire leur lutte, comme leur possible symbiose,
leur vie commune, sinon communautaire.

Pendant longtemps, il na pas t vident que microbes et


homme se ctoyaient pour de bonnes et de mauvaises raisons,
pour la coexistence pacifique ou lagression infectieuse. Et si on
commenait accepter la saturation des germes dans lair
ambiant, on tait loin dimaginer leur pullulement dans
lobscurit de nos entrailles. Dailleurs jusquau XIXe sicle, les
proccupations de la science devaient sloigner du petit monde.
En 1839, Theodor Schwann (1810-1882) propose une thorie
cellulaire universelle du monde vivant rassemblant animaux et
plantes. Il nonce quelles sont constitues dune unit
fonctionnelle : la cellule. Les cellules sont des organismes et
les animaux comme les plantes sont les agrgats de ces
organismes suivant des lois dfinies (8) . Le microbe tait loin
de prendre toute sa part dans ces nouvelles communauts de
cellules.
Il fallut passer par la pathologie pour sintresser aux
microbes commensaux. La socit ne conduit-elle pas plus
souvent les scientifiques sintresser au mal plutt quau bien,
aux maladies plus qu la physiologie ? Les dsastres ont
toujours t source de connaissance. Lhistoire des bactries
dbute ainsi par la recherche des causes des maladies
infectieuses. Pourtant, durant de longues annes au XIXe sicle, le
germe nattire pas lattention en tant quagent de morbidit,
encore moins par sa prsence dans les tissus humains. De fait,
lide que des tres vivants trangers lorganisme puissent sy
implanter et modifier la physiologie ne va pas de soi. Il a
dabord fallu dbattre du rle des germes sur la morbidit et la
mortalit des maladies infectieuses pour en admettre lexistence.

Or, au dbut du XIXe sicle, le microbe comme agent de


morbidit est loin davoir conquis ses lettres de noblesse. Au
moment o le chimiste allemand Justus von Liebig (1803-1873)
et ses disciples triomphent en minimisant ou rejetant la
responsabilit de la levure dans la fermentation, Charles
Cagniard de Latour (1777-1859) et Theodor Schwann sont les
seuls vainement plaider en faveur de laction dltre des
micro-organismes. Cytologie et bactriologie auraient pourtant
d voguer de concert. Il est paradoxal que leurs tudes aient tant
diverg. Mais ne regardant que ce quils cherchent voir, le tissu
ou la cellule, les scientifiques de lanatomie dite pathologique,
qui ont domin la mdecine au dbut du XIXe sicle, ont tendance
ignorer le germe. En bref, on sintressait plus aux formes
quaux fonctions, limage plutt quau rcit, aux symptmes
quaux causes de leur apparition.
Pourtant, certains anatomopathologistes se sont intresss au
rle du microbe dans les lsions pathologiques. Jakob Henle
(1809-1885), qui lon doit la description du tissu rnal, est un
des prcurseurs qui ont plaid en faveur de la thorie
microbienne des maladies infectieuses. En 1840, il publie ses
recherches pathologiques, faisant la synthse de nombreuses
tudes qui prouvent dfinitivement que des agents infectieux
peuvent tre cause de maladies. Il anticipe sur les principes que
mettra en application son lve Robert Koch pour dmontrer le
rle causal des agents infectieux, dont il faut constater la
prsence, puis quil faut isoler et cultiver pour reproduire la
maladie par inoculation.
Ce nest quen 1825 quAgostino Bassi (1773-1856), de Lodi,

dmontre que la muscardine du ver soie est provoque par un


parasite. Peu aprs, Johann Lukas Schnlein (1793-1864)
identifie la cause de la teigne et montre que des champignons
microscopiques peuvent nuire lhomme. Vers le milieu du
e
XIX sicle, on se trouve ainsi pouss admettre que des
organismes difficilement visibles lil nu, le plus souvent des
parasites, sont responsables de certaines maladies de la peau et
des muqueuses comme lherps tonsurant, le muguet, la gale. Ce
faisant, on se limite des infections locales et bnignes sans
aborder le concept de maladies infectieuses, ni reconnatre que
des microbes peuvent tre lorigine de flaux tels la peste, le
cholra ou la fivre puerprale, encore moins quelles puissent
vivre en nous. De fait, ce sont les bactries pathognes qui
attirent dabord lattention. Robert Koch (1843-1910) et Louis
Pasteur, par leurs expriences de cultures de microbes dilues
pour lun dans le srum, pour lautre dans lurine, allaient
dmontrer leur rle dans les maladies infectieuses et, par l
mme, linteraction quils pouvaient avoir avec lindividu. Mais
lidentification des germes est reste longtemps une opration
dlicate surtout quand on ne disposait pas des techniques de
coloration. Il fallait un il trs entran comme celui de Pasteur,
pour tenter disoler et de reconnatre les souches bactriennes.
En fait, pour identifier un microbe, il sagit de trouver un milieu
de culture appropri son dveloppement. En intervenant sur la
composition de ce bouillon, on tenait l un moyen de
slectionner les bactries et on tentait de favoriser par repiquage
la pousse de telle ou telle autre souche.

Cest au cours de ses travaux en chimie fermentative,


loccasion des tudes sur les levures, que Pasteur stait aperu
du rle primordial du milieu de culture sur la prolifration des
germes. Il avait compris que la levure qui vit rutilise son
profit les composs de la levure qui meurt. Dans le cas de la
production alcoolique par levure de bire, Louis Jacques
Thnard (1777-1857) avait le premier mis cette hypothse, mais
il avait but sur une observation incomprhensible pour lui : on
retrouvait aprs fermentation moins de levures quon en avait au
dpart, sans pour autant dceler la quantit dazote qui devait
provenir de leur destruction. Pasteur poursuit lexprimentation
et dcouvre que lazote des levures mortes est rutilis par les
levures vivantes pour leur propre synthse. Il napparat donc pas
sous la forme dun gaz, mais dun compos organique. Il en est
de mme pour le sucre : le carbone est utilis pour de nouvelles
levures. Il ne reste plus qu identifier quels autres composs
devaient tre indispensables cette prolifration microbienne.
Pasteur dcouvre quil faut galement des sels minraux et dcrit
ainsi les bases des milieux de culture. Cette dcouverte indique
que pour se multiplier, le germe doit trouver les ingrdients
ncessaires son dveloppement dans son environnement. Mais
la rciproque est galement vraie : la dtermination de ce qui
contribue la croissance dun germe devient une mthode
didentification bactrienne.

LE BOUILLON DE CULTURE

Le bouillon de culture simpose comme un outil essentiel


pour le diagnostic bactriologique. Pasteur et ses contemporains
vont adapter leurs laboratoires ces techniques nouvelles :
chaque germe sa recette. Pasteur dcrit de nombreux milieux qui
favorisent la multiplication de la levure lactique ou alcoolique, le
dveloppement de la bactrie charbonneuse ou encore celle du
cholra des poules. Urine neutre, bouillon de muscles, eau
peptone et autres milieux permettent lidentification du
pneumocoque, du staphylocoque, du vibrion butyrique ou
septique. La comptition entre bactriologistes est ainsi faite
darmes qui ne sont souvent que des recettes de cuisine. Dautres
mthodes allaient complter les premiers dispositifs de cultures
et de caractrisation des microbes. Ainsi celle utilisant lagaragar, produit glifiant obtenu partir dune algue rouge, un
procd mis au point en 1881 par le dcouvreur du bacille de la
tuberculose, Robert Koch, en observant la manire dont sa
femme faisait les confitures. La technique dite en plaques de
Ptri, du nom de son lve Julius Richard Ptri (1852-1921),
complta la formule quelques annes plus tard par talement de
la glose dans des botes cylindriques. Il faut penser que les
chercheurs tentent de dcouvrir ce que notre organisme fait si
bien pour faire prolifrer en nous nombre de bactries. Sil faut
trouver pour chaque espce les ingrdients ncessaires, nos
muqueuses ont leurs secrets. Elles ont su produire le milieu qui
convenait certaines souches et la slection naturelle a opr
ensuite au bnfice des deux parties.
Le champ dinvestigation est si vaste que la moindre tude
peut devenir un progrs, surtout si lon ajoute la diversit des

recettes, lexploration de nouveaux territoires de chasse aux


microbes. Charles Chamberland (1851-1908), un des
collaborateurs de Pasteur, se plaignait rgulirement de souffrir
de nombreux furoncles sur le cou, la nuque et la cuisse. Pasteur
lui propose de se prter une exprience. On est en juin, il fait
chaud et sur son col cass, Chamberland transpire abondamment.
Pasteur effile une pipette de verre et demande son collaborateur
de pencher la tte en avant. Il prlve un peu de pus quil dpose
dans deux bouillons : lun du muscle de poule, lautre de levure.
Le lendemain, les deux liquides sont troubles et remplis de
germes, mais laspect diffre selon le milieu. Dans leau de
levure, les microbes sont disperss ; avec le bouillon de poule,
ils se groupent en amas et collent aux parois. Pasteur vient ainsi
de mettre en vidence le staphylocoque, le plus frquent de nos
germes pathognes (9).
quelque temps de l, en fvrier 1880, Odilon Lannelongue
(1840-1911), chirurgien rput pour ses travaux sur les
infections osseuses (lostomylite), demande Pasteur de venir
observer un cas lhpital Trousseau. Il doit oprer une petite
fille dune douzaine dannes qui souffre dune tumeur au genou
droit. Aprs une longue incision, Lannelongue fait jaillir un pus
abondant que recueille Pasteur venu avec ses bouillons. Pench
sur la table dopration, il sort ses tubes, prend le pus qui
scoule puis retourne dans son laboratoire les poches remplies
de son prcieux chargement. Au microscope, laspect du pus ne
montre quun amas confus et feutr, mais le liquide est mis
ltuve. Quelques heures plus tard, Pasteur observe que les
microbes se dveloppent ; il note alors avec surprise quil est

devant le mme type de bactries quil a observ dans les


furoncles de Chamberland. Lostomylite est un furoncle de la
moelle de los, affirme-t-il sans hsitation. Il vient de dcouvrir
que le staphylocoque peut provoquer des infections non
seulement cutanes mais aussi osseuses et que lostomylite,
dont on ignorait jusquici la cause, est une infection
staphylococcique (10).
Des furoncles de Chamberland lostomylite dOdilon
Lannelongue, Pasteur, ses contemporains et leurs lves,
apprirent traquer les bactries. Dabord dans les plaies et les os
infects, puis au cours des maladies infectieuses pour en
caractriser les germes responsables, avant de sapercevoir que
les microbes taient partout et colonisaient aussi lhomme sain.
La thorie microbienne doit beaucoup au bouillon de culture,
mais comme tout procd, aussi tabli soit-il, et malgr
limmensit des services rendus, la technique a ses limites. De
nombreuses bactries, en particulier celles du microbiote
intestinal, ne sont en effet pas cultivables. Ici la bote de Ptri
devient un obstacle, et il sera presque aussi difficile dapprendre
sen dpartir quil ne lavait t de la concevoir.
lpoque de Pasteur, les bouillons remportent la premire
victoire du laboratoire sur la clinique, une dcouverte au
bnfice de lhomme malade comme de lhomme sain. Mais le
laboratoire doit rendre un diagnostic. Or la dtection des germes
franchit une tape supplmentaire quelques annes plus tard, en
associant la couleur la forme, passant des ombres chinoises au
technicolor grce lingniosit du bactriologiste danois Hans
Christian Gram (1853-1938).

Avant dentamer des tudes mdicales, Gram avait tudi la


botanique, ce qui explique son intrt pour les proprits des
gentianes. Ses nombreux voyages travers lEurope sont
loccasion de maintes rencontres avec des bactriologistes et des
anatomopathologistes. Il est Berlin en 1884 lorsquil observe
chez un patient dcd de pneumonie que certains colorants sont
retenus par les bactries. Le violet de gentiane, ces magnifiques
fleurs daltitude, le mordanage au lugol, puis la dcoloration
lalcool inspire dune pratique de pharmacie, dmontrent que
certaines bactries sont enveloppes dun grillage serr de
chanes de sucre qui fixe le colorant. Modeste, jai publi la
mthode et comprends que cest imparfait (11) , il imagine
cependant que le procd pourrait tre utilis par dautres. Car
cest une dcouverte majeure, au moins pour les traqueurs de
microbes qui distinguent dsormais deux groupes de bactries :
les Gram + et les Gram -. Hans Gram disqualifie lallusion du
Larousse au somnambulisme propos de lusage de microscope.
Lhistoire ne dit pas si lassociation de son nom tantt du
positif, tantt du ngatif, mme sil sagit toujours de
microbes, fit plaisir au savant danois.
Par ces mthodes de culture et de coloration, on apprit que les
bactries taient de petits organismes constitus dune seule
cellule. Les virus, qui ne sont pas des tres unicellulaires mais
des machines parasitaires, rejoignirent plus tard les bactries et
les parasites dans la nomenclature de cette science ne la fin du
e
XIX sicle. On comprit que le microbe formait un monde peupl
despces, de familles et de varits diffrentes. Il y a cinquante
milliards de fois plus de bactries que dtoiles dans lunivers

connu, et cent cinquante milliards de fois plus que dhommes


vivants sur la Terre. En inventant la respiration et la
photosynthse pourvoyeuse dnergie partir de la lumire du
soleil, sans lesquelles ne seraient ni plantes, ni arbres, ni fleurs,
elles sont lorigine de lvolution de la vie. Libres ou fixes,
solitaires ou agrges, ltat vgtatif ou bien encore sous
forme de spores, les bactries investissent aussi bien les forts,
les dserts, les glaces polaires, leau brlante des sources
volcaniques, lair que nous respirons, que la bouche des castors,
lintestin des termites et le dessous de nos aisselles. Elles
sadaptent chaque milieu ; elles sadaptent lhomme. Chaque
espce bactrienne manifeste des tolrances et des prfrences
vis--vis des facteurs de son environnement, quil sagisse
doxygne, de temprature, dhumidit, de salinit ou dacidit.
Jusquau XIXe sicle, les naturalistes partageaient le monde vivant
en deux rgnes : animal et vgtal. Les plantes et les
champignons taient classs dans le rgne vgtal, les petits
parasites et les hommes dans le monde animal, les bactries dont
on ne savait que faire dans lun ou lautre. En 1870, lAllemand
Ernst Haeckel (1834-1919), qui pensait que la biologie tait
fortement apparente avec lart, tenta dordonner lensemble en
rassemblant dans un mme groupe, les protistes, les algues, les
parasites et les champignons. Il inventa le premier arbre
phylogntique reconstituant lhistoire volutive des tres
vivants (12). Il fallut larrive du microscope lectronique en
1937 pour observer la structure interne des cellules et rvler
lexistence de deux organisations distinctes aujourdhui devenues
la base de la classification du vivant.

Dans lune de ces branches du vivant qui englobe les


bactries, le chromosome nest pas entour dune membrane.
Ces cellules sans noyau caractrisent les procaryotes. Dans
lautre, qui regroupe les cellules animales, celles de lhomme,
des plantes, et de certains parasites, existe un noyau qui signe
lappartenance au rgne des eucaryotes. Deux rgnes, une
membrane prs, semblent ainsi constituer le monde vivant. Mais
les scientifiques sont friands de ces considrations qui mettent
bas les certitudes de la veille. Cest ainsi quon parvint
dcouvrir un nouvel embranchement larbre du vivant, celui
des bactries de lextrme.

LES BACTRIES DE LEXTRME


En 1977, lAmricain Karl Woese (1928-2012), qui tudie la
parent gntique de populations de bactries capables de
synthtiser le mthane, dcouvre que leurs molcules diffrent
la fois des autres bactries et de celles des eucaryotes, et offre
superbement Sulfolobus acidocaldarius un nouveau rgne.
Sulfolobus acidocaldarius avait t isol par Thomas D. Brock
dans une source dacide bouillant (13), une dcouverte qui ne
doit rien au hasard car ce biologiste sintressait aux conditions
de vie extrmes. Quelques annes auparavant, il stait install
aux abords du parc de Yellow Stone dans un magnifique site au
pied des montagnes, au milieu des bisons, des loups, des ours,
proximit de larc bouillonnant et multicolore do jaillissent les
geysers. Brock sintressait la vgtation qui tapissait les bords
des lacs. Cest l quil dcouvrit ces curieuses bactries qui

aiment lacide et donnent une couleur chatoyante ces eaux,


allant du bleu turquoise au rouge vif en passant par le jaune et
locre. Sulfolobus noccupa pas longtemps ce nouveau rgne
elle seule. Elle fut vite rejointe par toute sorte de bactries qui
vivent dans les milieux extrmes et qui appartiennent ce
nouveau domaine de la vie, celui des arches ou archobactries,
par opposition aux eubactries. Ces bactries de lextrme, qui
vivent dans des conditions thermiques et de pH habituellement
hostiles la vie, habitent les lacs sals ou la mer Morte,
envahissent les marais salants quelles colorent dun dgrad
allant du rouge au pourpre, ces micro-organismes capables de
vivre dans le ptrole ou plusieurs centaines de mtres de
profondeur produisent une part importante du mthane
atmosphrique et contribuent ainsi au rchauffement de la plante
par augmentation de leffet de serre. On les trouve dans les
tourbires, au fond des ocans, dans les glaciers, dans les
sources chaudes, les calottes polaires Elles existent chez
lhomme, au plus profond de ses entrailles.
Quant aux autres bactries, les eubactries qui rassemblent
lessentiel des bactries, il en existe des rondes, en btonnets, de
formes irrgulires, dautres qui font des spores ou nen font
pas, qui ont besoin doxygne ou se multiplient en son absence,
qui fixent lazote, facilitent le transit intestinal, stablissent dans
le sol, quelles soient partages ou indispensables la vie sur
Terre, quelles aient ou non comme Prote, le fils de Posidon,
la capacit de mtamorphose, do le nom de protobactrie. Les
bactries sont des tres vivants et comme tels, elles sont capables
de se reproduire, se nourrir, excrter, respirer, communiquer.

la fin du XXe sicle, 4 760 espces de bactries avaient t


dcrites, soit 12 % seulement des 40 000 espces estimes.
La Terre est ge de 4,5 milliards dannes, les plus vieux
fossiles de bactries trouves dans des formations calcaires
rcifales datent de 3,5 milliards dannes. Les premiers
hominids sont apparus 7 millions dannes avant notre re et les
traces de lhomme (Homo sapiens) ne datent que de 200 000 ans.
Si toute lhistoire de la Terre devait tre condense en 12 heures,
les bactries, premire manifestation de vie, apparatraient
2 h 45. Elles occuperaient la scne durant 9 heures et 15 minutes
et lhomme ne serait prsent que durant la dernire seconde de
cette horloge du temps. Mais depuis que lhomme existe, les
bactries parasitent sa peau, ses intestins, sa bouche. Lhomme
fait partie de leur habitat. Faut-il admettre avec le palontologue
Stephen Jay Gould (1941-2002) que lhomme nest que le
rsultat hasardeux de lvolution des vivants et ne constitue en
rien son apoge (14) ? Quoi quil en soit, lhistoire se poursuit,
lhomme et ses bactries commensales voluent maintenant de
concert.

Une sexualit et des poils


Si lon admet quun organisme vivant doit crotre et se
multiplier, sa survie dpend de son environnement. Pour les
microbes comme pour llphant, la rgle est la mme : trouver
ladquation entre le milieu et les gnes slectionns au fil des
gnrations, crer les conditions propices pour se reproduire.
Les bactries voluent ainsi, par slection de leur patrimoine
gntique par lenvironnement qui leur convient le mieux, celui
qui favorise leur croissance et prolifration. Quant celles
doues de mobilit, elles peuvent partir la recherche de cet
Eldorado quil leur faut conqurir, lhomme y compris. Bref, il
faut des gnes pour emmagasiner lnergie, des cils vibratiles
pour se dplacer, autrement dit du combustible et des bras. Les
bactries du microbiote se dfinissent laune de ces
caractristiques et aussi lhistoire de leurs dcouvertes.
Cest par des bactries quun savant mconnu comme Mendel,
Oswald Avery (1877-1955), devait tablir un point capital en
gntique : les gnes sont constitus dacide
dsoxyribonuclique, le fameux ADN. Avery travaillait au
prestigieux Institut Rockefeller de New York o il cherchait

caractriser les pneumocoques responsables des pneumonies. Il


tait rput pour sa fine analyse des bactries. Il avait montr que
les pneumocoques sont dots de vritables coques qui les
protgent des dfenses immunitaires et leur confrent un
caractre potentiellement infectieux. Or, tandis que les bactries
encapsules causent des pneumonies, il en est des variants sans
coque qui ne sont pas pathognes. En 1928, un mdecin du
service de sant britannique, Fred Griffith (1879-1941), avait
observ un trange phnomne. En injectant en mme temps
des souris des bactries encapsules mortes et des bactries sans
coque vivantes, ces dernires tant thoriquement non
pathognes, les animaux mouraient quand mme. Une des seules
explications tait dadmettre que les bactries sans coque sont
elles-mmes devenues encapsules. Il y aurait eu en quelque sorte
transformation dune forme en lautre. Une telle hypothse
supposait quune information conditionnant le caractre lisse d
la coque avait t transmise des bactries tues aux bactries
vivantes.
Pour aller plus loin, Avery tenta didentifier le facteur
transformant qui donnait linformation aux bactries sans coque
de changer de configuration. tape aprs tape, Avery chercha
purifier le facteur transformant. Combien de fois ce petit
bonhomme rondouillard qui portait des lorgnons navait-il pas
t tent de jeter sa prparation par la fentre car ses rsultats le
laissaient perplexe ? Lexprience ne mit en vidence aucune
protine, mme pas une enzyme. Le message semblait tre
transmis par une autre substance compose dacides nucliques.
Cette dcouverte, qui identifiait la composition chimique des

gnes, squence molculaire porteuse dhrdit et situe sur les


chromosomes, est certes une avance incalculable. Mais Avery
eut du mal convaincre ses propres collgues de lInstitut
Rockefeller. On trouva mille arguments pour contredire ses
expriences, on laccusa en particulier davoir contamin sa
prparation par lune ou lautre des enzymes bactriennes. On
pourrait rpondre quaux tempratures dextraction o le facteur
avait t isol, les protines sont largement dtruites, mais la
vraie rsistance la dcouverte scientifique tait plus dordre
pistmologique : les rsultats paraissaient si extraordinaires
quon ne savait ni comment ragir, ni que faire dune telle
observation. La transformation du pneumocoque lisse ou
rugueux est peut-tre un phnomne part, original, mais en soi
rien ne saurait lgitimer sa gnralisation. Avery avait 67 ans au
moment de sa dcouverte.
Ces travaux nont pas fait de lui un chantre de la science. Il
navait pas le charisme pour simposer, dautant quil existait des
rsultats contradictoires. Son travail tait jug imprcis et peu
reproductible. Il faut dire que lespce molculaire, lADN, a de
quoi intriguer et les rsultats ont leur limite. On imagine
difficilement que la complexit gntique soit associe un
composant biochimique aussi simple et rptitif. Dautres
cependant reprirent la balle au bond. En 1927, Avery rendit sans
le savoir un grand service la comprhension du microbiote en
recrutant pour le compte de lInstitut Rockefeller un jeune
microbiologiste spcialiste des sols, le Franais Ren Dubos,
futur dcouvreur du premier antibiotique et grand explorateur
des bactries qui nous habitent.

LE SEXE DES BACTRIES


Cest en 1945 quun tudiant de 19 ans de lUniversit
Columbia New York, Joshua Lederberg (1925-2008), ayant lu
larticle dAvery, tombe sur la problmatique et la trouve si
excitante quil dcide de satteler la question. Il imagine alors
fallait-il avoir 19 ans pour nourrir lintuition dun tel
comportement ? que le phnomne repose sur une sexualit
bactrienne. Il sattaque au problme avec des bactries qui ne
peuvent crotre quen prsence dacides amins ou de certaines
vitamines. Quobtient-on lorsquon cultive ensemble deux
souches de bactries mutantes : lune dont la croissance ncessite
un acide amin spcifique et qui trouve en elle-mme les moyens
de synthtiser les indispensables vitamines, lautre qui montre
une dficience vitaminique, mais qui peut produire lacide amin
considr ? Les bactries peuvent-elles conjuguer leur potentiel
gntique et se passer dun apport extrieur en vitamines et en
acides amins ? Cest effectivement ce quobserve Lederberg.
Lorsquon tale les bactries sur la glose, point nest besoin
dajouter des acides amins ou des vitamines, des colonies
apparaissent et, bien que rares, elles peuvent prolifrer sans aide
nutritive. Une seule hypothse pour expliquer le phnomne : les
bactries se sont accouples, une information gntique a t
transmise de lune lautre.
Lorsquil prsente ses rsultats au congrs de Cold Spring
Arbor en 1946, Lederberg est convaincu quil sagit dune vraie
union sexuelle, de la fusion de deux cellules qui mettent en
commun leurs gnes comme le font le spermatozode et lovule.

Quelques annes plus tard, lIrlandais William Hayes (19131994) confirme que les partenaires de sexualit ont des rles
clairement dfinis : certaines bactries se comportent bel et bien
comme des mles et transmettent linformation, tandis que
dautres agissent comme des femelles et la reoivent. 21 ans, si
le phnomne est rare, Joshua Lederberg peut se vanter davoir
fait entrer les bactries dans le monde des tres sexus et davoir
montr que les organismes vivants les plus simples sont dous de
sexualit. Si ce mcanisme nest pas le seul mode dchange
gntique entre bactries, il faut reconnatre que le monde du
vivant se trouve ainsi en partie unifi autour de mcanismes de
reproduction. Lvolution des espces est lie la reproduction
des organismes rguls par une structure : le gne. Le brassage
des gnes entre sexes mle et femelle favorise la biodiversit et
ladaptation lenvironnement un moteur de la vie ! propos
des expriences de Lederberg, certains suggrent que lchange
nest pas chromosomique et quil pourrait tre question du seul
change denzymes. Le jeune scientifique na pas de mal
rpondre : isolant sous son microscope les bactries
complmentes, il peut les rpliquer et les faire prolifrer en
montrant quelles ont acquis des caractres distincts de
gnration en gnration.

TRANSPOSITION ET MUTATION
Ces fonctions, au moins pour les bactries, dpendent des
changes de matriel gntique qui ne se rduisent pas la
sexualit. Au-del de la transformation, phnomne dcrit par

Griffith pour caractriser lintgration de gnes au contact de


cadavres bactriens, et de la conjugaison tudie par Lederberg
par transfert actif entre mle et femelle, il existe dautres
occasions pour lADN de se modifier. Des gnes peuvent
produire des enzymes capables de dplacer une partie de lADN
dun point lautre du gnome : cest la transposition. Les
bactries sadaptent ainsi aux circonstances du moment. Un gne
empche-t-il la production dune enzyme indispensable ? Sil est
dplac, lenzyme est produit. Dans dautres cas, les gnes
peuvent tre copis et insrs ailleurs.
Mais un des phnomnes les plus connus, qui bouleverse
larchitecture et la lecture des gnes, est la mutation. Les
mutations sont des modifications dans les squences dADN qui
forment les gnes. La stabilit du message gntique est certes
ncessaire pour garantir celle des caractres vitaux. La vie ellemme est stabilise par la redondance du code gntique qui
permet de limiter les effets nfastes des erreurs de transcription
et de traduction au moment de la synthse des protines. Pourtant
lvolution des espces et la production de biodiversit imposent
que la langue gntique soit une langue vivante. Elle doit tre
apte se modifier au cours du temps par la transformation des
mots et lintgration des mots nouveaux.
Ces variations gntiques sont faites de mutations spontanes
ou induites. Elles correspondent des modifications de squence
de nuclotide de la molcule dADN. Leurs effets peuvent tre
nfastes, apparemment neutres ou bnfiques. Certaines sont
ponctuelles ne touchant qu la substitution dune base nuclique,
dautres se traduisent par laddition ou la dltion de plusieurs

bases, voire dun fragment entier dADN, et auront alors plus de


consquences car elles altrent le plan de lecture du gne. Bien
que la frquence dapparition des mutations soit relativement
faible (une chance sur un dix milliards chez le colibacille
chaque division), le trs grand nombre de bactries et leur
rapidit de reproduction font quelles constituent un moteur
volutif important. Car plus le temps de gnration est bref, plus
nombreuses sont les occasions que des mutations se produisent.
Sachant quune bactrie se divise toutes les 30 minutes et quun
homme se reproduit tous les 30 ans, il y a dans une vie humaine
prs de 1 500 000 gnrations de bactries, donc doccasion de
mutations, alors que depuis que la branche des hominids sest
spare des chimpanzs, il ny a eu que 200 000 gnrations de
primates.
moins dtre volontairement provoques, les mutations
surviennent au hasard, si tant est que lon sache dfinir le hasard
en termes de causalit. Une base de lADN vient-elle manquer,
un mot du vocabulaire ou sa lecture sont-ils modifis, et la
modification est transmise dans la descendance. Ces mutations
sont rares, mais elles peuvent arriver malgr tout et sur des
milliers ou les millions de bactries, il y a toutes les chances
den trouver une ou plusieurs porteuses de telle ou telle
modification. Les mutations survenant au hasard, la plupart ne
permettent pas la survie des bactries car les protines rsultant
de gnes modifis sont souvent inactives. Les bactries tant
soumises la pression de slection de lenvironnement, seules
subsistent celles qui y sont adaptes. Les agents mutagnes
comme les ultraviolets, certains produits chimiques ou les

rayons X augmentent considrablement la frquence des


mutations et la gravit de leurs consquences. En 1956, on
dcouvrit une bactrie (Deinoccocus radiodurans) qui fut
surnomme Conan la bactrie , rfrence explicite au clbre
personnage de fiction n, en 1932, des songes de Robert E.
Howard (1906-1936), lun des pres de lheroic-fantasy inspire
de la mythologie.
On cherchait alors savoir si les contenus de botes de
conserve pouvaient ou non tre striliss par exposition de
fortes doses de rayons gamma supposs tuer toutes formes de
vie connues. Rsultat ngatif pour une bote dont le contenu se
dcomposait ! Vives motions ! Angoisses, aussi : allait-on voir
resurgir les vieilles polmiques pripasteuriennes opposant
partisans et adversaires de la gnration spontane ? Capable de
rparer lADN altr et den faire des copies de sauvegarde, la
bactrie Conan parvient ressusciter quelques heures seulement
aprs sa mort (15). Par ses manipulations gntiques, lhomme
avait produit un microbe exceptionnel par ses capacits de
rsistance la radioactivit, aux ultraviolets, une bactrie qui vit
aussi bien dans les sols, les matires fcales, les aliments en
conserve que les instruments chirurgicaux. Une mutation
galement utile pour la dpollution des sites nuclaires
contamins par la radioactivit. Sil sagit bel et bien dun OGM,
combien de Conan naturels existent dans nos intestins ?

ET DARWIN VINT

Le 24 novembre 1859 sort en librairie Londres un ouvrage


au titre ambitieux : De lorigine des espces au moyen de la
slection naturelle ou la prservation des races favorises dans
la lutte pour la vie. Charles Darwin (1809-1882) bnficie dun
succs immdiat. Ses thories allaient bouleverser les
reprsentations du monde vivant. Quarante et un ans plus tard,
sans mme connatre lADN et les bases chimiques des
mutations, les thoriciens de lvolution se saisissent de ce
phnomne dcrit par le botaniste danois Hugo de Vries (18481935) pour revisiter le concept du clbre naturaliste et sa vision
ne de son voyage autour du monde bord du Beagle : le
nodarwinisme ou thorie synthtique de lvolution le complte
et ladapte aux connaissances de lhrdit gntique, associant
dans une mme synthse les lois de Mendel, la gntique des
populations et la slection naturelle. Dans les crits de Darwin, la
slection naturelle sert de moteur lvolution, elle opre un tri
parmi les variations spontanes et alatoires qui surviennent
dune gnration lautre. Dans la pense nodarwiniste, ces
variations sont lies des mutations gntiques. Lvolution du
vivant est lie au destin des gnes et leur slection, au
hasard et la ncessit . Pourtant, les bactries, en dpit de
leur grande production de varits, sont restes fidles leur
espce. Le clbre colibacille, Escherichia coli de son nom
scientifique, qui a connu depuis 1 milliard dannes des grandes
mutations, est rest stable dans sa forme. Certes, ces mutations
ont produit des changements dans la population des bactries au
fil des temps, mais celles-ci restent dans des limites troites. De
plus les mutations que lon observe ne sont pas secondaires un

besoin de ces organismes de sadapter lenvironnement, ft-il


dltre. Ainsi les bactries nont pas subi des mutations aprs
avoir t exposes aux antibiotiques, ces variations prexistaient.
Lederberg, travaillant, en 1952, sur les bactries rsistantes
la streptomycine, montra quelles possdaient dj des mutations
responsables de cette rsistance. Malcolm Bowden, en 1991,
observa dans des cultures bactriennes provenant dchantillons
congels depuis cent quarante ans, quelles montraient une
rsistance aux antibiotiques identifie cent ans plus tard (16). La
mutation spcifique de la rsistance tait ainsi apparue de faon
spontane et alatoire chez ces bactries, sans mme tre
soumise une pression de lenvironnement, en loccurrence
lantibiothrapie. Les bactries nont pas mut pour devenir
rsistantes aux antibiotiques et ainsi sadapter leur
environnement comme le pensait Lamarck ; cette modification
les prcdait. Les mutations ne sont influences ni par le pass de
lorganisme, ni par le futur de sa descendance. Elles surviennent
au hasard comme lavait pressenti Darwin. Comme le dit
lvolutionniste amricain Jay Allen de lUniversit de Chicago,
la prsence des lions dans la savane naugmente pas le taux de
mutations chez les gazelles En revanche, il est possible quelle
slectionne celles qui courent le plus vite.
Transformation, conjugaison sexuelle, mutations, sont autant
de faons possibles pour les bactries de modifier leur code
gntique, dtre mieux adaptes un environnement qui change.
Ce sont autant de tmoins qui se passent dune bactrie lautre
pour modifier la lecture de la vie, celle des tres vivants. Mais ce
ne sont pas les seuls. Les virus viennent mettre leur grain de sel

pour augmenter cette biodiversit et ajouter leurs gnes, en


infectant lensemble des tres vivants, bactries comprises.
Car les bactries peuvent tre elles-mmes modifies par des
virus. Si lon pouvait grossir les bactries la taille dune
mouche, les virus seraient une tte dpingle. Elles nen restent
pas moins le plus petit organisme vivant : incapables de se
reproduire seuls, les virus ne sont pas considrs comme vivants.

Un monde viral
Les virus font partie de la large panoplie des microbes. On
les retrouve dailleurs lchelle du microbiote. Lorigine des
virus et leur dfinition firent lobjet de discussions trs animes
dans les annes 1950. Les virus parasitent presque toutes les
cellules. En ralit, ils peuvent dtourner leur profit nimporte
quel systme rplicatif, y compris ceux dautres virus. Il sagit
sans doute l dun des grands principes de la vie : tout systme
rplicatif, de quelque nature quil soit, est susceptible dtre
parasit. Dans le monde prbiotique, celui qui a prsid
lmergence de la vie, il y avait probablement des parasites
gntiques. Les virus nont sans doute pas eu besoin dattendre
les bactries pour exister. Leurs anctres taient prsents avant
elles. Avant le monde ADN, qui a commenc par les bactries,
existaient sans doute des structures primitives plus anciennes, des
entits capables de se rpliquer, des ARN, molcules composes
dacide ribonuclique qui transportent linformation contenue
dans le patrimoine gntique, lADN. Ces units de rplication ne
se retrouvent ni dans les bactries, ni dans les plantes, ni dans les
animaux mais sont des structures propres aux virus. Car si les

virus ne sont pas vivants, sils ne respirent pas, ne montrent ni


mtabolisme, ni change de matire, au moins ont-ils un matriel
gntique qui leur permet de se reproduire dans la cellule quils
infectent. Les gnes viraux peuvent tre composs dADN ou
dARN. Les virus ARN peuvent cependant se rpliquer et intgrer
lADN nuclaire.
Howard Temin (1934-1994) et David Baltimore (1938-),
laurats du Nobel, ont en effet dcouvert lexistence dune
enzyme qui convertit lARN en ADN et permet leur intgration
aux chromosomes un chemin inverse de lhabituelle traduction
de lARN en protine. Cette ide avait t dj mise par Andr
Lwoff (1902-1994) en 1949, prcisment propos de virus
infectant les bactries, appels phages. Il faisait trs chaud ce
printemps 1949 quand Lwoff dcida de soumettre des bactries
aux rayons ultraviolets. Celles-ci ne montraient aucun signe
dinfection. Pas le moindre signe de particule virale, pas de
phage perceptible. Il ny avait aucun motif prcis pour tenter de
les soumettre une telle irradiation. Lide pouvait mme
paratre absurde, les ultraviolets tant connus pour tuer la fois
bactries et bactriophages. Lwoff attendait, en sueur, effondr
dans un fauteuil la fin de lexprience mene par une
technicienne dans la pice mitoyenne. La porte tait entrebille.
Les rsultats ne venaient pas, puis ce fut la fin de langoisse ; la
technicienne se prcipita dans le bureau de Lwoff en criant : Je
suis totalement lyse (17). Ctait, raconta Lwoff, la plus
grande motion scientifique de sa carrire : il venait de montrer
que les ultraviolets permettent dinduire la production de phages.
Si les virus ntaient pas visibles, les phages non discernables,

cest quils taient intgrs dans le gnome des bactries, tapis


dans leurs chromosomes.

Comptences bactriennes
Replacs dans lvolution de la vie, les gnes des microbes
servent avant tout leur expansion, leur prolifration. Chez les
bactries, la croissance des individus aboutit inexorablement
une augmentation de leur nombre un rythme soutenu tant que
les conditions favorables perdurent. Le rve dune bactrie est
de devenir deux bactries (18) , disait Franois Jacob. Cest une
des conditions essentielles de leur vie, voire de leur survie. Les
espces les plus prolifiques doublent leur effectif toutes les vingt
minutes si bien quune seule bactrie pourrait thoriquement
donner naissance en 48 heures une seule colonie dont le poids
serait suprieur celui de la Terre. Il y a heureusement toujours
des facteurs limitant pour contrarier de telles explosions
dmographiques : prsence de bactries concurrentes,
prdateurs, conditions dhygine, antibiotiques ou, surtout, la
limitation des ressources dans lenvironnement. La Terre nest
pas quun bouillon de culture riche en nutriments. Les bactries,
tout comme lhomme, doivent sadapter des milieux hostiles,
ragir au stress et la privation nutritionnelle. Cest peut-tre
pour cela, ou cause de cela, que les hommes et les bactries ont

fait chemin ensemble, pour saider mutuellement. Dpendantes


du milieu, les bactries doivent subir ses variations permanentes,
sy maintenir par la slection des mutants favoriss, prir, ou
sen loigner, phnomne largement rpandu dans le monde du
vivant. Les mcanismes qui rgissent ces dplacements sont les
mmes pour toutes les bactries, mais les conditions de cette
mobilit sont propres chaque espce, et fonction de leur
sensibilit aux conditions extrieures. Le sillage des microbes
peut tre influenc par la lumire, loxygne, la temprature, la
pression osmotique ou encore le champ magntique.

CROTRE ET SE MULTIPLIER
De lindpendance la colonie organise, tout est possible
dans les relations des bactries avec lenvironnement. Nombre
dentre elles vivent indpendamment les unes des autres,
librement, mais beaucoup despces sorganisent en chapelet, en
filament ou en grappe. Les bactries peuvent produire des films
la surface des tissus ou des matires tels quon lobserve sur les
galets des rivires, en scrtant une trame protique qui les lie.
Nombre de celles qui habitent nos intestins se dveloppent dans
le mucus qui tapisse la muqueuse digestive. Elles y trouvent le
gte et le couvert en change notamment de leur action
protectrice contre des germes agressifs.
Les gnes reprsentent donc linstrument de la croissance et
celle-ci implique de se dplacer pour trouver le milieu le plus
favorable, dtre mobile pour mieux prolifrer. Encore faut-il
avoir les outils pour se dplacer, des structures pour se

mobiliser. La nature et lvolution y ont pourvu. Pour avancer,


les bactries sont quipes de flagelles qui les propulsent par un
mouvement rotatoire. sa base, celui-ci est emmanch dans un
tube coud insr dans lenveloppe qui habille la bactrie. Ces
flagelles sont eux-mmes entours de plusieurs anneaux formant
un vritable moteur. La mcanique est mise en mouvement par
un flux de protons, qui scoule vers lextrieur travers la
membrane, crant ainsi un flux de lnergie. Louverture des
canaux membranaires fonctionne comme une turbine de centrale
hydraulique. Le moteur, li aux flagelles, entrane leur rotation
la faon dune hlice qui pousse la bactrie en avant. Toutes
nadoptent pas la mme stratgie pour se dplacer. Lune active
son unique flagelle vitesse variable, larrte et le rtracte pour
changer de direction. Tel autre possde plusieurs fouets qui,
pour changer sa trajectoire, sagrgent en faisceau, puis sagitent
en sens contraire. Pour changer son cap, il suffit la bactrie
dinverser le sens de rotation en dliant les flagelles. Mais la
ncessit impose parfois aussi de modifier la vitesse, de freiner.
Il suffit de faire tourner les flagelles en sens inverse. Lefficacit
est indniable. Ramenes taille humaine, les bactries seraient
capables de se dplacer une vitesse de 108 km/h, un exploit si
lon considre que le coureur humain le plus rapide atteint
36 km/h (19).
Quelle quen soit la vitesse, la bactrie se dplace vers le
milieu qui lui parat le plus favorable, ce qui ncessite des
capteurs, car si elle nage, et mme bien, son but est de se
dplacer vers ce qui favorise sa survie, avancer vers un milieu
potentiellement viable et fuir les terrains risques. La vie dune

bactrie nest quinteractions avec son environnement. Si elle est


arobie stricte, elle suit un cheminement, guid par le gradient de
concentration en oxygne, et progresse vers le plus concentr.
sa surface, elle possde des molcules sensibles loxygne qui
dclenchent, au contact de gaz, une cascade de ractions
aboutissant la mise en route du rotor des flagelles. Le gradient
vient-il changer ? La bactrie flottante pivote alatoirement et
repart sous leffet de loxygne. Plus la quantit doxygne est
grande, plus la rotation dure longtemps, ce qui permet la
cellule de proche en proche de trouver les conditions o la
concentration lui est la plus favorable. Mais il faut du carburant,
des nutriments dans les milieux de culture. Escherichia coli, la
bactrie vedette, car la plus tudie du fait de ses facilits de
culture, utilise le glucose. Si ce sucre vient manquer, il lui faut
rechercher dautres sources de carbone tel le lactose, nutriment
prsent dans le lait. Elles utilisent alors les rations sucres,
source de toute nergie, en produisant des enzymes capables de
les dgrader, soumis selon le fameux modle de lopron lactose
une fine rgulation gntique : le sucre bloque un rpresseur
qui empchait la production de ces enzymes.
Comme toute socit vivante, les bactries se dveloppent,
croissent, se multiplient, fondent des colonies puis, puisant leurs
ressources, voient lheure du dclin arriver. Certaines
parviennent cependant produire des spores, structures
dshydrates, petites units sphriques entoures de plusieurs
enveloppes qui permettent de rsister des tempratures
excessives, la scheresse, aux pressions leves, aux radiations.
Le temps suspendu Les spores peuvent rester viables pendant

des dcennies, voire des centaines dannes, comme cest le cas


pour le bacille du charbon, la bactrie responsable de lanthrax,
utilise pour ces comptences par les bioterroristes.
Les aptitudes des bactries sont ainsi multiples : produire des
enzymes pour la dgradation des sucres, scrter des
antibiotiques pour liminer la concurrence, actionner des
flagelles pour trouver un ailleurs meilleur, intgrer ou absorber
un ADN tranger pour accrotre ses capacits, ou encore
survivre sous forme de spores. Elles peuvent aussi communiquer
entre elles et acqurir une forme de comportement social.
Certains signaux chimiques leur permettent en effet de ragir
des stimuli extrieurs, se coordonner pour agir, se dplacer ou
tuer lorsquelles sestiment en nombre suffisant. Elles savent
rechercher, collecter, trier, analyser, donner un sens aux
multiples signaux de lenvironnement, afin de ragir, sadapter,
survivre au changement qui pourrait dtruire la colonie entire.
Mais les bactries meurent aussi, certes de vieillesse, mais elles
peuvent se suicider pour leur colonie, et laisser aux survivantes
les derniers restes de nourriture.
Fallait-il le microscope pour dcouvrir de tels tres vivants ?
En 1995, des images satellites prises dans locan Indien au large
de la Somalie rvlrent une trange tache lumineuse. Sur une
zone de 250 kilomtres de long, stalant sur une surface
quivalente deux fois celle de la Corse, quarante mille
milliards de bactries lumineuses clairaient locan (20). La vie
cellulaire, la vie tout court, sexprimait l en dessinant une mer
lacte, phnomne que les marins avaient rapport depuis
lAntiquit, et que Jules Verne dcrivait dans Vingt mille lieues

sous les mers. Les bactries faisaient alors de la Terre une


nouvelle toile dont les reflets argents se passaient des rayons
du soleil, comme la lumire du rverbre que le Petit Prince de
Saint-Exupry avait rencontr au hasard de ses dambulations
interstellaires. Combien dtoiles allumes par les bactries qui
nous habitent flottent ainsi dans notre corps ?

Recycler la matire :
entre lHomo et lhumus
Tel flneur lautomne, regardant tournoyer une feuille dans
le vent, ne se laisserait-il pas aller rver plus loin que la posie
de saison ? La mort dune feuille suscite une srie de questions
pour peu que la pense rejoigne certaines proccupations plus
biologiques. Car lapoptose, qui dfinit de manire gnrale un
processus de mort des cellules, trouve son tymologie dans une
locution grecque voquant la chute des feuilles lautomne.
Chaque anne, les arbres des forts perdent leurs feuilles qui
samoncellent leurs pieds. Mais le sol lui-mme nen garde pas
la trace, car il nest gure plus pais dune saison lautre. La
matire se recycle. Les feuilles mortes sont dabord la proie de
champignons, leurs filaments sinsrant entre les cellules de la
vgtation jaunie pour se nourrir du sucre cytoplasmique. Elles
se recouvrent dun feutrage blanchtre : premire dcomposition
qui sert la vie des protistes avant que les bactries
ninterviennent leur tour (21). Ce sont elles qui transforment le
carbone du sucre et des protines en gaz carbonique, lazote en

ammonium et nitrate. Elles qui dcomposent les matires les plus


rsistantes telles la lignine et la cellulose en une nouvelle forme
de compos organique, lhumus, rserve indispensable la vie
des sols.
Homme et humus partagent les mmes racines.
Lorigine indo-europenne du langage les rapproche travers le
mot glycome qui signifie terre . Sans les bactries, il ny
aurait pas dhumus et la terre ne serait que minrale. leur tour
ces bactries les runissent car bien des gards les cosystmes
que forment les sols et notre systme digestif sont comparables.
Dailleurs la feuille nest pas la seule nourrir les microorganismes. Les animaux, lhomme galement. Tel autre passant,
admirant la peinture du Greco (1541-1614) LEnterrement du
comte dOrgaz dans lglise Santo Tom de Tolde, se doit aussi
dimaginer que les cadavres sont la proie des milliards de
microbes qui les habitent. La mort de lhomme ne signifie pas la
mort des bactries qui vivent en lui. Dans les corps en
dcomposition, rfrence faite Baudelaire, dans les tissus en
putrfaction, les bactries utilisent leur profit les cytoplasmes,
ADN, molcules de nos cellules en apoptose. Elles aussi nous
recyclent. Ce sont de telles images qui ont aliment les thories
sur la gnration spontane jusquau milieu du XIXe sicle, avant
que Pasteur ny mette un terme. Lide que la vie peut natre de la
matire, comme les souris du gruyre, a suscit des dbats qui
remontent aux auteurs grecs et latins. En prenant la bactrie pour
exemple et en dmontrant superbement quelles se reproduisaient
par contamination et non par gnration spontane, Pasteur allait
clore la discussion, au moins celle des scientifiques.

En recyclant la matire, et par leur respiration cellulaire, les


bactries modifient latmosphre. La Terre primitive avait une
enveloppe gazeuse trs diffrente de celle daujourdhui.
Actuellement, lazote prime, puis vient loxygne. Les autres gaz,
gaz carbonique, mthane, sont en trs faibles quantits. Mais il
nen fut pas toujours ainsi. Latmosphre primitive, sans doute
issue des volcans et des mtorites, devait tre riche en eau et gaz
carbonique. Le refroidissement de la surface terrestre provoqua
la condensation de leau et la formation dun immense ocan
dans lequel une bonne partie du gaz carbonique sest dissoute. La
captation du carbone dans leau, son pigeage, et la baisse de sa
condensation concidrent avec lapparition des premires traces
doxygne que signe lapparition de la vie, avec les premires
bactries dans les sdiments. La formation doxygne fut due
ces premiers microbes, algues bleues, cyanobactries, capables
de capter la lumire solaire en utilisant divers composants
comme la chlorophylle et de produire de loxygne. Il y a
plusieurs milliards dannes la production des cyanobactries
dans locan a probablement t lorigine de cette grande
oxydation, ce brutal enrichissement de latmosphre en oxygne.
Avec les plantes et les algues, les cyanobactries sont les
seuls pourvoyeurs doxygne. Celui-ci fut dabord fix par des
sdiments marins, puis parvenu son seuil maximal de
saturation dans leau, le gaz schappa dans latmosphre,
rougissant les terres immerges et produisant lozone. Aprs
transformation par les ultraviolets, le gaz ainsi libr forma une
couche autour du globe qui permettra par la suite aux tres
vivants de coloniser les milieux terrestres. Mais loxygne est un

gaz toxique pour qui ne sait sen protger. Les bactries savent se
dvelopper labri de ce poison et le neutraliser. Elles font
circuler la matire travers les rservoirs terrestres que sont la
biosphre, latmosphre, la terre et leau. Les grands cycles de la
vie, de lazote au soufre, dpendent delles. Les bactries ne sontelles pas la seule porte dentre de lazote dans le monde vivant ?
La fixation de lazote de latmosphre pour produire des
substances protiques ne se fait que grce aux bactries. Les
lgumineuses participent ce phnomne par les bactries qui
infectent leurs racines.
Avant toute colonisation terrestre par des bactries, la surface
hors deau ntait que roches, cailloux, sable ou argile. Les
premiers microbes surent crer la glbe, indispensable la vie
terrestre. Dans un gramme de terre de fort, lquivalent dune
cuillre caf, on trouve entre dix millions et dix milliards de
bactries selon la nature du sol. Cela reprsenterait une masse
estime entre 2,5 et 10 tonnes de bactries par hectare !
Lensemble des microbes sur Terre reprsente un poids peu
prs semblable celui de lensemble des vgtaux : le squoia ne
surpasse pas la bactrie. Les microbes nourrissent ainsi le monde
et fournissent une part de son nergie, captant celle du soleil,
absorbant les lectrons de leau, une ressource illimite pour
rduire le gaz carbonique et produire loxygne. Dans les
profondeurs de locan, les espces abyssales se nourrissent des
baleines mortes que les bactries dcomposent. Les microbes
pullulent jusque dans les failles volcaniques du fond des mers o
ils engendrent des oasis de vie et o transhument lentement de
longs vers qui, malgr limpntrable obscurit, survivent grce

aux bactries. La plante et son atmosphre appartiennent aux


bactries Lhomme aussi.

Les associations du vivant,


un destin commun ?
La vie nvolue pas seulement pour le compte de chaque
espce indpendante, par leur adaptation, sgrgation,
intgration, mais aussi par leurs vies mutualises. Nul ne peut
comprendre le microbiote sil ne sest nourri des leons que
fournissent les multiples exemples des symbioses, des vies en
commun, que la nature procure. Chacun est le matre et lesclave
de lautre, comme lhomme et ses microbes. En 1868, quelque
neuf ans aprs la publication de De lorigine des espces par
Charles Darwin, le botaniste suisse Simon Schwendener (18291919) fit une curieuse dcouverte sur la nature des lichens : ils
runissent un champignon et une algue verte (22). Ce fut lun des
premiers exemples montrant quau terme dune covolution,
deux tres vivants, en loccurrence deux vgtaux, pouvaient ne
plus faire quun. Le partenariat est si intime que si lun venait
mourir, par exemple loccasion dune infection, lautre
disparatrait aussitt. Lensemble se reproduit travers une
interaction durable qui en fait chaque gnration une entit

unique, cible de la slection darwinienne. Une mutation apparatelle dans le champignon ou lalgue quelle est slectionne par le
partenaire sil y trouve un avantage. Aucun des deux
compagnons champignon ou algue ne saurait tuer la poule
aux ufs dor que reprsente son associ. Verts, colors de teinte
vive orange ou jaune, ou au contraire terne, brune ou grise, les
lichens utilisent la synergie de leurs deux composants pour
coloniser divers milieux, souvent peu hospitaliers.
Ces chimres vgtales peuvent tolrer les basses
tempratures du Grand Nord, la dshydratation dans les zones
arides, et vivre dans des milieux o ils rsistent au fort
clairement ou labsence de nourriture. Pluralit de
lenvironnement oblige, 8 % de la surface du globe est ainsi
couverte de plusieurs dizaines de milliers despces de lichens.
Ensemble, ils ont des mtabolismes complmentaires lun de
lautre, mais peuvent aussi avoir des fonctions qui nexistent qu
travers leur association, comme la synthse de substances
indigestes qui repoussent les herbivores ou, au contraire, la
scrtion de parfums si subtils que certains composs lodeur
boise, tels la mousse de chne , sont utiliss par les nez des
plus grands parfumeurs. Eau sauvage de Dior en est un
exemple (23).
Axe sur la comptition entre espces, la thorie darwinienne
trouve ici un contre-exemple, moins dadmettre que la
slection naturelle sexerce galement sur leurs associations.
ct de linteraction qui tue, le parasitisme, il en est une autre qui
protge, la symbiose. Dun ct les parasites, microbes,
champignons ou virus qui vivent aux dpens de lhte et le

forcent voluer pour parer leurs attaques ; de lautre les


symbioses, lalliance bnfique entre deux espces la recherche
dune bonne entente, ou mieux, dun bnfice, autant pour le
parasite que pour lhte. ce niveau dorganisation du vivant,
seuls persistent les avantages et interactions partags, car la
symbiose est plus quune action bnfice rciproque, une
stratgie du gagnant gagnant, elle consiste galement
transformer les inconvnients en avantages, et viter que les
avantages ne deviennent des inconvnients pour la survie de
lindividu. Les tres vivants, comme les microbes qui habitent
lhomme, ont ainsi fait la conqute dun autre environnement, le
vivant lui-mme. La vie nexiste que parce quelle est
partenariale et, pour une part, la mort aussi, comme le disait
Baudelaire. Les effets heureux de la slection naturelle ont sans
doute aussi apport leur contribution lhumanit en passant du
parasitisme agressif la symbiose. Le mode de vie le plus ancien
est sans doute celui du parasitisme. Hommes, animaux, ou
plantes abritent depuis leur apparition sur terre des virus,
bactries ou champignons qui leur prexistaient et dont ils
assurent de manire asymtrique lhabitat, la nourriture, parfois
la dfense. Au fur et mesure de lvolution, linverse sest
pourtant produit. Lhte exige la rciprocit, un retour sur
investissement. On passe alors un tat de mutualisme ou de
symbiose, forme sans doute la plus aboutie de la covolution. De
multiples exemples de la vie en partage valent largement les
contes de Perrault ou les romans de Zola. La flore intestinale, le
microbiote qui nous habite, rejoint ainsi dautres exemples qui
montrent quentre les hommes, les animaux, les plantes, et les

microbes, de multiples espces ont parfaitement intgr les


proprits de leurs partenaires.
Champignons et plantes sassocient ainsi pour le meilleur.
Cest le cas des mycorhizes, champignons microscopiques
cachs bien labri du sol. Ils sont essentiels lquilibre des
plantes et vivent en symbiose avec elles sous forme de filaments
qui sortent des racines et les entourent (24). Ils forment parfois
de vritables radicelles supplmentaires capables dabsorber de
leau et des sels minraux, tel le phosphore, tandis que la plante
les alimente en sucre. Ailleurs, plantes et animaux vivent
ensemble, mais lavantage rciproque manque de convivialit,
comme dans les cas de ces arbres qui ont rduit des fourmis en
esclavage dans certaines rgions dAfrique (25).

LESCLAVAGE DES FOURMIS


Ces insectes ont trouv refuge sous les feuilles dacacia et le
dfendent contre les espces herbivores que les pines de larbre
neffraient pas en scrtant des phromones, une sorte
dalcalodes. En change de ce rle dfensif, les fourmis
obtiennent le vivre et le couvert. Le vivre, cest le nectar, sucre
de larbre ; le couvert, ce sont les pines creuses o les insectes
dveloppent leurs colonies. Les fourmis repoussent les
herbivores avec une efficacit si redoutable, quen Afrique elles
font mme fuir les lphants. En Amrique centrale, plus
prcisment au Salvador, des pines en forme de cornes servent
construire les jambes de petites poupes vendues comme
pingles dcoratives. Chez ces acacias, appels ainsi cornes de

buf , lassociation est encore plus tonnante : la fourmi a une


carence digestive qui fait quelle ne possde pas une enzyme qui
brise le saccharose, substance qui compose notre sucre de table,
en deux molcules plus petites, le glucose et le fructose, seuls
glucides mme dtre assimils aisment par lorganisme. Elle
ne peut donc pas digrer le sucre. Or lacacia corne de buf y
pourvoit.
La nature fait bien les choses et la pitance gale ici les mets
des plus grands restaurants : la plante synthtise elle-mme
lenzyme. En absorbant le fameux nectar la fourmi trouve la
panoplie ncessaire pour dgrader le saccharose en glucose et
fructose. Linsecte ne digre pas le sucre, la plante y supple. Ils
peuvent ainsi vivre et se multiplier sans problme, tout en
maintenant les herbivores amricains distance. En ralit le
problme est plus complexe quil napparat. Une quipe
dvolutionnistes stait tonne que la slection naturelle ait
favoris une fourmi incapable de digrer le sucre, alors quelle
pouvait parasiter des plantes voisines pourvoyeuses de miel et de
sve sucre, sans besoin dune enzyme pour dgrader le
saccharose (26). Pourquoi se priver ainsi dune source sucre et
sobliger rester sous la dpendance de lacacia ? Intrigus, les
chercheurs dcouvrirent que les larves des fourmis possdaient
bien lenzyme alors quelle ntait plus dcelable chez les
individus adultes. Il stait ainsi pass quelque chose lors des
premiers repas. De l penser que lacacia manipulait le
mtabolisme de linsecte adulte pour le retenir prisonnier, il ny
avait quun pas que la science franchit sans difficult. Les
rsultats confirmrent en effet lhypothse : le nectar dacacia

possdait une substance qui inhibait la production de lenzyme


chez la fourmi et la rendait intolrante au sucre. Lacacia a conu
un pige diabolique : une fois nourrie de son nectar, la fourmi
est oblige de slectionner une alimentation associant le sucre et
les moyens de le dgrader, que seul larbre peut lui procurer.
Elle devient peu peu totalement dpendante de son hte qui lui
fournit lenzyme en mme temps quil inhibe celle de linsecte.
Les premiers repas sucrs en font progressivement une drogue,
totalement dpendante de larbre pines. Lacacia rduit ainsi
les insectes en esclaves, les obligeant rester sur larbre sous
peine de mourir de faim. La symbiose est force : ne pas
dfendre le corne de buf signifie la mort des fourmis.
Symbiose et addiction conduisent dautres ralits, car il est
des circonstances o lacacia a besoin daccueillir des htes
trangers, non plus prdateurs, mais pollinisateurs. La fourmi
qui fait fuir devient alors gnante. Il faut lloigner des fleurs si
lon veut les promettre une future fcondation. Larbre a plus
dun tour dans son sac. Il met un signal chimique qui carte les
fourmis pendant cet instant ncessaire la reproduction. Les
esclaves sont mis lcart. Une fois la fcondation effectue, le
signal cesse dtre mis par larbre et les fourmis reviennent
protger les graines fcondes. Par elle-mme, la fcondation
des plantes par les insectes pollinisateurs est une des formes
principales de symbiose. Ce mode de reproduction a t exploit
par des plantes fleurs partir du Crtac. Combien
dassociations instantanes ou plus durables na-t-elle pas ainsi
slectionnes ? Combien dinsectes assurent le transport et la
pollinisation des arbres, parfois trs rares, quelles vont

rechercher au cur des forts pour nen fconder que quelquesuns dont elles reconnaissent lodeur, la forme ou la couleur ? La
pollinisation animale, forme la plus aboutie de la symbiose,
devance largement la dispersion mcanique des graines par le
vent.
Les microbes nchappent pas ces interactions du vivant. Un
des exemples les plus intrigants, mystre de lvolution et de
lingnierie gntique naturelle, est celle des termites (27). Ces
insectes coloniaux se nourrissent de bois form principalement
de lignine et de cellulose qui confrent la plante sa rigidit.
Seules certaines bactries et champignons sont capables de
dpouiller ces substances pour les rendre comestibles. Dans
lintestin des termites se trouvent des parasites laspect chevelu
qui nagent dans le liquide intestinal, digrant les rsidus de bois
quils ingrent. Mais cette symbiose est beaucoup plus trange
quil napparat. Les cils que portent ces protistes leurs
extrmits ne sont pas des poils qui leur appartiennent mais des
bactries qui sont implantes dans la membrane de ces petits
tres, et leur servent de rames. La digestion de la lignine nest
pas effectue par les protistes, mais par de petites bactries qui se
sont installes dans leurs cytoplasmes. Elles ne sont pas les
seules, les protistes ont ingr dautres bactries qui leur
fournissent de lnergie. La symbiose fonctionne comme une
poupe russe : les termites digrent bien le bois, mais lactivit
est exerce par des protistes qui vivent dans lintestin et ne
peuvent forer et nager que grce des bactries loges dans leur
cytoplasme ou accoles leur membrane (27).

Dautres exemples encore viennent du monde des abysses o


se croisent dtranges formes marines, parfois hrisses de
spicules monstrueux, des poissons produisant eux-mmes de la
lumire au sein du noir profond. Cette source lumineuse lie la
vie, la bioluminescence, est due une mission de photons qui,
pour certaines espces, correspond au fonctionnement de
5 gnes. Or tous les poissons ne peuvent produire une telle
lumire. Certains doivent leur vue des bactries qui vivent en
symbiose et prolifrent dans leur paupire infrieure. Lorsque
lanimal dort, la paupire suprieure recouvre celle du bas et il
ny a pas dmission de photons. En ouvrant lil son rveil, le
dploiement laisse apparatre un faisceau luminescent diffus par
les micro-organismes rfugis dans la paupire infrieure.
Dautres poissons emmagasinent de telles bactries dans une
petite lanterne cutane dont ils se servent pour attirer des proies.
On peut ainsi observer un trange ballet lumineux des
profondeurs o les poissons infects croisent ceux de leurs
congnres qui ont intgr les gnes bactriens dans leur propre
gnome et qui produisent eux-mmes la lumire. La prsence de
bactries leur a ouvert les portes de lvolution. Les bactries ont
t slectionnes par lhte au prix dadaptations successives. Les
cinq gnes nont pas t acquis en une seule fois : il a sans doute
fallu de multiples mutations bactriennes puis des slections par
les poissons eux-mmes car les espces sont restes
complmentaires lune de lautre, dans lobscurit impntrable :
lorsque les poissons meurent, les bactries disparaissent si elles
ne trouvent pas un tissu nourricier.

De symbiotiques, o ladaptation est partage, certains


germes deviennent commensaux, parce quils participent au
repas, ce qui est le cas du microbiote. Bertrand avec Raton, lun
Singe et lautre Chat, Commensaux dun logis, avaient un
commun Matre crivait La Fontaine (28). La qualit de
commensal, qui dsigne en latin mdival le compagnon de
table, consiste partager les repas et, parmi les symbiotes,
caractrise ceux qui vivent de produits de digestion dune espce
par lautre. Les microbes de la flore intestinale en font
lvidence partie.
Il reste que la plus grande russite de la symbiose est
certainement la cration de la cellule eucaryote. Or ces dernires
possdent de petits organites, les mitochondries, indispensables
leur mtabolisme, contenant, fait extraordinaire, de lADN en
dehors du noyau. Lexistence de ces molcules qui chappent
lemprisonnement nuclaire, a fait longtemps penser quelles
taient le rsultat dune migration possible de squences
nucliques du noyau vers le cytoplasme, comme de petites
mtorites perdues dans limmensit cellulaire. On sait
aujourdhui quil nen est rien. Les mitochondries quon trouve
chez lhomme et lanimal ne sont rien dautre que les bactries
mutualistes comme latteste la comparaison entre lADN des
bactries et celui des eucaryotes. Il y a 1 milliard dannes, des
bactries ont envahi les cellules eucaryotes qui ont survcu par
transformation progressive de lagresseur en symbiote.
Lensemble se transmet indfiniment car la mitochondrie se
divise en mme temps que la cellule hte. Toute cellule
eucaryote apporte ainsi sa descendance la respiration des

bactries symbiotiques, une association qui a boulevers le cours


volutif des eucaryotes et montr que la bactrie est le premier
partenaire du rgne animal et vgtal. Prsentes dans toutes les
cellules, les mitochondries se comportent comme des fermiers
qui nauraient plus aucun territoire conqurir puisquelles
auraient trouv leur terre promise. Elles nont dautre solution
que de cultiver leur jardin. la regarder de plus prs,
lassociation cellules eucaryotes-bactries nest toutefois pas
parfaitement harmonieuse car la transmission des mitochondries
se fait seulement par les ovules lors de la fcondation. La
mitochondrie est de sexe femelle tandis que la cellule elle-mme
peut tre indiffremment mle ou femelle. En pntrant dans les
cellules eucaryotes, certaines de ces bactries ont acquis des
spcialisations fonctionnelles oprationnelles.
Ainsi, si les mitochondries ont la capacit de stocker
lnergie sous forme biochimique, il en est dautres, seulement
prsentes chez les vgtaux et les algues, qui sont capables de
capter lnergie lumineuse. Ces chloroplastes proviennent
galement de labsorption de cyanobactries, ou algues bleues,
par les cellules eucaryotes il y a 2 milliards dannes. Ces
bactries devenues cellulaires assurent la respiration des plantes
en captant lnergie lumineuse pour fixer le gaz carbonique
quelles transforment en sucre. On en revient aux acacias ; le
chloroplaste absorbe lensemble du spectre de la lumire visible
mis part le vert, ce qui donne aux feuilles leur couleur si
particulire, phnomne apparu sur terre il y a prs de
2 milliards dannes.

LLYSIE MERAUDE
Un des exemples de chimre homme-animal pourrait tre un
stade intermdiaire de cette extraordinaire transformation.
Llysie meraude est une sorte de limace de mer qui vit sur la
cte Est de lAmrique du Nord, de la Nouvelle-cosse la
Floride. Le mollusque ressemble comme deux gouttes deau
une feuille. Son corps arbore une magnifique couleur verte
identique celle des algues parmi lesquelles elle se camoufle.
Elle vit faible profondeur et profite ainsi du rayonnement
solaire. Si la limace est verte cest quelle contient des
chloroplastes quelle a vols aux algues au milieu desquelles elle
se tapit lors de leur premire rencontre. la naissance, les
jeunes limaces sont de couleur translucide, lgrement bruntre.
Lors du tout premier repas, les algues sont digres et les
chloroplastes incorpors. Mais il est un autre phnomne
spcifique lespce : les chloroplastes chappent au suc digestif
de la limace, saccumulent dans lintestin ramifi du mollusque
et se transportent grce leur ramification jusque sous
lpiderme de lanimal do elles peuvent capter la lumire
solaire. La forme de lanimal y aide. La limace possde deux
appendices en forme dailes, des parapodes, qui les prolongent.
Lorsquils sont replis, llysie prend laspect dune limace verte
longiligne avec deux antennes. Ouverts et dploys tels des
panneaux solaires, les parapodes donnent la limace lallure
dune feuille. La comparaison ne sarrte pas l car, si la limace
reste trop longtemps dans lobscurit, elle stiole, brunit, et
meurt. Si un seul repas et du soleil suffisent, les chloroplastes,

telle une batterie solaire, ont besoin dtre rgulirement


rechargs. Les mollusques ne se contentent pas de voler au
vgtal ses chloroplastes, ils subtilisent galement une partie des
gnes de lalgue quils incorporent dans leur propre gnome.
Mi-animal, mi-vgtal, la limace solaire demeure une curiosit
du monde vivant (29).

Un gnome parasit
La symbiose est un phnomne frquent dans le monde
vivant, sans doute parce quelle influence galement les
diffrentes communauts dindividus qui composent les
cosystmes en modulant la concurrence. La course de la vie, au
lieu dune comptition individuelle, sexerce entre des
associations, comme des clubs partenaires. Chez les tres
unicellulaires, par exemple, diffrentes symbioses permettent
aux organismes qui cooprent dliminer ceux qui nuvrent
que pour leur propre compte. Cet effet tueur existe notamment
chez diverses levures comme la levure de boulanger. Ces
champignons abritent deux virus : lun produit une toxine et
lautre une substance qui la neutralise (30). Les levures
doublement infectes liminent donc leurs concurrents privs de
symbiose sans tre inquites. Pour faire la bire et le pain les
hommes, sans comprendre, ont empiriquement slectionn des
souches capables de rsister cette toxicit naturelle.
Limportance de la symbiose ne sarrte pas lavantage acquis
pour chaque partenaire. Elle a un rle dans la biosphre. Dans les
cosystmes, la symbiose recycle les dchets quand lun des

partenaires utilise ceux de lautre. Elle facilite laccs des


ressources inexploitables. Au cours de lvolution, elle a
contribu la conqute de nouveaux milieux. Les donnes issues
de lhorloge molculaire font remonter ces premires
associations plusieurs centaines de millions dannes. Ainsi, le
peuplement des terres merges par les vgtaux terrestres a sans
doute commenc par les descendants des algues vertes, sorties
des eaux pour sassocier dautres organismes vivants. Les
lichens ont probablement t les premiers colonisateurs.

SYMBIOSE ET PARASITISME
Symbiose et parasitisme sont tellement rpandus, sappliquent
tant dorganismes diffrents quon peut avoir quelque peine
cerner leurs frontires. Le fait que lon ait pris conscience dans
les vingt dernires annes du XXe sicle, que les associations du
vivant sous forme mutualiste avaient jou et continuaient de
jouer des rles cls dans lvolution et le fonctionnement de la
biosphre, a contraint les chercheurs se poser une nouvelle
question : existe-t-il des gnomes mutualistes intgrs nos
chromosomes ? En 1980, Leslie E. Orgel (1927-2007), un
biochimiste britannique, qui fut un collaborateur de Francis
Crick et travailla sur lorigine des acides nucliques, publia un
article prouvant quil y avait des squences parasites dans le
gnome humain. Rien ne nous y avait autrement prpars quand,
en fvrier 2001, deux quipes concurrentes rvlrent la
composition de ces squences. Les cellules eucaryotes seraient

ainsi des chimres gntiques issues dun brassage nuclique


avec des origines procaryote et eucaryote.
La bibliothque de nos gnes fonctionnels, qui ne sont quau
nombre de 20 000, est relativement petite. Or lexamen de notre
patrimoine gntique fait apparatre un fait remarquable et
intrigant : la partie que nous associons ce qui nous rend
humains, celle qui est traduite en protines, noccupe que 1,5 %
de lensemble de lADN, qui comprend dautres composants,
parmi lesquels les transposons et les rtrovirus, deux lments
qui indiquent la prsence de parasites incorpors dans le gnome
de lhomme, ce qui fait des humains des tres composs de gnes
trangers. Plus extraordinaire encore, ce patrimoine tranger qui
nous parasite peut se dplacer dans notre gnome. Dans les
annes 1940 et 1950, Barbara McClintock (1902-1992), pionnire
de ltude du mas et futur prix Nobel, dcouvrit lexistence de
transposons, gnes sauteurs qui peuvent passer dun
chromosome lautre (31). La question tait de savoir si ces
lments transposables taient des parasites ou des mutualistes,
dpendant en fait du bilan entre le cot et le bnfice pour celui
qui les porte. Pour la premire fois, taient mis en vidence des
lments gntiques mobiles capables de se rpliquer en dehors
des divisions normales du gnome. Il sagit dintrus.
Ces gnes sauteurs se retrouvent dans toutes les branches
de la vie. Trs actifs lors des premiers stades de lvolution des
primates, leur fonction cessa il y a 37 millions dannes avec
leur extinction en masse chez nos anctres anthropodes. Deux
autres lments transposons se trouvent aussi dans le gnome
humain. Leur faon de se rpliquer grce une enzyme qui

convertit lARN en ADN, et leur vaut le nom de rtrotransposons, suggre quils sont lis la colonisation du gnome
des premiers primates par des rtrovirus. Aujourdhui tristement
clbres du fait du sida, les rtrovirus doivent leur dcouverte
la charnire des annes 1960-1970, non pas ltude du gnome
humain, mais celle de virus responsables de leucmie chez le
poulet et la souris. Prsents chez des individus en bonne sant, ils
demeurent capables de se rveiller et dinduire une maladie
cancreuse. Si la dcouverte de gnes viraux incorpors dans le
gnome humain transmis la descendance est apparue comme
une incongruit, il fallut pourtant se rendre lvidence : des
rtrovirus avaient colonis des gnes de mammifres. Nombres
dentre eux ont sans doute suivi le mme chemin que lpidmie
actuelle du sida avant de sintgrer dfinitivement notre
gnome. Restait comprendre la retombe volutive de cette
endosymbiose. En 1996, Roy J. Britten (1919-2012) montra que
lexpression des gnes de la kratine, de limmunit, ou encore
dhormones parathyrodiennes pouvait tre rgule par des
squences rtrovirales qui conservent leur capacit dmergence
morbide (32). Lhomme est donc lobjet, en mme temps que la
cible, de nombreuses squences symbiotiques intgres dans nos
cellules qui sont transmises dun homme lautre par contagion
ou par descendance. Si on la rsume un change de matriel
gntique, la sexualit bactrienne, tudie par Jacob et Monod,
pouvait tre ainsi gnralise lensemble du vivant : les
premiers parasites ou symbiotes sont les gnes eux-mmes.
Mme si certains les considrent comme des bouches inutiles
que les cellules recopient chaque division, beaucoup pensent

que ces gnes symbiotiques, rtro-transposons en tte, ont un


avantage essentiel : celui de renouveler la diversit gntique.
Selon une version largie du rle de la symbiose dans
lvolution faite par les thoriciens John Maynard Smith (19202004) et Eors Szathmary (1959-), celle-ci semble avoir
plusieurs reprises additionn des entits prexistantes et
autonomes pour fabriquer des organismes dordre suprieur et
faire ainsi merger de nouvelles structures (33). Ne peut-on dire
ainsi avec eux que la cellule est une communaut symbiotique de
molcules, le chromosome une communaut symbiotique de
gnes, la cellule eucaryote une communaut symbiotique de
procaryotes, un organisme multicellulaire une communaut
symbiotique de cellules diversement diffrencies et ainsi de
suite ? chaque niveau, des lments peuvent aussi adopter une
stratgie goste comme le font les transposons et comme le
prouve lapparition de cellules cancreuses.
Aucun organisme ne vit seul. Chacun possde un cortge
symbiotique sans lequel on ne peut comprendre ni sa
physiologie, ni son succs cologique. Sans cette symbiose,
lorganisme meurt ou voit sa comptitivit rduite. Si
limportance de la symbiose est reste si longtemps sousestime, son rle en matire dvolution et dcologie
insuffisamment connu, cest que linteraction avec des parasites
quels quils soient, virus, bactries ou champignons, peut
sexprimer par des symptmes qui la rendent bien plus
perceptible, quand il sagit de maladies infectieuses. Des
pidmies font plus pour connatre linteraction des microbes
avec lhomme, que la dcouverte des microbes qui vivent en

bonne entente avec lui, quils soient commensaux ou


symbiotiques. La peste noire frappe beaucoup plus les esprits que
les processus intimes de la digestion. Pour cette raison, limpact
des symbioses chez lhomme mais aussi dans son environnement
reste, pour une large part, encore dcouvrir. Notre
connaissance du microbiote est encore balbutiante.

La reine rouge
Si pratiquement tous les scientifiques admettent aujourdhui
lhypothse de la slection naturelle, au moins dans ses grandes
lignes, les problmes nen sont pas rsolus pour autant. Ainsi, la
slection naturelle telle que la dcrite Darwin, capable de mener
la vie depuis la molcule la plus simple dacide nuclique
apparue la faveur de circonstances fortuites dans la fameuse
soupe primitive jusquaux organismes les plus perfectionns,
homme compris, nest pas toujours facile comprendre. La
question la plus difficile est didentifier les forces qui ont men
lvolution du vivant toujours plus loin, comme si elle cherchait
chaque jour faire plus et mieux que la veille. Ce ne sont
srement pas les bouleversements de linerte qui eux seuls ont
produit lextraordinaire biodiversit que nous connaissons.
Certes, les changements survenus la surface de la plante,
notamment les bouleversements climatiques, les ruptions
volcaniques, les drives des continents, ont jou un rle, mais
lun des principaux moteurs de lvolution est reprsent par la
covolution cest--dire par les changements volutifs de
lespce avec laquelle une autre espce se trouve ou entre en

comptition. Lvolution est ainsi peut-tre, voire surtout, le fait


dune covolution des tres vivants. Lvolution des espces ne
se considre quen fonction de linteraction quelles ont les unes
avec les autres. En 1973, lvolutionniste amricain Leigh Van
Valen (1935-2010), taie cette hypothse en proposant une
thorie de la covolution partir dune mtaphore emprunte
Lewis Carrol, celle de la reine rouge. Dans De lautre ct du
miroir, lhrone rencontre toute sorte de personnages
imaginaires, dont la reine de cur dun jeu de cartes. Alors que
toutes deux courent main dans la main, Alice interloque
remarque que les paysages alentour ne bougent pas. Dans notre
pays, explique-t-elle encore un peu pantelante, on arrive en
gnral ailleurs si lon court trs vite pendant un long moment
[]. Ici en revanche, rplique la reine, il faut courir de toutes ses
forces pour rester au mme endroit (34).
travers cette analogie, Van Valen montre que lvolution
dune espce est ncessaire pour maintenir son aptitude face aux
volutions des espces avec lesquelles elle cohabite. Il part du
postulat que la probabilit dextension dun groupe dtres
vivants est constante au cours dchanges gologiques. Se
fondant sur les courbes de survie dune cinquantaine de groupes
dorganismes, parmi lesquels des protistes, des plantes et des
animaux, il suppose que les possibilits dextension dune espce
sont sans relation avec son anciennet, mais dpendent de sa
covolution avec les autres espces. Si bien que lorsque les
prdateurs les plus rapides sont slectionns, les proies les plus
vloces le sont aussi. Le rapport de force entre les deux espces
est ainsi inchang. Comme dans la fable de la reine rouge, les

organismes voluent, mais la toile de fond, ici lquilibre des


forces en prsence, ne se modifie pas. Paradigme de lvolution,
cette thorie de la reine rouge fait donc la part belle linfluence
dune espce sur une autre. De nombreux modles de
covolution existent dans la nature commencer par celui des
animaux pollinisateurs et des plantes. Lun des exemples les plus
fameux se trouve chez les colibris : leur bec a volu pour
devenir long et bien adapt la fleur, de faon ce que leur
langue puisse atteindre le nectar au fond de la corolle.
Paralllement, la fleur sest adapte au bec. Lune de ces espces
doiseaux possde un appendice recourb qui pntre comme un
cimeterre dans le tube floral du partenaire. Lharmonie entre ces
formes optimise le partenariat car elle permet aussi aux tamines
de la plante de dposer son pollen sur le colibri lorsque celui-ci
se courbe pour atteindre son mets dlicat. Sil est vrai que
lhypothse de la reine rouge sapplique toute la biosphre, les
interactions durables, souvent caractrises par le petit nombre et
la fidlit des partenaires dans le temps, telles celles du
microbiote avec lhomme, ne sont-elles pas les meilleurs
modles pour tudier ladaptation du vivant, la covolution entre
espces dpendantes lune de lautre ? Lhypothse de la reine
rouge conduit cependant se poser deux questions : le paysage
est-il vraiment immobile ? La course sarrte-t-elle un jour ?
En reprenant limage dAlice et de la dame de cur dans le
paysage statique, une acclration se produit-elle que le paysage
semblera dfiler vers larrire. Si au contraire elle ralentit, celuici donnera limpression de les dpasser. Quelle implication fautil y voir ? Sans doute quil ne faut jamais considrer que ltat

dans lequel se trouve une association est un tat dquilibre. La


slection naturelle peut tre trs rapide, mme si elle est souvent
trs lente. Il est infiniment probable que dans la plupart des
systmes dans lesquels un processus de reine rouge se droule,
aucun des partenaires ne possde un moment donn des traits
qui lui confreraient ladaptation idale. Par ailleurs, si Van
Valen admet implicitement que le processus de reine rouge ne
sarrte jamais, la question continue dtre pose. Si on en admet
lhypothse, la capacit de lensemble sadapter
lenvironnement est suprieure celle de lun ou lautre des deux
tres symbiotiques. Si les parasites se sont sans doute adapts
plus rapidement, la symbiose, ou lart de bnficier lun de
lautre, a sans doute mis plus de temps simplanter dans le
monde vivant. La diversit gntique apparat donc comme un
bagage essentiel pour tenir son rang dans le monde sans piti de
la slection naturelle.
Au-del de la production de diversits par recombinaison ou
autre, la sexualit grce la recombinaison des gnes est un
puissant levier daccroissement de la diversit, en plus de celle
gnre par les mutations. Une adaptation trop troite fragilise le
rle de la symbiose. Il sagit la fois de slectionner des
partenaires symbiotiques, mais aussi daugmenter la biodiversit
face un environnement hostile. Les interactions durables sont
peut-tre un moteur qui, imposant une course aux armements,
fait quun groupe est contraint dacqurir de nouvelles
adaptations. Ainsi, la diversit des hommes comme celle des
microbes devient autant une consquence quune cause de la
reine rouge. Cependant, si lhomme a tir parti des proprits de

certains microbes, si lvolution reste domine par linteraction


entre le patrimoine gntique des htes et des parasites, celle-ci,
vue du ct de lhomme, est aussi le produit de sa culture.
Lhomme doit ainsi compter autant sur son intelligence que sur
ses gnes, il doit aujourdhui comprendre et favoriser
linteraction durable avec la flore qui lhabite.

CHAPITRE II

De la flore intestinale
lholobionte
Le terme microbiote dsigne lensemble des bactries qui
habitent lhomme et cohabitent avec lui, et ce quelle que soit leur
localisation anatomique, sur la peau, dans le conduit auditif, les
bronches, la cavit vaginale, etc. Les recherches sur ces bactries
ont cependant essentiellement port sur le microbiote intestinal
parce que cest dans le tube digestif o on en trouve le plus grand
nombre, mais aussi parce que cest l que leur influence sur la
physiologie de lorganisme semble dterminante. Comment est
ne la notion de microbiote intestinal, de ces microbes
commensaux qui peuplent notre tube digestif ? Peut-on en faire
une histoire, suivre la progression des savants dans lexploration
de ces colonies bactriennes longtemps regroupes sous
lappellation de flore, comme pour mieux les exclure de notre
corps animal ? La tche est difficile, vrai dire impossible. On
ne peut dcrire ici une histoire linaire, une success-story o se

succderaient des pionniers visionnaires tous occups percer le


mme mystre. Lhistoire du microbiote nest pas lhistoire
dune dcouverte, mais celle dune conqute patiente,
progressive, nourrie de concepts et de technologies imagins
dans diffrentes disciplines. Elle sest droule la faon dune
course o le tmoin est pass de main en main sans que le
coureur qui le porte ne connaisse la main qui allait le saisir. Une
course de fond, mais aussi une course dobstacles
technologiques et psychiques. Car il a fallu dchoir des cadres
mentaux, autant scientifiques que culturels, qui, comme le disait
lhistorien Fernand Braudel (1902-1985), sont des prisons de
longue dure .
Dailleurs, il est rare quil en soit ainsi en histoire des
sciences, mme si les rcits populaires vhiculent des images
dpinal qui accrditent cette vision positiviste. La conqute du
microbiote mobilise un ensemble de concepts et de techniques
apparus dans diffrents contextes, sans quun but commun nait
t poursuivi. Le caractre disparate et fragment de cette
dcouverte ninterdit cependant pas den restituer les moments
cls, mais en suivant quel fil rouge ? Quelle ide directrice,
prsente ou inconsciente chez les protagonistes de cette histoire,
pourrait clairer le chemin parcouru, avec ses avances, ses
dtours et ses impasses ? On peine trouver ce trait dunion, ce
point de convergence entre des moments disperss dans le temps
et lespace. Et plus on revient sur les travaux qui tmoignent
dune inflexion possible vers la notion de microbiote, plus on a
limpression dune succession de rendez-vous manqus,
dvidences oublies, de faits occults. Cest l lune des

particularits de cette histoire. Pour la saisir pleinement, il faut


inverser le problme, ne plus dcrire une suite davances
comme autant de pas sur le chemin de la connaissance, mais
comprendre quels ont t les obstacles pistmologiques et
techniques qui en ont frein ltude. Pourquoi les scientifiques
nont pas pris la mesure de ce quils avaient sous les yeux et
nont pas su voir ? Cest donc une histoire en ngatif quil faut
retracer, comme si elle tait inscrite sur un rouleau de cellulode
qui, par son antriorit, reflterait plus fidlement la ralit
quune photographie retouche.

Du bouillon de culture aux modles


animaux
la question de savoir pourquoi chercheurs et mdecins
nont pris que trs rcemment conscience de limportance du
microbiote, un chur se fait entendre pour affirmer que le retard
conceptuel sexplique par les difficults technologiques. Jusqu
une poque rcente, il tait en effet impossible de caractriser les
populations bactriennes intestinales impropres la culture sur
les milieux usuels, notamment parce que la plupart dentre elles
sont rapidement dtruites au contact de loxygne (1). En mme
temps, tous les auteurs saccordent souligner que sur un plan
fonctionnel, pour comprendre en quoi le microbiote est utile la
vie de son hte, les tudes chez lanimal ont t, et sont encore,
dun considrable secours. On connat le calvaire des enfantsbulles, confins en atmosphre strile sous des tentes
translucides. Atteints de dficit immunitaire grave, incapables de
se dfendre contre les infections, ils sont condamns une
prison de plastique, contraints des enceintes tanches. Ces
dispositifs mdicaux utiliss en milieu hospitalier spcialis ont

t inspirs par les travaux de laboratoire sur les animaux


axniques (cest--dire exempts de tout germe, germ free, comme
disent les Anglo-Saxons). Le but de la manipulation consiste
viter les colonisations bactriennes ds la naissance, puis
lever ces animaux exempts de germes en les prservant de tout
contact avec des micro-organismes ( lexception des virus plus
difficilement contrlables). Pour la recherche sur le microbiote,
lintrt est double. La vie sans microbes puis la rintroduction
de certaines populations bactriennes (on parle alors danimaux
gnotobiotiques flore contrle) peuvent aider comprendre
leur mtabolisme et prciser les termes de la cohabitation avec
lhte. De fait les premiers objets de dbat portaient sur une
question essentielle : peut-on vivre sans microbes ?

VIVRE SANS MICROBES ?


PLUS DE RPONSES QUE DE QUESTIONS
Lhistoire des animaux axniques et gnotobiotique met en
lumire plusieurs points instructifs.
Les premires expriences sur des modles axniques firent
suite une remarque de Pasteur dans laquelle il formulait
lhypothse quun animal ne peut vivre sans microbes (2). Ce
bref texte de moins dune page tait une rponse aux expriences
dmile Duclaux (1840-1904) sur des vgtaux. Dans la note
prcdente, celui qui allait prendre la suite du matre la tte de
lInstitut Pasteur livrait les rsultats prliminaires de ses travaux
sur des haricots et des pois plants dans un sol strilis. Duclaux
cherchait savoir si une plante peut [] se dvelopper en

labsence des tres microscopiques, cest--dire utiliser, en


dehors deux, la matire organique, telle quelle lui vient de la
plante qui la prcd sur le sol quelle occupe (3) . Ces
exprimentations seraient sans doute passes inaperues si
Pasteur ne les avait commentes, dabord pour en souligner
lintrt, puis pour tracer un programme de recherche que, dit-il,
il na pas le temps dentreprendre. Son ide est de nourrir de
jeunes animaux (lapins, cobayes, chiens, poulets) avec des
matires nutritives pures (crit en italique dans le texte) ,
autrement dit [] des produits alimentaires que lon priverait
artificiellement et compltement de microbes communs . Par
[] laddition systmatique, aux matires pures dont je parle,
de tel ou tel microbe simple ou de microbes divers associs bien
dtermins , il devient possible, affirme-t-il, dtudier la
digestion. Avant de conclure, il remarque que luf de poule se
prterait sans difficults cette nature dexprience . Si le
qualificatif pur semble renvoyer au vocabulaire des
hyginistes qui, dans ce XIXe sicle marqu par le surgissement
du cholra, rvent dun air, dune eau, dune alimentation
aseptise, la courte note de Pasteur suffit dclencher une de ces
controverses dont les savants sont friands. Il faut reconnatre que
lenjeu du dbat nest pas mince : les microbes sont-ils toujours
prjudiciables la sant ou faut-il les crditer dun rle positif
dans le dveloppement et la physiologie de lorganisme ?
Wilhelm Marceli Nencki (1847-1901), chimiste et mdecin
polonais qui sintressa la microbiologie, prit le parti inverse
et prdit que les animaux indemnes dinfections seraient plus
robustes que les autres (4). Persuad de laction dltre des

bactries dans le tractus digestif lie Metchnikoff (1845-1916) se


rangea ses cts : Nous nourrissons dans notre tube digestif,
notamment dans notre gros intestin, une flore trs riche, une
vgtation ennemie aux mfaits de laquelle nous sommes
perptuellement exposs (5). Metchnikoff pensait que
lradication de ces germes, en particulier ceux du gros intestin,
donnerait la cl de la longvit. Selon lui, la flore intestinale
occasionnait des modifications de lorganisme, notamment
lathrosclrose dont on ignorait alors les causes, et conduisait
une snilit prcoce (6). Il voyait le clon comme un rsidu
hrit de lointains anctres dont les habitudes alimentaires
navaient rien de commun avec celles de lhomme moderne.
Lappendice dsormais superflu ntait quune fabrique de
poison microbien, un organe plus quinutile, un danger
permanent pour lorganisme (7) . Partant de cette hypothse, le
pre de limmunologie dveloppa une proto-thorie du
traitement par probiotiques en prconisant la consommation de
bacilles lactiques pour contrer les effets dltres de la flore
intestinale (8). Lexceptionnelle longvit des paysans bulgares,
connus pour leur consommation de laitages ferments, venait
lappui de sa doctrine. Quon ne sy trompe pas, Metchnikoff ne
cherchait pas renforcer laction bienfaitrice du microbiote par
la consommation de yaourts. Au contraire, avec labsorption de
bacilles lactiques, il pensait avoir trouv le moyen dempcher la
production de toxiques par les bactries qui nous habitent.
Cest avec ces ides en tte que le savant dorigine russe
incita Michel Cohendy produire des poulets axniques dans son
laboratoire, suivant en cela le conseil de Pasteur. Dans un compte

rendu de ces expriences publi en 1912 (9) o il livre une


minutieuse description de ses manipulations, Cohendy affirme
que : La vie sans microbe est possible pour un vertbr le
poulet pourvu normalement dune riche flore microbienne.
Cette vie aseptique nentrane par elle-mme aucune dchance
de lorganisme.
Ces conclusions reprises par les uns, contredites par dautres
montrent que des modles propices lexploration des
interactions entre lhomme et ses parasites existaient depuis la fin
du XIXe sicle et quil suffisait de sen saisir pour tester le
microbiote, comme cela fut le cas partir des annes 1960. Mais
ce nest pas tout. On y apprend galement que Pasteur supposait,
sans en avoir la preuve exprimentale, que les animaux ne
peuvent survivre sans parasites. Incluait-il lhomme dans
laffirmation de ce ncessaire partenariat ? Envisageait-il une
coopration active entre micro- et macro-organismes ou ny
voyait-il quun tat de fait tant notre environnement grouille de
microbes ? Difficile de le dire. Mais estimer que le germe est
ncessaire la vie du poulet revient affirmer que, dune faon
ou dune autre, le microbe est bnfique loiseau.
Racont de cette faon, le dbat sur la vie sans bactries ne
semble agiter quun microcosme de savants absorbs par la
conception dtranges dispositifs hermtiques. Mais ds les
premires expriences, la presse se fait lcho de la controverse.
Sous la plume dun certain Ignotus (10), Le Petit Stphanois en
date du 24 juillet 1899 (11) publie la une la chronique
circonstancie sur les expriences dun scientifique allemand,
Max Schottelius (1849-1819) qui montrait, contrairement

Cohendy, que les poulets axniques avaient tous succomb avant


un mois, ce qui lavait incit se rallier au point de vue de
Pasteur. Le journaliste considre lissue des manipulations
comme une clatante confirmation de la prdiction pastorienne et
y voit une forme dhommage ce pauvre microbe si honni .
De lautre ct de lAtlantique, la caisse de rsonance mdiatique
joue plein, en 1914, au moment o Cohendy et Eugne
Wollman (1883-1943) rendent publiques de nouvelles
expriences contradictoires. Cette fois, cest lopinion inverse
qui lemporte. Le New York Times consacre un special cable de
Paris aux expriences de lquipe franaise en affirmant que les
poulets de Cohendy se sont correctement dvelopps et ont atteint
un poids de 30 % suprieur celui des animaux tmoins (12).
Transport par la nouvelle, le journaliste entrevoit dj un futur
dans lequel les enfants pourraient acqurir une constitution
plus robuste grce un traitement comparable (13) . De
nombreux journaux rgionaux reprennent linformation leur
compte. Sans envisager une socit orwellienne o les enfants
grandiraient dans des alvoles striles le temps de se constituer
un solide temprament, on voit dj se forger cette poque
lillusion dun monde dbarrass de micro-organismes et rput
plus sain. Cette utopie prendra toute son ampleur au lendemain
de la Seconde Guerre mondiale avec les premires victoires
remportes par les antibiotiques.
La recherche sur les animaux axniques atteint son apoge
avec le microbiologiste James Arthur Reyniers (1909- ?), qui
entreprend ses premires recherches luniversit catholique de
Notre-Dame, dans lIndiana, au dbut des annes 1930. Fils du

propritaire dune entreprise de machines et doutils, ce familier


de mcanisation et de lingnierie veut organiser une production
de masse danimaux exempts de toute contamination (14). Il
ambitionne de crer et de commercialiser toutes sortes despces
de laboratoire, souris, rats, cobayes, poulets, mais aussi chiens,
chats, singes, etc. afin de mettre la disposition de ses confrres
des units pures , un bestiaire aseptique sur catalogue.
Persuad que lavenir de la recherche en biologie se joue dans le
recours des modles axniques standardiss, le microbiote ne
le proccupe pas au premier chef. Avec son bras droit, Philip G.
Trexler (1911-1014), ils perfectionnent le recueil des animaux :
lutrus est extrait de la femelle gravide avant le terme et trait
par des procdures de dsinfection successives, puis le nouveaun est libr de sa gangue (15). Ils amliorent le matriel
disolation, la dsinfection de lair, les mthodes de strilisation
des aliments, conoivent des systmes de transport du matriel
animal et obtiennent des gnrations successives en atmosphre
aseptique. Au cours de la Seconde Guerre mondiale, Reyniers
dcroche des subventions de larme grce linversion de son
dispositif qui permet de protger lexprimentateur des germes
virulents sur lesquels il travaille. Il parvient ainsi crer le
Lobung Institute (Laboratories Of Bacteriology, University of
Notre-Dame), en 1946, haut lieu de la recherche sur les animaux
axniques et gnotobiotiques que viendront visiter des chercheurs
du monde entier.
Mais Reyniers et Trexler voient plus loin, leur technologie
doit naturellement trouver des applications en agriculture et en
sant humaine. Chez certaines espces animales lexprience

montre que lisolation produit un effet sur le dveloppement


comparable celui des antibiotiques, ce qui tendrait prouver
que leur action sur la croissance de lanimal passe par un
remaniement du microbiote. cette poque, lmergence des
rsistances microbiennes suscite dj un dbat sur le recours
systmatique aux antibiotiques, une opportunit pour llevage
gnotobiotique. En 1966, Trexler part tenter sa chance au
Royaume-Uni o il installe dnormes isolateurs dans une
porcherie pralablement dsinfecte (16). Il tudie le
dveloppement et ltat de sant des porcs selon la rintroduction
de diffrents germes, mais lexprience restera sans suite,
notamment par la lourdeur du dispositif. Comme un prlude aux
cochons humaniss (17), les porcheries aseptiques disparaissent
sans faire de bruit. lhpital, lobjectif est dutiliser les
dispositifs disolation dans la lutte contre les infections croises
(on dirait plus volontiers aujourdhui les infections
nosocomiales), notamment au bloc opratoire. En 1962, Trexler
sinstalle lAlbert Einstein College of Medicine de New York
pour tudier la possibilit de transfrer les techniques du
laboratoire des animaux axniques au bloc opratoire . Il est
linventeur dun plastique transparent, souple, faonnable
lenvi et bon march, idal pour amnager des zones striles
modulables selon les besoins et la configuration des locaux. La
conception disolateurs permettant de raliser une intervention
chirurgicale en atmosphre totalement strile rencontre un
certain succs, puisquen 1964 le dispositif est utilis dans
plusieurs hpitaux amricains o, daprs une tude, le taux
dinfections postopratoires a drastiquement chut en passant de

14,6 % 3,8 % des interventions (18). Plus facile et moins


contraignante pour les quipes soignantes, notamment pour des
chirurgiens en nage au bout dune vingtaine de minutes
dintervention, lantibiothrapie prventive aura raison des
isolateurs de Trexler.
Malgr ces dconvenues, les innovations des chercheurs de
Notre-Dame trouvent deux dbouchs qui ont marqu les esprits.
Dans les annes 1970 surviennent les premires bouffes
pidmiques de fivres hmorragiques dues des virus
inconnus. Le virus de Marburg dabord, puis ceux de Lassa et,
bien sr, dEbola frappent les imaginations. Lurgence nest plus
de protger un patient aux dfenses immunitaires fragilises,
mais de mettre les quipes soignantes labri dune
contamination en isolant les malades dans des espaces
strictement contrls. En 1976 lhpital Coppetts Woods de
Londres, les isolateurs plastiques de Trexler hbergent avec
succs des scientifiques du ministre de la Dfense britannique
accidentellement contamins par le virus Ebola. Mais limage qui
a fait le tour du monde, qui a intrigu, mu, parfois irrit, est
celle de David D. Vetter (1971-1984), le premier enfant-bulle n
le 21 septembre 1971 au Texas Childrens Hospital de Houston.
Atteint dun dficit immunitaire grave li lX (19), le nouveaun vient au monde par csarienne et intgre immdiatement un
dispositif inspir des tentes de Trexler, consult pour loccasion
sur le design de lisolateur et les procdures de strilisation du
lait. Ce premier enfant axnique a soulev de nombreuses
questions thiques car les mdecins ne parvinrent pas trouver
un donneur de moelle compatible et que la restauration

spontane de son systme immunitaire tant espre par lquipe


soignante ne survint jamais. quip dun scaphandre concoct
par les ingnieurs de la NASA, David fut dlivr de ses chanes
plastiques mais, tranger un monde dans lequel il voluait
comme un astronaute sur Mars, il demanda rintgrer sa bulle
pour ne plus la quitter. On la transporta alors au domicile
familial. Confin sa vie entire dans un environnement scuris,
David dcde le 11 fvrier 1984, lge de 12 ans, dun
lymphome de Burkitt d au virus dEpstein-Barr la suite dune
tentative de transplantation de moelle. Le perfectionnement des
techniques avait permis de rendre compatible la moelle de sa
sur, pas dviter une contamination virale mortelle. David
quitta sa bulle le temps dune agonie. Contribution majeure la
prise en charge transitoire de ces jeunes malades pour lesquels
des solutions thrapeutiques sont aujourdhui accessibles ou
roman noir dun cobaye humain ? Les avis restent partags.
Lisolement de David avait au moins prouv une chose : un
enfant peut se dvelopper dans une atmosphre strile sans
rpercussion majeure sur le plan physiologique. Mais une fois
encore, et de faon pleinement justifie ici, les scientifiques ne
staient pas attards sur la question du microbiote et de son rle
sur le fonctionnement de lorganisme. On comprenait petit petit
quil tait indispensable, sans sattarder cependant sur
limportance quil pouvait avoir en physiologie, notamment sur
le dveloppement des dfenses immunitaires. Malgr ces dtours
inattendus, une poigne dquipes dans le monde travaillaient
dj depuis une vingtaine dannes sur des modles axniques
dans le but dtudier ce que lon appelait encore la flore

intestinale. Plusieurs dentre elles taient abrites lINRA de


Jouy-en-Josas. Les travaux sur les animaux gnotobiotiques
flore contrle rvlrent le rle trs spcialis de certains
micro-organismes, mais ils montrrent surtout que de nombreux
effets du microbiote sur lhte rsultent dinteractions entre
souches bactriennes. Lide que le microbiote se comporte
comme un organe qui, linstar du foie ou du cur, prend sa
part au fonctionnement de lorganisme, commena alors faire
son chemin. Son action semblait dpendre de la dynamique et de
lquilibre des souches prsentes dans les milieux particuliers
que sont les diffrents tages du tube digestif. Ce concept se
concrtisa par la cration dun laboratoire d cologie
microbienne (21) . Les chercheurs de lINRA eurent
lintelligence dtablir des passerelles avec le milieu mdical qui
tmoignait dun intrt croissant pour ces problmes, notamment
pour leffet barrire , autrement dit la capacit de la flore
intestinale protger son hte contre lintrusion de certaines
bactries pathognes. Cest ainsi quils participrent, comme
leurs collgues de lUniversit de Notre-Dame, au
perfectionnement des isolateurs des premiers enfants-bulle de
lhpital Necker (Paris), dans le service de Claude Griscelli.
Cest sur leur conseil quune souris fit son entre dans
lisolateur, lexamen de ses fces tant le moyen le plus sr et le
moins traumatisant pour lenfant de certifier lasepsie (22). Si les
selles de lanimal sont striles, celles de lenfant doivent ltre
aussi, comme les roses devant les rangs de vignes annoncent, si
elles fltrissent, larrive du phylloxera.

De fait, cest par ltude de lignes de souris et de leur flore,


(et non des roses) quallaient se dvelopper partir des annes
1960 de nouvelles caractrisations du microbiote (23-25).
lhpital Rockfeller, le Francais Ren Dubos (1901-1982),
microbiologiste et auteur de nombreux ouvrages
humanistes (26), sintressa ainsi aux facteurs environnementaux
qui influencent la susceptibilit aux maladies infectieuses (27).
Cette dmarche le conduisit tudier le rle du microbiote dans
le dveloppement, la sant et la longvit des petits rongeurs.
partir du modle animal, il parvint la conclusion que les
hommes et les autres mammifres ne peuvent pas survivre et
demeurer longtemps en bonne sant sans laide de certaines
espces microbiennes intimement mles au mucus
intestinal (28) . Il sagissait bien dune nouvelle avance dans
cette ncessaire cologie microbienne, une vision positive du
ngatif. Autre fait dimportance, ses exprimentations sur la
sensibilit aux pathognes lamenrent galement constater la
limite floue entre bactries commensales et pathognes :
Beaucoup de micro-organismes considrs comme
pathognes, et probablement tous, persistent in vivo dans le
tractus digestif sans causer aucune maladie. linverse,
plusieurs espces communment portes par lorganisme en
bonne sant peuvent tre la cause de manifestations
pathologiques dans certaines conditions (29). Sil fallut si
longtemps pour saccorder sur de telles rponses aux questions
dj poses par Pasteur, on le doit moins aux controverses qu
une srie dobstacles pistmologiques. La science navance
souvent que porte par lenthousiasme dune socit sur ses buts

et ses moyens.

Quand le microbiote fait peur


Au regard de la multitude des espces de micro-organismes,
rares sont les bactries pathognes pour lhomme, mais ce sont
celles qui hantent nos pires cauchemars. Que de microscopiques
cratures puissent tre lorigine de ravageuses pestilences qui,
avec les guerres et les famines, reprsentent les plus redoutables
flaux de lhumanit, suffisent clipser les quelques vertus
quon leur avait attribues. Dans cette histoire du microbiote,
histoire fragmente, histoire en creux, on trouve ici un premier
obstacle pistmologique au sens o lentend le philosophe
Gaston Bachelard (1881-1962) dans son ouvrage La Formation
de lesprit scientifique (30). En fait, crit-il, on connat contre
une connaissance, en dtruisant des connaissances mal faites, en
surmontant ce qui, dans lesprit mme, fait obstacle la
spiritualisation (31). Certitudes, ides prconues et vrits
enseignes sinterposent comme une sorte de verre dpoli entre
la pense du chercheur, son dsir de connaissance et lobjet
tudi. Nest-ce pas notre exprience des pidmies passes et
prsentes qui a interdit de voir un bienfaiteur dans ce microbe
si honni , comme le disait le chroniqueur du Petit Dauphinois ?

Pas tonnant dans ces conditions que Metchnikoff remporte la


premire manche et que le monde meurtri sorti de la Seconde
Guerre mondiale rve dune socit dbarrasse des bactries.
Le vent doptimisme qui souffle sur la plante microbiologie
pousse un grand immunologiste, Macfarlane Burnet (18991985), crire que les antibiotiques portent en eux la promesse
de llimination potentielle des maladies infectieuses comme
un important facteur de la vie sociale (32) . Asepsie rime si bien
avec modernit que Charles Philips, un mdecin militaire de la
Walter Reed Army Institute of Research, envisage denvoyer
dans lespace des hommes axniques, quil suffira de garder
dans une enceinte strile pendant les vingt-cinq premires annes
de leur vie, un temps suffisant pour leur apprendre piloter un
vaisseau spatial (33) . En 1967, William Stewart, le ministre de
la Sant des tats-Unis, renchrit en affirmant que le chapitre
des maladies infectieuses est clos, la guerre contre les pestilences
gagnes (34) . Moins de vingt ans plus tard, le Center for
Disease Control dAtlanta relevait les premiers signes de
lpidmie de sida.

QUAND LE MICROBIOTE FAIT HORREUR


Le dgot quprouve le commun des mortels pour les
matires fcales a-t-il alors jou comme un obstacle
pistmologique, eu gard au peu de noblesse de cet objet
dtude et la rpugnance quil inspire ? La noblesse de lesprit
ninspire-t-elle pas un dgot pour lanimalit du ventre ?
Theodore Rosebury (1904-1976), qui tait professeur de

bactriologie lcole de dentisterie de lUniversit de SaintLouis (Missouri), commena ds 1928 recenser les
publications scientifiques sur la flore normale de lhomme. Il
publia une synthse de ce travail de fourmi en 1962 dans le
premier chapitre dun ouvrage dans lequel il dressait un tat des
connaissances sur le microbiote cette date (35). Dans un second
livre, abondamment comment par la presse et destin un plus
large public, Rosebury dnonait une conception puritaine des
corps et de leurs excrtions, condamnes par des prceptes
moraux qui avaient strilis nos socits (36). Il persiste,
crivait-il, une reprsentation puritaine qui fait de notre corps,
ou au moins certaines de ses parties, de leurs fonctions et de
leurs produits, des choses rpugnantes et sales. Le sexe a t
enferm dans cette conception. Les fces, lordure, la salet, le
sol, la terre y sont galement englobs. Maintenant que nous
savons que les micro-organismes sont actifs dans toutes ces
substances, il nous semble quil faut aussi les considrer de cette
faon. Mais dun point de vue microbiologique ainsi que pour
dautres bonnes raisons , cela est faux. Les microbes qui vivent
en nous (dans cet tat dquilibre que nous appelons la sant) font
partie intgrante de cette salet globalement les excrments
dont nous essayons dsesprment et irrationnellement de nous
dbarrasser (37). Le microbiologiste blmait laversion
culturelle profondment cheville au corps de lhomme moderne
alors que ses anctres tiraient des trsors de bienfaits de
lindustrie des excrments. Pour autant, il ne semblait pas penser
que les scientifiques aient t refrns par ces normes sociales.

Dailleurs, les matires fcales humaines ou animales ont t


largement utilises dans la pharmacope. Sans remonter jusqu
la mdecine antique, et notamment celle de certains papyrus
gyptiens, au XVIIIe sicle, le remde dsign sous le bucolique
nom deau de Millefleurs ntait autre que de la bouse de vache.
Paul-Jacques Malouin (1701-1778), chimiste pensionnaire de
lAcadmie royale des Sciences et mdecin ordinaire de la reine,
y consacre un chapitre entier de son Trait de chimie
mdicale (38). Quelques dcennies auparavant, le mdecin et
thologien allemand Franz Paullini (1643-1712) crivit une
uvre au titre sans dtour, Pharmacope de la merde, un ouvrage
qui fit rfrence jusquau XIXe sicle (39). Il y dvoilait les mille
manires daccommoder fces et urines pour traiter les
maladies, aussi bien internes quexternes. Dans la mesure o il
prconisait de combattre la dysenterie par lingestion
dexcrment, certains le voient, avec une bonne dose
dimagination et un brin de paresse intellectuelle, comme le
prcurseur des transplantations fcales indiques de nos jours
dans le traitement des colites ulcro-membraneuses
Clostridium difficile (voir chapitre VII). On dit quun autre
thologien beaucoup plus clbre, Luther (1443-1546),
ingurgitait tous les matins une cuillre de ses propres djections
et stonnait que Dieu ait mis dans les fientes des remdes si
importants et si utiles (40) . LEncyclopdie de Diderot et
dAlembert signale larticle Chien que la crotte de cet
animal, connu plus communment dans les boutiques des
Apothicaires, sous les noms dalbum graecum, album canis
[] a t clbre comme tant sudorifique, attnuant,

fbrifuge, vulnraire, mollient, hydragogue, spcifique dans les


crouelles, langine, et toutes les maladies du gosier, employ
tant extrieurement quintrieurement, etc. (41) . Lauteur de
larticle, Gabriel Franois Venel (1723-1775), donne une
explication rationnelle aux vertus de cette substance : Lalbum
graecum nest proprement quune terre animale, et par
consquent absorbante, analogue livoire prpar, la corne de
cerf philosophiquement prpare, etc. []. La mdecine
populaire du XIXe sicle fit encore une place apprciable la
pharmacope stercorale car les matires fcales taient alors
encore la source de nombreux mdicaments (42).
Selon Gaston Bachelard, limportance donne aux
excrments explique leur entre dans les codex par valorisation
antithtique (43) . Tout joue, explique-t-il, pour donner une
valeur aux antivaleurs. Ltude de la digestion mobilisa de
nombreux savants au XVIIIe sicle et fut lun des premiers terrains
dexprimentation en physiologie. On se souvient que RenAntoine Ferchault de Raumur (1683-1757) fit avaler un rapace
des tubes mtalliques contenant des morceaux de viande pour
montrer que la digestion ntait pas un processus de trituration
comme on le pensait alors, et quil rpta lexprience sur lui
(avec des tubes en bois) pour prouver que chez lhomme aussi
elle correspond avant tout un phnomne chimique. Au regard
de la survalorisation des remdes stercoraires, et linstar dun
Raumur furetant dans ses selles pour y dnicher les prcieux
cylindres, on ne peut pas dire que laversion partage envers les
matires fcales a entrav la marche de la science.

Alors que la recherche en microbiologie nous a valu


tant de lauriers pour la dcouverte de lorigine des
maladies infectieuses par lapplication de la mthode de
Koch, il peut paratre insens dtudier et de classer les
populations bactriennes contenues dans les selles et le
tractus digestif normal, leur prsence semblant tre le
rsultat de milliers de hasards. Si jai pourtant consacr
lanne coule presque exclusivement ce travail,
cest avec la conviction que la connaissance de ces
phnomnes est essentielle, non seulement pour
comprendre la physiologie de la digestion [], mais
aussi la physiopathologie et le traitement des infections
digestives (44).
Pdiatre et microbiologiste, celui qui crit ces lignes en 1885
sest consacr quinze mois durant une tude du mconium (45)
et des selles de nourrissons diffrents ges. Il sest attel cette
tche avec lespoir de trouver un remde contre la dysenterie qui
dcimait alors les enfants en bas ge. Escherich a appris les
techniques de cultures auprs dun lve de Robert Koch (18431910) et se sert des colorations que Hans Christian Gram (18531938) vient de mettre au point (voir chapitre premier, p. 26). De
surcrot, il dveloppe des nouvelles mthodes de coloration et de
culture des bactries anarobies dont il dmontre les proprits
de fermentation (46). Il dcrit un nouveau micro-organisme,
Bacterium coli commune (autrement dit le bacille commun du
clon), qui prendra par la suite pour nom Escherichia coli.
Comme latteste la citation en ouverture de ce paragraphe,

Escherich a conscience douvrir un chapitre inexplor de la


microbiologie et de la physiologie humaine. Mais il ne ralise
pas limmense service quil vient de rendre la recherche en
biologie, car Escherichia coli tait appele peupler les
laboratoires du monde entier et devenir la forme de vie la plus
tudie. Ce succs, la bactrie arobie le doit sa grande
adaptabilit. Elle pousse sur tous les milieux, mtabolise sans
rencler ce quon lui livre en pture, du sang, du pain ou de la
patate, tout est bon pour Escherichia coli. Le pdiatre autrichien
navait pas recul devant le dgot quinspirent les excrments,
fussent-ils infantiles, mais en mme temps quil isolait le
premier microbe commensal des voies digestives, il ne pouvait
apprcier ni la quantit, ni la diversit du microbiote. La
clbrit dEscherichia coli, dont on sait aujourdhui quelle
reprsente moins de 1 % des bactries du tube digestif, allait
occulter cette ralit pendant toute la premire moiti du
e
XX sicle, la fois par difficults techniques et obstacle
pistmologique.

LA CULTURE BACTRIENNE COMME OBSTACLE


Les obstacles ne sont pas dus quau dgot des tudes
stercorales, ils reposent aussi sur leurs difficults techniques. Les
bactries du microbiote intestinal sont principalement des
anarobies. Cette vie sans air , formule par laquelle Pasteur
dsignait ces micro-organismes anarobies, a peu retenu
lattention des microbiologistes dans la premire moiti du

sicle. Pour une bonne part, ce dsamour est imputable aux


difficults techniques rencontres dans lidentification de germes
dont certains ne survivent pas plus de quelques minutes, voire
quelques secondes lair libre. Environ 300 mthodes
diffrentes ont cependant t proposes entre 1888 et 1919 pour
amliorer le procd, notamment avec lagar-agar (47, 48), et
quelques-unes relvent du folklore de la bactriologie. Ces
efforts tmoignent la fois des impasses qui se sont fait jour et
de limpossibilit de simplifier le processus. Ce nest qu partir
des annes 1940 que la situation commena se dbloquer grce
aux termites.
Le microbiologiste Robert E. Hungate (1905-2004) a en effet
commenc sa carrire avec une thse sur la digestion du bois par
ces insectes dpourvus des enzymes ncessaires la dgradation
de la cellulose et de la lignine (49). Pour pallier cette carence, les
termites infrieurs entretiennent une relation symbiotique
principalement avec des protozoaires flagells ainsi que des
bactries, qui habitent son ampoule rectale, niche cologique o
elles dgradent le polysaccharide cellulosique. Cette relation
complexe dcrite au chapitre prcdent tait alors mal connue et
Hungate, qui sintressait dj aux bactries, voulait dmontrer
quelles participaient au processus digestif, mais il ny parvint
pas (50). Aprs avoir rejoint le dpartement de zoologie de
lUniversit du Texas, le microbiologiste passa naturellement de
la terreur des charpentes aux btes cornes, un saut logique
puisquil prolongeait son thme de recherche : la digestion de la
cellulose par coopration entre eucaryotes et procaryotes.
partir de ce moment il neut plus quune ide en tte, extirper des
XX

trfonds de la panse bovine les mystres de la digestion


fermentative. Cest au cours de ces annes de recherche quil
peaufina une srie de techniques pour cultiver des bactries
anarobies selon des mthodes efficaces et relativement simples
mettre en uvre. Loin de rester cantonnes au monde de
lagriculture et de la mdecine vtrinaire, les procds de
Hungate diffusrent dans de nombreux laboratoires, y compris
ceux o lon sintressait aux bactries vivant en symbiose avec
lhomme. Elles ont particip au regain dintrt pour ltude du
microbiote intestinale qui sest manifest dans les annes 1960.
Malgr ces progrs et les amliorations successives qui y
furent apportes, les limites de ces cultures se prcisrent au
cours des annes 1970 et 1980 du fait dun cart trop grand entre
le comptage des bactries aprs culture, et lobservation directe
au microscope. De nombreuses espces bactriennes ne sont en
effet pas cultivables et on sait aujourdhui que ces techniques
nidentifient pas plus de 20 30 % des bactries du microbiote.
Mais revenons quelques instants Hungate dont le mrite ne se
limite pas une ingniosit technique. Demble son tude se
positionne en termes de dynamique dune niche cologique.
Selon le microbiologiste, les habitats naturels des bactries, et
notamment les sols, sont difficiles tudier car ils sont soumis
dimportantes fluctuations de pH, de temprature, de qualit du
substrat, etc. La panse des vaches en revanche ralise un milieu
stable qui, grce des conditions particulires, naccepte quun
nombre limit despces bactriennes (51). Hungate na pas de
difficult raisonner de la sorte car il a t form la zoologie
et lagronomie o le contexte cologique prend une part

croissante cette poque. Mais les mdecins ne sont pas habitus


concevoir lorganisme en termes de niches ou dhabitats.
Par ses travaux de microbiologiste et ses livres destins un
large public, Ren Dubos na cess de marteler que le corps
humain est un cosystme form de niches singulires que sont
les diffrentes rgions anatomiques. Il a tent de substituer le
traditionnel discours du microbe virulent celui sur
linterrelation entre organisme et micro-organismes. Dubos
voulait dpasser lexamen analytique qui consiste isoler la
bactrie pathogne ou tudier la fonction de tel ou tel microbe.
Convaincu que la diversit microbienne surpassait largement
celle dcrite par une microbiologie mdicale centre sur les
maladies infectieuses, il tenta damliorer le comptage des
bactries contenues dans le tractus digestif. Form la biologie
des sols, il plaidait pour une approche globale, une tude en
contexte . Les succs du rductionnisme, affirmait-il, ont
conduit ngliger certains des aspects les plus importants, et
sans doute les plus caractristiques de la vie humaine (52).
Dans une srie de confrences quil donna en 1950, Dubos
dcrivit la relation homme/microbiote comme le rsultat dune
longue covolution ayant abouti la slection de bactries
pures non pathognes qui nous protgent des infections.
Dautres microbes qui nont pas suivi ce compagnonnage
travers les ges habitent galement lintestin sans provoquer de
maladie, mais si lquilibre de lcosystme interne vient se
rompre, leur virulence se rveille sans crier gare. Partant de ce
constat, Dubos tudia linfluence de la malnutrition et dautres
facteurs environnementaux sur la survenue des maladies

infectieuses. Il appelait vivre en paix avec les microbes,


comme sil tablissait le carnet de route dune mdecine durable
oppose la destruction systmatique. Pour Dubos aussi les
antibiotiques ntaient pas automatiques, il craignait que
lradication dune espce bactrienne ne cre un vide
cologique dans lequel une autre espce, plus menaante, lirait
domicile.

QUAND LA CULTURE JUDO-CHRTIENNE SEN MLE


Larchtype du microbe virulent, la culture des germes
anarobies et le rductionnisme des sciences modernes ne sont
pas les seules difficults qui ont conduit mdecins et chercheurs
ngliger les micro-organismes qui nous habitent. Un autre
obstacle, plus profond, moins apparent mais tout aussi oprant,
sest oppos limage de lorganisme-cosystme. La culture
judo-chrtienne place lhomme au-dessus de toutes les cratures
marines ou terrestres. Il est ltre que le Seigneur a cr son
image, le seul avoir t dot dune me. Les trois grandes
religions monothistes ont fait de notre espce lultime but de la
cration, la raison mme de lexistence du cosmos. Impie celui
qui pense le genre humain comme poussire gare dans
lunivers. Sigmund Freud (1856-1939) expliquait que le
dveloppement des sciences avait occasionn trois grandes
blessures narcissiques lhumanit.
La premire est la rvolution copernicienne et sa
consquence directe, lavnement de lhliocentrisme, qui a fait
de la plante bleue un objet cleste au mme titre que les autres et

a dfinitivement install le Soleil au centre de notre galaxie. La


deuxime est la thorie darwinienne de lvolution qui a rduit
lhomme un animal parmi les animaux. Et parce quon nest
jamais mieux servi que par soi-mme, la troisime blessure
narcissique de lhumanit tait, selon Freud, linvention de la
psychanalyse par laquelle lhomme nest plus matre de ses
pulsions. Faut-il en ajouter une quatrime ? Car avec le
microbiote cest lunit de lorganisme, son homognit de
structure, son intime individualit qui volent en clat. Que des
ruminants servent de refuge des millions de passagers
clandestins, passe encore, mais que lhomme, ce roseau pensant,
soit habit par des hordes de micro-organismes, de surcrot plus
nombreux que ses propres cellules, la pilule est amre.

DES ENVAHISSEURS MICROBIENS QUI IMPOSENT LEUR


LOI

Lobstacle nest pas uniquement religieux, il affecte la faon


dont nous nous pensons dans lunivers, notre conception de
lautonomie et du libre arbitre. Comment imaginer quoutre leur
supriorit numrique, ces envahisseurs microbiens imposent
leur loi nos entrailles ou, pis encore, influencent nos
comportements ? Comme sil fallait ajouter de la complexit la
complexit, voil maintenant que lorganisme seul est comme un
moteur qui ne tourne pas rond, une machine promise aux pannes
itratives. Sans parasites le termite meurt de faim, le poisson des
profondeurs ne sait plus pcher, lhomme se dveloppe de
guingois et succombe la moindre infection. Ce nest plus

lorganisme quil convient de considrer, mais le


superorganisme ou holobionte, lensemble que forment lhte
multicellulaire et les cohortes dunicellulaires qui voluent en
son sein. Unis par un pacte de coopration et de dpendance, ils
se fondent et se confondent en un tout insparable. Au nom de
cette intimit, les scientifiques additionnent les gnomes. Le
capital gntique humain ne compte que 25 000 gnes, celui des
populations microbiennes commensales 150 fois plus. Une
grande partie de cette abondante diversit gntique structurelle
et fonctionnelle travaillant de conserve avec lorganisme
humain, il devient logique de les regarder comme un seul et
unique gnome ou holognome. Un consensus se dgage
progressivement pour considrer le microbiote comme un
organe part entire et, par consquent, lintgrer de plein
droit ce superorganisme. Les avis divergent en revanche sur la
question de savoir si lunit de slection volutive est
lholobionte (si tant est que lvolution slectionne des
organismes). Dit avec les mots dun gnticien, la slection
naturelle agit-elle sur le gnome humain ou sur lholognome ?
Dcouvreur dun systme enzymatique utilis dans tous les
laboratoires du monde (53), le biologiste molculaire Richard
Jefferson a t le premier avancer cette drle dide dans les
annes 1980 (54). Il a t rejoint en 2008 par Eugne Rosenberg
et sa femme Ilana, microbiologistes de lUniversit de Tel Aviv,
qui travaillaient sur le dclin des populations coralliennes en
Mditerrane orientale. Ils avaient constat que laugmentation
saisonnire de la temprature des eaux correspondait des
pidmies de blanchiment des coraux, une maladie qui se traduit

par une baisse de la reproduction sexue et une mortalit accrue.


Llvation thermique nagissait pas seule, elle passait par le
rveil de la virulence dune bactrie appele Vibrio shiloi, qui
adhre dautant mieux ses victimes que le mercure monte. Les
coraux tant dpourvus de systme immunitaire adaptatif (voir
chapitre IV) et donc incapables de se dfendre contre ce
pathogne, les deux chercheurs taient persuads de la prochaine
disparition de ces populations coralliennes. Or, il nen fut rien.
Dans les annes 2000 les coraux taient devenus rsistants au
Vibrio sans que les analyses ne tmoignent dune mutation chez
lun ou lautre des protagonistes. Les Rosenberg en conclurent
que le microbiome du corail stait modifi et lui avait permis de
survivre (55). Soumis une pression de slection, en
loccurrence le stress infectieux conscutif la pullulation de
Vibrio shiloi, les coraux auraient chang de partenaires
microbiens pour sadapter rapidement aux nouvelles conditions
environnementales (56).
Que les volutionnistes ne soient pas friands de cette
hypothse probiotique , on le comprend sans peine car
laffirmation ainsi pose a des relents de lamarckisme. En effet,
selon la thorie darwinienne, sont slectionns les individus
adapts leur milieu en raison de variations spontanes
survenues au hasard, ce ne sont pas les individus qui sadaptent
eux-mmes aux modifications environnementales, comme le
pensait Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829). Lhypothse des
Rosenberg suppose par ailleurs que cette nouvelle association,
cet holobionte rsistant au stress microbien, soit un tat
transmissible la descendance, condition ncessaire la

prennit des coraux. Remis dans un contexte gntique, cette


observation est une image de la transmission hrditaire dun
caractre nouvellement acquis. Elle rconcilie, en quelque sorte,
Darwin et Lamarck, et remet le microbiote au cur des thories
sur lvolution des espces, et le rle de lenvironnement sur les
interactions durables.
Il reste donc aux chercheurs israliens apporter la preuve de
leur thorie ou revoir sa formulation. Le succs volutif dun
individu ne tient pas, comme on le croit trop souvent, sa
robustesse, sa puissance ou sa longvit, mais la prosprit de
sa descendance. Pour lemporter il doit se reproduire plus
abondamment que les autres, cest le diffrentiel au fil des
gnrations qui importe ici. Or, le microbiote pourrait avoir une
influence sur les conduites sexuelles, au moins chez la mouche
du vinaigre. Des chercheurs ont spar en deux populations
distinctes une ligne de drosophiles, la fameuse mouche aux
yeux rouges quaffectionnent tant les gnticiens (57). Les unes
ont t nourries avec de la mlasse, les autres avec de lamidon.
Comme cela avait dj t montr, trs vite dans la descendance
les insectes prfrent saccoupler avec des congnres qui
ingurgitent la mme alimentation, et cette attirance pour le
semblable se maintient sur plus de trente gnrations. Oprant
sans doute par lintermdiaire des phromones (58), les pulsions
de la mouche pour celles qui partagent les mmes murs
culinaires disparaissent lorsque les insectes sont traits par
antibiotiques, dmontrant ainsi le rle primordial du microbiote.
Rien de tel na t mis en vidence chez les mammifres, mais la
drosophile ouvrant souvent la voie, la possibilit dune action du

microbiote sur le choix du partenaire prsenterait sous un


nouveau jour la thorie volutive de lholognome. Linfluence
des microbes sur lhumeur de lhte ou les taux dhormones
circulantes, en particulier le taux de testostrone, pourrait
galement rendre compte dune ascendance des bactries
commensales sur la reproduction (59).

La mtagnomique la conqute
des cosystmes
Le principe des milieux de culture va de pair avec le concept
despce bactrienne. La possibilit dobtenir, partir dune
unique bactrie, un clone caractris par des proprits
morphologiques et physiologiques hritables plaide en faveur
despces microbiennes stables. Pourtant, la classification
microbienne a t source de dbats ds les premires heures de
la microbiologie. Tandis que Robert Koch tablit une quation
entre le germe, la maladie et le vaccin, Pasteur relve la fragilit
des apparences, premier critre de classification des microorganismes : Les dnominations et les classifications des
vibrions proposes dans ces dernires annes ne sauraient tre
tablies, comme on a cru pouvoir le faire les Drs Cohn (60) et
Billroth entre autres daprs des considrations
morphologiques. Le vibrion septique, par exemple, passe,
suivant les milieux o on le cultive, par des formes, par des
longueurs, par des grosseurs si diffrentes, quon croirait avoir
sous les yeux des tres spcifiquement spars les uns des

autres (61). Transformations structurelles, mais aussi


fonctionnelles dont Pasteur a su tirer parti pour diminuer la
virulence de certains germes et obtenir ainsi les premires
prparations vaccinales volontairement fabriques par lhomme.
Dans son fameux trait de microbiologie publi en 1898, mile
Duclaux avance des conclusions plus radicales : Quand nous
serons conduits supprimer la notion despce cest que nous
aurons appris les lois de leur transition et il y aura bnfice pour
tout le monde leur disparition []. En attendant, le nom
spcifique a juste valeur dune tiquette sur un colis : il faut
toujours se prparer la changer ou la faire disparatre (62).
Jusque dans les annes 1960, la morphologie microscopique, les
proprits physiologiques (motricit, temprature de
multiplication, etc.) et biochimiques (besoins nutritionnels,
utilisation ou pas de loxygne, identification de certaines
enzymes, etc.) ont servi classer les bactries. Cette
classification tait dite phnotypique car elle ne prenait en
compte que des caractres observables ou dtectables, sans se
soucier des spcificits molculaires. De nombreux germes
pathognes sont encore identifis en pratique quotidienne laide
de ces critres. Mais avec ces outils les proprits retenues pour
la classification et leur hirarchisation ne pouvaient ressortir que
dun consensus entre microbiologistes, sans fondements
objectifs.
Depuis que Darwin en a jet les bases et que le biologiste
allemand Emil Hans Willi Hennig (1913-1976) en a prcis les
mthodes, la classification du vivant devait rpondre aux
principes de la systmatique, ou cladistique, qui hirarchise les

organismes vivants selon leurs relations gnalogiques. Lorsque


plusieurs espces doivent tre classes, on doit sintresser leur
branche commune, au taxon qui, par des caractres partags, les
relit un anctre commun, comme lhomme aux autres primates
Or, les premiers critres de classification ne permettaient pas
dobtenir des relations de parent cohrentes.
Avec lavnement de la biologie molculaire et linvention de
la Polymerase Chain Reaction (PCR) par le biochimiste
amricain Kary B. Mullis, il devint possible dans les annes 1990
davoir accs aux squences dADN ou dARN bactriens et de
sen remettre un critre dapparence indiscutable. Les progrs
simultans de linformatique et lenrichissement des banques de
donnes permettant des recherches dhomologie extensives, ont
suscit la mise au point dalgorithmes valuant la distance
phylogntique, en dautres termes le degr de parent, entre
diffrentes squences dADN. Restait savoir quelles squences
comparer pour tablir cette distance. La ressemblance entre les
fragments dADN nuclaire sest rvle insatisfaisante, les taux
de similitude pouvant tre trs levs entre espces diffrentes,
lexemple classique tant celui lhomme dont moins de 2 % du
gnome diffre de celui du chimpanz. Le taux de cytosine et de
guanine, deux des quatre bases qui forment lADN, a galement
t propos, mais son pouvoir de diffrenciation ne sest pas
rvl suprieur. Un consensus sest finalement tabli autour des
ARN 16S contenus dans le ribosome, une structure prsente dans
le cytoplasme de la cellule, l o le message gntique est traduit
en protines. Ces ARN 16S prsentent lavantage dtre
communs tous les tres vivants mais des diffrences peuvent

apparatre entre les espces et permettent ainsi de les reprer et


les classer selon leur identit gnalogique. On considre que
des bactries appartiennent des espces diffrentes lorsque leur
ARN 16S a un degr de similitude infrieur 97 % (63).
Faut-il en conclure que le dbat autour de lespce
microbienne est clos ? Pas tout fait. La molcule nest pas un
tre vivant et il serait prsomptueux de faire de ce seul critre un
mtre talon. Ainsi, des bactries appartenant la mme espce
gnomique (par exemple Escherichia coli, Yersinia
pseudotuberculosis, Shigella spp, Bacillus anthracis, Bacillus
cereus) peuvent prsenter un pouvoir pathogne allant dune
extrme virulence une parfaite innocuit, et ncessitent donc
dtre identifies par dautres mthodes (64). Cest pourquoi la
stratgie de classification couramment admise aujourdhui est
dite polyphasique ou mixte, et consiste prendre en compte un
maximum de donnes utiles la classification. Dautant quun
autre lment tempre un peu plus les espoirs dune
classification absolue, la troublante sexualit bactrienne.
Lchange horizontal de matriel gntique entre bactries est un
phnomne frquent, presque gnral, qui peut porter sur
diffrents caractres tels que la rsistance aux antibiotiques ou
lagressivit du germe. Il peut avoir lieu entre des espces qui
paraissent aussi loignes quun champignon et une souris. La
frquence de ces changes perturbe le schma volutionniste
classique et ncessite dtre valu dans lanalyse de certains
cosystmes. Les outils gnomiques utiles la systmatique
bactrienne trouvent ici des applications qui ont radicalement
modifi la vision du microbiote.

Car, malgr les efforts dploys pendant des dcennies pour


identifier les bactries du microbiote par des mthodes
traditionnelles, la plupart dentre elles demeurent incultivables.
De ce point de vue, nos intestins sont aussi impntrables que
dautres cosystmes que nous ctoyons chaque jour, comme les
sols ou leau de mer. partir des annes 2000, la croissance
exponentielle des capacits de squenage a laiss entrevoir une
nouvelle solution, celle dtablir un catalogue global des
squences dADN contenues dans un milieu particulier. Finie
ltude analytique, la recherche patiente et minutieuse, la traque
dune bactrie qui ne cherche qu chapper ses poursuivants.
La mtagnomique sattache au tout plutt que de sattarder ses
parties. La manuvre consiste prlever des populations
microbiennes contenues dans un cosystme particulier, passer
lensemble au broyeur pour en extraire lADN, amplifier par
PCR des fragments dintrt, en ciblant par exemple des
ARN 16S, puis en faire une analyse bio-informatique. Cette
stratgie permet davoir une ide des espces bactriennes
prsentes dans le prlvement tudi. Une autre mthode consiste
fragmenter lADN de faon alatoire et rechercher des
squences gntiques connues par appariement celles
disponibles dans des banques de donnes de rfrence, afin
didentifier les fonctions de certains micro-organismes contenus
dans le milieu tudi. Au fait de ces techniques, Craig Venter
mena au dbut des annes 2000 une campagne dans la mer des
Sargasses do il ramena une pche miraculeuse : un million
deux cent mille gnes inconnus provenant de plus de 1 800
espces gnomiques diffrentes (65).

La mtagnomique a boulevers la vision du microbiote en


donnant une assise objective et scientifique des concepts que
certains pionniers avaient dfendus sans parvenir se faire
entendre. Ne de la biologie molculaire elle a permis de
nouvelles classifications de populations bactriennes et, au-del,
leurs dtections. Elle a confirm limportance numrique de ces
populations bactriennes, leur diversit despces et leur richesse
fonctionnelle, autant de paramtres qui seront dtaills plus avant
dans cet ouvrage. Il est frappant de constater que, par son analyse
de groupe, la mtagnomique entre en rsonance avec le concept
dcosystme tel que le dfendait Ren Dubos ou Robert E.
Hungate. La technologie chemine sur la voie trace par les
cologues et adapte ses concepts leur diapason. Des maladies
chroniques comme le diabte de la maturit sont dsormais
considres comme des dysbioses, autrement dit comme le
rsultat dun dsquilibre de lcosystme intestinal, certaines
populations bactriennes se multipliant aux dpens dautres.
Mme les transferts latraux de matriel gntique dpendent de
la pression exerce par les niches cologiques. La sexualit
dpend ainsi de lenvironnement dans lequel elle se trouve, cest
vrai de la bactrie llphant, en passant par lhomme. Une
quipe a tudi ces transferts latraux au sein des populations
bactriennes du microbiote humain en caractrisant dans un
premier temps les espces par leurs ARN 16 secondes, puis en
recherchant, grce un logiciel, des squences dADN
retrouves dans un gnome manifestement tranger (66). Ils ont
constat que ces changes sont 25 fois plus frquents que ceux
observs dans dautres milieux. Comme on pouvait sy attendre,

plus la distance phylogntique entre espces tait grande moins


les transferts taient frquents. Mais ce critre ntait pas le plus
dterminant. La probabilit dchanges de matriel gntique
dpendait surtout de la localisation topographique des bactries
dans le tractus digestif, qui augmentait nettement lorsquelles
partageaient la mme niche. Ainsi, le facteur cologique pse
plus que la distance phylogntique entre espces ou que les
distances gographiques des lieux de rsidence de lhte. Et les
volutionnistes en viennent penser que lcosystme est un
lment essentiel dans lvolution des espces bactriennes qui,
lorsque le milieu et les populations se stabilisent, ralentissent le
transfert latral de gnes. Ceux qui croient lcologie verront
un nouveau plaidoyer pour leur thse. Que le brassage gntique
dpende ainsi du milieu est un nouvel exemple dune slection
par lenvironnement.
La microbiote a ainsi une longue histoire faite davances et
dobstacles, dhsitations et de rpulsions. Les chercheurs ne sont
pas au bout de leur peine, beaucoup de chemin reste parcourir
pour comprendre cet univers intrieur qui commence peine
livrer ses secrets. Pour autant les dernires dcennies ont permis
un recensement plus prcis des populations microbiennes qui
nous habitent et une meilleure comprhension de leur rle. Il est
temps de partir leur rencontre.

CHAPITRE III

Voyage au centre
de lhomme-chimre
Mon ravissement tait devant les asperges, trempes
doutre-mer et de rose et dont lpi, finement pignoch
de mauve et dazur, se dgrade insensiblement jusquau
pied encore souill pourtant du sol de leur plant par
des irisations qui ne sont pas de la terre. Il me semblait
que ces nuances clestes trahissaient les dlicieuses
cratures qui staient amuses se mtamorphoser en
lgumes et qui, travers le dguisement de leur chair
comestible et ferme, laissaient apercevoir en ces
couleurs naissantes daurore, en ces bauches darc-enciel, en cette extinction de soirs bleus, cette essence
prcieuse que je reconnaissais encore quand, toute la
nuit qui suivait un dner o jen avais mang, elles
jouaient, dans leurs farces potiques et grossires

comme une ferie de Shakespeare, changer mon pot


de chambre en un vase de parfum.
Le fumet des asperges de Proust (1), odeur davant et parfum
daprs, ne doit-il pas son bouquet, sans le nommer, ltonnant
travail de transformation alimentaire par le microbiote ? cette
digestion en milliards de molcules, qui nourrissent aussi bien
lhomme que la bactrie au fur et mesure de la lente migration
intestinale du bol alimentaire ?
Depuis Aristote, les philosophes sintressent au concept de
lindividu et tentent de le dfinir, tantt par lui-mme, tantt par
rapport aux autres. La science a cependant conduit en laborer
aujourdhui une dfinition tout aussi pertinente, qui se fonde sur
la biologie et qui tient compte des bactries qui nous habitent. De
lorgane lorganisme, aucun chemin ne saurait dsormais
ignorer celui qui passe par les microbes qui vivent en nous. En
mme temps, ces dcouvertes font de lhomme un individu
beaucoup plus complexe que prvu. Car lexploration du
microbiote rvle chaque jour son lot de dcouvertes. une
poque o la socit reste fascine par la gntique et la
conception endogne des maladies, le microbe simpose
dsormais comme un possible agent causal de diverses
pathologies chroniques.
Les bactries nous aident digrer les glucides vgtaux,
synthtiser les vitamines, dtoxifier les substances. Elles se
nourrissent aussi des produits quelles fermentent, et recyclent
leur propre mort. Parce quelles occupent sans partage le terrain
si vaste de nos intestins ainsi que dautres surfaces offertes

lenvironnement (peau, conduit auditif externe, vagin, etc.), elles


nous protgent des germes pathognes et participent la
maturation de notre systme immunitaire (2). Ces microbes qui
vivent en nous font barrage au pril infectieux, fidles
compagnons qui nous protgent de leurs congnres pathognes,
puisent leurs ressources dans nos restes et marquent leur
territoire par le fumet des asperges.
Avec les antibiotiques, nous avions cru trouver les rponses
toute question concernant les germes mais la vie nous a appris
quelle nest pas tant affaire de rponses que de questions :
comment se compose le microbiote ? Comment le caractriser ?
Le distinguer ? Connatre son volution ? Concevoir ses
fonctions ? Dornavant la comprhension de notre corps passe
par lexploration de nos microbes.
Dun bout lautre de nos intestins, autant qu la surface de
la peau et autres interfaces, leur caractrisation, ltude des
services rendus, de la digestion la protection, ont encore
beaucoup nous apprendre. La vision socitale de ces
cosystmes que nous hbergeons simpose aujourdhui
travers un nouveau paradigme, qui dfinit lquilibre des
populations bactriennes et partage leurs nourritures et fonctions
avec lhte.

Un voyage, du baiser au clon


Les bactries qui peuplent notre tube digestif, de la bouche
lanus, ont un rle essentiel, et, messagers emprisonns dans
quelques gouttes de salive, nous accompagnent dans notre vie
quotidienne (3). Elles nous rattachent au monde extrieur. Au
monde intrieur aussi Parfois peru comme un simple tuyau,
le tube digestif est le plus grand espace de contacts et dchanges
avec notre corps grce aux trs nombreux replis de ses
muqueuses. Au niveau de lintestin, chaque repli est lui-mme
constitu de millions de structures microscopiques, les villosits,
qui accroissent largement la surface et constituent une importante
terre dasile pour les bactries. Entirement dployes, ces
niches couvriraient presque la surface de deux terrains de tennis.
Les microbes ny sont cependant pas rpartis galement de
lorigine la sortie (4).

DE LA FONCTION BIOLOGIQUE DU BAISER


La bouche hberge plus de 320 espces diffrentes de
bactries commensales, rparties entre la salive, les lvres, les

joues, le palais, la langue, les dents et la gencive. Plusieurs


millions de germes sont prsents par millilitre de salive. La
fluidique entre en jeu dans leur cologie : un homme dans
lespace, en labsence de gravit, voit les bactries se multiplier
quarante cinquante fois plus vite dans la bouche, car la salive,
qui reste colle alors au palais, remplit moins bien son rle
protecteur. De fait, les surfaces humides et tides de notre bouche
sont un habitat idal pour les micro-organismes, bactries mais
aussi champignons. Or la vie de ces compagnons
microscopiques il faudrait dire leur survie repose sur leur
capacit adhrer un support qui les prserve de la dglutition.
Quelques espces bactriennes, comme le streptocoque, qui se
fixent la pellicule de nos dents, sont aisment slectionnes par
ce milieu. Car la salive est un peu plus que leau la bouche,
cest aussi un milieu de culture. Il est toujours possible dy faire
quelque dcouverte. En 2008, faisant le recensement des habitants
de notre cavit buccale, des chercheurs britanniques annonaient
que la bouche humaine renfermait dcidment bien des mystres.
Ils avaient isol une espce de bactries inconnue quils avaient
baptise Prevotella histicola pour sa capacit ne vivre que dans
les tissus (5). Bouches et microbes ont leur imaginaire et
partagent des histoires racontes au coin du feu, tant ils nous
rapprochent des cavernes primitives. Pendant longtemps, les
dragons de Komodo, cette espce de gigantesques varans, taient
considrs comme de redoutables prdateurs. Leur gueule,
pensait-on, abritait des bactries mortelles provenant de cadavres
en dcomposition. Mais la lgende qui en faisait des animaux
surnaturels dots dun rservoir buccal regorgeant de bactries

virulentes, disparut quand on put montrer que les germes


prsents dans leur salive taient semblables ceux de nimporte
quel carnivore et peu loigns de ceux des htes humains (6,
7).
Chez lhomme, dans les minutes qui suivent le brossage des
dents, des bactries recommencent adhrer lmail et
prolifrent pour former un biofilm (8). Les couches
superficielles de micro-organismes prisonniers favorisent
ladhrence des autres, de sorte quaprs deux ou trois
appontements des visiteurs microscopiques en flottaison, une
plaque visible lil nu sest forme, celle-l mme qui avait
permis Antoni Van Leeuwenhoek de raliser la premire
observation de microbes grce son microscope rudimentaire.
Sans brossage, la plaque peut spaissir jusqu un millimtre
dpaisseur la base infrieure de nos dents. Quand loxygne
vient manquer, les bactries buccales, qui extraient leur nergie
de nos aliments, doivent passer une tape de fermentation avec
production dacides organiques. Dents blanches et haleine
frache, les slogans ont leur part de vrit. Aprs une semaine, la
plaque se minralise. Bien heureusement, le flux constant de
salive freine la formation dune plaque dure et paisse et
empche les germes, aussi commensaux soient-ils, de prolifrer
librement. Certaines niches de notre bouche protgent cependant
les microbes du brassage mcanique par le flux salivaire. Car
pour se fixer, les bactries utilisent la mucine, une substance
protique qui entre dans la composition de nombreux mucus et
laquelle elles se lient. La mucine flotte dans la salive et passe
dans lestomac lors de la dglutition (9).

De nombreuses bactries sont ainsi piges et avales. Ce


nest pas le seul mode de dfense qui permet la bouche de
rsister une attaque bactrienne et de diriger les microbes vers
un autre territoire de notre individu. La salive contient galement
une enzyme, le lysozyme, qui attaque et perfore les parois de
certaines bactries en favorisant leur clatement. On y trouve
aussi des anticorps qui empchent les pathognes de prolifrer et
de sinstaller demeure dans la cavit buccale. Concierge
efficace, la salive fait ainsi un premier tri lentre de
lorganisme : elle saccommode des bactries commensales et
chasse les intrus. De fait, elle permet la prolifration de microbes
qui ne produisent pas dacide et contribue la destruction des
parasites indsirables par la production de nitrite, gaz utilis la
place de loxygne pour leur respiration anarobie. Do
viennent ces nitrites ? Ils sont scrts dans la salive par les
glandes salivaires qui les extraient du plasma, ou produits
partir des salades et autres vgtaux ingurgits. Ils constituent des
poisons violents pour les bactries qui ne peuvent en profiter.
Caressant, dvorant, possessif, le baiser japonais, indien ou
franais le french kiss nest pas seulement un geste
amoureux, rotique ou sexuel, la recherche de quelque
rcompense crbrale provoque par un rapprochement
romantique. Du baiser de Rodin Psych ranime par celui de
lamour, du sculpteur Antonio Canova (1757-1822), le baiser,
apanage des hominids, a galement des fonctions biologiques.
Encore que lentrelacement des langues ne soit pas une activit
universelle puisque certaines socits, comme celle des
Thongas (10), considrent cet change de fluide corporel comme

un contaminant impur ou rpugnant. Mais sil permet la


circulation dinformations phromonales entre partenaires, ce
contact buccal favorise aussi la passation de germes. travers la
salive et la migration de microbes, les amoureux peuvent
simmuniser contre un agent tratogne, le cytomgalovirus ou
CMV, un virus de la famille de lherps et de la varicelle. Les
futures mres doivent particulirement lviter car, aprs avoir
travers la barrire placentaire et atteint les cellules ftales, il
peut infliger de graves lsions et provoquer chez lenfant une
surdit, voire un retard mental. changer des baisers conduit
une sorte de vaccination protectrice (11). Les cytomgalovirus
du conjoint infectent la femme qui simmunise progressivement
contre un virus de rencontre. Mais la synthse danticorps
seffectuant contre la souche virale du partenaire embrass, la
monogamie est ncessaire si lon veut protger lenfant. Le
baiser dun autre homme pourrait en effet tre lorigine dune
infection par une souche diffrente de CMV contre laquelle la
femme serait sans dfense.

LE DSERT DE LESTOMAC
Lorsque les microbes poursuivent leur route, ils gagnent
lsophage, considr par beaucoup comme un dsert, une
simple descente en droite ligne vers lestomac. On trouve
toutefois dans cette partie du tube digestif la trace de quelques
bactries. La plupart dentre elles sont lies celles de la bouche,
mais certaines espces colonisent galement la muqueuse
sophagienne et sont capables de produire une sophagite,

cest--dire une inflammation chronique de lsophage. La plus


clbre des bactries qui prolifrent dans cette rgion du corps
est indiscutablement Helicobacter pylori. Dcouvert en 1875 par
des scientifiques allemands (12), ce germe qui ne peut tre
cultiv sur des milieux usuels fut longtemps boud par les
microbiologistes. Grce sa structure hlicodale bien
particulire et sa coiffe de 2 6 flagelles (do le nom
dHelicobacter), elle infecte surtout la muqueuse gastrique.
Quand au nom de pylori, il fait rfrence au pylore, ouverture
circulaire menant de lestomac au duodnum, dont ltymologie
signifie gardien de louverture .
Lestomac est un milieu trs hostile pour les bactries : lors
de la digestion se dversent des scrtions acides et des enzymes,
substances toxiques pour les prolifrations bactriennes. des
taux dacidit aussi bas, la plupart des microbes ne survivent pas.
La prsence daliments cre cependant des conditions plus
favorables, si bien que le nombre de germes dpend aussi
indirectement des repas. Helicobacter pylori est la seule bactrie
capable de survivre dans un environnement aussi acide.
Lenveloppe hlicodale pourrait y aider car elle lui permet de
coloniser le mucus de la paroi stomacale et dy persister.
Supplantant grce ses caractristiques les microbes
concurrents, Helicobacter reste le matre et principal occupant
des lieux. Prs de la moiti des tres humains possdent cette
bactrie implante dans leurs estomacs mais ce taux varie
fortement en fonction des pays, de lalimentation ou encore de
lge. La forme en hlice nest pas la seule proprit
dHelicobacter adapte cet environnement inhospitalier. Elle

peut produire son nergie partir de lhydrogne disponible


dans lestomac o lacidit facilite la scrtion dune enzyme
produisant de lammoniac (NH3). La bactrie est galement
capable de transformer lure en gaz carbonique si bien que des
tests respiratoires sont aujourdhui dvelopps pour
diagnostiquer la prsence dHelicobacter. Leur principe repose
sur lingestion dune faible quantit dure marque au carbone
13, puis la recherche de ce traceur radioactif dans le gaz
carbonique expir dont la prsence signe la transformation
ralise par la bactrie. Mais tous ces gaz, lammoniac en tte,
qui ont quelques raisons dtre pour la digestion des aliments,
sont galement toxiques pour la muqueuse gastrique et peuvent
endommager les cellules de lestomac en crant des ulcres (13).
Cette proprit fut lorigine dune fameuse dcouverte qui a
relgu lulcre de lestomac au rayon des maladies infectieuses,
celle prcisment due au fameux Helicobacter pylori. Elle fit la
gloire de deux chercheurs australiens, John Robin Warren
(1937-) et Barry Marshall (1951-), et leur valut le prix Nobel de
physiologie et mdecine en 2005. Si la premire identification de
la bactrie date du XIXe sicle, son analyse tait reste trs
rudimentaire et le microbe pratiquement ignor avant quil ne
croise la route des deux scientifiques australiens Perth, en 1982.
Fils dun chercheur dor, Robin Marshall tait alors un jeune
mdecin gnraliste sans prjugs, tranger aux dogmes des
gastro-entrologues, ces spcialistes du tube digestif. Cette
anne-l, il fit la connaissance dun anatomopathologiste barbu
et fumeur de cigare, John Robin Warren. Rompu lobservation
des biopsies destomac de patients atteints de gastrite, Warren,

qui y avait remarqu la prsence dHelicobacter pylori,


sinterrogeait sur son rle dans linflammation chronique de la
paroi stomacale. Mais il manquait une dmonstration clinique,
les lames de lanatomopathologiste nayant aucun pouvoir de
persuasion auprs des praticiens. Cest cette dmonstration
quallait satteler le jeune Marshall alors g de 31 ans.
Comme souvent lorsquune hypothse contrarie la thorie
dominante, les deux mdecins se heurtrent au scepticisme et aux
critiques de leurs confrres. Car on pensait cette poque
quHelicobacter tait un germe commensal, sans grand intrt.
Lulcre de lestomac ne pouvait tre d quau stress, aux
alimentations pices, comme dailleurs semblaient le confirmer
les effets apaisants du bismuth, sorte dempltre qui diminue
lacidit de lestomac. Il fallait de laudace, et ce ne fut pas la
moindre des qualits dont ils allaient faire montre, pour
sattaquer lun des dogmes les plus solides de la gastroentrologie. Car les deux audacieux se heurtrent de nombreux
refus pour publier leur hypothse considre comme mal taye
et contraire aux leons tires des essais cliniques. Leurs articles
ne trouvaient asile que dans des revues mdicales secondaires,
aprs avoir t significativement retards. Dailleurs, les
critiques avaient beau jeu de montrer que les rsultats ntaient
pas reproductibles et quaucune preuve navait tabli le lien de
cause effet. Bref, il fallait un geste qui fasse la dmonstration
dune corrlation directe entre la prsence des bactries et les
lsions ulcreuses quelles taient censes creuser dans
lestomac. Il fallait une infection exprimentale. Cest ce que
tenta Marshall, dabord sur des animaux, mais ceux-ci

demeurrent volontiers insensibles. Il eut alors lide dune


exprience grandeur nature, dun coup dclat qui mettrait un
terme aux arguties sans fin. Il avait dcid dingrer un bol de
bactries prtendument foreuses, que les deux scientifiques et
ce ntait pas l le moindre de leurs exploits avaient russi
faire pousser sur une bote de Ptri. Lexprience se droula sans
avoir sollicit lavis dun Comit dthique qui, si lun ou lautre
lavait demand, sy serait certainement oppos. Marshall se
passa mme des conseils dAdrienne, sa femme, quil consultait
pourtant si souvent et qui participait dhabitude son
cheminement exprimental, sa croisade contre les ides reues.
Un jour de 1984, aprs une premire endoscopie pour
vrifier lintgrit de sa muqueuse gastrique, Marshall absorba
la prparation microbienne. Quelques jours plus tard il ressentit
de violentes douleurs abdominales et rpta lexamen. Cette fois
la muqueuse tait inflammatoire, ce qui suffisait dmontrer que
les bactries en taient responsables. Heureusement pour
lintrpide exprimentateur, un traitement antibiotique stoppa le
cours de lulcre, apportant une preuve supplmentaire du rle
jou par la bactrie hlicodale. La prouesse de Marshall fut
lorigine dune des plus grandes rvolutions ditoriales de la
gastro-entrologie avec la publication, en 1985, dun article dans
le Medical Journal of Australia (14). Ce texte reste sans aucun
doute lun des plus cits de cette revue. Et laffaire ne resta pas
confine la communaut mdicale. quelque temps de l,
cinq heures du matin, Marshall reut lappel dun journaliste du
Star, un tablode nord-amricain plus enclin se faire lcho des
bonnes uvres de Nancy Reagan que des innovations

mdicales (15). Le journal titra sur un cobaye dun nouveau


genre qui rejoignait les savants auto-exprimentateurs, tel Andr
Frdric Cournand, prix Nobel en 1956, qui avait expriment
sur lui-mme le premier cathtrisme cardiaque.
Avec cette toute premire dmonstration, Marshall et Warren
ouvraient une nouvelle re pour la gastro-entrologie et les
patients atteints dulcre. Lantibiothrapie par prise espace
devenait ds lors le traitement de rfrence, relguant au muse
des curiosits les procds des mdecines douces tels le jus de
canneberge suppos empcher ladhsion de la bactrie aux
cellules gastriques, le brocoli ou le Piper multiplinervium des
Indiens Kunas. LHelicobacter et son rle de destructeur de paroi
gastrique allaient faire le tour du monde, sinviter sur tous les
plateaux de tlvision. On allait sapercevoir que si prs des deux
tiers de la population de la plante sont infects par la bactrie,
cette proportion varie dun pays lautre, allant dun peu plus
dun quart dans les pays occidentaux, avec dimportantes
disparits notamment selon lge et lalimentation, des taux
plus levs dans les contres les plus pauvres. Les mauvaises
conditions dhygine dans les pays faible niveau de vie et
lutilisation abusive dantibiotiques chez les plus riches
expliquent cette diffrence. Mais la bactrie vient de plus loin
encore. Les palontologues ont en effet dcouvert
quHelicobacter pylori tait dj prsent chez la moiti des Homo
sapiens. Il y a 58 000 ans dans les socits africaines, avant la
grande migration des tres humains de lAfrique vers lEurasie
pour la conqute de nouveaux territoires, Helicobacter fut
lorigine des premires contagions interespces (16).

Aux temps les plus anciens, encore mauvais chasseurs, nos


anctres se nourrissaient de charognes laisses sur le terrain par
les grands prdateurs. Une course aise leur permettait
datteindre les cadavres survols par les vautours avant larrive
des grands fauves. Les contacts taient peu frquents et la
transmission dagents infectieux se faisait dans les deux sens. Les
lions, gupards et tigres ont pay leur apptit pour nos anctres
dinfections chroniques de lestomac par la bactrie parasite. Les
tudes gntiques ont en effet montr que le germe qui infecte les
grands flins, Helicobacter acinonychis, est plus proche
dHelicobacter pylori que des germes retrouvs chez des
primates non humains. Ce microbe a sans doute t acquis lors
de festins contamins il y a 200 000 ans.

COMMENT ALLEZ-VOUS ?
Une fois lestomac franchi, les aliments rejoignent lintestin
grle, qui mesure 6 mtres de long chez lhomme. Il faut entre
trente minutes et cinq heures pour le parcourir. Cest dans cette
partie de lintestin que les aliments sont digrs, les lments
nergtiques et les nutriments prlevs. La digestion, qui a ainsi
dbut dans lestomac quelques heures plus tt, se poursuit
dabord dans le duodnum, premire des trois parties de
lintestin grle, sous linfluence des enzymes pancratiques. La
vitesse de passage y est trs rapide et les bactries peu
nombreuses. Deux segments jouent un rle plus important et font
suite au duodnum : le jjunum et lilon. Le premier doit son
nom latin lexamen cadavrique car on ne trouve dans sa cavit

que peu ou pas de matire solide, ce qui justifie sa place dans le


dictionnaire tymologique de la langue franaise entre jene et
jener (observer le jene ordonn par lglise). Dans la dernire
partie de lintestin grle, lilon, vit une population plus
importante de microbes, de lordre de 100 milliards de bactries
par gramme de matire, qui fait de ces dernires la part
essentielle de ce quon peut y trouver. La flore y est cependant
assez mal dfinie car son examen ncessite des prlvements par
chirurgie ou intubation, mais sa diversit est proche de celle
observe dans les selles.
Si lon continue le voyage dans ce monde quasi bactrien, le
clon vient ensuite, long de 1,5 mtre o se concentre la majeure
partie des bactries de notre tube digestif (17). Celles qui y
rsident consomment ce qui reste des aliments qui nont pas t
rquisitionns par les cellules de lintestin grle. Il faut dun
quatre jours pour assurer le transit. La diversit des bactries du
clon est colossale et leur nombre considrable, mille fois
suprieur leur concentration dans lilon. La moiti de la
matire qui constitue les selles correspond des bactries. Si
lon examine latmosphre du clon avec ses nombreux plis et
replis, on remarquera que lespace y est dpourvu doxygne.
Cest pourquoi les bactries de passage qui ne peuvent vivre sans
air ne sauraient sy multiplier. Seules subsistent les anarobies
strictes, celles qui ne vivent quen labsence doxygne. Ainsi les
bactries Escherichia coli qui se sont adaptes la vie sans
oxygne y prolifrent. Les autres, celles qui ont besoin de ce gaz
pour se dvelopper, sont tues en quelques minutes. Mais tre
anarobie stricte ne suffit pas. Elles doivent galement tre

adaptes pour trouver leur nergie dans un milieu htrogne.


Entre les parois du clon, qui est une sorte de tuyau, se trouve la
lumire intestinale , un milieu pourtant particulirement
sombre. Le contenu y passe le plus vite quil peut, mais la vitesse
est faible malgr la prsence, entre la lumire et la paroi du
clon, dune couche dun gel visqueux appel mucus. Ce mucus
scrt par la paroi intestinale sert de lubrifiant pour faire glisser
le contenu vers la sortie et protger la surface des cellules
intestinales. Le mucus est pais, il peut parfois atteindre une
paisseur quivalente cent fois le diamtre dune bactrie qui,
pour le traverser, doit se mouvoir et mme sen nourrir pour
survivre. Rien ne se perd, tout est recycl. vrai dire, le mucus
nest pas menac car les bactries qui y vivent et le traversent
sont relativement rares, la majorit dentre elles restant dans la
lumire intestinale. De plus, le mucus est scrt de faon
continue.
Si lon imagine une bactrie qui voudrait rejoindre la cellule
intestinale, il lui faudrait ainsi parcourir la profondeur du mucus
et lutter contre le courant provoqu par le muscle intestinal avant
datteindre son but. Car un mouvement pristaltique parcourt
lensemble du tube digestif, judicieusement anim par un systme
nerveux propre lintestin. Il fait avancer le contenu de lintestin
qui passe progressivement dune forme liquide solide. La
rduction de teneur en eau commence dans lintestin grle
seffectue pour lessentiel dans le clon, aboutissant ainsi la
consistance si particulire de nos excrments.
Les bactries, autant que le transit, font plus que nous nourrir.
Elles ont un rle sur notre vie en socit. Les Anciens, qui sen

taient aperus depuis longtemps, avaient incorpor dans le


langage quotidien leur influence sur le transit intestinal.
lorigine la question Comment allez-vous ? permettait de
senqurir dun point essentiel dont le caractre social reste
dmontr, le sjour quotidien sur la chaise perce (18). Au
Moyen ge, la phrase originale tait Comment allez-vous
selles ? , devenue ensuite Comment allez-vous la selle ? ,
puis plus couramment Comment allez-vous ? . Notre
vocabulaire sest enrichi par politesse en perdant quelques mots
du sens initial. De nombreux historiens insistent sur lune des
significations d aller : vacuer par le bas, sens encore usit
dans certaines rgions franaises o les patients consultent le
mdecin car ils ne vont pas du ventre . Les je vais bien , ou
cela va bien seraient donc des reliquats pratiques dune
information sur la circulation du bol alimentaire et le travail des
bactries entre les circonvolutions de notre intestin. Il est vrai
que les mdecins du Moyen ge taient attentifs au dgagement
du ventre et enfournaient le clystre tout propos. Le centre
dintrt tait cependant plus lev de quelques centimtres dans
lEmpire du Milieu : les Chinois utilisaient une formule rituelle
diffrente qui signifie Avez-vous bien mang ? .

Des vents tout va


Pour survivre, prolifrer, et donc se nourrir dans le clon,
les bactries ralisent une intense fermentation. Les rsidus qui
arrivent dans cette portion terminale du tube digestif ne sont pas
trs digestes, sinon ils auraient t assimils dans lintestin grle.
De sorte que pour extraire les nutriments qui leur sont utiles, les
bactries doivent tre nombreuses et surtout diversifies.
Chacune dentre elles a un rle spcifique. Rsidus de fibres
vgtales, de viandes ou encore de pain, voire damidon non
digestif, doivent tre dtruits et dilacrs par des microorganismes capables de distinguer des aliments de taille et nature
diffrentes. Diversit des mets, diversit des tches, diversit des
espces, la biodiversit bactrienne rpond aux contraintes
cologiques. Outre le bol alimentaire, les bactries doivent
saccommoder des gaz, principalement lhydrogne et le gaz
carbonique. Certaines dentre elles lutilisent pour leur besoin
nergtique et gnrent leur tour des gaz dodeurs diffrentes.
De qualit aussi. Ainsi est produit du mthane qui na pas dodeur
mais qui est inflammable. Popularis par San Antonio, dans son
livre Le ptomane ne rpond plus, la production des gaz na pas

seulement enrichi les crivains, mais aussi certains spcialistes


de leur mission.
En 1894, Pujol, le ptomane fit souffler un vent de folie
sur Paris (19). Sous contrat au Moulin Rouge, quil quitta pour la
foire du Trne, ses numros attiraient les plus grandes sommits
du moment, le prince de Galles, le roi des Belges ou mme
Sigmund Freud firent partie de ses plus fervents admirateurs.
Son succs dura jusqu la guerre de 1914. Il expira son dernier
vent en 1945 lge de 88 ans. Ce jour-l, une cole mdicale
parisienne tenta de racheter son rectum pour une somme
rondelette (20). Il le valait bien car cette partie de son anatomie
tait celle dun champion : avec un briquet, au temps des jours de
gloire, il pouvait produire une petite flamme son extrmit.
En vrit, Louis Pasteur parlait de flore putrfiante car il
sagissait dune certaine putrfaction dont les missions de gaz
ne reprsentaient quun des drivs. Certains individus ont un
microbiote actogne, qui produit de lactate, lacide du
vinaigre, dautres de lhydrogne. Ce gaz est dailleurs modul
par la consommation de certains aliments comme le chou ou
encore par le mucus qui tapisse lintestin. Lhydrogne sulfureux
est quant lui responsable de cette odeur proche de luf pourri.
Les gaz sont lorigine des flatulences, ainsi appeles parce
quelles sont principalement dues la digestion de fculents tels
que les pommes de terre, les ptes, le bl, le mas, le riz ou le
flageolet. Si lon ajoute ainsi lazote, loxygne, les mthanes
inflammables, le sulfate, lhydrogne et dautres gaz sulfurs, on
comprend quun individu dlivre de 0,5 1,5 litre de gaz dans
douze vingt-cinq occasions quotidiennes.

Lvacuation par lanus se fait de faon rflexe ou


intentionnelle. Signe important du bon fonctionnement intestinal,
le personnel mdical guette le retour des gaz aprs une
intervention abdominale. Une partie de nos gaz, gale celle
mise par lanus, passe dans le sang puis dans lair expir par les
poumons. Ce nest pas le cas du mthane, pour une part dtruit
par les bactries rductrices. Certains aliments influent plus que
dautres sur les parfums de nos flatulences et de notre
respiration. Ces proprits font la gloire de certaines
pharmacopes, notamment les herbes aromatiques qui
limiteraient les gaz intestinaux. Le basilic, lanis, la mlisse, le
fenouil, le thym et bien dautres plantes encore les modulent et
sont source dattention, car, comme dit Rabelais (21) :
Le pet qui ne peut sortir
maints la mort fait sentir
Et le pet de son chant donne
La vie mainte personne.
Le bruit, comme celui fait par le larynx, est d aux vibrations
du sphincter anal. Depuis longtemps lmission de gaz
intestinaux enrichit la littrature. En 1776, Pierre-ThomasNicolas Hurtaut (1719-1791) imagina une thorie physique et
mtabolique sur lart de pter lusage des personnes constipes,
des personnes graves et austres, et dames mlancoliques (22).
Pets descalier, les bons rien, pter dans la soie, vivre dans le
luxe, avoir un pet de travers, autant dexpressions qui
enrichissent notre vocabulaire, considres comme une preuve

dhumour ou, au contraire, de savoir vivre. Chez les Komas du


Cameroun, des bouffons pratiquent le pet lors des crmonies
rituelles (23). Les premiers administrateurs coloniaux furent
lorigine du qualificatif de pteurs (24). Dans La Grande Bouffe
de Marco Ferreri (1973), Michel Piccoli meurt de stre trop
retenu. Dans la srie danimation South Park, Kenny meurt dans
une combustion spontane en tentant denflammer ses pets.
Guillaume Apollinaire (1880-1918) en fait son tour des vers
merveilleux dans Les Onze Mille Verges. Une jolie Normande,
courtise par Henri IV, lcha un bruit trs odorant en
sexclamant : Sire, quelle porte prfrez-vous quon vous
rponde (25) ?
Lmission de gaz avait son dieu, Crepitus ventris. Voltaire le
cite dans son Dictionnaire philosophique et Flaubert dans sa
Tentation de saint Antoine : Jai eu mes jours dorgueil. Le bon
Aristophane me promena sur la scne, et lempereur Claudius
Drusus me fit asseoir sa table. Dans les laticlaves des patriciens
jai circul majestueusement ! Les vases dor, comme des
tympanons, rsonnaient sous moi ; et quand plein de murnes,
de truffes et de pts, lintestin du matre se dgageait avec
fracas, lunivers attentif apprenait que Csar avait dn (26) !
Si lmission de gaz chez lhomme est importante, elle ne
vaut pas celle du ruminant. On estime en effet que les bovins
constituent une source importante de gaz effet de serre en
raison de leur production de mthane. Une vache peut en
expulser jusqu 100 kilos par an, soit 150 millions de tonnes par
an lchelle mondiale, 15 % des missions de ce gaz (27). Les
termites, avec 27 millions de tonnes par an, tiennent la

comparaison (28). Ces chiffres sont confronter aux


performances des plantes pour nos recommandations
cologiques : elles nen produisent que de 60 230 millions de
tonnes (29), donnes controverses par certains.
Les gaz ne sont cependant pas les seuls composants de nos
matires organiques excrtes. On y trouve dautres corps
chimiques tel le scatol do le nom scatologie , compos
organique lgrement toxique utilis comme fragrance et
fixateur dans de nombreux parfums. Attractifs pour les
moustiques, particulirement les femelles gravides, ils sont
importants pour la diffusion de certains virus pidmiques tel
que celui dit du Nil occidental.

Biodiversit et cologie bactrienne


Si les gaz traduisent par des bruits sonores la diversit des
bactries, celle-ci dpend en fait de multiples facteurs. Lge,
ltat de notre alimentation et le stress modulent leur
implantation. Nous ne sommes pas coloniss au hasard de notre
vie par toutes les bactries que nous rencontrons. Ces microbes
se plaisent dans nos entrailles sils trouvent matire
simmobiliser ou au contraire nager dans le milieu intestinal,
sils dnichent une place suffisante pour pouvoir prolifrer.
Certaines bactries ne resteront que peu de temps, dautres sy
acclimatent. Le milieu de culture que leur offrent nos intestins
suffit les maintenir ou les chasser. Il faut imaginer des radeaux
alimentaires la drive habits par des bactries qui sy fixent
tandis que dautres nagent entre les esquifs, se nourrissant de ce
qui passe leur porte. Chaque bactrie peut utiliser les dchets
laisss par les autres, tandis que certaines se nourrissent de
cadavres bactriens, de nos cellules mortes, et participent ainsi
au recyclage. La charogne en dcomposition de Baudelaire svit
aussi en nous

Deux grands groupes bactriens dominent : les firmicutes et


les bactrodes. Ces deux grandes populations correspondent
plus de 80 % des bactries de notre intestin. Pourtant, elles
divergent presque autant que le rgne animal et vgtal. Les
firmicutes sont des bactries peau dure, Finus curtus, une
espce qui comprend des germes trs courants et connus comme
le staphylocoque ou le streptocoque. Dautres, comme
Lactobacillus bulgaris qui nous permet de dguster des yaourts,
ne jouissent pas dune notorit comparable. Les bactrodes
reprsentent le groupe le plus important de bacille Gram ngatif.
Ils sont essentiellement anarobies, capables de vivre sans air. La
bile exerce une action favorable sur leur croissance. Alors que la
plupart des bactries anarobies sont sensibles la pnicilline,
celles-ci y sont rsistantes. Tapies dans le clon au milieu des
muqueuses, ces bactries transforment le cholestrol en une
molcule que lintestin nassimile pas et qui est vacue dans les
selles. Pour beaucoup, le rapport firmicute/bactrode pourrait
avoir un sens, leur proportion variant entre les individus en
bonne sant et certains obses. Si plus de deux cent cinquante
espces ont ainsi t identifies dans ces deux filums majeurs, il
existe de nombreuses autres bactries dans la microflore. Elles
appartiennent majoritairement deux autres groupes : les
Actinobacteria et les Proteobacteria, parmi lesquelles des
bactries rductrices de soufre. Mais, honneur aux grandes
profondeurs, aux bactries des temps anciens, celles des terres
et proprits inconnues, on trouve aussi des archobactries. Les
bactries ne sont pas les seules, il y a aussi des champignons. Si
le microbiote est unique et propre chacun de nous, cest par la

grande diversit de bactries qui le composent (30). Les deux


tiers des espces intestinales dominantes quhberge chaque
individu adulte, lui sont totalement spcifiques. Le tiers restant
tant plus ou moins partag selon les individus. Bien entendu, cet
quilibre dpend de lalimentation, de la prise dantibiotiques, de
lhygine (31, 32). Chez un mme individu les grands quilibres
entre espces varient cependant peu, malgr les ventuelles
modifications de rgime alimentaire. Une tude rcente a montr
lexistence de groupes de bactries similaires pour lhomme et
pour le chimpanz, suggrant quils pourraient tre issus de la
covolution proche de deux groupes de primates et de leur
microbiote (33).
Pour des raisons videntes, la flore intestinale reste difficile
tudier. Il faut en effet la prlever. Aussi se rfre-t-on plus
facilement au microbiote fcale que caecale, malgr les
diffrences entre les deux. Il y a quelques annes, lanalyse ne
pouvait tre fonde que sur les techniques de culture. Larrive
de la mtagnomique a boulevers, ou plutt complt, ces
premires caractrisations. La mise en uvre de ces techniques
de biologie molculaire a permis la fois de descendre encore
plus bas dans linfiniment petit et dtendre le seuil de dtection
en analysant simultanment lensemble des populations
microbiennes. Il sagit bien dune approche globale, car il est
bien videmment impossible, comme cela peut se faire
lchelle individuelle pour lhomme et les plantes, dimaginer
tudier les bactries une par une. Des programmes
mtagnomiques internationaux, dans lesquels la France et
lEurope ont leur importance, ont ainsi cherch dfinir la flore

qui caractrise les individus et, par l mme, les comparer (30).
La mtagnomique fait aujourdhui rfrence, prfixe mta
oblige, qui signifie ce qui vient aprs . En 2010 fut publie la
premire mtasquence de microbiome intestinal humain
obtenue par lanalyse des chantillons de selles de cent vingtquatre sujets europens et la caractrisation de plus de trois
millions de gnes appartenant environ mille espces
bactriennes diffrentes (34, 35). Il faut saluer lexploit !
En extrapolant la fonction mtabolique des gnes ainsi
identifis et en la comparant au gnome humain, on constata que
le microbiome accrot nos capacits propres la dgradation des
sucres, des protines, des xnobiotiques, et influe sur la synthse
de nombreuses vitamines. Les humains sont bien des tres
symbiotiques faits dun trange amalgame entre les gnes qui
leur sont propres et ceux des microbes qui les habitent : lhomme
est un superorganisme (36, 37).

Le microbiote et la vie
Le ftus dans le ventre de sa mre ne connat du microbiote
que les bruits continus que font, gaz aidant, les microbes de
lintestin maternel. Vritable musique intrieure, variable selon
les mres et lalimentation, ce sont les sons les plus proches quil
peroit. Au-del de ce premier bain sonore, le monde extrieur
est pour ainsi dire muet. Lenfant natre coute ainsi le chant
des microbes plus que la voix maternelle brouille par des
gargouillis parasites. Aprs neuf mois en fanfare, le nouveau-n
vient au monde sans aucune bactrie. Une situation qui ne saurait
durer car les microbes savent magnifiquement exploiter et
investir cet espace encore vierge. La rencontre de lhomme et de
la bactrie commence la naissance, ds la rupture des
membranes ftales.
Phnomne complexe, cet vnement fascinant que seuls les
microbes matrisent est crucial pour la nouvelle vie du petit tre.
N strile, sa condition in utero, il se trouve propuls dans un
univers microbien riche et vari, celui de sa mre. De manire
tonnante cependant, malgr lextraordinaire diversit des
microbes maternels, le bb est colonis de faon rapide et

massive par un microbiote relativement simple (38). Et le


nouveau-n fait un tri. Les bactries qui simplantent sont en effet
des microbes particuliers, capables de vivre aussi bien en
prsence doxygne, que de sen passer. Elles sont dites bactries
arobies facultatives, une proprit qui leur permet, dans un
bouillon de culture, de flotter en surface. Les microbiologistes
les connaissent sous des noms qui ne heurtent pas les oreilles du
botien : staphylocoque, entrocoque, etc. En quelques jours de
prolifration, ces bactries qui se plaisent dans les conditions du
tube digestif ont consomm tout loxygne prsent, chang
considrablement lcosystme et le fameux potentiel redox
(galement potentiel doxydorduction), une des ractions
dchanges dlectrons parmi les plus importantes de la chimie.
Un nouvel environnement sans oxygne se fait alors et avec lui
la slection dune nouvelle vague de bactries par le milieu
intestinal.
Les microbes qui colonisent lintestin, en seconde intention
donc, appartiennent un nouveau genre, ce sont des bifides (39).
Leur nom vient du latin partage , qui fait allusion leur forme
et leurs nombreuses ramifications. Connues depuis 1899, ces
bactries ont t dcouvertes par Henri Tissier (1866-1926), un
lve de Pasteur, qui avait signal leur prsence en grand
nombre dans des selles de nourrissons en bonne sant (40). Il
leur donna un nom de flore bleue , d sans doute la
coloration de Gram. Il sagit essentiellement de bactries
lactiques, telles que celles utilises par lhomme depuis le
Nolithique pour la fermentation des aliments comme le yaourt
ou le vin. Ce sont des bactries anarobies, qui ne supportent pas

loxygne. Rsultant dune comptition entre les germes de


lenvironnement extrieur et ceux de la mre, ces bactries
semblent essentiellement transmises par le microbiote vaginal et
fcal. En fait, les entrobacters de la premire vague, ces
bactries facultatives qui peuvent vivre en labsence ou prsence
doxygne, ou celles qui ne peuvent subsister quen anarobie
strict, les bactries bifides, semblent principalement provenir du
microbiote maternel fcal plus que vaginal. Cette origine, lie
la proximit des microbes qui entourent les nouveau-ns, ne
rsume pas lensemble des mcanismes qui conduisent la
slection des souches. Celles-ci doivent en effet sacclimater
lenfant et aux conditions des nouveaux territoires quelles
cherchent annexer, commencer par le premier dentre eux :
lintestin.
Certaines souches semblent mieux adaptes que dautres, elles
sont slectionnes en fonction de leur capacit dadhsion au
mucus ou aux villosits, car les micro-organismes cherchent
autant prolifrer qu tablir un dialogue avec les cellules
intestinales. Lhomme et les bactries jouent au gagnant-gagnant.
Hritage dune covolution travers les ges, les premires
bactries colonisatrices envoient des signaux aux cellules qui
bordent lintestin. Elles savent produire et librer des molcules,
envoyer des messages particuliers pour changer lexpression de
gnes des entrocytes qui tapissent le tube digestif. En retour, les
cellules de lhte modifient la composition des sucres qui
recouvrent les parois intestinales et entrent dans la composition
du mucus, pour permettre aux microbes dlire domicile dans un
environnement favorable. Extraordinaire symbiose, aussi

fascinante que de nombreuses autres associations du vivant, qui


facilite lacclimatation bactrienne dans les profondeurs de nos
intestins. Ainsi, ds larrive du premier microbiote, aussi
simple soit-il, lhte en est dj modifi. Il nest dj plus luimme. Il a adapt son comportement physiologique un nouvel
cosystme qui, en retour, modifie celui des bactries. Car une
fois le dialogue instaur, le premier flux microbien induit des
changements qui font le lit des envahisseurs de la seconde vague.
En passant dun milieu oxygn un milieu anarobie, les
premires populations se sacrifient aux dpens dautres. Si lon
songe lextraordinaire squence de ces vnements qui
bouleversent la colonisation des premiers instants, comment ne
pas smerveiller devant les lois de la nature et la facult que lui
offre la diversit du monde microbien pour permettre toutes
formes dadaptation ?
Par la suite, lenfant est soumis dautres opportunits,
circonstances, hasard et ncessit, que lui procurent ses premiers
instants de vie. Avec les premires gorges de lait, les baisers,
les caresses de la mre, les contacts de peau peau, la diversit
du microbiote saccrot. Un microbiote dadulte nest pleinement
acquis que vers lge de deux ans ou plus.
Dautres lments influencent encore limplantation et la
composition de la flore intestinale : le mode daccouchement,
lenvironnement, le type de lalimentation, lge la naissance et
lantibiothrapie.
Lors dune naissance par csarienne le dveloppement du
microbiote diffre selon les conditions variables dhygine du
lieu daccouchement (41). Lorsque celles-ci sont strictes, la

colonisation nest plus le rsultat de la rencontre avec les


bactries de la mre, mais avec celles de lenvironnement et du
personnel soignant. Limplantation diffre alors des
accouchements par voie basse. Les bactries anarobies strictes,
les fameuses bactries bifides, colonisent plus tardivement.
Celles qui occupent le terrain intestinal, le plus souvent sous
forme de spores, proviennent du milieu ambiant. Belles au Bois
dormant rveilles par la naissance, comme un baiser de la vie,
ces bactries prolifrent dans les nouvelles conditions quoffre
lintestin du bb. Les diffrences entre microbiote selon les
conditions daccouchement pourraient avoir des consquences,
notamment sur la maturation de nos moyens de dfense
immunitaire, mais elles sestompent avec le temps et les enfants
ainsi ns nont pas de handicap vident. Dans les pays faible
niveau dhygine, les pays en voie de dveloppement par
exemple, ce ne sont pas les spores environnementales, mais les
bactries bifides qui colonisent lintestin. Lenvironnement fait la
diffrence. Les variations sont galement lies aux conditions de
vie : enfants ns en milieu rural ou en milieu urbain, domicile
ou lhpital. Est-ce dire que lingalit des chances existe ds
les premiers instants de vie travers les disparits de microbes ?
Lingalit sans doute, mais il ne saurait tre question de chance,
aucune des conditions nayant t suffisamment tudie pour
dmontrer avec assurance quelle est plus profitable notre
avenir.

Un microbiote nourri au lait


Dailleurs, le microbiote est aussi influenc par lallaitement
maternel que prconise le corps mdical lorsque la mre le peut
et le dsire. Dans ces circonstances, o lalimentation est base
de lait humain, la colonisation semble diffrente. Depuis le dbut
du XXe sicle, il est connu que lallaitement favorise
limplantation des bifides plus prcocement, compar aux
nouveau-ns nourris avec des prparations de lait de vache. Cette
prdominance, curieuse, avait t attribue la prsence, dans le
lait maternel, de composs qui favorisent la croissance des
bacilles bifides. Il fallut attendre cinquante ans pour comprendre
que ces facteurs car on parlait alors de facteurs bifides
correspondaient un mlange de quelques units de sucre. Plus
de cent trente molcules de sucres diffrents composent en effet
le lait maternel, outre le lactose. Ces composs varient en
fonction de lalimentation, de la priode de lactation, du moment
de la journe, du terme de laccouchement ou encore des gnes
de la mre. Les qualits biologiques du lait diffrent ainsi dune
femme lautre et ont une influence sur limplantation du
microbiote. De manire intrigante, les taux de sucre les plus

levs sobservent aprs la naissance, une priode o le


nouveau-n en a le plus besoin. De mme, le lait dune mre
donnant naissance un prmatur est plus riche en glucides.
Faut-il y voir une adaptation aux besoins du petit tre pour
favoriser le dveloppement de son microbiote ? Il est encore
trop tt pour rpondre avec certitude cette question.
La composition des sucres dans le lait varie selon les
espces (42). Le lait de vache ne contient pas de facteurs bifides.
Dautres, comme les grands singes, les mammifres marins ou
les marsupiaux, en possdent une forte proportion. Chez les
kangourous, les taux chutent lorsque le marsupial sort de la
poche. Si deux petits sont dge diffrent, le lait de chaque
mamelle diffre dans la composition de ces sucres, sadaptant
ainsi, fait remarquable, chaque nouvelle vie (43). Certains des
composants lis un facteur bifide prsent dans le lait sont
galement retrouvs dans les cellules du cerveau o ils jouent
vraisemblablement un rle dans la transmission de linflux
nerveux ou la mise en place de la mmoire. Les tudes chez le rat
nouveau-n montrent quun supplment en cette substance accrot
ses capacits dapprentissage. Le lait maternel influence-t-il les
fonctions de notre cerveau ? Seuls les lphants possdent,
comme les humains, une richesse en acide sialique, lun de ces
composants sucrs. La capacit extraordinaire de mmorisation
attribue cette espce animale pourrait ainsi tre lie la
qualit du microbiote (44).
Le lait de vache ne contenant pas de facteur bifide, les enfants
qui en sont nourris prsentent un retard dimplantation de la
flore bleue. Mais depuis plus de vingt ans les prparations

industrielles de lait pour enfants ont fait beaucoup de progrs et


diminu cette diffrence. De plus, les femmes nont pas toujours
la mme richesse en facteur bifide et le lait maternel possde
dautres vertus que celle de faire pousser les bactries, si
bnfiques soient-elles, telle la transmission danticorps qui
assure la protection du nouveau-n contre les agressions
infectieuses. Mais si les bactries bifides intressent tant, cest
aussi quelles acidifient lenvironnement et protgent contre la
colonisation par des micro-organismes plus pathognes. Leur
prsence et leur capacit de stimuler la production des anticorps
sopposent en effet un nouvel envahisseur.
La prsence de ces bactries semble donc importante ds les
premiers mois de la vie, pourtant peu dtudes se sont intresses
au passage du lait maternel au lait artificiel ou une nourriture
plus varie. Au cours de la premire anne de vie, les diffrences
sestompent dj, notamment lors de lintroduction dune
alimentation solide. Lenvironnement dun nouveau-n serait-il
plus important que son propre gnome ? Ce quon sait, cest que
les gnes des bactries des jumeaux, mme sils ne sont pas
homozygotes, sont plus proches entre eux que ceux de leurs
autres frres et surs (45).
La flore bleue de Tissier dpend de lalimentation et varie
avec ses modifications : cuisine aseptise, chez certains, repas
pris des heures irrgulires chez dautres, changement
alimentaire ailleurs. Les antibiotiques ajoutent leur influence
parfois dvastatrice laction de cet aropage de facteurs. Un
traitement de courte dure, par exemple pour suspicion
dinfection materno-ftale, favorise un retard de colonisation et

la slection de germes rsistants. Leffet barrire des bifides


diminuant, les antibiotiques favorisent larrive dautres microorganismes, dont certains pathognes. Chez les grands
prmaturs, un retard de colonisation sobserve avec, pour
consquence, limplantation dune flore aberrante. Ainsi, les
bactries qui colonisent lenfant au cours des premires
semaines de vie, revtent probablement plus dimportance que ce
que lon pensait antrieurement (46).

Digrer lindigestible
Plus que de vivre ensemble et partager des richesses, la
symbiose est affaire dentraide. Lorsquil sagit de vivre avec
des germes commensaux comme ceux de la flore intestinale,
hommes et microbes trouvent un bnfice rciproque la
digestion des nutriments ncessaires leur croissance : les
bactries dgradent les aliments que leur hte ne peut digrer,
elles contribuent lui fournir de lnergie et des vitamines,
lments indispensables la vie (47, 48). Comme lhomme, le
microbe est omnivore, il digre les sucres, principalement
vgtaux, les protines et les lipides.
Les sucres reprsentent environ 50 % de la ration nergtique
totale, soit 100 150 grammes par jour dune fabuleuse
ressource calorique. Lhomme et ses cousins primates ont appris
se dlecter de fruits dans lesquels les glucides sont abondants. Il
faut reconnatre que la cueillette est plus facile et moins risque
que la chasse. Parce quils ont appris les cultiver, nos anctres
du Nolithique ont ajout les lgumes et lgumineuses leur
menu. Lapptence pour les rations sucres va de pair avec leur
riche valeur nergtique. On connat les mimiques du plaisir du

nourrisson qui gote une solution sucre et celle de rejet face


lamer. La slection darwinienne a retenu lattrait pour les
glucides en raison de leur valeur calorique. La prfrence pour
le sucre est inne. Sans doute vient-elle des premiers mois de la
vie, quand le ftus acquiert cette notion du got dans le ventre de
sa mre, travers le liquide amniotique ?
Il existe trois formes de glucides alimentaires : le saccharose,
le lactose et lamidon, auxquels il faut ajouter ceux des fibres
vgtales dites fibres alimentaires. Le lactose et le saccharose
sont digrs et absorbs ds les premires portions de lintestin
grle. Il en va diffremment pour lamidon et les sucres
complexes des fibres alimentaires.
Lamidon cest de la fcule, cette substance blanche, fade ou
insipide, inodore, craquant sous les doigts, que lon extrait dun
grand nombre de vgtaux, de racines et tubercules souterrains,
des tiges, des grains. Sa digestion dbute sous leffet de
lamylase salivaire dont laction est rapidement interrompue par
lacidit du contenu gastrique. Quant lamylase scrte par le
pancras, qui se dverse plus bas dans le flux intestinal, elle est
galement loin dtre aussi efficace quil serait ncessaire.
Dautant quun certain nombre de ces fcules possdent des
substances qui inhibent ces enzymes. Une part importante de
lamidon se dverse ainsi dans le clon sans avoir t
pralablement transforme. Cette portion, quon appelle
amidon rsistant , sert alors la nutrition des bactries, qui
transforment les aliments amidonns et permettent leur
absorption. Fcule de talamar, pomme de terre, sgou, tapioca,
racines de manioc, graines base de patate douce, chaque

culture, chaque recette de fculent procure au microbiote de


nouveaux amidons. Les prparations culinaires ont leur
importance, la diversit des htes microbiens de lintestin
galement.
En plus du saccharose et du lactose, sucres rapides, et de
lamidon, sucre lent, les lgumes enrichissent notre alimentation
de fibres alimentaires sucres. Les parois des vgtaux sont en
effet composes de fibres, structures de sucres enchanes les uns
aux autres et disposes en couches multiples et ramifies. Ces
sucres, par leur nombre et leur agencement en lacis, entourent le
cytoplasme des cellules vgtales autour duquel ils forment une
coque. Les fibres constituent ainsi une mixture de sucres varis,
comme la cellulose, composant majoritaire, les gommes ou les
cires. La nature derrire sa beaut et diversit offre une
extraordinaire varit de fibres qui diffrent autant
chimiquement que physiquement. Certaines dentre elles,
solubles, absorbent leau pour donner une substance glatineuse
qui facilite le transit intestinal. Les anciens connaissaient leurs
vertus depuis longtemps. Les pruneaux dAgen, dont la
commercialisation date du Moyen ge, ne sont pas seulement
prns pour la production dantioxydant capacit retenir ou
neutraliser des radicaux toxiques dans le corps humain mais
aussi pour leurs proprits laxatives et leur richesse en fibres
alimentaires (49). Haricots, lentilles, pain, riz, plantes et fruit
secs, ont leurs agencements propres de sucres en importante
quantit. linverse, les produits craliers sans grains entiers,
comme les corn-flakes ou le mas souffl, sont pauvres en fibres.
Mais quelles soient naturelles ou lies des productions

industrielles, les fibres alimentaires sont si complexes, et la


dgradation de leurs sucres si subtile, quelles ncessitent, pour
tre digres, un nombre extrmement lev denzymes, de sorte
que celles prsentes dans le tube digestif humain ne sauraient
suffire. Les bactries du clon prtent main-forte pour
poursuivre et complter le travail que lhomme, ses cellules, et
ses enzymes, nont pu rsoudre. Presque intactes malgr laction
des enzymes digestives, les fibres alimentaires et lamidon se
dversent dans le gros intestin o elles se trouvent confrontes
plus de 10 000 enzymes bactriennes diffrentes capables de
dtruire tous les sucres, tous les grains, les tubercules, les
rhizomes, les fruits, de fragmenter leurs glucoses ramifis,
tourments, branchs, enchans, qui saccolent les uns aux
autres quand ils ne sont pas rehausss de quelques amines,
radicaux chimiques dont les microbes se dlectent galement.
Larsenal enzymatique ncessaire la dgradation de ces
substances rend compte de la spcialisation et de la biodiversit
des bactries. Les fibres leur servent autant qu leurs htes, en
symbiose russie. Les bactries ne sattaquent cependant pas
quaux sucres alimentaires, elles digrent aussi le mucus, sucre
produit par lhomme au niveau de son clon. Sans bactries, le
mucus, qui est continuellement scrt et jusqu des quantits
considrables, entranerait une distension colique comme cela est
observ dans les souris axniques ou chez les hommes qui vivent
sans germes.
loppos de la fermentation des glucides, la dgradation
par le microbiote des protines prsentes dans le clon gnre de
nombreuses substances mtaboliques potentiellement toxiques

pour lhte. Elles sont dgrades en peptides, qui sont la


principale source azote du gros intestin. Cette hydrolyse est
indispensable aux bactries dont la prolifration requiert des
hydrates de carbone et dazote. Si la structure, la solubilit, le
temps de transit jouent dans cette dcomposition, lessentiel
provient denzymes bactriennes, les fameuses protases, actives
dans la partie distale du clon o lacidit est la plus forte. Les
peptides par eux-mmes ont un rle important sur la biodiversit
du microbiote colique. Il suffit dobserver la croissance in vitro
de certaines espces prleves dans lintestin, pour apercevoir
que nombre dentre elles utilisent les acides amins comme
source propre dnergie, celles qui ne sont pas capables de
digrer les sucres, alors que dautres nen font quune ressource
accessoire. Le clon reprsente la source essentielle des
lments constitutifs de nos protines : les acides amins. Parmi
les vingt molcules connues de cette famille, neuf sont
indispensables et ne peuvent tre synthtises par lhomme. Le
microbiote, ainsi que lapport de protines alimentaires digres
par les enzymes de lestomac trypsine et pepsine sont seuls
capables de nous les fournir.
Quant aux lipides qui parviennent dans le clon, ils sont trs
divers. Le microbiote peut galement les utiliser ou les
transformer. Certaines bactries agissent sur le cholestrol en le
transformant en un corps qui ne peut tre absorb et qui est
limin dans les selles, jouant ainsi un rle dans la rgulation de
son mtabolisme.
Le microbiote est donc capable de transformer les aliments
en de nombreuses molcules et den produire dautres dont les

consquences sur la sant restent pour beaucoup


dterminer (50).

Produire des vitamines


Le microbiote produit galement des vitamines, molcules
indispensables la vie, comme lindique ce mot qui comprend
galement le prfixe amine , corps driv de lammoniac. Les
vitamines sont des complments ncessaires aux organismes
vivants. Incapable de les synthtiser en quantit suffisante, la
symbiose qui permet leur production devient un avantage slectif
pour lhte. Dans les annes 1940, il avait t montr que le
microbiote prsent dans la panse des vaches, le rumen, produisait
un nombre important de vitamines chez les animaux. Cette
dcouverte induisit une srie de travaux chez lhomme pour en
comprendre la synthse par la flore intestinale (51).
Les bactries du microbiote sont en effet une source
importante de vitamines, parmi lesquelles la vitamine K,
essentielle la coagulation du sang. Les besoins sont
gnralement couverts par lalimentation, la production
bactrienne ne vient que renforcer la ration absorbe. Chez le
nouveau-n, lorsque le microbiote na pas encore atteint sa
maturit, ou chez ladulte aprs la prise dantibiotique, un risque

de carence peut cependant exister, expliquant quil faille


complter parfois lallaitement maternel avec de la vitamine K.
La vitamine B12 est indispensable la maturation du sang et
du systme nerveux (elle participe la synthse des
neuromdiateurs du cerveau et la formation des gaines de
myline qui recouvrent certains nerfs). Les apports ncessaires
sont trs faibles, mais ni lhomme, ni lanimal nen synthtisent.
Ils dpendent entirement, lun comme lautre, des bactries. Le
microbiote des herbivores produit ce nutriment dont les
carnivores profitent galement par transmission dans la chane
alimentaire, de sorte que tous les produits dorigine animale en
contiennent (en particulier le foie, les ufs, le lait). Les hommes
en obtiennent partir de lalimentation carne, et pour une part
des bactries du microbiote. Les vgtariens doivent parfois tre
complments pour viter une carence. Mais la synthse de la
vitamine B12 est dune telle complexit une centaine dtapes
biochimiques sont requises que la vitamine B12 des
complments alimentaires et des produits enrichis provient
toujours de culture bactrienne.

La plasticit du microbiote
Les bactries se multiplient aisment dans les milieux de
culture liquide ou les botes transparentes et rondes recouvertes
dagar, les fameuses botes de Ptri dont la composition finement
rgule facilite leur croissance. Mais cette nourriture artificielle
est diffrente de celle quelles trouvent dans notre intestin. Dans
lobscurit de nos entrailles, elles nont pas la possibilit de se
multiplier en profitant des ingrdients de culture que les savants
ont mis des annes dcouvrir, pour favoriser leur croissance et
les caractriser. Pour rester dominantes dans la lumire
intestinale, les bactries commensales, quelles soient firmicutes
ou bactrodes, doivent se multiplier aussi vite quelles se
dtruisent, soit environ toutes les vingt heures. Il est cependant
difficile de savoir quel moment et quel rythme les bactries
du microbiote se clonent cest--dire se divisent en cellules filles.
La prolifration dpend de lalimentation qui reste toujours
insuffisante pour une population qui colonise un espace aussi
important que lintestin dans son ensemble. La lumire intestinale
nest pas si extensible et la moiti du clon est occupe par des
selles qui ne laissent pas beaucoup de surface libre. Lvacuation

des microbes autant que des aliments est module par le


prilstatisme du clon, sa mobilit, sa vitesse. Le plus grand
nombre de bactries disparaissent avant la sortie fcale. Rien ne
se perd cependant puisque les dpouilles des bactries mortes
nourrissent celles qui restent : la vie est recycle. Si le nombre
des habitants des profondeurs reste constant, le microbe doit
faire preuve dune grande plasticit pour survivre dans ce milieu
hostile, ou tre slectionn pour son mtabolisme capable de
traiter les ingrdients divers et varis que lhomme lui procure.
Or, dun rgime lautre, dun pays lautre, lalimentation
varie au gr des socits, des habitudes culinaires, des modes de
production alimentaire. Les bactries se nourrissent galement
du mucus scrt par les cellules intestinales, vritable substance
nourricire. Cette complmentarit, ce yin-yang que forment
lalimentation et le microbiote, influe sur lhomme, slectionnant
et favorisant la prolifration des bactries qui sy acclimatent.

la conqute de nouveaux
territoires
En 1892, Albert Dderlein (1860-1941) dcouvre dans le
vagin la prsence de bactries quil nomme, en toute modestie,
flore de Dderlein (52) . Il les apparente aux microbes du
yaourt, les lactobacilles. Appartenant au rgne des bactries,
division des firmicutes, classe des Bacilli, genre Lactobacillus,
espce Lactobacillus acidophilus, de nouvelles bactries taient
ainsi dcouvertes dans des territoires muqueux humains encore
inexplors, en terres fminines. Dderlein est clbre pour avoir
t lun des premiers introduire les gants en obsttrique, prs
de quarante ans aprs le vain combat de Semmelweis pour le
lavage des mains, mais aussi pour avoir favoris, lors de la prise
du pouvoir par les nazis, ladoption de la loi de strilisation des
femmes considres comme infrieures. La dcouverte du
microbiote vaginal vint couronner sa carrire. Ne montrait-il pas
quen assurant la fermentation des sucres, ces bacilles
produisaient lacide lactique qui contribue lacidit du vagin ?
Parce que le nom de ces bactries voque les yaourts, certains

tentrent dutiliser le lait ferment en application vulvaire pour


rgnrer la flore vaginale. En ralit, les lactobacilles nont
rien voir avec les yaourts, ils proviennent du rectum do ils
colonisent le vagin. Modifie par les antibiotiques, la
mnopause, les dficits en strognes et les contraceptifs (53,
54), leur caractristique essentielle est de favoriser lacidit pour
viter la contamination par dautres micro-organismes,
notamment les champignons responsables de candidoses. Leur
contribution est si importante et lacidit si ncessaire, quil est
recommand de ne pas altrer cette flore par les bains vaginaux
ou les spermicides.
De la bouche lanus et jusque dans les replis du vagin, les
bactries trouvent leur port dattache dans les trfonds de
lhomme et de la femme. Mais elles ne boudent pas pour autant
les couches les plus superficielles, commencer par la premire
dentre elles : la peau. Car il existe une flore de la peau. Celle-ci
supporte et nourrit un cosystme qui se forme ds la naissance
et volue jusqu la mort. Pasteur ne serrait jamais les mains. Il
avait bien trop peur de se contaminer, moins quil voult viter
ses concitoyens le partage de son propre microbiote. Il doit,
dit-on, cette attitude aussi prcautionneuse que sage, de navoir
pu faire une carrire politique et davoir chou une lection
snatoriale dans le Jura en 1876 (55). Certains diront que la peur
de la contagion a eu une consquence positive puisquelle a
permis de conserver la science un de ses plus grands savants.
Curieusement, et probablement parce que le microbiote de la
peau est le plus accessible, il reste aussi le moins tudi (56). Les
molcules qui nourrissent les micro-organismes viennent des

scrtions de la peau, sueurs plus ou moins froides, qui modulent


leur pullulation. Les microbiotes cutans varient selon les
individus, leur ge, sexe, leurs activits, leur comportement et,
bien sr, leur environnement. La peau du nourrisson diffre de
celle de ladulte en termes despce et de composition. On y
retrouve les fameux firmicutes de lintestin, mais avec lge la
flore se diversifie. Dailleurs celle-ci diffre qualitativement et
quantitativement selon les diffrentes parties du corps. Les
aisselles, les pieds, le visage, le dos, les cheveux, les ongles sont
autant de refuges, de terres dasile, de bouillons de culture pour
ces microbes saprophytes. la surface se trouvent les germes
qui aiment loxygne, dans les replis, les rides, les pores, ceux
qui sen passent volontiers. Le poil lui-mme est recouvert de
son propre biofilm, un tapis de bactries qui lui sont propres, et
donne accs aux couches profondes du derme, aux glandes
sbaces, o ces bactries peuvent dclencher des infections,
telles que lacn. Mais ce biofilm a galement des effets positifs.
Il est une protection qui facilite la cicatrisation, stimule les
dfenses immunitaires et le renouvellement cellulaire. Les
nombreuses substances que scrtent les bactries ont des
proprits bactricides, elles tuent les germes pathognes, intrus
menaants qui tentent de simplanter leur place. Les biofilms
empchent ainsi dautres colonisateurs doccuper le terrain et dy
crotre. Plaies et blessures risquent cependant de rompre cet
quilibre dlicat et dentraner une infection, tout comme un
affaiblissement
des
dfenses
immunitaires,
une
immunodpression. Il ne faut jamais baisser la garde.

Mais la peau ne comporte pas que des bactries, trs prsentes


aussi sur les phanres, cheveux, poils et ongles. Le microbiote
comprend aussi des champignons, responsables de mycoses.
Quatre-vingts types de champignons vivent sur notre piderme,
notamment les talons et les pieds, plus que sur le dos et dans les
oreilles. Cette dcouverte a multipli par quatre le nombre des
espces de champignons connus jusqu prsent.
La flore ne se limite pas ces hordes opportunistes. De
microscopiques acariens se repaissent de nos peaux mortes. Ces
petits tres minuscules, cousins des araignes, se nourrissent
aussi du sbum, produit par les glandes sbaces. Aprs
quarante-huit annes dobservation commence en 1950, et
plusieurs millions dhommes et de femmes tudis, il est
possible daffirmer que les acariens sont prsents chez tous les
individus au moins pour deux espces dentre eux. Cosmopolites,
ils saccrochent nous et sengluent pour qui veut les piger et
les tudier laide dun ruban adhsif. Le froid les ralentit. La
chaleur les tue.
Outre leffet barrire qui nous protge des intrus pathognes,
le microbiote fabrique nos odeurs par transformation de nos
scrtions. Le fumet de nos pieds et celui de nos aisselles doivent
tout ou presque ces populations saprophytes. Ces effluves ne
font pas que signaler notre prsence nos congnres, ce sont
eux que reprent les animaux, particulirement les insectes. Les
moustiques se laissent guider par le vent qui porte ces parfums.
Quand on veut les prendre dans des piges olfactifs, lodeur de
nos biofilms suffit (57). Et les mouches ne sont pas en reste.
Lure de la peau, produite par le microbiote partir de

lammonium, attire les insectes piqueurs et suceurs de sang. Le


gaz carbonique, mme sil nest qu ltat de traces gnres par
quelques bactries, attire ces bestioles qui sorientent vers la
source, leur vol guid par quelques molcules.
Toutes ces dcouvertes orientent les types, modes et qualits
de nos cosmtiques et les recommandations des vendeurs de
parfum, donguents et de dodorants. Un industriel amricain qui
se demandait pourquoi son cheval se roulait dans la terre humide
et sale de ltable, dcouvrit que limprgnation de la peau et du
poil par des nues de micro-organismes est la mthode que de
nombreux mammifres utilisent en guise dhygine (58).
Sinspirant de la nature, il mit au point une prparation
appliquer sur la peau base de bactries inoffensives.
Mais pour la plupart des parfumeurs, lobjectif est de
repousser les bactries, ainsi que les insectes, et de faire oublier
les mauvaises odeurs par des produits volontiers sophistiqus.
Pourtant les dtergents et solvants contenus dans la plupart de ces
prparations dtruisent les biofilms et les germes saprophytes.
Des activits anodines, telles que prendre une douche, font leffet
dun ouragan et endommagent lcosystme cutan. Mme au
hammam apparemment inoffensif, les sudations et bains
bouleversent le petit monde de nos microbes, sans parler de
lutilisation prolonge et rpte de savon.
Les microbes nous font une jolie peau. On leur doit nos
odeurs et peut-tre une part de notre saveur, celle des bbs dont
se dlectent leur mre, celle que les amoureux mlent et
schangent, ces petites madeleines dun parfum retrouv lors
dune nouvelle rencontre, comme les signes perus et dcods

dun langage infra-oral. Ce microbiote de la peau qui nous


protge, nous distingue, et nous alerte, na srement pas fini de
faire parler de lui. On commence seulement lever le voile sur
une partie de son mystre.

CHAPITRE IV

Entre soi
Deux individus non apparents ne sauraient tolrer ne seraitce quun lambeau de peau issu de lautre. Ds lors, comment
lhomme peut-il accepter des microbes qui deviennent invasifs
ds que les dfenses immunitaires baissent la garde ? Comment
se supporter lun lautre ? Ou mieux, saccorder ? Comment le
soi se diffrencie-t-il du non-soi (1) ? La distinction se
rsumerait-elle des signaux dalerte doubls dune chimie de la
tolrance ? Maintenons-nous une veille continue lafft du
danger ? la fin de la soire avec monsieur Teste, Paul Valry
fait dire son hros : Je nattends que mon cri Et ds que je
lai entendu lobjet, le terrible objet devenant plus petit et
encore plus petit se drobe ma vue intrieure (2).
Limmunologie, cette vue intrieure entre dcouverte du
soi , la tolrance aux constituants du corps, et cration du
moi , lattaque contre ltranger, est ainsi au cur dune
nouvelle gomtrie que le microbe rgule.

Dun point de vue volutif, il est facile de deviner que


lintrt dun microbe parasite est de rencontrer son hte et dy
survivre durablement. Inversement, lintrt de lhte est dviter
la rencontre, de sen dfendre si elle a lieu, ou au contraire de la
rechercher si la symbiose tourne son avantage. De l dcoule
une course aux armements, expression guerrire plus prventive
quoffensive qui voque des pressions slectives rciproques que
lespce parasite et lhte exercent lune sur lautre pendant de
trs longues priodes de temps, souvent plusieurs milliers
dannes. Lhomme, et avec lui les animaux et les plantes, a ainsi
acquis des systmes de dfense qui lui permettent de se protger
de linvasion ou de la tolrer sur les bases dune paix arme. Or
la prsence de microbes commensaux, commencer par ceux de
lintestin, nous apprend que lindividu se sert des populations
microbiennes qui lhabitent pour duquer son systme
immunitaire lutter contre les germes pathognes. Le bnfice
de lun, le microbe symbiotique, sert rejeter lautre, le microbe
infectieux. Limmunologie sest principalement centre sur
lidentification des cellules qui composent le systme
immunitaire et les armes quelles utilisent, et elle a longtemps
nglig la principale interface de lorganisme avec le microbe :
lintestin. Cest pourtant sur le lieu mme de la rencontre entre
lhte et les microbes quil faut chercher les extraordinaires
subtilits des interactions qui conduisent respecter certains
germes et en rejeter dautres. Quand lhomme et les microbes
commensaux sallient contre les microbes pathognes, il faut
comprendre les signaux fins de la reconnaissance autant que du
rejet, les termes de la coalition entre le soi somatique et les

microbes symbiotiques, au dtriment du germe dangereux.

La nature de limmunit :
le rapport lautre
La question de lidentit biologique qui fait que les
molcules, cellules ou organes constitutifs dun individu en font
un tre unique, se pose depuis toujours. Le problme de savoir
qui est soi et qui est autre conditionne la greffe entre deux
organismes diffrents, la compatibilit du vivant. Mais
concernant lhomme, la dcouverte puis ltude du microbiote
ont profondment modifi le dogme du soi et du non-soi
biologique. Lhomme se dfinit-il par ses seules cellules, celles
qui constituent son organisme, ou doit-on lui adjoindre les
parasites dix fois plus nombreux quil abrite ? La question
semble dores et dj tranche si lon assimile ces bactries un
organe, lui-mme autonome et intgr un ensemble constitu
en superorganisme. Mais peut-on tre un lorsque lon est
plusieurs ? En ralit, la notion quun individu peut tre fait de
lassociation dune ou plusieurs formes de vies est extrmement
ancienne. De nombreux rcits mythologiques et religieux,
notamment orientaux, y font allusion. Depuis les tragdies

dAristophane (3) jusquaux contes mdivaux voquant lunion


de deux ou plusieurs tres diffrents en un seul, la fusion du
vivant a eu de nombreux chos dans la littrature. Les auteurs ont
imagin des cratures constitues de parties provenant despces
diffrentes, la plus clbre tant la chimre, un tre hybride
compose dune tte de lion, dun corps de chvre et dune queue
de serpent. Dans un sens tendu, la chimre dsigne toutes les
cratures composites, mais aussi les rves, les fantasmes et les
utopies irralisables. La biologie, travers lanalyse du
microbiote, dvoile la part de vrit cache de ces rcits
mythologiques. Plus encore, la symbiose entre homme et
microbe claire dun nouveau jour le dbat philosophique sur
lidentit personnelle (4).
Cette identit est-elle le rsultat dune union entre produits
propres lorganisme et dautres provenant de lenvironnement
extrieur ? Ce dbat trouve des prolongements dans larticulation
contemporaine
entre
lintrieur,
lorganisme,
et
lenvironnement, lextrieur. Le chimrisme que provoque la
prsence de bactries en nous, cette mosaque daltrit comme
le proposent certains philosophes (5), ouvre plus largement
encore le dbat si lon considre quil sagit de microbes. Le fait
que la symbiose nexiste pas seulement dans lintestin, mais aussi
dans de nombreux autres organes, nous incite reconnatre que
les microbes sont des constituants de notre identit, quils
participent notre physiologie, en bref quils sont une partie de
nous-mmes. Prolongeant certaines thses dune construction
dialectique de lindividu par son environnement, tout se passe
comme si lorganisme sappropriait des lments dont on

pouvait croire quils lui sont totalement trangers Jusqu des


denres comestibles comme les bactries du yaourt.
Il est classique de dire que le soi interagit sans cesse avec
lautre. Les bactries commensales imposent une vision plus
radicale encore : lautre peut tre un constituant majeur et
indispensable du soi. En cela, lide selon laquelle lorganisme
accepte le soi et rejette le non-soi ne permet pas dexpliquer
pourquoi, et dans quelles circonstances, une raction
immunitaire est dclenche, de quelle manire se fait la
reconnaissance du soi et de tolrance lautre, du moins de
certains autres. Par l mme, cette compatibilit du vivant ne
suffit pas diffrencier les individus. La symbiose conduit ainsi
ne plus parler du soi ou du non-soi indpendamment du
rapport complexe qui stablit l o ils se rencontrent. Pour
reprendre une image de Lucien Serre, deux espces de fourmis
peuvent sentre-tuer mais que lon plonge lune delles dans une
dcoction des reprsentants de lautre et elle cesse dtre traite
en intrus (6). Ltranger ntait quun non-soi olfactif. La
diffrence reposait sur la seule odeur. De la cellule, on tait
pass la molcule. Si lon admet que le systme immunitaire est
le garant de lintgrit biologique, le problme nest plus de
distinguer le soi et le non-soi, mais didentifier le danger (7). Il
faut considrer ce systme comme un censeur, capable
dliminer les lments dangereux, comme les microbes
pathognes, mais capable aussi dautoriser toute forme de
symbiose si elle est bnfique, comme avec les microbes
commensaux. Cela implique un mcanisme fin de reconnaissance

et des ractivits qui voluent avec les risques. Les cellules


immunitaires sont les gardiens de la paix.
Dabord dcrite comme un phnomne empirique dpendant
de formes rudimentaires de vaccination, limmunit a commenc
intresser les mdecins occidentaux au XVIIIe sicle. Dcelant
quune premire infection pouvait viter la rcidive, la plupart
des socits humaines avaient recours des pratiques populaires
dinoculation, telles les scarifications, pour protger les hommes
et les troupeaux sans comprendre ni savoir quil sagissait de
lutter contre des maladies lies des germes infectieux.
Limmunisation, qui nest pas encore la science de limmunit,
est apparue longtemps avant la microbiologie, la science des
microbes. Le mot immunit provient dun privilge ancien qui
exemptait celui qui le possdait de certaines charges, devoirs ou
impts. Il est longtemps rest sans connotation mdicale.

Quand limmunologie sveille


Il fallait sans doute que ce soit un mdecin, Andr-Thrse
Chrestien (1802-1876), pour relier la notion de rsistance au
contrle des maladies infectieuses lorsquil soutint sa thse
Montpellier en 1852 (8). Il dcrivit alors limmunit comme une
capacit de rsistance plus ou moins inhrente la vie. Ceux qui
examinrent le phnomne reconnurent assez vite quil traduisait
lingalit des individus dans la lutte contre les microbes : tous
les ges de la vie, tous les individus ne rsistent pas pareillement
aux pidmies. Limmunologie trouve alors sa dfinition, sinon
sa comprhension, dans une relation plus ou moins force au
monde microbien.
Limmunit fut demble envisage par les mdecins comme
un ensemble de forces que le thrapeute pouvait tenter de diriger,
sinon de dvier pour combattre les maladies infectieuses. En
prcisant lagent causal de ces pathologies, pour la plupart
dorigine bactrienne, la microbiologie au XIXe sicle allait
prciser le concept flou de rsistance. La vaccination rvle par
linoculation de vaccins, de la variolisation de Lady Mary
Wortley Montagu 1 (1689-1762) ceux de Pasteur, navait que

peu fait avancer la comprhension du phnomne, elle se


contentait den mesurer leffet. Car lexprimentation dalors et
leurs moyens sy prtaient mal. Avant lre de la microbiologie,
les
laboratoires
taient
les
appartements
des
anatomopathologistes (9). Il ny avait de place que pour les
coupes dorganes et lexamen des tissus malades. Lessor de la
microbiologie et lintroduction de nouvelles technologies ont
donn une nouvelle impulsion fonde sur la notion dun agent
responsable dune maladie. Or, parce que limmunit apparat
comme un corrlat de linfection et quelle peut tre tenue en
chec, les premires recherches en bactriologie cartrent
celles sur limmunit. Pasteur lui-mme, travers ses travaux sur
la vaccination, sintressait plus au vaccin et aux moyens
dattnuer la virulence des germes quaux ractions de
lorganisme qui en taient la rsultante, la microbiologie qu
limmunologie. On sloigna alors des sciences de limmunit
pour privilgier celles des germes et des milieux de culture.
Hritier dEdward Jenner 2 (1749-1823) sur le charbon comme
sur la rage, Pasteur nattacha pas une grande importance
limaginaire de limmunit. Il laissa le champ libre ses
collaborateurs et successeurs pour prciser les techniques
dtudes et la comprhension du phnomne, commencer par le
premier des immunologistes, lie Metchnikoff (1845-1916).
N Ivanovka, prs de Kharkov en Ukraine, alors province
russe, Metchnikoff est un outsider qui, lorsquil arrive Paris le
15 octobre 1889, un mois avant linauguration de lInstitut
Pasteur, a dj une longue carrire de zoologiste derrire lui. Il
sinstalle dans les deux pices du rez-de-chausse avant quon lui

attribue la direction dun service, celui de la microbiologie. Ses


observations sur la destruction des chardes introduites dans le
corps de larves dtoiles de mer, puis celles de la digestion des
microbes par certaines cellules, lavaient propuls au cur des
dbats sur les ractions de lorganisme contre les germes
infectieux. Car il sagissait bien dinfection, et non de
commensalisme. Pourtant, si Metchnikoff croit limmunologie,
ce nest pas vraiment pour prciser les dfenses de lhomme face
aux bactries, mais parce quil sintresse un phnomne quil
conoit comme une digestion au sens large et qui caractrise une
capacit du vivant absorber, englober et digrer les
microparticules trangres. Cet tat de phagocytose est connu
depuis longtemps (10), et il existe chez les tres unicellulaires,
des protozoaires aux amibes.
Limmunologie nat dans lesprit de cet volutionniste
convaincu du rapprochement de cette absorption observe dans
diffrents modles et de la fonction des globules blancs. Si
Metchnikoff, qui hsite encore entre Berlin et Paris, Koch et
Pasteur, intgre les laboratoires de la rue Dutot, cest que le
microbiologiste allemand ne croit pas la phagocytose et le
reoit sans amabilit. Pasteur, au contraire, comme Metchnikoff
le racontera plus tard, lui parle avec enthousiasme ds le premier
entretien : Je me suis tout de suite rang de votre ct, lui dit-il,
car depuis longtemps jai t frapp par la lutte entre divers
organismes microscopiques (11). lInstitut Pasteur, le savant
aux cheveux longs et la barbe broussailleuse fait dcouvrir
ses collaborateurs laffrontement des microbes et des globules
blancs, dont il fait un des piliers de la dfense contre linfection.

Il les tient pour responsables de linflammation, dont le concept


tait largement dbattu, et les promeut agents essentiels de
rsistance active. En apportant une premire vision cellulaire du
rle du systme immunitaire, il fait du phagocyte, le globule
blanc, un des premiers moyens de lutte de lorganisme contre les
pathognes. Il les distinguera bien vite des macrophages, cellules
boueuses qui dtruisent les cellules mortes, bien diffrentes par
leur taille et leur mobilit.
la fin de sa vie, Nobel honor, Metchnikoff sintresse au
vieillissement. En 1901-1902, dans les annales de lInstitut
Pasteur, le savant publie deux articles, lun sur le blanchissement
des cheveux et des poils (12), lautre sur le vieillissement des
perroquets (13), certaines espces pouvant jouir dune longvit
suprieure celle de lhomme. Les deux articles servent de base
diverses thories sur ce quil appelle la dysharmonie de la
nature humaine . Sous le titre de Dysharmonie dans
lorganisation de lappareil digestif de lhomme (14) ,
Metchnikoff sexprimait sur le ccum et le gros intestin,
rangeant le clon dans la catgorie des organes nuisibles la
vie des hommes, rservoir de dchets de notre nourriture. Ceuxci stagnent pendant un temps assez long pour quils sy
putrfient. Or, les produits de notre putrfaction sont trs
nuisibles la sant. Lorsque les matires fcales restent trop
longtemps dans le gros intestin (comme dans la constipation),
certaines substances [] peuvent tre rsorbes par lorganisme
et provoquent un empoisonnement parfois trs grave (15) .
Metchnikoff mettait les cellules de limmunit, phagocytes et
macrophages, au centre dune lutte qui tournait au profit de ces

derniers, mais dont le dclin caractrisait la vieillesse : trouble


de la nutrition, difficult de purifier le sang, etc. Do son dsir
dassocier cette lutte ingale les bactries elles-mmes pour
viter que les microbes de lintestin ne se dveloppent
abondamment et scrtent des substances qui pourraient irriter la
paroi (15) . Nous avons vu que pour prvenir les maladies
putrides, on avait depuis longtemps propos ladministration de
lait ferment, on pensait que le yaourt pouvait tre utile la lutte
contre certaines infections. Adepte de ses propres principes,
Metchnikoff devait sappliquer un rgime dittique strict pour
retarder sa snescence, faisant ainsi de linteraction entre les
cellules de lintestin et les microbes qui y vivent en symbiose un
des piliers de la rsistance lge. Comment ne pas
smerveiller de ce cheminement extraordinaire qui lavait
conduit des vaccins aux microbes, des microbes limmunit,
puis au vieillissement, se logeant linteraction entre lhomme et
les microbes, entre la flore commensale et les microbes
pathognes, plongeant la cellule immunitaire et sa destine au
cur de cette lutte morbide ?

Petite histoire de limmunologie


Si la digestion dans tous ses tats, celle qui se produit dans
lintestin aussi bien que celle des cellules, avait ouvert lre de
limmunologie cellulaire, les dbats de la fin du XIXe sicle sont
domins par les bactriologistes qui croient au rle
prpondrant des humeurs. Metchnikoff se heurte ainsi des
concepts qui mettent en avant des moyens chimiques de dfense,
et prnent le rle des anticorps. Car la phagocytose se heurte
deux cueils. Le premier concerne la nature de la mmoire
immunitaire, pour peu que lon cherche expliquer le pouvoir
du vaccin prvenir la rcidive dune maladie bactrienne ou le
cas de patients protgs la suite dune premire infection. La
phagocytose ne rpond pas limage dune lutte passe. Elle ne
rpond pas la notion de mmoire immunitaire. Le deuxime
obstacle nat de lextraordinaire spcificit de la prvention. Les
ractions chimiques qui sexercent contre les microbes, dont on
ne sait pas encore quelles reposent sur la reconnaissance des
antignes, supposent des interactions trs spcifiques, bien
diffrentes de la capacit de digestion des phagocytes. Les
thories de Metchnikoff et de ses partisans se heurtent ainsi

lhostilit de lcole allemande fonde par Robert Koch, mais


aussi au credo des chimistes et des bactriologistes convaincus
quil existe des substances chimiques capables didentifier les
toxines produites par des bactries. Les progrs de la
srothrapie, transfusion du srum de convalescent, dont mile
Roux (1853-1933) est un des ardents partisans lInstitut Pasteur,
et ses succs contre la diphtrie chez les petits malades de
lhpital Necker, consacrent cette approche.
Les aptres des deux thories vont se livrer une lutte
fratricide entre 1890 et 1910. Et parce quil carte toute possible
complmentarit entre srologie et phagocyte (16), entre
immunit humorale et cellulaire comme on dirait aujourdhui,
laffrontement des deux coles nuit la cohrence dune science
en devenir, qui cherche comprendre ce quest lindividu et la
manire dont il ragit ltranger.

LA CHIMIE VICTORIEUSE
Lun des tenants de la bactriologie, Paul Ehrlich (18541915), russit imposer progressivement la prminence des
thories humorales et rallier les gardiens du temple
pasteurien (17). Avec ses collaborateurs, ils affirment que la
plupart des grandes forces de lorganisme, la nutrition mais
aussi les dfenses contre les toxines et les bactries, proviennent
de ractions chimiques. Les adeptes de cette thorie de
limmunochimie, terme propos par le chimiste sudois Svante
Arrhenius (1859-1927) en 1909 (18), ne saccordent pas sur les
limites et les spcificits des ractions, ni sur leur origine. Mais

le langage chimique permet Ehrlich de reprendre son compte


lide de rcepteur : la spcificit des ractions humorales
semble indiquer lexistence de structures chimiques dtermines
qui interagissent de la mme faon quune prise mle sembote
dans une prise femelle (19). La description de leffet des srums
sur leur cible ouvre ainsi la voie au concept dantigne et
danticorps.
Le terme antigne apparat pour la premire fois dans les
annales de lInstitut Pasteur. Il entre dans le langage courant aussi
vite que celui danticorps. Le mot gne, abondamment employ
cette poque par de nombreux biologistes, ne fait aucunement
rfrence la gntique. Il correspond lide que lantigne
tablit une relation avec lanticorps ou plutt quil le modifie. La
dfinition reste tautologique : lantigne caractrise lanticorps et
vice versa. La science de limmunit sloigne des questions
originelles que posaient les rapports du microbe avec son hte.
Car au dbut du XXe sicle, les exprimentateurs sont loin des
premiers pionniers qui sintressaient limmunit pour
comprendre comment lorganisme ragit contre les bactries. La
raction antigne-anticorps devient une raction vague, explore
par linjection de divers corps chimiques, la plupart synthtiques,
dans des modles animaux varis : lapins, cobayes, rats, souris.
Devenu artificiel, le procd oublie le microbe qui restait jusquel indispensable lexprimentation. La science de limmunit
est alors totalement domine par limmunochimie et lexpression
de la spcificit srologique (20). Lindividu est oubli aux
dpens de ractions molculaires et physiques.

Les premiers immunologistes sont morts, Ehrlich en 1915,


Metchnikoff en 1916. Leurs successeurs sont plus affairs
classer les anticorps qu se proccuper de leur production, leur
nature et leur fonction. La rflexion, et, partant,
lexprimentation, se perd dans les ddales des coagulines, qui
agglutinent ou prcipitent lantigne, des lysines, qui dtruisent
les globules rouges. Une dcouverte cependant se rapproche des
moyens de lutte contre les microbes, celle du complment .
Dcrite en 1888, cette substance vient renforcer laction des
anticorps pour faire clater les bactries (21). Limmunologie,
science des anticorps, devient une discipline part entire (22).
Les premiers textes qui font rfrence ce domaine sont ceux du
docteur Simon de Philadelphie qui, ds 1906, dans un ouvrage
prsentant ltude de linfection et de limmunit, introduit le mot
dans son sens scientifique (23). Limmunit ne se dtache pas
alors du contexte bactriologique et ne sera une discipline
scientifique part entire qu propos de lallergie, lorsquon
crera, ce titre, la premire chaire dimmunologie pour Arthur
F. Coca (1875-1959) (24).
En ralit, au-del des caractrisations physico-chimiques,
cest--dire de la science des anticorps, limmunologie fascine
par la spcificit des ractions mises en jeu. Lun des chantres de
celle-ci est Karl Landsteiner (1848-1943), qui partage avec Paul
Ehrlich une solide formation de chimiste. Il est convaincu que les
proprits de limmunit sexpliquent par la spcificit des
ractions srologiques, titre de lun de ses ouvrages paru en
1933, dans lequel il la dfinit comme lensemble des mcanismes
physico-chimiques mettant en relation lanticorps et

lantigne (25). Lanticorps est vu comme un moule dont


lantigne modifie la forme selon ses propres caractristiques
structurales 3.
Lantigne exerce une action physique sur lanticorps comme
un gant sadapte la forme de la main qui sy glisse. Cette vision
instructive autant que lamarkienne de la plasticit et de
ladaptabilit du vivant confre lantigne le rle principal. Il
faonne lanticorps sa propre image, comme la main module
les courbures du gant son galbe. Limmunologie se rapproche
ici de la haute couture, si tant est que lon puisse dfinir
lantigne par les grains de la peau ou la forme des doigts
Le dbat senvenime ou senlise dans des concepts qui
cherchent plus contredire qu comprendre. Lenjeu reste de
taille : comment expliquer les ractions de dfenses aux
infections ou de rejets des greffes, sans parler dune tolrance
aux microbes du microbiote. LAmricain Linus Pauling (19011994), illustre pionnier de la thorie quantique et de
lexploration des structures molculaires, met son poids et ses
convictions pour rappeler que la physico-chimie est la science de
la biologie. La biologie passe par les sciences dites dures. Il se
focalise sur les forces de liaison et lectrostatique quil
considre comme dterminantes pour la comprhension du
vivant. Pour renforcer le modle instructif, Pauling forme une
thorie sur les forces et les formes selon une dfinition
tautologique fonde sur la complmentarit et lintimit qui lient
antignes et anticorps (27). On sloigne encore des ractions de
dfense de lorganisme contre les microbes Dautant que la
thse de Pauling est contrebalance partir de 1941 par une

nouvelle vision qui remet en question la thorie instructive et


parviendra la dtrner. Cette nouvelle thorie attribue le rle
principal la cellule et non lanticorps.

UN CLONE AU PANTHON
Lun des premiers champions pour dfendre ce rle, qui fait
passer la biologie avant la chimie, fut lAustralien Franck
Macfarlane Burnet (1899-1985). Tout, dit-il, repose sur une
multiplication cellulaire lors de lintroduction de lantigne. Il
dpasse ainsi la problmatique de la complmentarit antigneanticorps pour se concentrer sur la prolifration dun clone
cellulaire, multiplication dune cellule induite par lantigne
aprs quelle la identifi. La notion de clone tait connue de
longue date en horticulture et dsignait les plans provenant dune
seule plante mre. Il restait lappliquer limmunologie. Aprs
sa rencontre avec lantigne, la cellule active par cette
stimulation se reproduit en cellules filles toutes identiques qui
ragissent avec lui (28). Dans cette perspective darwinienne, la
cellule subit une slection par lantigne. Un clone nest pas
seulement slectionn, il est stimul, prolifre et donne naissance
des cellules filles, toutes identiques. En bref, on passe de la
production des anticorps leur gnration. Reste une question
essentielle : celle de savoir comment la cellule reconnat
lantigne. La thse de Burnet se heurte ici un autre paradoxe :
comment identifier linconnu ?
Cest justement pour rpondre ces questions que fut
introduite lide dun processus de slection. Burnet avait dfini

la cellule comme unit de transmission hrditaire de


limmunit, un clone capable de se multiplier indfiniment. Le
Danois Niels Jerne (1911-1994) labore une thorie base sur
une assertion : une cellule, un anticorps. Parmi toutes les cellules
immunitaires, lantigne slectionne celle qui produit le bon
anticorps, celui qui est capable de le reconnatre et, par ce
phnomne de reconnaissance, il induit la prolifration de
cellules qui lui sont spcifiques. Le rle de lantigne ne
consisterait pas slectionner lanticorps mais la cellule
porteuse de lanticorps, quil active en induisant sa prolifration
clonale (29). En rsum, il sagit dimaginer que la slection
sexerce sur les cellules et non sur les anticorps. Pour Jerne et
Burnet, le processus sarticule sur cette brique lmentaire du
vivant. Dans cette vision de limmunologie, les anticorps ne
servent pas uniquement la lutte contre linfection, la diversit
cellulaire reprsente un rservoir dans lequel chacun peut puiser
au cours de sa propre histoire. On combat les infections du futur
par les vaccins du pass. La thorie slective, qui devait
finalement triompher, impliquait en fin du compte quon
sintresse dabord la cellule.

DE L INSTRUCTION L ANALYSE
Or, pour sa part, Burnet ne cherchait pas identifier le type
cellulaire. Lintroduction du principe de prolifration clonale lui
suffisait. Cest partir de 1957, pour accompagner cette thorie
et identifier des cellules produisant les anticorps, que
limmunologie est entre dans une phase analytique, comme un

besoin de mieux les dfinir et les caractriser. Deux raisons


devaient permettre de les identifier : si elles patrouillent dans tout
le corps pour se rendre aux lieux de linfection, les cellules de
limmunit appartiennent logiquement des compartiments de
cellules circulantes, notamment le sang et les tissus lymphodes.
Dautre part, le phagocyte de Metchnikoff, qui appartient la
famille des globules blancs, doit tre priodiquement renouvel,
do son appartenance lhmatopose, ce processus
physiologique qui assure le renouvellement continu des cellules
sanguines.
Toutes les cellules du sang taient ainsi ligibles aux
fonctions immunitaires et, parmi celles-ci, les lymphocytes,
cellules possdant un seul noyau. Ceux-ci avaient t identifis
par Paul Ehrlich qui les avait classs dans une ligne cellulaire
indpendante, diffrente de celle qui donne naissance aux
polynuclaires (plusieurs noyaux). Il stait cependant oppos
ceux qui voulaient leur faire jouer un rle dans limmunit. Il
fallut plusieurs sries darguments exprimentaux pour les
rattacher plus tard cette fonction (30).
De multiples questions concernant la localisation et la nature
des organes qui produisaient ces cellules ne furent clarifies que
plus tardivement. Au dbut des annes 1950, lanatomie reprit de
limportance et conduisit identifier des organes capables de
produire et dabriter les cellules du systme immunitaire. Au
premier rang de ceux-ci dominait un organe trange, le thymus,
situ la jonction de la tte et du cou dans la loge thyrodienne. Il
est prsent chez la plupart des mammifres et lune de ses
caractristiques est son volution au cours de la vie, ou plus

exactement son involution. Important la naissance, il rgresse


pour ne laisser quun reliquat fibreux lge adulte. Chez les
oiseaux, il existe de plus un autre organe tout aussi nigmatique
qui paraissait jouer un rle dans lhmatopose, le
renouvellement des lignes cellulaires sanguines : la bourse de
Fabricius. Situe au niveau du gros intestin, donc proche de la
flore intestinale, elle volue galement au cours de la vie. Cette
poche remplie de lymphocytes doit son nom un anatomiste de
la Renaissance, Fabricius dAcquapendente (1533-1619), qui en
fit la premire description. Le rapprochement de ces deux
organes se fit alors autour de la facult de produire des
lymphocytes et de leur parent de structure.

Les cellules de limmunit :


de la description aux fonctions
Dcrire les cellules de limmunit et les organes qui les
produisent tait certes une avance. Tout restait cependant
mettre en place pour tablir la dmonstration exprimentale de
leur fonction. Le procd apparaissait vident : dtruire lun ou
lautre des deux organes phares, la bourse de Fabricius ou le
thymus, et observer les consquences de cette mutilation.
Lablation de la bourse de Fabricius supprime la production des
anticorps. Mais on saperut assez vite que ce petit organe accol
lintestin, particularit de lvolution des espces, ne se trouve
que chez les oiseaux. Chez lhomme et les autres mammifres, la
bourse de Fabricius nexiste pas ; cest la moelle osseuse qui
remplit son rle et produit les lymphocytes qui, une fois activs,
scrtent des anticorps.
Lablation du thymus donne des rsultats plus complexes. En
1961, Jacques Francis Albert Pierre (JFAP) Miller (1931-), qui
travaillait alors sur le rle du thymus dans la leucmie, publia
une srie dobservations dans la prestigieuse revue mdicale The

Lancet (31). Il avait remarqu que lablation de cet organe


entranait dimportants dsordres chez les jeunes souriceaux. Les
animaux devenaient sensibles de nombreuses infections,
notamment virales, ne parvenaient pas rejeter les greffes de
peau et mouraient prmaturment. Aprs examen attentif de leurs
cellules circulantes, les rongeurs semblaient manquer dun type
cellulaire quun autre chercheur, James Learmonth Gowans
(1924-), avait associ aux rponses immunitaires. Il fallut de
nouvelles sries dexpriences et le talent de nombreux
exprimentateurs pour que chacun saccorde enfin sur la mission
de ltrange appendice.
Le thymus produit bien un autre type de lymphocytes que
ceux de la moelle osseuse ou de la bourse de Fabricius, des
lymphocytes qui ne scrtent pas directement danticorps
circulants mais dont la prsence est requise pour la production
optimale dune rponse humorale. Un phnomne dont le
pdiatre Robert A. Good (1923-2003) revendiqua la dcouverte,
son attention ayant t attire par un patient associant une tumeur
du thymus un dficit en anticorps (32). Il supposa alors que la
production danticorps rsultait dune coopration entre deux
types cellulaires : les lymphocytes de type T, ainsi appels parce
quils proviennent du thymus, et les lymphocytes B. La
dnomination B vaut pour bourse de Fabricius ou son quivalent,
la moelle osseuse, dont la traduction anglaise bone marrow
autorise galement cette abrviation. Pour rsumer, les
lymphocytes B ne peuvent fonctionner seuls, il leur faut laide
des lymphocytes T issus du thymus. Ces derniers donnent lordre
et les lymphocytes B excutent. Extraordinaire coopration qui,

pour produire des anticorps, fait dialoguer et interagir des


cellules issues dorganes aussi diffrents et loigns les uns des
autres !
Mais le thymus produit aussi une autre catgorie de
lymphocytes T, des lymphocytes dits tueurs (33), et cette fois le
T nest que concidence. Ces lymphocytes sont l pour anantir
les cellules infectes, se rapprochent de leur proie, sy accolent,
et lui infligent le coup de grce par injection des enzymes
toxiques. Les immunologistes qui aiment comparer leurs
cellules la vie en socit parlent de baisers mortels. Le systme
immunitaire, dcompos puis recompos, dvoilait
insensiblement sa complexit
Les premiers travaux de Metchnikoff navaient cependant pas
t oublis. Une fois admise la distinction entre deux sortes de
lymphocytes ainsi que leur principe de fonctionnement, on en
revint au vieux savant et aux cellules qui lavaient intrigu par
leurs capacits de digestion. Il fallait comprendre leur rle et
leur place sur le champ de bataille. Les uns sont en premire
ligne, ce sont les polynuclaires, phagocytes spcialiss dans
lattaque des bactries, que lon appelle ainsi du fait de la
prsence de plusieurs noyaux aisment dcelables dans ces
cellules. De lautre, il y a les macrophages boueurs et leur
service post mortem pour liminer les cadavres cellulaires.
Dun ct les polynuclaires et leurs allis, les macrophages,
forment une premire ligne de raction, ou plutt de dfense ; de
lautre la mise en place dune stratgie dattaque, une immunit
plus lente qui dveloppe une rponse spcifique contre les
microbes en faisant appel aux lymphocytes T et aux lymphocytes

B. Ces prparatifs voquent une arme en action, avec ses


fantassins en marche, ses officiers aux commandes, des estafettes
en claireurs, des mouvements darrire-garde, des missiles
envoys distance, les anticorps, et ses charges de cavaliers
tueurs, les lymphocytes cytotoxiques (33). Il fallut lhumanit
500 000 ans pour mettre en place un systme si sophistiqu. Les
germes et leurs mille ruses ont sans doute rendu ncessaire la
cration dun armement si sophistiqu, en rponse une coursepoursuite o chacun souhaite conserver ses chances. La dfense
sappelle immunit inne, lattaque, immunit adaptative, la
premire parce quelle prexiste larrive du germe, la seconde
parce quelle volue avec lagresseur, produite ou plutt
slectionne pour lutter au mieux, avec dextraordinaires
capacits de reconnaissance, et surtout de mmoire, ce qui lui
permet de rester mobilise par vaccination.

SE DFENDRE
Si certaines circonstances poussent un germe devenir
pathogne, donc envahir de nouveaux territoires et provoquer
une infection, ce microbe agressif se heurte diverses murailles,
ainsi quaux moyens de dfenses et dattaques que lhte a
dvelopps pour sen prmunir.
La premire barrire que les germes doivent franchir pour
pntrer dans lorganisme est la peau, mais aussi toute une srie
de muqueuses, composants qui tapissent les cavits de nos
organes, tube digestif, bouche, bronches, organes gnitaux. Les
muqueuses sont appeles ainsi car elles scrtent un liquide

visqueux, le mucus, dont le rle est de recouvrir les germes afin


dempcher leur adhsion lpithlium et de les liminer par un
flux liquidien continu. Le mucus intestinal, entre autres, participe
de cette fonction et assure ainsi la rgulation des germes
commensaux qui sy trouvent. Les cellules des muqueuses nont
pas quune fonction passive : elles produisent des mdiateurs,
enzymes ou autres substances toxiques pour les microbes, qui
sont capables dinhiber leur croissance, parfois de les dtruire.
Au niveau de lestomac, lacidit du contenu gastrique et la
prsence de certaines enzymes expliquent la faible population
des germes.
Si certains microbes russissent franchir ces barrires
naturelles, quil y ait eu destruction de la muqueuse ou quils
soient responsables dune effraction, ils cherchent coloniser les
tissus pour y prolifrer. Leur prsence est alors rapidement
dtecte. Au dbut de linfection, en effet, les phagocytes
rsidents des tissus, en majorit des macrophages, sont alerts et,
en mme temps quils se dirigent vers leurs proies, ils scrtent
des molcules qui attirent et recrutent dautres cellules,
notamment les phagocytes polynuclaires. ltat
physiologique, un individu produit de 100 200 milliards de
polynuclaires par jour dont la dure de vie est courte, environ
de six huit heures, sil nexiste pas de challenge inflammatoire.
Lorsquils sont alerts, ces hros cellulaires, librs
massivement dans la circulation, rejoignent les lieux o se
trouvent les microbes. Leur extraordinaire quipement
enzymatique leur permet de dtruire les bactries et leur confre
ainsi un rle majeur dans la seconde ligne de dfense anti-

infectieuse, aprs celui des barrires cutanes et muqueuses.


Cest un magnifique spectacle que dobserver ces cellules, de les
voir tendre leur membrane cellulaire autour du microbe,
lattirer dans un voile, lentourer et lingurgiter au sein dune
petite vsicule. Mais leur victoire signe aussi leur fin et, aprs
digestion du microbe, elles meurent en formant le pus.
Polynuclaires et macrophages collaborent ainsi pour la
mme fonction, liminer les intrus, mais les seconds, parce
quils ont une activit bactricide moindre, sont considrs
comme une ligne de dfense plus accessoire contre les bactries.
En revanche, cette activit tueuse plus faible leur permet dtre
prsents dans les tissus sans risquer de les lser. Par leur fine
expertise, ils subviennent alors dautres besoins, dont celui de
nettoyer le terrain du conflit en liminant les cellules mortes et
dteindre lincendie inflammatoire que la lutte entre germes et
polynuclaires a attis. Car les enzymes et les substances
toxiques que relarguent ces cellules en action diffusent dans les
tissus avoisinants et provoquent une raction inflammatoire. Or
il faut bien, dans les cas heureux o lorganisme est victorieux
par lassaut de ses seuls polynuclaires, que le conflit se termine
et quon en efface toute trace. Lorganisme y pourvoit par la
stratgie des poupes russes : aprs avoir tu les bactries, les
polynuclaires agonisants sont leur tour phagocyts par les
macrophages, une coopration essentielle pour la rsolution de
linflammation. Rien de cellulaire ne se faisant sans complment
molculaire, lanalyse des exsudats inflammatoires a permis de
mettre en vidence de nouveaux mdiateurs qui facilitent la
capacit des macrophages phagocyter les polynuclaires

mourants et qui favorisent le retour la normale,


lhomostasie des tissus. Par lexamen minutieux de ces premiers
temps du combat, on pourrait imaginer lidentification de
nouvelles molcules microbicides innovantes, de nouveaux
antibiotiques qui proviendraient non des germes, mais de
lhomme qui les produit pour se dfendre. Des travaux sont en
cours dans ce sens.
Polynuclaires et macrophages sont ainsi les premiers
acteurs, des composants phares de limmunit inne. Ils sont
cependant soutenus par dautres combattants, car les bactries et
les champignons contre lesquels ils livrent bataille ne sont pas
les seuls micro-organismes infectants, il y a aussi les virus. Or,
si le germe envahisseur est un virus, il trouve sur son chemin
dautres cellules spcialises, prtes tuer, elles aussi cellules de
limmunit inne, celle des premires dfenses : les cellules
naturelles tueuses ou Natural killer (NK) (34). Les virus, il faut le
rappeler, sont des parasites cellulaires stricts, ils ne peuvent
vivre sans utiliser lextraordinaire machinerie cellulaire. Il ne
sagit donc plus alors de tuer des microbes circulant, comme le
font les polynuclaires, les monocytes et les macrophages, mais
dliminer des microbes intracellulaires qui signalent leur
prsence en modifiant la membrane des cellules quils infectent.
Les lymphocytes NK sont particuliers car originaires de la
moelle osseuse ; ils nappartiennent ni la catgorie des cellules
T, ni celle des cellules B. Ils contiennent des granules capables
de dtruire les cellules infectes lorsquils les rencontrent. Ces
cellules parcourent continuellement le corps la recherche de
leurs cibles. Elles abondent dans la muqueuse de lintestin o,

sentinelles permanentes, elles surveillent le microbiote, prtes


bondir au moindre dbordement. Ainsi, au sein de limmunit
inne existent diffrents types cellulaires qui se rpartissent
lassaillant infectieux : polynuclaires et macrophages luttent
contre les bactries et les champignons, tandis que les
lymphocytes NK liminent les cellules infectes par les virus.

OU ATTAQUER
Si limmunit inne est dborde, il existe une troisime ligne
de dfense, ou plutt dattaque : limmunit adaptative, ainsi
appele en raison de son extraordinaire capacit se lier
spcifiquement lantigne qui la slectionne, selon le principe
dcrit par Burnet. partir dune cellule que stimule un antigne,
ce sont des millions de cellules filles qui prolifrent, formant un
clone, un contingent de semblables remarquablement adapts
leur cible. Cette rponse repose sur les cellules B et les
lymphocytes T dj nomms. chacun sa tche, chacun son
arme. Lactivit principale des lymphocytes B, en se
transformant en plasmocytes, est de scrter des anticorps pour
liminer les microbes extra-cellulaires et leurs toxines.
Englobants, prcipitants, neutralisants, les anticorps sont des
protines, certaines prsentes sur la membrane des
lymphocytes B, la plupart produites sous forme soluble dans la
majorit des liquides. Malgr leur structure globale assez
conserve, les anticorps sont les protines les plus htrognes
du monde vivant. Une forme particulire danticorps se trouve
dans les scrtions des muqueuses, dans lintestin, la salive, les

larmes, la bouche, les bronches, le vagin et mme le lait


maternel : ce sont les immunoglobulines A ou IgA (35). Ces IgA,
scrtes dans les muqueuses, sont les anticorps impliqus dans
llimination locale des microbes ou de toute une varit de
substances toxiques ingrs ou inhals. Ils empchent ladhsion
de nombreuses bactries aux cellules pithliales des muqueuses.
Il faut imaginer les anticorps comme des armes molculaires,
missiles dissous dans les scrtions qui rgulent les microbes et
contrlent leur prolifration. Et puisquils circulent, les anticorps
peuvent agir distance de la cellule qui les a produits.
Mais dans cette lutte avec les microbes, les lymphocytes T ont
bien videmment leur part. Le thymus produit deux catgories de
lymphocytes T dont lune, doue de capacits pour tuer, se
charge des cellules infectes par les virus. Par dfinition, en bons
soldats de limmunit adaptative, leur rponse est
extraordinairement diversifie pour pouvoir sadapter tout type
de virus. Quant aux autres lymphocytes T, ils sont comme Miller
et Good lavaient montr, absolument indispensables la
production des anticorps par les cellules B, travers une
coopration cellulaire qui na pas fini dintriguer les
immunologistes.
De fait, deux des plus importantes proprits de limmunit
adaptative sont sa capacit de rpondre un nombre considrable
dantignes diffrents, mais aussi celle dinduire une mmoire
immunitaire. Les vaccins qui nous protgent contre la
poliomylite, le ttanos, la diphtrie, jusquaux espoirs quils
suscitent dans la prvention du sida, du paludisme, ou dEbola,
reposent sur cette caractristique centrale de limmunit

adaptative : sa capacit de mmoire. Quun rappel vaccinal soit


administr ou quune seconde rencontre du germe survienne et la
rponse immunitaire se met en branle immdiatement. Plus forte,
plus acclre, mais tout aussi spcifique que lors dune
premire stimulation, elle est orchestre par ces lymphocytes
dous de mmoire qui nignorent rien de lenvahisseur et qui
parviennent ainsi juguler linfection avant quelle ait eu le
temps de se propager. Dans la course aux armements, la
mmoire immunitaire apparat comme la meilleure qualit que la
slection darwininienne ait retenue pour nous protger. Et ce
nest sans doute pas un hasard, car la nature slectionne le plus
efficace, quelle soit porte par une coopration symbiotique
entre des populations aussi diverses que ces multiples catgories
cellulaires qui, dans un dialogue muet mais permanent,
changent des signaux molculaires, signaux de dtection, de
reconnaissance, didentification, signaux dalerte, dappel
laide, balises de positionnement, de signalement du danger ou
dindication topographique, que les scientifiques nont pas fini
de dcrypter.

Des mouches et des hommes


Les lignes de dfense et dattaque sont en place, les
protagonistes en poste, cellules humaines aussi bien que
microbes. Il reste comprendre comment ils se reconnaissent les
uns les autres. Si les cellules immunitaires patrouillent, voire
rsident dans les diffrents tissus et muqueuses, dont celles de
lintestin, comment sy prennent-elles pour dceler les
microbes ? Et sil existe deux systmes immunitaires, lun pour
la dfense et lautre pour lattaque, limmunit inne et
limmunit adaptative, de quelle manire les microbes les
diffrencient-ils ? Quels sont, chez lhomme comme chez les
microbes, les moyens qui permettent de sidentifier, se tolrer ou
se dtruire ?
Parmi les animaux, seuls 5 % des vertbrs possdent cette
double immunit naturelle et adaptative. Quatre-vingt-quinze
pour cent des dfenses immunitaires de toutes les espces
animales reposent sur limmunit inne. Si lon envisage
limmunologie laune de lvolution des espces, la nature
parat conservatrice : elle a tendance prserver le mcanisme
efficace en lamliorant plutt qu inventer une nouvelle forme

de dfense. Lvolution biologique, disait Franois Jacob, est


ainsi fonde sur une sorte de bricolage molculaire, sur la
rutilisation constante du vieux pour faire du neuf 4 (36). Si
limmunit inne est une forme particulire de dfense apparue
aux premiers temps de lvolution, elle pose une question
essentielle : comment les molcules propres au microbe sontelles diffrencies de celles constitutives de nos cellules ?
Ltude de ce phnomne a t lorigine dune extraordinaire
dcouverte. Une fois encore cest la drosophile mlanogaster,
cette petite mouche du vinaigre au corps noir et aux yeux rouges,
modle de laboratoire trs tudi par les embryologistes et les
gnticiens, qui a apport une contribution dcisive.
En 1988, des chercheurs allemands dcouvrent une protine
implique dans le dveloppement embryonnaire de ce petit
insecte et dmontrent que lorientation de ses organes en
dpend (37). Ils observent que les mouches dpourvues dun
gne particulier, dnomm alors Toll, qui signifie
formidable en allemand, prsente dimportantes anomalies
dans le positionnement de laxe dorso-ventral de lanimal. Huit
ans plus tard, en 1996, des travaux mettent en vidence une
seconde fonction de cette protine essentielle la lutte antiinfectieuse puisque les drosophiles porteuses dune mutation du
gne codant pour cette molcule succombent aux infections par
les champignons. La stimulation de cette protine (38), qui
sexprime la surface des cellules de limmunit inne,
dclenche une cascade de signaux qui aboutit la production de
substances antimicrobiennes, des peptides aussi toxiques sur les
bactries que ne le sont les antibiotiques (39). Cette observation

fut le point de dpart dune srie de recherches trs actives qui


rvlrent que ce mode de dfense, rudimentaire chez la mouche,
est galement prsent chez les mammifres, et notamment chez
lhomme (40).

TOLL LE FORMIDABLE OU LES RCEPTEURS


DE LINN
Toll, structure molculaire dote dun extraordinaire pouvoir
microbicide, est ainsi lun des premiers rcepteurs
remarquablement conservs travers lvolution, prsent chez
les vertbrs comme chez les invertbrs, capable de reconnatre
des composants propres des microbes. Stimule par un large
spectre de profils molculaires, sa capacit de reconnaissance
tendue permet la destruction dune gamme trs importante de
microbes. En regard, les bactries expriment dans leur
membrane des molcules qui ragissent avec Toll. Il existe de
nombreux motifs molculaires largement conservs parmi les
microbes, qui apparaissent comme autant de petits drapeaux
signalant leur prsence aux cellules immunitaires, et qui, sauf
tolrance, engagent les premiers lments de rponse antiinfectieuse.
Toll nest cependant pas le seul mode de reconnaissance des
micro-organismes mme sil est le plus clbre, sans doute parce
quil fut le premier et quil bnficia de la remarquable publicit
que les scientifiques lui ont faite. Dautres molcules du mme
ordre existent la surface des cellules de limmunit inne,
parfois mme lintrieur de celle-ci, et partagent la mme

fonction : reconnatre des produits drivs de la paroi des


bactries, induire une rponse contre les germes selon la
spcificit de la reconnaissance et lintensit de la stimulation.
des degrs divers, les lymphocytes des muqueuses expriment,
leur surface, de tels rcepteurs capables de reconnatre des
produits bactriens. Pour certains, dont ceux de lintestin qui
voluent dans un milieu microbien pullulant, cest le principal
moyen de recenser lenvironnement des germes.
Mais le phnomne et, partant, la fonction de ces molcules
ne sarrtent pas l. La symbiose est source intarissable
dtonnement car une des modalits du dialogue entre lhomme
et le microbe nest pas sans rappeler celle des fourmis et de
lacacia. Les cellules immunitaires participent, avec les cellules
pithliales localises dans les replis de la muqueuse intestinale,
un jeu de rle qui explique, au moins pour une part, la
tolrance certains germes commensaux et la rsistance aux
microbes pathognes. Certaines bactries rsidentes induisent la
scrtion de mdiateurs par les cellules immunes qui, leur tour,
entranent la production de sucre par les cellules pithliales, ce
dernier tant utilis comme substrat par le microbiote (41, 42).
La rponse de lhte nest pas dsintresse car elle favorise la
prolifration de bactries utiles la digestion de lamidon et des
fibres vgtales, commensaux, bnfiques lhomostasie de
lorganisme, sans faire le lit de micro-organismes pathognes. Il
faut savoir choyer ses amis pour mieux rsister ses ennemis.
En favorisant la production de sucre avec laide des cellules de
limmunit inne, la prolifration des microbes symbiotiques
constitue un des premiers remparts contre linvasion de germes

trangers. Le rcepteur immunitaire apparat comme un moyen


non plus de dfense mais de multiplication pour des germes qui
trouvent ainsi le vivre et le couvert , en mme temps quils
limitent, sur le territoire quils occupent, la prsence de germes
infectieux nocifs. En slectionnant ses germes commensaux par
la production de certains sucres, germes qui la nourrissent, la
muqueuse intestinale se protge par la formation dune ligne de
dfense tout aussi efficace que la couche protectrice de ses
propres cellules. Les microbes la protgent. Cest ce que les
scientifiques appellent leffet barrire. La solidit de cette
muraille est renforce par laction du microbiote sur la
maturation des briques qui la constituent, les cellules pithliales,
via limpermabilit des jonctions serres qui les relient et le
dveloppement du rseau vasculaire dans lpaisseur de la
muqueuse digestive. Par la production de gaz et dautres
mtaboliques qui leur permettent de survivre ou de vivre mieux,
ces germes bon enfant empchent la prolifration dlments
agressifs.
Par les rcepteurs Toll, ceux qui leur sont apparents et
probablement dautres dcouvrir, lorganisme humain limite la
confrontation avec des microbes capables dinfection
systmique. Par la production de certains sucres, il cre des
milieux de culture propices limplantation et la prolifration de
microbes qui protgent leur hte. Le microbiote est ainsi
slectionn en fonction des services rendus. Une histoire dans
laquelle chacun trouve son compte. Un exemple de cet ordre est
observ chez la mouche. La communaut de microbes est rduite
cinq espces principales qui se protgent les unes les autres. Un

dsquilibre entre ces germes commensaux vient-il se produire


quune des populations microbiennes prend le dessus et entrane
la mort des cellules intestinales puis celle de linsecte.

HLA OU LES RCEPTEURS DE L ADAPTATIF :


UN CONTRLE GNTIQUE DE LIMMUNIT
La dcouverte des rcepteurs de limmunit adaptative vient
dune tout autre considration, celle concernant les diffrentes
sensibilits des hommes et des animaux aux maladies
infectieuses. Tous les individus dune mme espce nont pas les
mmes capacits lutter contre les infections, tous ne rpondent
pas identiquement aux vaccins. Ceux qui survivent ou rsistent
aux pidmies incarnent lingalit face au pril infectieux. Dans
lignorance du poids des facteurs gntiques, de multiples causes
avaient t voques pour distinguer les sujets infects qui
mouraient de ceux qui survivaient. Les premires dmonstrations
de linfluence du patrimoine gntique sur la lutte contre les
infections remontent des expriences effectues en Allemagne
lors de la Seconde Guerre mondiale. Imprgns des thories
eugnistes, des savants cherchaient dmontrer que certaines
races rsistaient mieux que dautres aux infections. Avec un
nombre limit de gnrations de cobayes slectionns par
croisements successifs, ils obtinrent des lignes rsistantes ou
sensibles au bacille de la diphtrie, montrant ainsi un
dterminisme gntique. Ces expriences furent oublies pendant
plusieurs dizaines dannes avant que lhistoire ne rebondisse
avec de nouvelles approches (43) qui allaient valoir Jean

Dausset (1916-2009) et Baruj Benaceraff (1920-2011) un prix


Nobel commun en 1981 (44, 45).
En 1952, Jean Dausset et ses collaborateurs dcrivent un
antigne identifi la surface des globules blancs dun sujet qui
prsente une baisse de son taux de polynuclaires. Grce divers
ractifs srologiques obtenus chez des polytransfuss, Jean
Dausset dmontre en 1956 quil existe des antignes dont la
fonction, dabord obscure, fut ensuite rattache la capacit de
tolrer ou non les greffes. Le systme HLA pour Human
Leucocyte Antigen tait n, et avec lui, la distribution de
molcules prsentes sur la totalit des cellules de
lorganisme (46). Les gnes HLA possdent deux
caractristiques remarquables : leur important polymorphisme
(variation dun mme gne), et leur trs grand nombre deux
critres qui distinguent les individus les uns des autres. Mais ils
diffrent aussi par leur extraordinaire capacit fonctionnelle, qui
intrigua longtemps les immunologistes jusqu ce quon
dcrypte leur structure et leur capacit dinteraction avec les
cellules T. En effet, si les cellules B reconnaissent des antignes
solubles grce aux anticorps quelles produisent, les cellules T
possdent des rcepteurs particuliers qui nidentifient les
antignes que fragments en petits peptides et la seule condition
quils leur soient prsents par les molcules HLA.
Les molcules HLA ont ainsi une fonction particulire, celle
de prsentoir. Lexistence de plusieurs catgories de molcules
HLA permet de prsenter diffrents peptides aux cellules T, soit
pour stimuler leur cytotoxicit, soit pour quelles cooprent avec
les cellules B afin de produire des anticorps. Lextraordinaire

diversit des gnes qui les produisent explique la capacit quont


les molcules HLA de capter les fragments peptidiques les plus
varis. Les molcules sont spcialises, les unes
complmentaires de peptides produits par des cellules victimes
dune infection virale, les autres de molcules absorbes lors de
la digestion cellulaire des bactries ou de leur toxine. Une fois le
produit dgrad, attrap par la molcule HLA, les peptides sont
prsents aux cellules T et dclenchent alors leur ractivit. Cest
cet ensemble, molcule HLA et peptide, qui slectionne parmi
lextraordinaire diversit des cellules T celles qui correspondent
un ou plusieurs intrus. La slection darwinienne opre encore
car chaque hybride molculaire trouve son rcepteur et
dclenche la prolifration du clone correspondant lui assurant
ainsi sa reproduction en cellules filles et sa fonction cellulaire.
Le gne HLA est issu dun gne ancestral apparu en mme
temps que les premiers vertbrs, le requin tant parmi les plus
anciens dentre eux. Il na pas dquivalent chez les invertbrs et
reprsente sans doute un gain volutif dans la diffrenciation de
la compatibilit tissulaire. Les vgtaux nont pas un tel systme
mais ils ont dvelopp des facteurs qui sopposent
lautofertilisation afin de privilgier la pollinisation croise
entre plantes diffrentes.
De nombreuses molcules, commencer par les
immunoglobulines, ont des structures comparables celles des
HLA. Elles ont en commun des fonctions de contact, dadhsion
et de reconnaissance. Par la suite, ces motifs molculaires ont
volu afin daugmenter la capacit de fixation avec une affinit
suffisante pour capter et prsenter une varit plus importante de

peptides, quils soient circulants, molcules dgrades, ou


proviennent des cellules en voie de destruction. Paralllement les
cellules T se sont diversifies pour permettre une infinie
combinaison de reconnaissance. HLA existe ainsi depuis lHomo
sapiens. Les migrations responsables du peuplement de la Terre,
le dplacement des populations, et les nouvelles gnrations nes
des croisements entre individus non apparents, ont rebattu les
cartes et gnr un polymorphisme adapt limmense diversit
des microbes qui peuplent la plante, ainsi qu lextraordinaire
varit des antignes (47). Reste comprendre comment on peut
tout la fois lutter contre ltranger et tolrer ses propres
antignes.
Si le rle principal des cellules immunes est de maintenir
lintgrit biologique de lindividu, celles-ci doivent reconnatre,
cest--dire diffrencier, les constituants dun organisme de ceux
qui lui sont trangers. En dautres termes, distinguer le soi du
non-soi, un concept, nous lavons vu, introduit par Burnet dans
les annes 1940. En 1969, dans un ouvrage intitul Self and
Notself, limmunologiste lance un dfi : Le temps est venu pour
limmunologie dinsister sur limportance du soi et du non-soi et
de rechercher la manire dont la reconnaissance de la diffrence,
peut se faire (48). Le systme HLA, essentiel la fois pour la
rponse ltranger et la permissivit des greffes, apparaissait
comme le candidat de choix pour rpondre cette interrogation.
Chaque individu pouvant tre caractris par ses molcules HLA,
leur extraordinaire polymorphisme devait tre considr comme
une sorte de signature, de singularit faisant de chacun un tre
unique. Limmunologie semblait alors se rsumer une science

de la reconnaissance du soi, dfini par le systme HLA, et du


non-soi, reprsent notamment par les microbes, mais aussi par
les tissus trangers, la thorie de Burnet rpondant une
nouvelle comprhension de lacceptation ou du rejet des greffes
comme un phnomne immunitaire. Reconnatre son ennemi
commence par se connatre soi-mme. Ds lors intervient un
phnomne tout aussi important, sinon plus, que celui de la
dfense, savoir la tolrance. Comment apprend-on se tolrer
en combattant et rejetant lautre ? Quel est lordre qui rgit lun
et lautre mcanismes, si tant est quil faille les relier ? Par lequel
commence-t-on ? Et que vient faire le microbiote dans cet
apprentissage titanesque dun individu qui doit se connatre pour
combattre lautre, sil ne veut pas se dtruire, moins que ce ne
soit linverse ?

Se tolrer
Tolrance est un joli mot. Il dfinit la capacit daccepter ce
que lon dsapprouve, de ne pas exclure, ne pas rprimer. Cela
aide comprendre son acception immunologique : le fait de ne
pas avoir de raction immunitaire contre un antigne, un
phnomne qui sapplique avant tout aux molcules du soi.
Comment fait le systme immunitaire pour ne pas dtruire
lindividu quil dfend ?
Ce fut longtemps une nigme pour de nombreux
immunologistes. Les molcules HLA semblaient au cur du
processus mais, en 1945, les observations de Ray Owen (19152014) dmontrrent pour la premire fois que la tolrance aux
antignes du soi ntait pas un phnomne inn mais acquis (49).
Ses travaux portaient sur des jumeaux de bovins ns dun
placenta commun mais de deux ovules, et qui, lge adulte, se
comportaient comme des chimres, puisquils prsentaient dans
le sang circulant un mlange de cellules provenant des deux
individus. Owen avait alors mis lhypothse que cet tat de
coexistence pacifique, quil appelait tolrance, tait la
consquence du mlange des cellules-souches lymphocytaires in

utero. La diffrence ne tenait pas la structure molculaire


dpendante du gnome de lindividu, mais plutt au contexte
gntique, tel le HLA, dans lequel lantigne entrait en contact
avec le systme immunitaire.
La preuve formelle du caractre acquis de la tolrance fut
apporte quelques annes plus tard par Rupert Billingham (19212002), Leslie Brent (1925-) et Peter Medawar (1915-1987) qui
dmontrrent que lon pouvait induire une tolrance immunitaire
par la greffe de tissus dun individu chez un autre si ce dernier
avait t transfus la naissance avec des lymphocytes du futur
donneur (50). Ces donnes rejoignaient la thorie labore dans
les annes 1950 par Macfarlane Burnet selon laquelle la
tolrance rsultait dun processus dapprentissage qui ne pouvait
se drouler que trs tt au cours du dveloppement du systme
immunitaire. Il fallait imaginer que les lymphocytes qui
reconnaissent les antignes du soi taient limins du rpertoire,
cest--dire de lensemble des lymphocytes par simple dltion
ou mutation par perte de matriel gntique. Au dbut des annes
1980, les scientifiques disposrent des outils exprimentaux,
notamment de biologie molculaire, pour confirmer la ralit de
cette dltion de clones lymphocytaires qui reconnaissent les
antignes du soi (51). On comprit alors que la tolrance centrale
seffectuait dans le thymus.
Au cours de la maturation des cellules T dans cet organe, prs
de 95 % des cellules qui le colonisent meurent avant darriver
maturit et de migrer vers la priphrie du corps, un gaspillage
mettre sur le compte des critres de slection stricte. Toutes les
cellules qui ragissent contre les antignes HLA transportant les

molcules du soi sont limines et ne sortent du thymus que


celles qui peuvent reconnatre des peptides trangers. Dans
quelques cas se produit une rupture anormale de cette tolrance
qui induit des phnomnes dauto-immunit, cest--dire des
ractions immunes diriges contre le soi, comme cest le cas au
cours de certaines maladies, parmi lesquelles le diabte
insulinodpendant 5 ou la sclrose en plaques. Ce phnomne
apparemment simple de tolrance centrale devrait suffire
expliquer labsence de raction contre les antignes propres
chaque individu : il ne reste de fait que les lymphocytes capables
de ragir lautre.
Mais si la tolrance est un phnomne acquis, et donc li
limmunit adaptative, reste une nigme rsoudre pour des
cellules innes, les cellules NK. Comment ces patrouilleurs qui
sillonnent les corps prts tuer nimporte quel moment
peuvent-ils tolrer les antignes du soi ? Diverses observations
ont montr que les cellules NK rpondent bien aux molcules
HLA du soi, mais que cette interaction dclenche des signaux
ngatifs qui inhibent leur potentiel de cytotoxicit (52).
Lorsquils rencontrent une cellule, ces lymphocytes tueurs sont
inhibs par les molcules HLA de leur cible potentielle, comme
si le poignard de lassassin tait retenu par la main de
lventuelle victime. Mais la main reste-t-elle inerte ou perd-elle
de la force, que la victime est tue. Cest ce que lon observe
dans certains cancers : la perte de molcules HLA sur la surface
des cellules cancreuses en fait dexcellentes cibles, heureuse
circonstance dune rupture de tolrance qui nous dfend ainsi du
cancer. En bref, les cellules NK reprsentent une continuelle

balance entre les signaux ngatifs des antignes du soi et ceux de


ltranger. Il suffit de dplacer lquilibre pour les voir anantir
leur cible.
Dans le contexte dun soi mutualiste ou plus exactement
mutualis, qui associe les cellules de lhomme et les microbes
commensaux, le systme immunitaire respecte toujours le soi,
mais les clauses de laccord ne sont plus les mmes. Il ne faut
plus raisonner en termes de soi et de non-soi, mais davantage et
de dsavantage, de paix ou de danger. Lavantage, cest ce qui se
passe chaque instant entre notre intestin, bouche, peau, vagin,
trache, bronches et les microbes quils abritent. Le dsavantage
ou le danger correspond toute altration de cet quilibre, aux
bactries invasives, celles qui se mettent prolifrer sans
limite. Le systme immunitaire surveille et est en perptuel veil.
Dans ce contexte, la part de soi que reprsentent les microbes
commensaux ninduit pas rien mais seulement un faible
niveau dactivation du systme immunitaire et dinflammation
physiologique autorisant leur tolrance, tandis quun
pathogne conduit une raction dune tout autre ampleur. Du
coup, les micro-organismes tablissent une continuit entre ces
deux extrmes : commensaux et pathognes se diffrencient par
leur capacit moduler la rponse immunitaire de lhte (53).
Mieux encore, les bactries rsidantes duquent le systme
immunitaire, lentranent lutter contre les germes menaants.
La plupart des connaissances sur ce sujet proviennent des
tudes comparatives entre les animaux axniques dpourvus de
microbiote et leurs congnres levs dans les conditions
classiques des animaleries de laboratoire. Les rongeurs

maintenus en milieu strile prsentent une rarfaction des


structures lymphodes enchsses dans la muqueuse de la partie
terminale de lintestin grle, les plaques de Peyer. En cas
dalerte, la rponse immunitaire intestinale mobilise ces
formations gorges de lymphocytes B et T. De faon logique,
leur dveloppement anormal saccompagne dun dficit de
lpithlium digestif en lymphocytes. Plus tonnant, dautres
centres impliqus dans la maturation et la prolifration de
cellules immunitaires, comme la rate et les ganglions
lymphatiques dissmins dans tout le corps, prsentent galement
des anomalies architecturales et des zones lymphocytaires
atrophies, immatures. Labsence de stimulation par les
commensaux est donc lorigine dun tiolement des organes
lymphatiques secondaires qui dpasse la sphre digestive, affecte
lensemble des bases avances des cellules de limmunit
adaptative et perturbe lhomostasie immunitaire de lorganisme
dans sa globalit, notamment du fait dune carence en
lymphocytes matures. En plus de leur quantit, le microbiote
prserve lquilibre qualitatif des cellules de limmunit.
Certaines populations bactriennes favorisent la production de
lymphocytes T dits Th17 (54), qui ont un rle important dans
lorganisation de la rponse immune protectrice, tandis que
dautres bactries stimulent les lymphocytes T rgulateurs, qui
inhibent cette rponse (55).
Les commensaux participent ainsi lquilibre entre
tolrance et rejet, tat de paix et de guerre ; ils maintiennent le
systme immunitaire sur une ligne de crte entre action et
inhibition. Quel extraordinaire et subtil quilibre o chacun,

cellules somatiques et populations microbiennes, se sert de


lautre, se tolre ou se dtruit !
Pour tre tolres, les bactries rsidantes, qui bnficient de
lenvironnement des muqueuses ou de la peau, ont plusieurs
moyens qui leur permettent dviter lagressivit du systme
immunitaire leur gard. Dans certains cas, ces bactries
parviennent dsensibiliser les rcepteurs Toll qui les
surveillent, en dautres termes ils rendent le rcepteur inerte,
comme un chiffon quon mettrait sur les yeux du guetteur. Un
autre mcanisme de cette tolrance de lhte pour le microbe a
t lucid dans le cas de Bacteroides fragilis, espce cultivable
du microbiote (56).
Cette bactrie possde une substance dans sa paroi qui induit
la production dune catgorie particulire de cellules T inhibant
la rponse immunitaire, les lymphocytes T dits rgulateurs. Si la
slection thymique suffit maintenir une tolrance aux antignes
somatiques, il existe une autre tolrance induite par le microbe
pour chapper la vigilance immunitaire. Dun ct, lindividu
limine par le thymus ce qui pourrait nuire sa constitution, de
lautre les microbes saprophytes qui colonisent lorganisme
stimulent la production de ces lymphocytes qui inhibent toute
raction agressive. Cette tolrance lie aux lymphocytes
rgulateurs nest plus centrale, mais priphrique. Elle nest pas
induite par le thymus, mais par la flore de lintestin. Mais la
fonction de rgulation, donc de contrle de la rponse immune,
sexerce sur bien dautres fonctions que celle de contrler la
rponse aux microbes. Les lymphocytes T rgulateurs induits par
les bactries commensales diffusent dans lorganisme et

empchent les ractions immunitaires dltres. Il faut prserver


ses amis pour rsister ses ennemis. Encore une fois, on en
revient lpisode des fourmis et de lacacia
Dautres exemples dinteraction, voire dentraide, entre
bactries et systme immunitaire, qui favorisent la tolrance des
premires et le dveloppement du second pour mieux lutter
contre les germes trangers, concernent les bactries
filamenteuses, rsidents usuels de nos intestins. Les animaux qui
manquent de telles bactries ont une rponse immune plus faible,
notamment en anticorps IgA, et prsentent peu de lymphocytes
dans lintestin. Leur microbiote ne les protge pas des germes
invasifs, un tat aggrav par le traitement antibiotique. La
constitution du systme immunitaire et sa maturation dpendent
ainsi de la prsence dun microbiote particulier. Ces microbes
fourbissent les armes du systme immunitaire et lui permettent
de combattre des pathognes autrement plus dangereux que la
flore commensale. Le microbiote na donc pas quune mission
locale de maintien de lquilibre entre les cellules immunes de
lintestin et les bactries qui y prolifrent. Il joue un rle plus
important pour lorganisme : en labsence de microbiote, le
systme immunitaire est en effet amoindri, inefficace et les rangs
des diffrentes populations lymphocytaires clairsems. Un
certain degr dinteraction entre les bactries symbiotiques et le
systme immunitaire sert son maintien et son homostasie. Ses
cellules ne sont jamais au repos, elles doivent tre
continuellement stimules, notamment par des bactries
symbiotes, pour se dvelopper dun ct et tolrer de lautre.

Une nouvelle vision simpose ainsi o le soi somatique se fond


et se confond au non-soi microbien.

Auto et Self ou comment gnrer


un sixime sens
Auto et self, deux mots, lun driv du grec, lautre du latin,
ont t utiliss par les immunologistes lorsquil sest agi
dexplorer la formation ou, mieux, lducation du soi, et de
dcouvrir ainsi les lois de lauto-organisation des tres vivants.
Il y a beaucoup apprendre sur les implications
immunologiques de ce processus Les ractions immunitaires
de toute sorte, rsultent pour ainsi dire dun apprentissage (57) ,
crivait Burnet dans son plaidoyer pour lexploration de la
tolrance aux antignes du soi. Auto explique la spontanit de
laction, comme dans une automobile. Self joue le rle du sujet.
La diversit des situations ne saurait dissimuler le lien qui peut
exister ente ces deux dfinitions. On parle dauto-immunit :
immunit qui se retourne contre soi, et de self pour dfinir la
structure qui est reconnue. En introduisant lide que la
diffrence entre soi et non-soi est le point central de
limmunologie et en dfinissant la tolrance comme une
proprit acquise, Burnet mettait le soi biologique au cur du

dbat sur lindividu. travers le rejet des greffes lies


lincompatibilit, le polymorphisme immunologique li
notamment aux molcules HLA, dterminants essentiels du soi,
part considrable du polymorphisme gntique, prenait une place
privilgie pour caractriser lindividu. Mais il sagit l dune
dtermination par la ngative. Lindividu est caractris par ce
quil nest pas, par le rejet de lautre.
En cherchant mieux dcrire les ractions de dfense et
dattaque, le langage immunologique a constitu un nouveau
registre de signification. Le microbiote et sa continuelle
stimulation du systme immunitaire nous loignent des notions
sur la reconnaissance de lantigne qui dominrent la science de
limmunit au dbut du XXe sicle. Il sagissait de comprendre
comment on ragit lautre. Le fait davoir des trangers en
nous, en loccurrence des microbes, pose une double question :
savoir comment on les tolre et comment les diffrencier de
ceux qui sont dangereux ou risquent de ltre. Le systme
immunitaire doit tre peru comme un organe sensoriel qui se
structure par un apprentissage et un systme de reconnaissance,
ce qui le rapproche du systme nerveux. Il dlivre lorganisme
un flot incessant dinformations, gnr par la perptuelle
stimulation dun double environnement, interne et externe.
Le soi immunitaire est un miroir qui associe les deux faces du
soi biologique : cellules somatiques et microbes commensaux.
Les premires conceptions du soi immunologique ont inspir
de nombreux scientifiques et philosophes une exploration
narcissique du monde travers la dcouverte des antignes
trangers. Il sagissait de connatre lautre travers lexploration

de son identit. Le face--face des cellules immunitaires avec les


microbes impose un autre regard, et un nouveau concept sur les
signaux de tolrance et de dfense. Pour reprendre la mtaphore
de la serrure et de la cl, symbole de la raction anticorpsantigne, du soi qui se moule sur ltranger, limmunologie
aujourdhui sillustrerait plutt par la main qui tourne la cl dans
la serrure au moment du danger. Limmunologie la recherche
du soi biologique se marque aujourdhui par lanalyse de
linterface extraordinaire que reprsente le microbiote dans les
territoires de lhomme. Le microbiote fait partie de lauto. Il est
perptuellement la cause dune auto-immunit qui, cependant,
conduit sa tolrance, sauf dans les cas o il altre le
fonctionnement du soi, menace de lenvahir, de le submerger.
Selon le psychiatre Cyril Koupernick (1917-2008), on ne nat pas
une personne, on le devient (58). Les microbes ont leur part dans
cette destine humaine.

CHAPITRE V

Les menaces
du microbiote
lt 1906, Marie Mallon, une Irlandaise immigre aux
tats-Unis, dabord employe de maison depuis lge de 15 ans
puis cuisinire de familles fortunes, entre au service du
banquier new-yorkais Charles-Henri Warren. Ce mois daot,
onze personnes de lentourage sont contamines par la fivre
typhode. Warren, qui veut connatre la source de la
contamination, engage un ingnieur civil dont les soupons se
portent rapidement sur Marie. Il reconstitue le parcours de la
cuisinire au cours des six dernires annes et constate que prs
de 22 cas de typhode, dont deux ayant entran la mort, sont
survenus chez cinq de ses employeurs. Accuse, Marie refuse
farouchement les prlvements de selles quon veut lui imposer
avant dtre contrainte par la police de se soumettre aux
examens. Le bacille isol dans les selles la dsigne comme
porteur sain de la maladie et donc source de la contamination.

Elle est alors place en quarantaine sur une le de lEast River


mais, au fil des mois, lIrlandaise se sentant injustement accuse,
rend publique la raison de sa rclusion. Son histoire suscite un
mouvement de sympathie. Elle devient rapidement clbre sous
le nom de typhode-Marie.
En 1910, la Commission de surveillance sanitaire dcide de
lui accorder la libert condition de ne plus exercer la
profession de cuisinire et de se soumettre rgulirement des
examens de selles. Mais Marie chappe la surveillance. Cinq
ans plus tard, une pidmie de typhode frappe la maternit du
Sloane Hospital, atteignant vingt-cinq personnes et en tuant deux.
Lenqute pidmiologique remonte jusqu une certaine Mme
Brown qui fait office de cuisinire et se rvle tre Marie
Mallon, engage sous ce nom demprunt. Le verdict sera svre :
lopinion publique se retournera contre elle. Marie regagnera
Mousse Brother Island pour les trente-trois ans qui lui restent
vivre : un record ingal dans lhistoire de la quarantaine (1) et
srement aussi dans ltude du microbiote avant lre
gnomique.
Si Marie nen souffrait pas, elle tait pourtant porteuse dun
germe pathogne qui vivait commodment chez elle en vritable
commensal. Les bactries du microbiote peuvent en effet
reprsenter un risque pidmique pour lentourage. Lquilibre
est subtil. linverse, des microbiotes sans danger pour
lentourage peuvent affecter leurs htes de diverses maladies,
pourvu quils portent au surplus quelques gnes qui y
prdisposent.

De fait, ltude dun certain nombre de pathologies qualifies


de non transmissibles a rvl que le microbiote est sans doute
ncessaire leur apparition. Obsit, cancer, troubles du
comportement, mais aussi affections allergiques, inflammatoires
et auto-immunes, sont autant de pathologies aujourdhui sous les
feux de la rampe pour dceler lorigine de leur survenue ou de
leur aggravation travers ltude des germes commensaux. La
symbiose na pas que des vertus. Elle est aujourdhui mise en
cause dans nombre de maladies, sans doute parce quil existe des
conditions particulires de lhte pour que les microbes qui
vivent en nous deviennent pathognes.

Ce microbiote qui nous rend obse


On sest souvent attach voir dans lobsit un symbole de
lamour et de la sensualit. La Vnus de Willendorf du
Palolithique suprieur, qui rivalise par sa corpulence avec
dautres symboles de fcondit, a de loin prcd la Vnus
callipyge. Oublie au Moyen ge, la reprsentation de la femme
et de lhomme anormalement envelopps rapparat la
Renaissance. Le personnage du gros apparat pour la premire
fois dans lart renaissant, dans les Noces de Cana, la fresque
peinte en 1302 par Giotto (1277-1337) dans la chapelle des
Scrovegni Padoue, sous les traits dun goteur au ventre
volumineux et au double menton. Au XIXe sicle, la maigreur
est encore le reflet de la pauvret et de la maladie, alors que la
richesse et la sant sont associes lopulence du corps.
Nombreuses sont alors les dames dsespres par leur minceur.
Tout est bon pour grossir depuis le repos au lit sans exercice
jusquau rgime riche en fculents, en graisse et en pain (2) . La
littrature fait la place belle de nombreux personnages qui
valent parmi les plus belles descriptions de leurs auteurs : Fat
Joe, le domestique de M. Wardle dans le roman de Charles

Dickens (1812-1870) The Pickwick Papers, qui donna son nom


un syndrome de somnolence bien connu, dcrit par Charles
Sidney Burwell (1893-1967) en 1956 (3). On se souvient de
Pierre, oppos Andr Bolkonsky dans Guerre et paix de
Tolsto, dont la taille paisse interdit laccs au salon. Le Falstaff
de Henry IV de Shakespeare, la figure obse du baron de Charlus
chez Proust ou encore Boule de suif, graisse lard , chez
Maupassant sont autant dhommages rendus lobsit. SaintJohn Perse (1887-1975) la met aussi en exergue :
Il se peut quaux trois plis de ce ventre rside,
Toute scurit de ton royaume :
Sois immobile et sre, sois la haie de nos transes
nocturnes (4) !
Quand Beth Ditto, chanteuse de pop-rock, Melissa McCarthy,
la cuisinire maladroite de la srie Gilmore girls, les sumos ou
mme Oblix et Grard Depardieu, occupent une place de choix
dans les spectacles et les magazines : la reprsentation de lobse
fait preuve de modernit et attire la sympathie dans une socit
o la maigreur est la rfrence. La mdecine et la science ont
cependant appris que lobsit fait le lit dun certain nombre de
pathologies et quelle est associe des particularits de la flore
intestinale. Lobsit, une maladie due des microbes ? Le
problme vaut dtre pos.
Lobsit se dfinit comme un excs pondral essentiellement
des tissus adipeux. LOrganisation mondiale de sant la dsignait
jusqu prsent comme la premire des maladies non

infectieuses par ses consquences (5). Nombreux sont ceux qui


considrent quil sagit tout simplement dun phnomne socital
li avant tout lalimentation, un mode de vie sdentaire, et un
apport nergtique mal contrl. On lattribue la malbouffe,
lexcs de sucre et de graisse, aux facteurs endocrinologiques.
La prdisposition gntique a son importance. Ainsi, des enfants
en surpoids 10 ans ont 80 % de chances dtre obses lge
adulte si les deux parents sont eux-mmes obses (6).
La plupart se contenteraient volontiers dune simple
dfinition, comme celle fournie par lindice de masse corporelle
savamment calcul en divisant le poids par le carr de la taille,
en sachant que lon parle dobsit morbide partir de 40 kilos
par mtre carr (7). Dautres sappuient sur des critres de sant
publique. En France, les obses se comptent par millions
6,5 millions plus exactement (8) , dont un tiers sont
hypertendus, diabtiques ou hyperlipidmiques. Les campagnes
sont plus affectes que les villes, les femmes les premires vises
avec un tour de taille qui ne cesse daugmenter. Les filles
daujourdhui sont plus grosses que leurs mres. Lobsit
affecte dailleurs tous les pays du monde, de sorte que dans
certaines rgions, elle ctoie la famine. Ainsi, pour la premire
fois dans lhistoire de lhumanit, il y a plus de personnes obses
que de dnutris. Aux tats-Unis et au Mexique, le surpoids ne
cesse de progresser : 36 % des Amricains sont obses et 65 %
ont une surcharge pondrale. LOMS parle dune vritable
pidmie. Les chiffres ne trompent pas : la proportion de femmes
en surpoids approche 50 % en Amrique du Nord et au MoyenOrient, 35 % en Amrique latine contre 15 % en Afrique

subsaharienne. Pour lAmrique du Sud, les statistiques sont


encore plus impressionnantes : 41 % en Colombie, 30 % au
Brsil. lchelle mondiale, le nombre de cas a doubl depuis
1980. Le surpoids concerne aujourdhui 1,4 milliard de
personnes de 20 ans ou plus.
Les politiques qui sen proccupent lattribuent des causes si
diverses que chaque secteur se sent concern : la sant,
lagriculture, le transport, lurbanisme, lenvironnement,
lindustrie agroalimentaire, la distribution, lducation, le
commerce. Lobsit est source de maladies chroniques
multiples qui lui sont associes et qui diminuent lesprance de
vie, telles que les maladies cardio-vasculaires, dont
linsuffisance cardiaque et les accidents vasculaires crbraux,
premire cause de dcs en 2012, le diabte avec rsistance
linsuline, les troubles musculosquelettiques avec larthrose,
certains cancers dont ceux de lendomtre, du sein, du foie et du
clon. Lobsit chez lenfant entrane des difficults
respiratoires, un risque accru de fracture et lapparition des
premiers marqueurs datteintes cardio-vasculaires.
Dans une dclaration publique, adopte en septembre 2011
lors dune runion de haut niveau de lassemble gnrale des
Nations unies sur la prvention des maladies non transmissibles,
lensemble des tats annonaient leur intention dagir au niveau
mondial, rgional et local pour amliorer les rgimes
alimentaires et favoriser la pratique dexercices physiques.
LOMS a ainsi labor un plan mondial et dcel neuf cibles
atteindre dici 2025, notamment pour stabiliser les taux
mondiaux dobsit leur niveau de 2010 (9). Lobsit

simpose ainsi comme lune des premires proccupations


mdicales et mdico-conomiques.
Les facteurs alimentaires et physiques ont certes leur part
dans la progression de ce flau, de mme que les nombreux
gnes que lhomme a slectionns au cours de lvolution pour
rsister aux priodes de famines. Mais le microbiote tient
aujourdhui une bonne place parmi les lments qui favorisent la
surcharge pondrale. Car la flore intestinale est particulire chez
les sujets obses. Elle y est globalement moins diversifie, avec
une augmentation des firmicutes et une diminution des
bactrodes (10). Lanalyse du microbiote des patients obses
rvle certaines spcificits (11-16). Il se caractrise par une
prvalence leve de cinq populations de bactries qui ne varient
pas quen nombre. Ces bactries ont des fonctions particulires
capables dinduire diverses manifestations pathologiques. La
moindre diversit gntique des souches est associe une
rsistance linsuline, qui peut conduire au diabte, une
anomalie des lipides, et un syndrome inflammatoire, que signe
une srie de biomarqueurs doss dans le sang. Dans le tissu
adipeux, au sein de la graisse du ventre, se nichent des cellules
immunitaires, phnomne anormal si lon considre quelles
nont pas de raison de se trouver dans ce territoire, autrement
quattires par la lutte contre des bactries, des bactries avant
tout intestinales si lon fait le lien entre obsit et alimentation. Il
est en effet possible dy dceler quelques germes, ou tout au
moins leur ADN. Ces cellules immunitaires ne sont pas en repos,
elles scrtent elles aussi des mdiateurs inflammatoires ou des

facteurs ncrosants qui facilitent la migration dautres leucocytes


sur les lieux de cette nouvelle cologie microbienne.
Mais les scientifiques le savent bien, trouver des corrlations
ne permet que dmettre des hypothses, car covariance ne
signifie pas relation de cause effet. Il faut apporter la
dmonstration exprimentale, passer du phnomne observ la
consquence du drglement voqu, en loccurrence
lobsit (17). Les meilleures preuves ne peuvent cependant tre
apportes que chez lanimal : lhomme ne peut souffrir
dexprimentations hasardeuses si lon na pas obtenu au
pralable quelques arguments dits prcliniques. Lun des
lments convaincants vient dune exprience originale : le
transfert de flore intestinale de souris obses leurs congnres
non obses. La mthode consiste introduire chez des souris de
poids normal les matires fcales (et leurs bactries) de rongeurs
rendus obses par suralimentation. Cette manuvre induit une
prise de poids importante chez les souris nouvellement
colonises. Dautres expriences viennent conforter les
premires. Les souris sont coprophages, cest--dire quelles ont
lhabitude de se nourrir des matires stercorales. Or, si lon met
cte cte dans une mme cage deux races de souris, les unes
obses, les autres non, les secondes deviennent aussi grosses que
les premires. Sagit-il dune pidmie ? Encore une fois, de
nombreux facteurs gntiques et alimentaires agissent ici, mais
ces expriences font signe vers le monde mystrieux,
envahissant, exponentiel, des microbes et le rle que la slection
de certains gnes chez lhomme et ses bactries commensales
peuvent jouer sur le tour de taille. La symbiose a ses

consquences et aussi ses anomalies. Lalimentation et


lenvironnement favorisent la prolifration de bactries qui
engraissent lhomme et ses animaux de laboratoire.
Reste cependant comprendre les tapes de cette
transformation, le rle des bactries, et celui de linflammation
du systme immunitaire quelles stimulent. Si lon examine le
sang de souris obses dont la flore parat dsquilibre et
comprend principalement des firmicutes, on trouve une
augmentation dlments bactriens dont des toxines pyrognes,
parmi lesquelles le fameux LPS (lipopolysaccharide), qui entre
dans la composition des sucres intgrs aux parois bactriennes.
Cest en se liant la surface des rcepteurs Toll que le LPS
dclenche une raction inflammatoire. Il a ainsi t montr que
les souris dont les gnes codants pour ce rcepteur ont t
inactivs ne dveloppent ni obsit ni diabte sous linfluence
dun rgime gras. Inversement, la perfusion continue de LPS
induit une toxmie et gnre une infiltration importante du tissu
adipeux par les macrophages, une prise de poids, une intolrance
au glucose, une rsistance linsuline et le stockage des lipides
dans le foie, toutes manifestations favorisant lobsit et le
diabte. Sil existe ainsi une augmentation de la permabilit
intestinale au fragment toxique bactrien, quen est-il des
bactries elles-mmes ? Comment franchissent-elles leur habitat
habituel du jjunum et du clon ? Pourquoi, comme cela est
montr par de telles tudes, existe-t-il de lADN bactrien dans le
tissu adipeux, indiquant que les bactries de lobse quittent la
lumire intestinale pour se dvelopper dans dautres tissus ?

Une preuve directe de ce curieux phnomne est donne par


lingestion de bactries fluorescentes, Escherichia coli, dans
cette exprience. Lorsque les microbes ainsi marqus sont
ajouts dans les mangeoires de rongeurs diabtiques et obses, il
est possible de suivre leur progression dans les entrailles de
lanimal. Sans surprise, on les retrouve dabord dans la lumire
intestinale. Mais, captes par les macrophages, certaines
russissent chapper la phagocytose de ces cellules
immunitaires, et parviennent se rfugier dans le tissu adipeux et
le foie.
Les anomalies du microbiote de lobse saggravent avec
laugmentation de la prise de poids, mais linverse,
samliorent avec son traitement. Le rgime basses calories
avec fibres vgtales, protines, et faible quantit de graisse,
entrane, en mme temps que la baisse de poids, une
augmentation de la diversit des bactries intestinales. La mme
volution se voit aprs une chirurgie bariatrique chez lhomme,
traitement chirurgical de lobsit qui consiste restreindre
lapport alimentaire par rsection dune partie de lintestin et
drivation de lestomac. Lefficacit est peu prs constante ; on
obtient une diminution de la mortalit et de la morbidit cardiovasculaire, une amlioration de la glycmie, et une perte
pondrale qui peut aller jusqu 40 % du poids initial. Dans tous
ces cas, le microbiote se diversifie en parallle et devient plus
riche en populations bactriennes (18). Dans une cohorte de
30 obses ayant opt pour ce traitement, ce sont jusqu
80 espces nouvelles de bactries qui sont apparues dans
lintestin. Certaines dentre elles sont cependant pathognes telles

les salmonelles, vibrions, ou le clbre Helicobacter, ainsi que


des bactries buccales que lacidit gastrique ne peut parvenir
dtruire. Si lon transfre cette flore des souris obses, leur
poids diminue. Mais les bactries ne font pas tout, il faut aussi
tenir compte du rgime.
On le sait, microbiote et antibiotiques ne font pas bon
mnage. Or, les levages industriels danimaux en batterie
utilisent depuis longtemps les antibiotiques pour augmenter la
croissance et le poids des volailles. La consommation de ces
mdicaments sen ressent dailleurs : 44 % des ventes
dantibiotiques sont destines aux levages de poulets mais aussi
de porcs (19). Laction de ces mdicaments sur le mtabolisme
des volatiles pourrait, comme chez la souris, passer par une
modification du microbiote.
Les microbes responsables de lobsit ? Pas seulement :
certaines bactries semblent, linverse, favoriser la perte de
poids. preuve, une exprience rapporte en novembre 2014
dans la prestigieuse revue Cell (20). tudiant les selles de 416
paires de jumeaux, les chercheurs montraient que la diversit du
microbiote dpend de facteurs gntiques, mais aussi quune
bactrie particulire est associe la maigreur. Dnomme
Christensevella minuta, cette souche de firmicute produisant du
mthane se trouve chez les sujets maigres. Ajoutes la
transplantation de selles dun sujet obse habilement
slectionnes pour la prise de poids quelles induisent chez des
souris, elles diminuent leur capacit faire grossir ces petits
rongeurs. Cette lgante exprience a cependant ses limites, car
leffet est aussi dpendant de lalimentation. En analysant

labondante littrature mdicale sur les liens entre obsit et


bactries intestinales, beaucoup pourraient lgitimement penser
quil existe nombre de zones dombre, et que la science en est
encore, dans ce domaine, ses dbuts. Au-del dune dose
raisonnable de scepticisme, justifie l o il existe encore un
certain degr dincertitude, il faut reconnatre labondance des
preuves qui mettent en rapport le microbiote, sa diversit et ses
fonctions, lobsit et ses complications mtaboliques, ainsi
sans doute qu la maigreur. Le microbiote na cependant pas
livr tous ses secrets. Dautres maladies non transmissibles y
sont aujourdhui relies.

lorigine des cancers digestifs


Que sait-on des cancers ? Des souffrances qui font peur, des
pourcentages qui inquitent, des traitements innovants qui
donnent espoir, mais aussi des dcouvertes qui surprennent en
reliant certains cancers aux maladies infectieuses, et plus
rcemment ces microbes qui nous habitent. De nombreuses
tudes du microbiote en font un sujet dimportance qui pourrait
conduire de nouvelles prventions.
Le cancer est une des principales causes de mortalit et de
morbidit dans le monde. En 2012, lOMS communiquait sur des
donnes alarmantes : 14 millions de nouveaux cas par an dans le
monde, 8,2 millions de dcs (21). En France, le taux dincidence
tous cancers confondus ne cesse daugmenter dans des
proportions comparables pour les deux sexes. Il tait cette annel de 350 000 cancers nouveaux : 200 000 chez lhomme,
150 000 chez la femme. Les cancers les plus frquents sont ceux
du sein, de la prostate, des poumons, mais aussi du rectum ou du
clon o habitent la plupart de nos bactries. Or si lon songe au
rle possible de la flore intestinale sur lapparition des cancers
colorectaux, il est un fait qui retient lattention : il y a dix fois

plus de cancers de ces organes aux tats-Unis dAmrique quen


Afrique, un chiffre mettre en regard avec un phnomne
rcemment observ : les bactries Gram de lintestin scrtent
des toxines qui diminuent la prolifration des cellules
intestinales. Les pays haute incidence dinfections entriques
ont ainsi une faible frquence de cancers colorectaux. Ces
cancers sont ceux des pays riches o lhygine est la plus
dveloppe. Frquents en Amrique du Nord, en Europe, en
Australie, en Nouvelle-Zlande et au Japon, les cancers
colorectaux sont nettement moins frquents en Amrique du Sud,
en Asie et en Afrique.
Il est depuis longtemps connu que lapparition dune tumeur
maligne provient dune srie de facteurs qui sont parfois
synergiques. Il y a certes les agents cancrignes physiques,
comme les rayons ultraviolets ou les radiations ionisantes, ou
ceux des produits chimiques comme le benzne ou les
composants de la fume de tabac, larsenic polluant de leau de
boisson, laflatoxine contaminant les denres alimentaires. La
composante gntique est galement importante : certaines
mutations augmentent le risque de cancrognse. Par exemple,
parmi les cancers du sein, 5 10 % sont hrditaires. tre
porteur dune mutation ne se traduit cependant pas
systmatiquement par lapparition des cancers, mais en augmente
le risque. On parle alors de prdisposition gntique. Lincidence
du cancer augmente galement avec lge, un phnomne li
laccumulation des risques apparus tout au long de la vie.
Mais en faisant rfrence aux microbes, les cancrologues
ont constat que plus dun tiers des cancers sont des cancers

infectieux, en majorit lis des virus comme ceux identifis du


virus de lhpatite B, C pour le cancer du foie, ou les
papillomavirus qui peuvent induire des cancers de lutrus. Le
rle des virus est dterminant. ces cas o des virus venus de
lextrieur se rpliquent et transforment en tumeurs malignes les
cellules quils infectent, sajoutent ceux o le microbiote peut
tre incrimin. Les pidmiologistes et les mdecins de sant
publique ont raison de dire quun tiers de la mortalit due aux
cancers pourrait tre vit en modifiant ou en vitant les
principaux facteurs de risque tels que le tabagisme ( lui seul, le
tabac est lorigine de plus de 20 % de mortalit tous cancers
confondus et de 71 % des dcs par cancers du poumon),
lalcool, lobsit, la sdentarit. Mais la lente volution des
dcouvertes qui ont maill la comprhension des processus
tumoraux incite aujourdhui redoubler dimagination en
recherche. Au-del des infections connues, les hommes ont trop
de relations avec les microbes pour ne pas les incriminer une
fois encore et distinguer au sein du microbiote les usual suspects
des serials killers.
Lhistoire apprend tre modeste sur lvolution des
concepts, mais aussi se convaincre que le rle des microbes
dans la survenue des cancers est depuis longtemps souponn,
mme si la preuve chez lhomme na t apporte que
rcemment. Le cancer existe depuis des sicles (21, 22). Son
histoire se confond avec celle des hommes et de la
mdecine (23). Les palontologues en retrouvent la trace dans les
restes dhommes fossiliss. Le papyrus gyptien du XVe sicle
avant J.-C., dcouvert Thbes par Georges Ebers (1837-1898),

mentionne une premire classification des cancers. Plus tard,


pour Hippocrate (460 av. J.-C.-370), le carcinome est un excs de
la bile noire qui schappe de la rate. Une assertion qui sera
reprise par Claude Galien (129-200) quelques sicles plus tard.
De nombreux sicles passent sans apporter beaucoup
dinformation, si ce nest lusage empirique de divers procds
thrapeutiques. On redouble de propositions tout aussi
imaginatives les unes que les autres, mais parfois aussi
dangereuses pour le malade. Avicenne (980-1037) prne
lemploi des traitements par arsenic et saignes. Ailleurs, on se
contente de proposer des purgations. Ambroise Par (15101590), au temps de lhumanisme mdical, suggre de traiter les
cancers par lempltre de petits chiens ou chatons
nouvellement ns, ou pigeonneaux, poulets, ou autres animaux
semblables, coupez tous vivants le long de leur corps et soudain
appliquez sur lulcre (23) . En 1760, lEncyclopdie de Diderot
et dAlembert indique que le cancer, terme de chirurgie, est une
tumeur dure, ingale, raboteuse [] environne tout autour de
plusieurs veines distendues et gonfles dun sang noir [],
semblable lcrevisse car elle ne quitte pas prise quand une fois
elle sest jete sur une partie , faisant ainsi rfrence la figure
de lastronomie o le cancer est reprsent par ce crustac (24).
Le cancer, ajoute Antoine Louis (1723-1792), lauteur de
larticle, vient principalement des parties glanduleuses et caches
[] plus ordinaire aux femmes quaux hommes, et
singulirement celles qui sont striles ou vivent dans le clibat
[] Le cancer occulte est celui qui na pas encore fait tout le
progrs quil est capable de faire [] Le cancer ulcr se

reconnat par ses ingalits et par quantit de petits trous


desquels sort une matire sordide, puante et glutineuse [].
Assez curieusement, le XVIIIe sicle verra se dvelopper un
certain nombre de thories sur lorigine du cancer, proche dune
maladie transmissible. On impute (le cancer) la masse de
sang, que lon dit tre infect du virus cancreux ; virus, de
lexistence duquel tout le monde nest point persuad [] (24).
Le docteur Tuner affirme que deux personnes de sa connaissance
perdirent la vie pour avoir got de la liqueur qui sortait dun
cancer la mamelle (24) . Concernant sa rcidive, on voque
une maladie nouvelle de mme nature que la premire produite
par un germe local . Il faut, dit-on, prescrire lusage des
dlayants, des fondants et des apritifs tant internes quexternes.
Cest vrai quavec ces thories et la stigmatisation qui en
dcoule, le cancer devient un nouveau flau contagieux comme
la lpre et la peste. En 1740, souvre Reims le premier hpital
des cancreux qui recevait les malades exclus de la communaut.
En 1773, Bernard Peyrilhe (1737-1804) voque lhypothse
dune infection cancreuse qui se propagerait par la lymphe.
Dans lextrme fin du XVIIIe sicle, Xavier Bichat (1771-1802) et
quelques disciples, qui rejetaient ces thories faisant du cancer
une maladie contagieuse, affirment que linflammation provoque
la prolifration anormale de tissus normaux. Avec Franois
Magendie (1783-1855), Claude Bernard (1813-1878) et
lAllemand Rudolph Virchow (1821-1902), la recherche
mdicale abandonne le bistouri et le cataplasme pour approcher
les tumeurs du microscope et des laboratoires. Rudolph
Virchow, en 1867, voquant un caractre transmissible, affirme

que la gnralisation du cancer est le fait de sucs provenant de


la tumeur et exerant une action analogue celle dune
semence (25) .
Si Pasteur ne se proccupe gure du cancer, sinon pour
proposer de traiter la tumeur par des leurres nourriciers, les
inoculations quil prnait pour tudier une une les maladies
infectieuses firent des mules dans la recherche sur le cancer. Le
docteur Hyvert, mdecin de Montpellier la fin du XIXe sicle,
rend compte dexpriences faites lhpital Saint-Paul. Aprs
ablation de tumeurs cancreuses, il extrait un suc quil injecte
des lapins. Certains animaux vivent, dautres survivent, conclutil, laissant le lecteur interprter lui-mme ses laconiques
commentaires, non sans avoir introduit le doute sur un possible
caractre transmissible.
Quant lAcadmie de mdecine, elle est dchire par des
hypothses et surtout des techniques contradictoires. Alfred
Velpeau (1795-1867), qui excre le microscope et le diagnostic
anatomique, ne croit quaux symptmes (26). Cest lpoque des
hypothses les plus audacieuses, pour ne pas dire farfelues.
Ainsi, celle dun certain John Simons qui imagine que la tumeur
est charge dextraire le sang des principes dltres quil
contient, et quil faut la respecter surtout lorsquelle est ulcre
car elle ralise, dit-il, un travail liminatoire (26) . De
nouvelles recettes thrapeutiques apparaissent : leau de mer,
surtout celle de la Mditerrane, riche en brome et chlorure, y
voisine avec la cigu, la suie, le coaltar du goudron ou les
onguents mercuriels. Beaucoup de ceux qui ne croient pas aux
microbes pensent dautres hypothses, notamment au chagrin

violent et prolong, surtout les passions vives qui seraient, diton, lorigine du cancer. Le XIXe sicle sied aux charlatans, aux
faux gurisseurs, qui dailleurs font parfois mieux que les
mdecins, profitant de quelques diagnostics et gurisons
spontanes pour faire valoir leurs procds. Dautres, qui mettent
en avant leur attitude scientifique, empruntent aux maladies
infectieuses des procds de srothrapies, transfusion de srum,
et de vaccins, expriences qui peuvent conduire aux poursuites
judiciaires, comme celles lances lencontre du chirurgien
Eugne Doyen (1859-1916) en 1903 qui croyait avoir isol et
cultiv des microbes partir de tumeurs. Il faudra attendre 1908
pour que les Danois Oluf Bang (1881-1937) et Vilhem Ellerman
(1871-1924) dmontrent que la leucose aviaire peut tre
transmise par filtration des cellules. Cette dcouverte sera plus
tard lorigine de celle du premier virus oncogne isol par
Peyton Rouss (1879-1970) en 1911. Mais quarante ans
scouleront encore avant que dautres exemples de cancers
infectieux soient dcrits. Entre-temps les rayons clipsent la
cigu, car en 1934, Frdric (1900-1958) et Irne (1897-1956)
Joliot-Curie introduisent les radiolments dans le traitement des
cancers : la radiothrapie et la thrapie par le radium viendront
en complment de la chirurgie traditionnelle. Ces innovations
thrapeutiques seront suivies dautres, loin de toute rfrence aux
microbes. Lors de la Seconde Guerre mondiale, le lieutenantcolonel Steward Alexander, un expert de la guerre chimique qui
enqutait sur un bateau coul en 1943 avec cent tonnes de gaz
moutarde yprite dans ses soutes, dcouvrit laction toxique de

cette substance sur les cellules du sang des marins. La


chimiothrapie tait ne (26).
Le rle jou par linfection dans la survenue du cancer
rebondit dans les annes 1950 avec Ludwig Gross (1904-1999)
qui dcrivit un virus responsable dune varit de tumeurs chez
la souris, et surtout dmontra pour la premire fois en 1958 que
le cancer pouvait tre chez lhomme une maladie infectieuse. On
doit lorigine de cette dcouverte un chirurgien, Denis Parsons
Burkitt (1911-1993). Burkitt tait n en Irlande dans une famille
protestante. Bien quil net pas la passion pour les oiseaux que
leur portait son pre ornithologue, ce qui tait d, dit-on, au fait
quil avait perdu un il lge de 11 ans lors dune rixe
colire, il avait hrit dun puissant sens de lobservation. Aprs
des tudes de mdecine Dublin, la Seconde Guerre mondiale
lentranera au Kenya, puis en Somalie. Cet Anglais sous les
tropiques devait y trouver sa vocation et son got pour
lexercice de la chirurgie. Le hasard ou peut-tre lintuition allait
le conduire en Ouganda o il rsida jusquen 1962. Cest l quil
fit sa remarquable dcouverte. En 1957, lhpital de Mulango,
Burkitt observa un enfant qui prsentait une volumineuse tumeur
de la mchoire. quelque temps de l, il fut conduit examiner
un second cas avec des symptmes similaires. Acqurant de
bouche--oreille la notion quil sagissait l dune tumeur
frquente dans ces pays, il compulsa les archives de ce petit
hpital et trouva dautres cas identiques qui devaient forger sa
conviction : il sagissait dune forme contagieuse de cancer. Son
premier article sur le sujet parut dans le British Journal of
Surgery en 1958 (27). Parcourant lAfrique dans une voiture

cabosse, il complta ses descriptions cliniques par des travaux


dordre pidmiologique. Il remarqua que les tumeurs ne
sobservaient pas en Afrique du Sud, elles correspondaient
toujours aux tropiques humides, territoires o ces cas se
superposaient aux zones de plus fortes prvalences du paludisme,
de la fivre jaune et surtout au vol des moustiques vecteurs de
ces infections. Il nen fallut pas plus pour voquer la
transmission de la maladie par les insectes et sinterroger sur le
rle que pourraient jouer les co-infections. Cette hypothse se
vrifia en 1964 avec la dcouverte dun virus de la famille de
lherps par Sir Michael Anthony Epstein et son tudiante
Yvonne Barr, qui lgurent leurs noms un nouveau virus, le
virus dEpstein-Barr. On saperut alors que 80 90 % des
habitants du monde sont infects par ce virus, qui devint par la
suite clbre non seulement par sa rpartition, mais par les
maladies quil induit. Outre la tumeur, un quivalent de maladie
dHodgkin qui porte le nom de lymphome de Burkitt, le virus
EBV est responsable de deux autres pathologies : le carcinome
du rhino-pharynx et la mononuclose infectieuse, la fameuse
maladie des adolescents transmise par le baiser.
Trois maladies pour un seul virus : cest trop ou trop peu, si
lon considre que les causes ne sont pas totalement lucides. Le
virus est certes ncessaire, mais pas suffisant, rgle dont il
faudra se souvenir pour impliquer les microbes commensaux
dans dautres cancers. Quoi quil en soit, la porte tait
dornavant ouverte, et bien ouverte, pour identifier les agents
infectieux lorigine de cancer. Chaque germe, chaque microbe
responsable dune tumeur aura son heure de gloire, aussi bien

pour les dcouvreurs que pour les virus : papillomavirus pour le


cancer de lutrus, sarcome de Kaposi pour des tumeurs
cutanes, cancer du foie pour les hpatites, leucmie
lymphoblastique pour le virus HTLV isol par Robert Gallo, qui
choua quelques annes plus tard mettre la main sur un autre
rtrovirus : celui du sida. Les virus ne sont pas seuls en cause, le
fameux Helicobacter pylori responsable du cancer de lestomac
positionna les bactries dans un monde de virus cancrignes en
montrant que celles-ci ne sont pas en reste. ses cts, les
cancers de la peau, de lintestin, de lil portent la marque de
certaines bactries. Les microbes ne sont jamais seuls. La
microbiologie se conjugue toujours avec une autre science,
limmunologie. Ces dernires annes limmunothrapie des
cancers a connu ses plus grands succs. Aprs un long dbat
interne, la revue Science plaa en 2013 limmunothrapie du
cancer parmi le top ten des avances scientifiques de
lanne (28). Or, ces diverses dcouvertes qui incriminaient
certains microbes pathognes dans lapparition des tumeurs
allaient connatre de fantastiques rebondissements avec toute une
srie dtudes tendant montrer que nos germes commensaux,
flore intestinale en tte, peuvent tre lorigine de processus
tumoraux sur le lieu de leur rsidence et parfois mme plus
distance.
Le cancer colorectal est un des principaux cancers du
monde (29). Il y a dans le monde prs dun million cinq cent
mille nouveaux cas chaque anne, dont six cent mille voluent
vers une issue fatale. De nombreux facteurs de risque y sont
associs telle une surconsommation de viande animale associe

des apports insuffisants en vitamine D et en fibres alimentaires.


La tumeur dbute sous forme bnigne, elle se prsente comme
une sorte de polype qui conduit ensuite des anomalies
gntiques et pigntiques, puis bien vite des mtastases lies
une prolifration anarchique des cellules. Au fur et mesure du
processus tumoral, de nouvelles mutations saccumulent,
notamment au niveau de certains gnes dits suppresseurs de
tumeurs ou anti-oncognes, dont lexpression empche
lapparition du cancer, mais que les anomalies acquises rendent
inoprants. Dans dautres cas, les cellules intestinales prsentent
des mutations les rendant insensibles aux signaux qui contrlent
habituellement leur taux de renouvellement, leur mort, ou encore
leur sensibilit aux cellules du systme immunitaire, les
fameuses cellules NK charges de dtruire les cellules
anormales. Leur mtabolisme nergtique, souvent modifi avec
lapparition de nouveaux vaisseaux, permet une invasion dabord
dans les tissus avoisinants, puis distance. La transformation
dune tumeur bnigne en une tumeur maligne requiert ainsi
lapparition de mutations dans de multiples gnes qui rgulent le
cycle cellulaire.
Or il est apparu que parmi les nombreux facteurs que lon
pourrait qualifier denvironnementaux dans la mesure o ils
intressent les tissus avoisinants la tumeur ou prcdant son
apparition, le microbiote a sa part (30-32). On constate en effet
une modification importante des populations de bactries dans
les selles des patients cancreux : augmentation des anarobies,
notamment du groupe des Bacteroides petronella, avec
production de toxines inflammatoires et, paralllement,

diminution du nombre des firmicutes. Ces modifications ne se


retrouvent pas que dans les selles, elles existent aussi au contact
de la tumeur o les germes anarobies prolifrent. Elles
saccompagnent dune diminution de la production de butyrate,
mtabolite dimportance car les acides gras chane courte
produits par la fermentation des sucres sont presque entirement
mtaboliss par les cellules du clon. Elles reprsentent le
principal substrat nergtique de lpithlium intestinal et, de
plus, ont un effet trophique sur le biofilm bactrien. Molcule
essentielle pour les entrocytes, le butyrate module de nombreux
gnes et leur rponse leur environnement. De ce fait, lintgrit
de la muqueuse intestinale, son renouvellement au fil du temps,
sa production de mucus, ses mouvements daustration, bref sa
physiologie, dpend en grande partie de la flore colique. Les
toxines de bactries mettent au repos la multiplication des
cellules intestinales. Ainsi les microbes font-ils office de
contrematres, certains en stimulent dautres, qui limitent la
prolifration, et donc la mort, des cellules pithliales dont le
destin dpend, en grande partie, des germes commensaux.
Comment imaginer alors le rle du biofilm dans cette
squence particulire qui favorise dabord une tumeur bnigne,
puis lapparition dun cancer ? Les modifications se passent
vraisemblablement par tapes, dans une sorte de ngociation
arme entre les bactries rsidentes et les intrus qui profitent
dun dsordre pour tenter de sinsrer. Dabord, certains
microbes trangers se prsentent en premiers colonisateurs la
faveur dun dfaut du biofilm form par les germes
commensaux. Dans ce milieu qui soudain leur plat, ces bactries

invasives scrtent quelques toxines pour se faire de la place,


substances ressenties comme un coup de fouet par les cellules
rsidentes de limmunit inne, notamment les fameux
macrophages boueurs qui, braves sentinelles, nattendaient que
ce signal pour ragir. Ces phagocytes sonnent lalarme et
commencent scrter des mdiateurs pour prvenir les cellules
intestinales de la prsence de germes qui nont rien faire dans
cet environnement. Celles-ci larguent alors des produits
antimicrobiens, mais il se produit leffet inverse de celui
recherch. Ces molcules agressives tuent les germes rsidants et
induisent une slection de microbes rsistants. Ainsi merge une
nouvelle population bactrienne plus pathogne que la
population commensale. Ces nouveaux acteurs stimulent la
prolifration des cellules intestinales de manire anarchique et
leur font perdre tout contrle. Il en rsulte des mutations, fatales
pour certaines dentre elles, car elles perturbent le cur du
dispositif moteur de la vie des cellules intestinales. En bref, en
supprimant le premier biofilm, tapis de bactries commensales et
protectrices, on laisse la place des micro-organismes qui,
insuffisamment contrls par la rponse immunitaire, suscitent
une multiplication dsordonne des cellules intestinales jusqu
les rendre cancreuses. Ce mcanisme, la fois simple et
complexe, peut tre rsum et reproduit dans des modles de
souris. Il suffit dintroduire une modification du biotope pour
induire des cassures chromosomiques dans les cellules
intestinales et passer dun stade purement inflammatoire, une
altration bnigne, la gense du cancer.

Lorigine du mal nest cependant pas toujours due une


modification des bactries elles-mmes, lhte peut y avoir un
rle prdominant (32). Les cellules intestinales trient les
bactries qui leur sont favorables par la scrtion de certains
sucres. Un de ces rcepteurs, tels que ceux signals chez les
mouches, comme nous lavons vu prcdemment (voir
chapitre IV), vient-il tre dficient que la flore intestinale
devient instable, mal contrle et quelle laisse sjourner des
microbes qui nont rien y faire. Dans certains modles
animaux, ces gnes muts prsentent une frquence accrue de
tumeurs malignes. Mlanges dans des cages avec des souris
sans germe, ces dernires dveloppent leur tour des tumeurs en
se nourrissant des excrments de leurs congnres. Cet acte de
coprophagie est un moyen simple et usuel chez les petits
mammifres de se transmettre des germes. linverse, la
transplantation de selles de souris normales diminue la frquence
de survenue du cancer. Encore faut-il ne pas se tromper de
bactries : les bactrodes sont des bactries favorisantes, elles
scrtent du butyrate. En dfinitive, il faut une double
conjoncture, composition du microbiote combine un facteur
gntique de lhte. Le cancer nest que laccident dune
symbiose mal quilibre. Lintgrit de la muqueuse intestinale
dpendant en grande partie de la flore colique et des mtabolites
quelle engendre, on comprend que la moindre rupture de cet
quilibre puisse entraner un processus tumoral. Le bnfice
nest plus rciproque et dailleurs se termine mal, car lhomme
tant mort, les bactries perdent gte et couvert, sauf le temps
dune charogne.

Mais il existe dautres formes de cancer dont lapparition,


bien que lie au microbiote, semble passer par un processus
diffrent. Cest le cas du cancer hpatique.
Le mot foie renvoie au mot figuier, fruit dont se servaient les
Romains pour gaver les oies (33). Dans la Bible, le figuier est
larbre de la connaissance ; en hbreu, le mme mot dsigne
figuier et dsir. Promthe avait drob le foie, cest--dire la
connaissance, il en sera puni par Zeus et condamn avoir le
foie rong par un aigle. Quant aux Anglo-Saxons, la
communaut de racine des mots live et liver tablit une grande
subordination entre la vie et le foie. Cet organe, que lon dit
silencieux et qui ne sexprime jamais mieux que par la jaunisse,
sert de rserve, sorte de garde-manger, lensemble de
lorganisme. Le microbiote est en contact troit avec le foie par
la veine porte qui le relie lintestin, et qui sappelle ainsi car
elle se termine ses deux extrmits par des vaisseaux
capillaires. Le foie a aussi ses cancers et les facteurs qui les
dterminent sont nombreux. Le rle de lalcool est depuis
longtemps connu et a t confirm par de nombreuses tudes
pidmiologiques. Mme si des recherches anglo-saxonnes
insistent sur les facteurs nutritionnels, lun et lautre sont sans
doute lis car tous les alcools nont pas le mme pouvoir
dltre. Tandis que lthanol est rapidement absorb, certains
alcools forts agissent sur le pylore, cet orifice qui spare
lestomac du reste du tube digestif, et sont retenus un temps plus
long au niveau de lestomac. Il en est de mme quand
labsorption dalcool est double de celle daliments. Lalcool et
la tumeur ont pourtant parfois fait bon mnage. Arnaud de

Villeneuve (1228-1313), mdecin Montpellier, inventa le terme


eau-de-vie au XIVe sicle pour vacuer les humeurs
superflues (34). Le bon vin servait alors de mdecine. la fin du
e
XV sicle, ce breuvage entrait ainsi dans la composition de 35
50 % des produits pharmaceutiques.
Les cancers du foie ont cependant dautres causes. Plus de
130 millions de personnes dans le monde souffrent dhpatite
chronique et plus de 500 000 meurent chaque anne de
pathologies lies lhpatite C ; 90 % des cas dhpatites C
aboutissent un carcinome hpatocellulaire. Ce cancer est aussi
associ des anomalies mtaboliques telles que le diabte, ou
gntiques, telles que lhmochromatose.
Cependant, en dehors des causes cites, et notamment de
lalcool, certains hpatocarcinomes font suite une surcharge du
foie en graisses, appele statose. De manire intrigante, cette
statose, qui sobserve chez 20 30 % des individus mme en
labsence de toute prise alcoolique, passe de 50 90 % chez les
obses. Or dans les cas de surcharge hpatique en graisse, le
microbiote a une composition trs diffrente de celle observe
chez les sujets sains, se traduisant en particulier par une
surreprsentation de bactries Gram (35-37). Reste cependant
expliquer comment les bactries commensales peuvent entraner
tant de dgts dans le plus volumineux des organes du corps
humain, habitu filtrer des dchets et produire des enzymes
pour la digestion.
Le point initial est sans doute une augmentation de la pression
du flux sanguin dans la veine porte (hypertension portale). Ce
symptme nest pas sans consquence sur la barrire intestinale

dont il force et altre lintgrit. Les produits bactriens


habituellement contenus dans la lumire intestinale, tels que les
lipopolysaccharides (ou LPS), ces fameux sucres constitutifs de
la paroi des microbes, sont apports directement au foie par le
flux veineux. Ils y rencontrent les rcepteurs Toll quils stimulent
au passage. Les macrophages hpatiques, qui ont un aspect
particulier toil, ce qui leur a valu leur premire description par
Karl Vilhelm von Kupffer (1829-1902), sont en effet activs par
les LPS bactriens. Ils se mettent alors scrter des substances
qui induisent une prolifration des hpatocytes, les cellules
nobles du foie. Que ce soit par antibiothrapie, qui diminue la
production de LPS, ou par linactivation des rcepteurs Toll, la
mise en repos des cellules de Kupffer supprime la stimulation
des hpatocytes et limite ou inhibe lapparition du cancer du foie.
Dautres expriences viennent plaider pour cette hypothse
physiopathologique. Le transfert du microbiote intestinal de
souris non obses dans des souris obses, supprime ou diminue
la statose hpatique. Trois facteurs semblent ainsi favoriser
cette terrible volution : la modification de la composition du
microbiote, les anomalies de la barrire intestinale et
linflammation. Autant de causes sur lesquelles pourrait agir une
antibiothrapie prventive.
Linfluence du microbiote ne sobserve cependant pas que
dans la statose non alcoolique. Elle peut aussi tre conscutive
la consommation dalcool. De 8 20 % des consommateurs
dveloppent une cirrhose avec destruction de cellules hpatiques.
Ladministration chronique dalcool entrane la translocation du
LPS, un phnomne qui peut tre diminu par la prise de yaourt

et la supplmentation en lactobacilles. Ainsi, les microbiotes de


patients alcooliques sans ou avec hpatite chronique diffrent. Si
lon prlve des chantillons fcaux de ces deux types
dindividus et quon les introduit dans une chambre, labri de
loxygne, pour, aprs transport en inhalateur, nourrir des souris
coprophages, les deux groupes de rongeurs auront des destines
distinctes. Celles qui ont reu un microbiote provenant
dindividus avec hpatites auront un foie plus lourd que lautre,
avec une forte infiltration de cellules immunitaires ainsi quune
augmentation de leur permabilit intestinale et un accroissement
du taux de LPS dans la circulation sanguine.
Cependant, les bactries elles-mmes produisent de lalcool.
La fermentation est en effet la panace des microbes : on leur
doit le pain, les yaourts et le vin. Le microbiote produit de
lthanol et sa production est augmente chez les sujets obses,
un des facteurs favorisant sans doute lapparition de statose. On
rapporte ainsi le cas dun patient dont la flore intestinale
contenait une levure ordinairement prsente sur les grappes de
raisin (38). Ce dernier fut un jour trouv en tat dbrit
avance alors quil tait parfaitement abstinent. Les prlvements
sanguins indiqurent une importante quantit dalcool et un
simple traitement par antibiothrapie la fit diminuer. Ainsi,
mme en labsence de toute ingestion dthanol, celui-ci peut tre
parfois dcel dans lhaleine. Le rle de lthanol dans la
production de statose chez les sujets normaux reste cependant
relativement faible et ne suffit sans doute pas lexpliquer. Ce
mme phnomne nest srement pas responsable des
nombreuses conduites en tat divresse, mme si certains, la

lecture de ces pages, seront tents dy trouver un argument pour


chapper des sanctions justifies.

Dun cerveau lautre :


les bactries digestives lorigine
de nos comportements
Avoir du cur au ventre , l estomac nou , la peur au
ventre , avoir du mal digrer une exprience , nombre
dexpressions traduisent ainsi le lien entre nos motions et nos
intestins. Le tube digestif est un deuxime cerveau chez les
taostes et au centre de lintelligence dans la culture sinojaponaise. Certains scientifiques occidentaux nhsitent pas dire
que ltre humain doit beaucoup aux neurones intestinaux car sil
navait dispos que des neurones du cerveau, il aurait t en
permanence absorb par ce processus trs complexe quest la
digestion et naurait pas dvelopp dautres activits crbrales.
Or, si le rle du microbiote dans un certain nombre de
pathologies fait intervenir le systme immunitaire, ce qui
apparat raisonnable dfaut dtre toujours compris, il est plus
difficile a priori de concevoir que la flore intestinale puisse
avoir un impact sur la fonction crbrale et les comportements
humains. Il est cependant depuis longtemps admis quil existe un

axe cerveau-intestin. Le cerveau influence les capacits motrices,


sensitives et scrtoires dans lintestin. Nest-ce pas au cerveau
que nous devons le pristaltisme intestinal qui assure la
progression des aliments, mais aussi du microbiote, par la
motilit quil instille travers 200 millions de neurones, soit
mille fois moins que le cerveau lui-mme, mais autant que le
cortex dun chien ou dun chat ? Quatre-vingt-quinze pour cent
de la srotonine, un des mdiateurs du systme nerveux qui
participe la gestion de nos motions, sont scrtes par
lintestin (39). Les scrtions bactriennes peuvent influencer le
cerveau en produisant des neurotransmetteurs, mdiateurs
neurologiques. Le nerf vague transmet directement des
informations des viscres lhypothalamus, structure profonde
du cerveau, dont le rle est essentiel dans les comportements
motionnels, et lamygdale, une zone crbrale qui coordonne
des activits vgtatives et sensitives. Tous ces lments donnent
ainsi du poids une srie dexpriences qui, depuis quelques
annes, relient le microbiote au comportement, nos humeurs et
notre manire dtre.
Ainsi, des souris qui naissent par csarienne, et qui ne
possdent pas les microbes qui vivent normalement dans le vagin
ou le rectum maternel, semblent plus anxieuses que leurs
congnres qui naissent par voie basse (40). Dautres donnes
viennent des traitements par antibiotiques. Ceux-ci induisent chez
la souris adulte des perturbations dans les populations
bactriennes du clon associes un comportement de stress, en
mme temps quune lvation dune protine implique dans la
croissance des neurones. Cette protine intervient aussi dans la

stimulation de lhypothalamus et dans celle de lamygdale. De


telles anomalies cdent larrt des antibiotiques.
Linverse semble galement vrai : le cerveau a un impact sur
la composition du microbiote. En utilisant un modle de
dpression par ablation du bulbe olfactif, une manuvre qui rend
les souris anxieuses et trs sensibles au stress, les chercheurs ont
observ une altration du microbiote ainsi que larrt de la
production dun neurotransmetteur libr par lhypothalamus.
Linjection directe de ce neuromdiateur a pour consquence de
perturber la flore intestinale. De meilleures preuves viennent de
la transplantation fcale croise de rats ou de souris dhumeurs
diffrentes. Deux souches de souris qui possdent des habitudes
comportementales distinctes peuvent changer celles-ci par
transplantation de leur microbiote. Des souris timides et
anxieuses qui ragissent fortement au stress deviennent de
vritables exploratrices, et vice versa.
Un rapprochement est sans doute fait un peu rapidement avec
certaines pathologies, dont le syndrome de lintestin irritable qui
saccompagne frquemment de troubles psychologiques, de
douleurs abdominales rcurrentes, et dune flore diffrente de
celle des sujets sains (41). Le microbiote est galement mis en
cause chez des enfants prsentant des douleurs abdominales
priodiques, ou encore dans lautisme (42). Ce fait sappuie sur
des modles de souris qui reproduisent, ou plutt imitent, les
symptmes de cette pathologie : ces petits rongeurs ont une
moindre population de bactries Bacteroides fragilis que des
souris normales. Lingestion de telles bactries diminue les
comportements antisociaux et les symptmes observs chez les

souris reproduisant des comportements autistiques. Un certain


nombre dexplications viennent lappui de ces manifestations.
En analysant les chantillons sanguins provenant de souris saines
et asociales, les chercheurs ont dcouvert quune molcule
(4EPS) est prsente un taux quarante-six fois plus lev chez
des animaux souffrant de troubles autistiques. Il a galement t
montr que ce compos chimique possde une structure
semblable une molcule retrouve en quantit importante chez
les personnes souffrant de tels symptmes. Inject aux saines, ce
traitement a eu leffet escompt puisque les rongeurs traits ont
commenc se comporter comme des souris autistes, rptant
plusieurs fois les mmes mouvements ou couinant de manire
inhabituelle.
Labsorption de quelques bactries suffirait-elle ainsi
modifier nos comportements ? On conoit que de telles
observations soient un motif de recherche pour lindustrie du
stress, mais aussi pour les chercheurs en neurosciences auxquels
le microbiote ouvre un nouveau champ dtudes. Le National
Institutes of Health (NIH) tats-unien ne sy est pas tromp : il a
consacr une ligne budgtaire de plusieurs millions de dollars
pour financer de tels travaux en 2014. Quelles bactries ou quel
yaourt allons-nous un jour ingrer pour modifier ou moduler
nos comportements, nos ractions au stress, et peut-tre ainsi
nous nourrir de nouvelles motions ? Les microbes ouvrent
un domaine qui dpasse nos consciences et nos sensations ; il
trouve place entre nos deux cerveaux, mettant lalimentation et la
digestion au cur de nos vies en socit, et de nos rapports aux
autres.

CHAPITRE VI

Danser le tango trois


Lorsque la pression de lasepsie est exerce sur lun, le
microbe pathogne, lautre, le microbe commensal, en souffre.
Le systme immunitaire ragit en fonction et en perd le nord.
Lamlioration de lhygine est ainsi la base dune thorie dite
hyginiste, qui fait dun certain nombre de maladies allergiques,
inflammatoires et auto-immunes, une des consquences dun
monde aseptis. Vivre sans microbes nest pas sans introduire de
nouveaux dangers, secondaires un dysfonctionnement de nos
cellules immunes.
On doit les premires mesures exprimentales dhygine
Ignace Semmelweis (1818-1865) qui, avant que Pasteur ne
prouve que les bactries taient lorigine des putrfactions et
des infections, dmontra que le lavage des mains prvenait la
contamination. Le 24 fvrier 1846, tout juste engag comme
assistant la maternit A de lhpital gnral de Vienne,
Semmelweis reoit une femme prise de douleurs quelques heures
aprs son accouchement lhpital. cette poque, la rumeur

viennoise est claire : le risque de complications postnatales est


constant dans cette maternit, beaucoup plus que dans lautre
service, la maternit B, ferme ce jour-l. Entrer dans la
maternit A revient signer son arrt de mort. Les infections y
sont si frquentes quaccoucher dans la rue serait plus sr. Or, la
seule diffrence que Semmelweis note entre les deux services est
le toucher gnital, pratiqu par les tudiants dans sa maternit, et
par les lves sages-femmes dans lautre. De cette observation, il
tire une conclusion pratique : la mort est du ct des tudiants ; il
faut les supprimer ou plutt les remplacer par les sages-femmes.
Lexprience est tente et les statistiques lui donnent raison, les
chiffres des deux maternits salignent. Les deux parties
snervent et on en vient expulser les tudiants. Cette mesure
prliminaire suffit baisser le taux de mortalit pendant
plusieurs semaines. Mais Semmelweis veut aller plus loin, il
cherche comprendre comment les apprentis mdecins
transmettent la maladie et la mort. Il consigne alors
scrupuleusement leurs faits et gestes et remarque quils passent
sans autres procds des salles de dissection celles o lon
examine les femmes enceintes. La vrit nest pas loin. Le jeune
gyncologue imagine bien vite que cest la main des cliniciens
qui transmet les infections morbides (1). Cest cette occasion
que, sans pouvoir apporter la preuve de lorigine du mal, il
invente lasepsie. Il oblige mdecins et tudiants se laver les
mains avec une solution chlore jusqu ce que disparaisse
lodeur du cadavre. Lapplication de cette mthode fut un succs,
la mortalit des parturientes chuta, mais il fallut plusieurs
dizaines dannes pour convaincre le corps mdical de

lefficacit de cette mesure ce que Semmelweis ne sut pas faire.


Sa dcouverte dpassa les forces de son gnie , crit LouisFerdinand Destouches dit Cline, qui y consacra sa thse de
mdecine (2). Lister et lantisepsie, Pasteur et sa doctrine
microbienne firent le reste pour conduire aux rgles dasepsie et
dantisepsie et, surtout, aux progrs de lhygine hospitalire que
le lavage des mains avait exprimentalement institue 1.
Mais lhygine ne se cantonne pas au monde mdical, elle
dpasse de loin le lavage des mains et concerne les nombreuses
mesures destines tuer, liminer ou inactiver les microorganismes, limiter les infections, favoriser la conservation
des aliments, et donner accs une eau potable. En loignant le
microbe de lhomme, en supprimant les infections
nosocomiales, en favorisant laccs un environnement propre
et sain, volution premire dun dveloppement durable, les
mesures dhygine ont fait beaucoup pour limiter les pidmies
et augmenter lesprance de vie des populations, qui tait encore
au XIXe sicle quivalente celle de lhomme de Cro-Magnon.
Pourtant, de nombreuses tudes indiquent aujourdhui que la
chute des maladies infectieuses est inversement corrle avec
lapparition dautres pathologies lies au fonctionnement
anormal du systme immunitaire. Moins il y a dinfections, plus
on note une augmentation du nombre dallergies et de maladies
auto-immunes, telles le diabte ou la sclrose en plaques. Le
microbiote semble au cur de cet trange phnomne. Les
modifications de lenvironnement et des populations de
microbes qui nous entourent influent sur les germes qui nous
habitent. Microbes commensaux, microbes pathognes et

dfenses immunitaires, dansent un tango trois, rythm par nos


rgles dhygine.

Hygine et hyginiste
Toutes les religions en font usage en rigeant les principes
dune vie propre au sens dun respect des valeurs morales. Les
crits de Mose contiennent de nombreuses mesures dhygine,
notamment alimentaires (3). En gypte, en Perse ou en Chalde,
les lois comportaient des prescriptions minutieuses, se rfrant
leau, au climat et la temprature. Le mot hygine vient
dHygie, fille dAsclpios (Esculape chez les Romains), le dieu
grec de la mdecine, desse de la sant et de la propret, qui
symbolise la prvention. Les Grecs pratiquaient cette philosophie
travers leurs exercices corporels et leur aspiration une vie
saine. Rome poussa plus loin encore cette vision la fois
physique et morale en crant de nouvelles formes durbanisme et
des techniques innovantes de propret. Les bains, les gouts, les
latrines furent difis autant pour lutter contre linsalubrit que
pour crer des rgles de socit favorisant une vie
communautaire pacifie. Des magistrats ddis, prsents dans
chaque ville, taient en charge de les faire appliquer. Aprs la
chute de lEmpire romain, le Moyen ge ouvre une large
priode o plus aucune rgle dhygine nest respecte. La

malpropret des rues, lair nausabond offrent un environnement


excrmentiel. Des cadavres et des charognes empestent
latmosphre. Les vidangeurs durine dversent leurs tonneaux
dans les ruisseaux pour viter daller jusqu la voirie. La
puanteur na ni limite ni gographie : les hommes vivent en
permanence autour de leurs dchets, il faut liminer les excrtas,
sueur, matires fcales, urines pour purifier lorganisme, mais
on ne sen loigne pas. Lhygine individuelle, quand elle existe,
est supporte avec rticence. Les lieux collgiaux sont limage
des rues, il y rgne salet et crasse. Dans les prisons de
Louis XIV, lair vici est le plus grand des supplices. Lhpital
est le royaume des odeurs ftides et putrides avec leurs
excrments, les crachats de vieux, les plaies suintantes, les
scrtions fbriles. Les insectes et les rats pullulent dans les
recoins. Les autres btiments publics ne valent pas mieux : salles
de tribunaux, casernes, officines, rivalisent de miasmes et de
puanteur. Les odeurs et leurs causes seront confondues jusqu
ldit de Villers-Cotteret en 1539 qui interdit tout particulier de
garder ses excrments par-devers soi, sage mesure de lutte
contre les pidmies. On tche dassainir en redoublant de
parfum musqu, odeurs de civette ou daulne qui viennent
conforter les mauvais effluves. En temps dpidmies, on se
prserve avec des aromates, la marjolaine, la menthe, le thym
qui, pense-t-on, permettront dchapper la peste. la fin du
e
XVIII sicle, Ernst Platner, philosophe et mdecin, fustige les
dangers thoriques de la malpropret corporelle. Obstruction des
pores, rtention des humeurs excrmentielles, conduisent la
putrfaction du corps. Mais la mme poque leau fait peur.

Lglise catholique avait interdit les bains, suspects de propager


la peste et assimils des lieux de dbauche. Aussi la toilette se
fait-elle sche, par friction, seuls le visage et les mains
bnficiant parfois dune once de savon ou, pour les plus
pauvres, dherbe foin. Ceux-ci marchent pieds nus dans leurs
sabots, une partie du corps quignore le peu de toilette ralise.
On ne faisait la lessive quune fois par an, avec de la sciure de
bois quon jetait dans leau bouillante.
Les premires proccupations des hyginistes mergent la
fin du XVIIIe sicle (4-6). On assiste alors la mise en place dun
dbut de stratgie sanitaire lchelle du pays. Les prceptes
reposent sur trois principes.
Il sagit dabord disoler les espaces dhabitation des
manations telluriques pour viter limprgnation du sol. Les
rues sont donc paves sur le modle des voies romaines. Des
trottoirs sont rigs, pour la premire fois Paris avec la rue de
lOdon, en 1782. On blanchit les murs la chaux. Des fosses
daisance collectives sont cres. Leau est utilise non contre la
salet, mais surtout pour drainer la circulation sanguine. Ces
mesures saccompagnent dautres plus socitales : en mme
temps quon value les odeurs, on loigne les vagabonds et les
pauvres.
Le second prcepte vise contrler lair vici. Il sagit de
dsodoriser les eaux stagnantes. Les villes reoivent les premiers
dits qui associent des rgles dhygine aux principes nouveaux
durbanisme. Comme le propose labb Jacquin (1721-1790) en
1762, il faut faire tomber les murailles qui retiennent salet et

crasse, chasser les tanneurs et les teinturiers qui empestent lair,


loigner ple-mle les hpitaux et les boucheries (7).
Enfin, troisime principe, il faut empcher la trop grande
promiscuit. la campagne, la famille vit avec les animaux.
Tous dorment ensemble : les jeunes comme les vieux se
couchent dans le mme lit. On doit envisager le lit individuel. On
continuera longtemps vivre sans eau courante et sans lieu
daisances. Les eaux uses sont jetes dans des fosses, dans les
cours o les ordures samoncellent. Des bacs extrieurs
reoivent lurine, dailleurs revendue pour feutrer les peaux.
Ces principes hyginistes sont dabord appliqus lhpital.
Les malades sont spars les uns des autres ds 1767, et leurs
excrments contrls. Ils sont obligs de changer de vtements
au moins une fois par semaine. Lhpital ressemble un lieu
disciplinaire o lon inculque lhygine individuelle.
De la premire moiti du XIXe sicle jusqu la Restauration,
lhygine devient plus cohrente, dicte parfois par des mesures
sanitaires. En 1807, Meung, il est dfendu, contrairement
lhabitude, de dposer des excrments devant les portes en raison
des pidmies de dysenterie.
Les effluves nausabonds symbolisent la lutte des classes : ce
sont des rsidus de la pauvret, des sous-produits du manque
gagner. Or il faut duquer les pauvres. Les hyginistes du dbut
du XIXe sicle enrlent les indigents pour dbarrasser les villes
de leurs immondices. Mendiants et prisonniers sont
rquisitionns pour leur prter main-forte. En mme temps
apparat la volont de rcuprer et valoriser les dchets.
Lexcrment passe ainsi au rang de matire premire de

lindustrie chimique, et devient une source dengrais. Cest aussi


lpoque o lon prconise lemploi de chlorure de chaux, puis
de chlore pour assainir les latrines.
La rglementation hyginique entre lentement mais
pleinement dans lhistoire. Lanne 1802 voit merger un conseil
de salubrit, Paris. Marque par lpidmie de cholra de 1832,
la monarchie de Juillet met en place une stratgie de dsinfection
lchelle nationale. Haussmann (1809-1853), qui accde la
prfecture de la Seine en 1853, dsenclave Paris et ouvre de
larges espaces bien vite rservs la bourgeoisie. On traque les
demeures des pauvres, des juifs, des prostitues. Lodeur et la
crasse drangent. Aux riches, lair et la lumire. Aux misrables,
linsalubrit. Derrire les principes dune nouvelle pyramide
sociale se tiennent lhygine et ses rgles, autant lies
lenvironnement qu la morale. Il faut extirper du peuple sa
ftidit animale. Tenir distance lexcrment participe dune
thrapeutique contre la misre sociale. Une commission
sintresse aux causes dinsalubrit et impose aux propritaires
de respecter les rgles dictes en 1830 concernant les
habitations individuelles.
Le souci de propret trouve toute sa justification travers des
arguments mdicaux et scientifiques qui prnent lviction des
germes. Le microscope, la dcouverte des microbes, le lavage
des mains, la rvolution pasteurienne font plus que les dits.
liminer la crasse permet dcarter linfection, dviter les
contagions. Le rituel de la toilette est vant. Si dcrotter le
pauvre, le mendiant, le prisonnier, revient lassagir tout autant
que lassainir, convaincre le bourgeois de se laver, cest le

prparer aux vertus de sa classe. Mais la mfiance des mdecins


hyginistes envers leau perdurera longtemps ; elle est prescrite
avec parcimonie selon lge, le sexe, la temprature, les saisons.
On continuera lui attribuer de nombreux dfauts comme le
risque possible de dbilit ou dinfertilit chez ceux qui se
baignent trop souvent. Les bains partiels font le succs des
pdicures et manucures. Il semble prfrable de renouveler les
vtements plutt que de se plonger dans une baignoire. Il est
recommand de ne pas se laver les cheveux mais de les dmler.
La brosse dents fait son apparition seulement au XXe sicle. Les
pratiques dhygine que nous connaissons mettront ainsi
longtemps simposer elles ne sont en vigueur dans le
Nivernais qu partir de 1930.
Mais, petit petit simposent des mesures politiques, sociales,
des doctrines urbanistiques, des pratiques mdicales : vaccins et
antibiothrapie loignent les microbes plus srement que ne le
fait la propret des lieux de vie o ils peuvent prolifrer. Le
respect de lenvironnement donne lieu toute une srie de
mesures et dapplications varies avec le dveloppement des
gouts, les traitements des eaux uses, jusquau comblement de
certains bras de fleuve, tels que celui de la Loire Nantes. Avec
le dveloppement du thermalisme, on voit le bourgeois et sa
famille y prendre des bains deau froide.
De ces prconisations et rgles dhygine (4-6) dcoulent la
disparition des grandes pidmies en France et lallongement
considrable de lesprance de vie. Larchitecture devient
scientifique, et sadapte lhygine, lcole rpublicaine propage
les lments de doctrine du mouvement hyginiste. La France

nest pas la seule : la majeure partie des pays riches sy plie.


Pourtant, le sujet continue de diviser : des voix slvent contre
lhygine sanitaire et le vaccin. Les mouvements cologiques
sen mlent, ils critiquent lexcs de consommation des produits
dentretien chimiques, vantent les mrites des mdecines douces.
Cest dans ce contexte, au moment o chacun reconnat que
lhygine et ses rgles ont fait reculer les pidmies, sans
toutefois carter dfinitivement le pril infectieux, quapparat,
la fin du XXe sicle, une nouvelle thorie dite hyginiste .
Celle-ci montre du doigt la monte de nouveaux dangers,
allergie en tte, mais aussi dautres maladies, comme les
affections inflammatoires du clon, jusque-l ngliges parce
que ngligeables au regard de la frquence des pathologies
infectieuses et transmissibles. Des voix suggrent que le
microbiote, videmment modifi par les mesures dhygine,
pourrait en tre indirectement responsable.

Microbiote et thorie hyginiste


la fin des annes 1990 nat en effet une thorie qui, en plus
davoir fait couler beaucoup dencre, a eu le mrite dintroduire
limmunologie jusque dans les conversations de comptoir. Cette
thorie stipule que lexcs dhygine et dantibiotique a favoris
lessor de maladies allergiques, auto-immunes, et
inflammatoires. Trop de propret pourrait nuire la sant. Cette
hypothse hyginiste vient dun mdecin pidmiologiste qui fit
une observation publie en 1989 dans le British Medical Journal,
la revue de lassociation des mdecins anglais (8). Il remarqua
que dans les familles nombreuses, rhumes des foins et eczmas
frappaient plus souvent les ans, moins exposs que leurs cadets
aux infections et aux dfauts dhygine. Ceci suggrait que
lexposition en bas ge aux microbes tait ncessaire
lducation du systme immunitaire. Cette ide fut conforte par
le fait que les enfants de milieux ruraux, en contact avec une
grande varit de microbes, ont souvent moins de risque de
devenir asthmatiques et allergiques. Cette thorie sinscrit au
cur dune approche particulire de la mdecine : la mdecine
volutionniste ou mdecine darwinienne, qui applique les

principes de la thorie de lvolution aux questions de sant et de


maladies (9). Il ne sagit plus didentifier la cause directe dune
maladie, mais de dterminer pourquoi notre organisme est
susceptible de la dvelopper. La mdecine darwinienne cherche
analyser les causes lointaines des maladies et comprendre
pourquoi elles surviennent dans certaines conditions sociales,
conomiques, individuelles et sanitaires. Laugmentation des
taux de rsistance aux antibiotiques ou laccroissement de la
frquence des maladies auto-immunes entre dans le champ de
cette rflexion rcente, qui na que peu influ sur les pratiques
des tudes mdicales ce jour.
Les quatre ou cinq dernires dcennies ont t marques dans
les pays qui ont adopt des normes exigeantes dhygine par une
diminution considrable des maladies infectieuses, telles que
lhpatite, la tuberculose, la rougeole, ou le rhumatisme
streptococcique. Simultanment, on a assist une augmentation
spectaculaire des affections de nature allergique ou
dysimmunitaire, telles que les maladies inflammatoires du clon,
parmi lesquelles la maladie de Crohn, le diabte
insulinodpendant de type 1 ou la sclrose en plaques. Limage
en miroir que montrent les courbes dvolution de ces
pathologies est la base de thories qui tablissent un lien, au
moins pidmiologique, entre ces deux types daffections (10,
11). Au-del du simple constat, ces thories posent la question de
linfluence de lhygine sur le microbiote qui pourrait ainsi en
tre indirectement responsable. La frquence de ces maladies suit
un gradient dcroissant en partant des pays du Nord vers ceux du
Sud. Ce gradient est clairement visible en Europe occidentale

pour le diabte insulinodpendant et la sclrose en plaques. Leur


incidence est plus leve dans les pays scandinaves que dans la
pninsule Ibrique. De telles diffrences apparaissent galement
entre lEurope et lAfrique ou entre lAfrique du Nord et le sud
du continent. Certes des facteurs gntiques ou ethniques doivent
tre pris en compte, mais leur contribution apparat plus faible
que les facteurs environnementaux, comme le montrent
notamment les diffrences entre le risque des populations
migres compar celui des populations de leur pays dorigine.
Ainsi peut-on observer une incidence dix fois suprieure du
diabte chez des enfants pakistanais vivant au Royaume-Uni
compar ceux du Pakistan. De mme, le lupus rythmateux,
trs rare en Afrique de lOuest, est frquent chez les Noirs
amricains, qui sont exposs un environnement diffrent de
celui du sud du Sahara.
Ces manifestations semblent suivre ainsi le niveau socioconomique qui fait la place plus grande aux rgles dhygine.
En Irlande du Nord, il existe une corrlation entre la faible
incidence du diabte et les conditions de vie dfavorises. De
mme, la dermatite atopique, affection allergique de la peau,
augmente Hanovre avec le niveau de vie familial, tandis que
dautres facteurs environnementaux, tels que la pollution, ne
semblent pas les modifier (11).
Outre le niveau de vie, on constate une corrlation entre la
frquence de ces maladies et les conditions sanitaires, notamment
lamlioration de lhygine alimentaire et la qualit
microbiologique de leau. Lintroduction de leau chaude,
lutilisation de la salle de bains spare ds le plus jeune ge

semblent associes un risque accru de maladie de Crohn (12).


Dautres observations vont dans le mme sens en montrant quun
enfant scolaris tt ou vivant dans une famille nombreuse risque
moins de dvelopper un asthme, une infection atopique ou
encore un diabte, que les enfants tenus lcart de collectivit
ou sans fratrie (11). Ces thories ont suscit une srie de
recherches visant prouver que le microbiote, par son effet
immunomodulateur, pourrait, sil tait modifi par lhygine ou
les antibiotiques, tre lorigine de laugmentation de la
frquence dun certain nombre de pathologies dysimmunitaires.
La mdecine volutionniste a stimul la publication douvrages
qui associent thories hyginistes, mdecine, mais aussi
pidmiologie, tudes sociologiques, thories de lvolution et
dducation. On y dcrit les risques dobsit, apparus ds que
nos anctres chasseurs-cueilleurs devenus agriculteurs ont
remplac leurs pratiques alimentaires ancestrales par la
consommation de grandes quantits de grains, sels et glucides,
modulant ainsi la diversit de leur microbiote. Les thories
hyginistes ont leur part dans cette rflexion. De fait, les
traitements mdicaux par antibiotiques pris de manire
prolonge, le lavage frquent du corps et des vtements, les
installations sanitaires modernes, nous loignent des microbes
dont il a t vu quils ont un rle crucial dans la stimulation et la
maturation du systme immunitaire. Les anomalies de rgulation
ainsi induites nexpliquent-elles pas alors plusieurs de nos
maladies contemporaines ?

Allergie
Les hypothses sur le rle du microbiote dans lapparition
des maladies allergiques, asthme et rhume des foins en tte,
sappuient sur plusieurs sries dobservations.
Il a dabord t remarqu quil existe des diffrences de
composition de la flore intestinale chez les enfants qui
dveloppent des maladies allergiques compar ceux qui en sont
indemnes. Il a en effet t montr quune diminution notable de la
frquence des lactobacilles et bifidobactries prcde
lapparition de lallergie (13, 14). Fort de cette observation, un
traitement du microbiote par apport de prbiotiques et
probiotiques a t propos chez des enfants hauts risques
allergiques. Une tude rcente montre que lapport de
probiotiques pendant six mois chez des bbs ns par csarienne
peut rduire lincidence de leczma et de lallergie alimentaire.
Cet effet nest pas observ, ou seulement titre transitoire, chez
les enfants ns par voie vaginale. Cette diffrence tait cependant
significative lge de 2 ans, mais plus 5 ans. De plus, le lien
de cause effet reste encore dmontrer.

Ainsi, un groupe de chercheurs a publi dans la revue


Sciences, en 2004, quun traitement antibiotique qui modifie la
flore intestinale pouvait induire une susceptibilit lasthme (1517). Lanne suivante, des scientifiques chinois ont mis en
vidence dans les poumons de patients asthmatiques une
catgorie de cellules immunitaires ncessaire au dclenchement
de lasthme, appeles cellules iNKT (18). Plus rcemment, une
quipe nord-amricaine a montr lexistence dun lien entre les
modifications du microbiote et laugmentation excessive de ces
cellules chez les asthmatiques. Les souris axniques, dpourvues
de flore intestinale, prsentent dimportantes quantits de cellules
iNKT dans le clon et les poumons. Or ces animaux savrent
trs susceptibles lasthme allergique et linflammation du
clon (18).
La colonisation bactrienne de lintestin de souris axniques
en gestation peu avant la mise bas protge leur progniture des
maladies allergiques. Cette observation suggre que lge de
lexposition aux bactries est, au moins chez les mammifres,
primordial pour le dveloppement du systme immunitaire et, de
facto, pour la prvention des maladies allergiques. Dans le mme
sens, le blocage de lactivation des cellules iNKT en dbut de vie
protge ces souris contre lasthme et les maladies
inflammatoires du clon.
Restait cependant comprendre le lien entre les bactries de
la flore intestinale et la prsence de ces fameuses cellules
impliques dans lallergie. Une srie dexpriences a indiqu
quen labsence de bactries intestinales, les cellules pithliales
scrtent un mdiateur qui a la particularit dattirer dans la

muqueuse les cellules iNKT. Par leur prsence, les germes


commensaux bloquent lexpression de cette molcule attractive,
CKCL16, et sopposent ainsi lapparition des cellules iNKT
responsables des manifestations allergiques (19, 20). Comment
ne pas imaginer alors lavnement de nouvelles rgles de
conduite comme celles de ne pas utiliser de manire excessive
des antibiotiques ds le plus jeune ge ? Dautres envisagent
dintervenir sur le microbiote pour traiter les maladies
allergiques, un chemin qui tablirait ainsi un pont entre les
thories hyginistes et les dernires avances de la pharmacope.

Quand le microbiote rompt


la tolrance au soi
La polyarthrite rhumatode est une maladie inflammatoire
chronique des articulations, avec une atteinte souvent bilatrale et
asymtrique, diffrente entre les membres gauches et droits. Elle
volue par pousse, entranant dformations et destructions
articulaires. Cest le plus frquent des rhumatismes
inflammatoires de ladulte. Sa prvalence est variable selon les
rgions. Un certain nombre dlments suggre quelle aurait t
introduite en Europe au XVIe et XVIIe sicle, la suite des
premires expditions des Conquistadores dans le Nouveau
Monde (21). Une combinaison de facteurs gntiques et
environnementaux, dont les microbes et lalimentation, semble
en avoir favoris la diffusion lensemble de la plante. Parmi
les arguments qui soutiennent cette thse, il semble qu
lexception de la polyarthrite rhumatode, nombre datteintes
articulaires, goutte en tte, existaient depuis longtemps en
Europe. Pour ceux qui se fient aux diverses sources quutilisent
les historiens, il nexiste aucun document crit ou reprsentation

qui en fasse mention avant le XVIIe sicle. Une des premires


images de la polyarthrite rhumatode remonte Rubens (15771640). Le peintre des trois Grces a reprsent des femmes
exhibant des poignets, hanches et genoux dforms, ou bien
encore une Catherine de Mdicis afflige dune atteinte du
poignet. Ces uvres constituent les premires reprsentations du
mal, au demeurant plus frquent chez les femmes que chez les
hommes. Lartiste lui-mme tait atteint dune forme svre de
polyarthrite rhumatode (22). Les palontologues ont contribu
renforcer cette hypothse en mettant au jour les stigmates de la
maladie dans des squelettes amrindiens de 3000 6000 avant J.C., tandis quon nen trouve aucune trace dans lAncien
Monde (23). La plus forte prvalence de polyarthrite rhumatode
est dailleurs trouve dans certaines communauts dAmrique
du Nord, chez les Chippewas, les Pimas et les Tlingit.
linverse, la maladie est rare en Afrique sous-saharienne et en
Asie. Chez les Europens, sa frquence se situe entre deux
extrmes, avec un taux moindre en Europe du Sud.
Ces constatations sont dimportance car on rattache la
survenue de cette maladie certaines communauts de microbes,
ainsi qu leur rarfaction aprs larrive des antibiotiques. De
trs nombreux travaux attestent du rle possible des germes,
notamment ceux de la bouche, conduisant mme prescrire, dans
certains cas, des extractions dentaires. Ces traitements, appliqus
depuis plusieurs dizaines dannes, se sont appuys sur une
littrature qui met en cause les infections buccales certains
germes, dont lun ferait le lien entre parodontite et inflammation
des articulations (24).

La polyarthrite rhumatode est avant tout une maladie autoimmune, notamment lie des anticorps qui rompent la tolrance
envers les antignes du soi ou antignes somatiques. Tout se
passe comme si le systme immunitaire attaquait les tissus de
lorganisme quil est cens protger. En cela, la polyarthrite
rhumatode rejoint dautres affections tels que le diabte de
type 1, la sclrose en plaques ou le lupus rythmateux
dissmin, qui se caractrisent galement par la production
danticorps ou de cellules dirigs contre les propres tissus ou
constituants des malades. Ces affections, qui ont une plus grande
prvalence dans les pays dvelopps, ont en commun davoir un
terrain gntique privilgi, notamment certains gnes HLA.
Dans le diabte, la frquence dune association avec certains
HLA passe ainsi de 0,4 5 % chez les apparents. Quels que
soient le mcanisme immunitaire et son rsultat, ces maladies
sont avant tout lies une rupture de tolrance. On parle ainsi
dauto-immunit.
Nous avons vu plus haut, concernant la question de
lacceptation des greffes, que lincompatibilit, barrire
longtemps considre infranchissable entre individus de la mme
espce, nest pas dfinitive, mme sil existe des espces plus
loignes les unes que les autres, immunologiquement parlant.
Ltude de la gense du soi renvoie lquilibre entre immunit
et reconnaissance, qui apparaissent comme deux processus
permanents. Les microbes ont aussi leur part, qui est dinduire
une tolrance contre eux-mmes tout en participant au
dveloppement du systme immunitaire. La composition du
microbe a ainsi un rle majeur pour maintenir au sein de

lorganisme, sur la longueur de lintestin et des autres


muqueuses, un tat qui favorise la stimulation des dfenses
immunitaires dun ct et qui les contrle de lautre. Cet tat
permet de lutter contre les germes trangers, en mme temps
quil stabilise le microbiote, et facilite lintroduction et le
dveloppement des germes commensaux. Dun ct des cellules
stimulent les dfenses immunitaires, tandis que dautres
populations cellulaires les rgulent en modulant leur activation et
leur nombre : ce sont les fameuses cellules rgulatrices. Si la
balance penche en leur dfaveur, limmunit contre le soi prend
le dessus.
Cette double activit limage du yin et du yang avec lune
qui favorise la tolrance et les ractions anti-inflammatoires, et
lautre qui la rompt ou stimule linflammation, est le rsultat
dun quilibre trs subtil. Lquilibre est-il le reflet dune action
globale et moyenne ou la rsultante de lactivit de populations
microbiennes diffrentes, dpend-il de lensemble ou de certains
microbes ? Un certain nombre de donnes font pencher pour la
seconde hypothse (25). Il a t en effet montr quune bactrie
particulire, Bacteroides fragilis, stimule le dveloppement de
cellules T rgulatrices avec une signature gntique
particulire (26). Cette production semble lie un antigne
capsulaire. Ainsi, la colonisation de souris axniques avec B.
fragilis augmente les capacits immunosuppressives et induit la
production de cytokines anti-inflammatoires au niveau de la
muqueuse intestinale. La transplantation de cette bactrie non
seulement prvient, mais peut gurir une colite exprimentale
chez la souris.

Il est ds lors possible de comprendre que lauto-immunit


peut tre induite ou influence par le microbiote. Un dfaut de
rgulation des populations bactriennes peut tre lorigine
dune rupture de tolrance. Dans des modles exprimentaux de
souris qui dveloppent spontanment un diabte de type 1, les
femelles ont dix fois plus de risque dtre atteintes que les mles.
Or la composition du microbiote des mles nest pas la mme
que celle des femelles, et ces diffrences disparaissent aprs
castration. La colonisation des souris femelles par les lignages
bactriens des mles protge contre le diabte. De mme, chez
les souris axniques qui dveloppent un diabte par mutation du
gne NOD, la repopulation par un consortium microbien
provenant dindividus non diabtiques attnue la survenue du
diabte. Une proportion importante de lymphocytes T
rgulateurs se dveloppe sous leffet de la flore intestinale, qui
apparat dterminante dans le dveloppement dun systme
immunitaire quilibr. De plus, ces cellules T rgulatrices
diminuent les ractions inflammatoires, notamment celles
induites par les cellules iNKT.
Si tout nest pas encore ainsi lucid, loin de l, il nen
ressort pas moins que les anomalies du microbiote semblent
induire ou favoriser nombre de processus auto-immuns. Il est
possible de comprendre dans ces cas comment des mesures
hyginiques trop strictes ou la prise trop prolonge
dantibiotiques, peuvent prdisposer de telles maladies. Ces
conditions rendent galement compte de leffet gntique
observ quand il agit sur les cellules immunitaires qui rgulent
ou sont elles-mmes rgules par la prsence du microbiote.

Quand les intestins senflamment


Le 14 mars 1643, jour de lAscension, vers 15 heures 45,
Louis XIII steignait lge de 42 ans. Il mourait moins des
derniers soubresauts de son rgne, le complot de Cholais et la
mise lcart dAnne dAutriche, que de ceux de son ventre.
Louis XIII souffrait dune maladie de Crohn, maladie
inflammatoire du clon. Aprs six semaines de colites, de
douleurs abdominales pouvantables et de vomissements profus,
le coup de grce fut sans doute donn par son mdecin, Charles
Bouvard, qui navait prescrit pas moins de 34 saignes, 1 200
lavements et 250 purgations au cours des deux dernires annes
de sa vie.
Aprs la veille funraire, le lendemain matin, 9 heures
prcises, on ouvrit le corps du roi. Le procs-verbal rapporte
que ses valets de chambre, mdecins et chirurgiens, dont
Bouvard, le premier dentre eux, assistaient la scne. Il est crit
que :
Les intestins grsles [taient] dmesurment
boursouffls et de couleur blafarde et nageant dans une

quantit de srosits sanieuses et purulentes [].


Lestomac remplit dune srosit noirtre avec un verre
et demi-pied de longueur et plusieurs autres petits,
laquelle matire aurait marquet le fond de lestomac,
lintestin duodnum dune grandeur dmesure remplit
de bile porace, le jjunum rempli de mme matire et
tout jaune par dedans, lilon moins teint et moins plein
dune matire plus paisse, le cecum ds son
commencement rouge et dpouill de sa membrane
charnue, continuant de plus en plus jusqu la fin du
clon o se trouve un ulcre qui a perc lintestin caus
par la descente de la boue qui sortait du msentre
infrieur qui sest trouv ulcr en plusieurs endroits et
qui a vers sa matire purulente, qui se trouvait
amasse dans tout le ventre dans laquelle nageaient les
intestins (27).
Les maladies inflammatoires de lintestin ne sont pas rares,
elles atteignent 2,5 millions de personnes en Europe et aux tatsUnis, dont 150 000 200 000 en France. Elles reprsentent un
problme majeur de sant publique puisque leur cot est valu
1,7 milliard de dollars par an. Plus connues sous lacronyme
MICI (Maladies inflammatoires chroniques de lintestin), elles
touchent surtout lhomme jeune et revtent principalement deux
formes : la maladie de Crohn, qui peut concerner tout le tube
digestif, et la rectocolite hmorragique ou colite ulcreuse,
limite aux rgions du rectum, parfois du clon. Invalidantes par
la survenue de douleurs abdominales et de diarrhes sanglantes,

elles voluent par pousses. Leur frquence varie dun pays


lautre, mais les taux les plus importants sont notamment relevs
en Europe du Nord-Ouest et aux tats-Unis. En France, sur
40 000 habitants, environ cinq nouveaux cas de maladie de Crohn
et autant de rectocolites hmorragiques sont diagnostiqus
chaque anne. Le fait que ces maladies se dveloppent dans les
pays industrialiss a conduit suspecter un rle de
lenvironnement dans leur gense. Les MICI apparaissent peu
peu dans les pays mergents et le suivi de migrants a montr que
le risque den dvelopper une rejoint celui des populations avec
lesquels ils vivent. Sans quaucune preuve ait t apporte, les
soupons se sont ports sur lalimentation et surtout sur les
conditions dhygine. Do lincrimination possible du
microbiote Plusieurs facteurs de risques gntiques ont t
identifis, et concernent une dizaine de gnes. Les plus
importants dentre eux codent pour des produits cellulaires qui
interagissent avec les populations de microbes intestinaux. Des
mutations sur certains de ces gnes se traduisent en effet par un
dysfonctionnement du microbiote 2.
Dautres gnes peuvent galement intervenir, comme ceux
impliqus dans la qualit du mucus intestinal (28). Le mucus est
compos de glycanes, forms par des associations de sucres. Ces
glycanes sont indispensables pour que les espces bactriennes
se fixent et se dveloppent au niveau de la paroi intestinale. Plus
dune centaine de ces molcules assurent et prennisent ainsi la
diversit bactrienne. Or la synthse des diffrents glycanes par
les cellules pithliales, parmi lesquelles les entrocytes, est sous
la dpendance de diffrents gnes. Lun dentre eux appel FUT2

permet daccoler deux sucres : le fructose et le galactose. Il est


responsable de la scrtion dans le mucus du sucre ainsi
compos. Mais 20 % des individus caucasiens sont non
scrteurs. Lallle FUT2 non scrteur a t naturellement
slectionn au cours de lvolution pour protger lhte des
infections par les bactries, champignons et virus pathognes. En
effet, chez les FUT2 non scrteurs, de nombreux agents
infectieux ne peuvent ni adhrer la paroi intestinale, ni
coloniser lhte. Bien que cet effet protecteur soit
potentiellement bnfique, il est responsable dun
appauvrissement de la diversit du microbiote, et donc dune
dysbiose, dsquilibre de la flore, prsente ds la naissance. Sil
existe diffrentes formes de maladies inflammatoires, et si
celles-ci semblent ainsi lies diverses anomalies gntiques,
elles le sont aussi, directement ou non, aux sous-populations des
bactries intestinales 3 (29, 30, 31).
Ce constat ne doit pas cacher les fortes disparits
individuelles, ni les difficults dinterprtation de ces anomalies.
Elles ouvrent cependant la voie de nouveaux traitements car le
dsquilibre de la flore intestinale saccentue avec la svrit des
symptmes et lactivit inflammatoire de la maladie. Le choix
thrapeutique mrite cependant rflexion, car des recherches
tendant analyser leffet des antibiotiques parfois proposs pour
traiter les symptmes de maladie de Crohn avant que son
volution ne saggrave, montrent que ces traitements amplifient
la dysbiose microbienne. Dans ce cas, lusage des antibiotiques
pourrait davantage augmenter les symptmes que les soulager.
Cest ce que semble montrer une tude rcente qui a mis en

vidence une frquence accrue de maladies de Crohn chez les


enfants traits par antibiotiques en priode prinatale ou de faon
itrative pour des infections ORL.

Lhygine, chef dorchestre


Toutes ces maladies ont en commun davoir une forte
composante immunologique, dfaut den tre totalement la
cause. Les microbes de lintestin ont un effet vaccinal, ils
induisent une mmoire immunitaire protectrice. Cest dailleurs
cette qualit qui est recherche et obtenue par la vaccination
orale, comme dans le cas du vaccin contre la poliomylite. Mais
le microbiote na pas quun rle de dfense. Par son interaction
avec le systme immunitaire, il dclenche toute une srie de
rponses inflammatoires ou rgulatrices, qui dpassent la
lumire de lintestin et les quelques anses grles dvolues notre
digestion pour sexercer dans tout le corps. La prsence des
microbes est indispensable lquilibre de lensemble de
lorganisme, mme si certains gnes plus particulirement
exprims au niveau du clon les contrlent. Linfluence de
lintestin par lymphocytes interposs stend ainsi bien au-del
de son territoire.
Tout renvoie cependant lentre des germes dans notre
corps et par consquent linfluence de lhygine. Bien
videmment, le contrle de notre environnement bactrien

modifie sa composition. Lhygine nous protge des microbes


pathognes, notamment des infections nosocomiales rencontres
dans les hpitaux. Il est donc indispensable den respecter les
rgles. Les lave-toi , mouche-toi , ne crache pas se
dclinent de concert avec la propret de la maison, la qualit de
lalimentation ou encore lasepsie chirurgicale vitant les
surinfections. Combien de milliards de mouchoirs en papier sont
utiliss dans le monde, combien de nouveaux dsinfectants,
arosols, et autres dodorants traquent les microbes dans les
moindres replis de notre corps ? Combien de contrles de
qualit dans les lieux publics, des cuvettes des toilettes aux siges
davion, sans oublier la surveillance alimentaire ? Or toutes ces
rgles dhygine, qui se veulent prventives et prtendent nous
protger des infections, influent sur notre microbiote, modulent
leffet stimulant et vaccinal quil exerce sur le systme
immunitaire. Trop dhygine protge certes du danger des
pathognes, mais dans le mme temps risque de dsquilibrer la
flore commensale. Modifier lquilibre du microbiote pourrait
lui faire perdre sa valeur vaccinale et affaiblir son rle dans la
maturation du systme immunitaire. Il ne faut pas pour autant
renoncer aux rgles dhygine, mais plutt tudier, comprendre
leurs consquences sur nos moyens de dfense et de protection,
examiner leurs effets sur ces cellules et anticorps qui nous
prservent des maladies infectieuses, mais qui parfois se
retournent contre nous. En prenant en compte son action
potentiellement dltre sur le microbiote, la socit doit
sinterroger : comment et jusquo lhygine ?

CHAPITRE VII

Nous sommes
ce que nous mangeons
En janvier 2014, la revue Nature publiait une tude
amricaine des Universits de Harvard et Duke consacre
leffet de lalimentation sur les bactries intestinales. Lawrence
A. David et ses coauteurs indiquaient que le passage dun rgime
alimentaire carn un rgime bas exclusivement sur des
vgtaux pouvait, dans un dlai bref, modifier profondment le
microbiote (1).
Les deux quipes avaient suivi 11 volontaires et tudi leur
flore intestinale en fonction de leur alimentation. La premire
srie de mets, absorbe pendant cinq jours, comportait des plats
vgtariens base de riz, tomates, courges, petits pois, ail,
lentilles, bananes, mangues et papayes. Les bnvoles reprenaient
ensuite une alimentation quilibre pendant une semaine, puis
recevaient un nouveau rgime ne comportant que des produits
animaux et gras tels que des ctes de porc, du veau, des jambons,

des fromages. En mme temps que les ingestats taient contrls,


le microbiote de leurs excrtats tait analys. Trois jours
suffisaient faire basculer les bactries intestinales dune
diversit lautre, tout en modifiant leur activit. Ainsi, une
alimentation dorigine animale, plus riche en graisse et avec
moins de fibres quune alimentation normale, augmentait la
concentration dorganismes microscopiques tolrant un niveau
lev dacides biliaires. Le nombre de bactries firmicutes qui
mtabolisent habituellement les sucres vgtaux et les fibres
alimentaires tait alors rduit.
Les plats savoureux nont donc pas pour seules vertus
dduquer nos palais et de soulager les crampes gastriques
quoccasionne la faim. Ils nourrissent les milliards de nos
bactries saprophytes. Si les auteurs de llgant article de
Nature envisageaient ainsi de modeler le microbiote au gr de
repas soigneusement choisis, ils illustraient par la science les
qualits providentielles de nos habitudes culinaires. Les Japonais,
par exemple, digrent les algues, un lment habituel de leur
rgime alimentaire, grce des enzymes spcifiques produites
par certaines bactries de leur microbiote. Celles-ci ont acquis
cette proprit il y a plusieurs milliers dannes en intgrant des
gnes de bactries marines par transfert latral de matriel
gntique (2). La flore intestinale sadapte notre alimentation,
et rciproquement. La carotte qui nous rend aimable nest peuttre pas une fable, si lon se rfre aux bactries commensales et
leurs effets sur nos comportements
Certes il y a encore largement place pour des tudes
contrles afin de totalement comprendre ces interactions. De

nombreuses recherches agroalimentaires se poursuivent


aujourdhui pour trouver les aliments du futur qui nourriront nos
bactries et influenceront leur distribution. Probiotiques,
prbiotiques, xnobiotiques, transplantations fcales, sont autant
de moyens scientifiques pour modifier notre microbiote. Ds
lors, verra-t-on les meilleurs cuisiniers, toques plusieurs
toiles, suivre dautres rgles que celles de Lucullus, ce roi des
gourmets et des jouisseurs, pour montrer jusquo des mets
succulents le sont aussi pour les bactries commensales ?

Des microbes pour gurir


Probiotique est un mot audacieux autant quambitieux. Il
signifie pour la vie , un concept que lon doit Metchnikoff,
qui pensait sa propre longvit. Ce terme, par opposition
antibiotique, date de 1965. Il fallut attendre 2001 pour que lOMS
et lOrganisation des Nations unies pour lalimentation et
lagriculture (FAO) en donnent une dfinition officielle, savoir
des micro-organismes vivants qui, lorsquils sont ingrs en
quantit suffisante, exercent des effets positifs sur la sant, audel des effets nutritionnels traditionnels (3) . Des prcisions
encore vagues, sans doute volontairement, pour ne pas voquer
le fait que lhomme absorbe des bactries depuis les temps les
plus anciens, sans en avoir rationalis lemploi, sinon pour le
got et la consistance que la fermentation donne nos aliments.
Comme toutes les espces, les hommes, ainsi que les
bactries, se sont adapts leur environnement et aux denres qui
leur taient accessibles. Lhistoire de lhumanit se confond avec
celle des animaux et des microbes quelle a rencontr sur son
chemin, pour le meilleur comme pour le pire. Un changement
profond du rgime alimentaire apparut avec la rvolution

nolithique, lorsque nos anctres devinrent sdentaires, se


concentrrent dans des villages et pratiqurent lagriculture ainsi
que la domestication des animaux. Ce passage une nouvelle re
socioculturelle correspond au temps des premires mergences
infectieuses, raison pour laquelle on parle dune premire
transition pidmiologique. Il y a 10 000 ans, les hominids
sortaient du dernier ge glacire, un peu plus rapidement quils
ny taient entrs. Les groupes humains isols et disperss qui
couraient la fort du Palolithique suprieur en sagrippant aux
arbres se sdentarisrent. Leurs aeuls chasseurs-cueilleurs
navaient pas un rgime alimentaire que lon pourrait qualifier
duniversel. Leur nourriture variait selon le lieu gographique,
le climat, la niche cologique. Ils ingraient principalement des
vgtaux et du gibier, dabord pris sur les charognes lorsque les
grands fauves le leur permettaient, puis autour des feux avec la
dcouverte de cette technique. Avec la domestication des plantes
et des animaux sauvages, les hommes cessrent de courir les
savanes et les forts progniture aux bras, ils se rassemblrent
autour des foyers, changrent leur mode de vie. Dautres formes
de cuisson et de transformation des aliments apparurent. Le
terme nolithique vient dailleurs du grec nos, nouveau ,
et lithos, pierre , un signe certain de culture nouvelle qui fait
rfrence linvention doutils. Les hommes tablirent leurs
campements le long des plaines et des cours deau o apparurent
les premiers villages et, plus tard, des villes. Au moment de
lextinction de lhomme de Neandertal et de labandon des
grottes peintes de louest de la France, dbuta une seconde
priode de la prhistoire. Rvolution est un grand mot pour ce

qui ne sest pas modifi brutalement, mais qui est li


linstallation progressive de techniques, de pratiques et de
nouvelles habitudes. De l date sans doute le microbiote des
temps modernes, ou tout du moins ses principales
caractristiques (4).
Les produits laitiers, les crales, les sucres raffins, les
huiles vgtales affines et lalcool fournissent le tiers de
lnergie que nous consumons quotidiennement. Les aliments
ferments apportent pour leur part lessentiel des microbes qui
colonisent notre intestin. Ces produits nexistaient pas ou peu
dans le rgime des hominids. Comme tous les mammifres, nos
anctres avaient besoin que leurs mres les nourrissent au sein,
mais aprs le sevrage, la consommation de lait et de produits
drivs, beurre, crme, yaourts, navait pas cours car ils ne
savaient ni capturer, ni lever le btail, et encore moins
transformer les ressources animales. Tandis que les moutons et
les chvres, ainsi dailleurs que les chevaux, taient domestiqus
il y a 10 000 ans, les premires productions de graisse provenant
du lait datent de 6 500 5 500 ans, comme lattestent les traces
retrouves sur des poteries de Grande-Bretagne. La production
de produits laitiers est donc relativement rcente, et avec elle
lenvahissement de notre microbiote par les bactries et les
levures qui les fermentent. Une des premires occurrences de la
consommation de vin tir de vignes domestiques a t
dcouverte en Gorgie ; elle date du VIe millnaire avant J.-C.,
tandis que le vinaigre fait son apparition il y a 5 000 ans en
Msopotamie, et la bire en 3100 av. J.-C. sur le site Godin Tepe
dans lactuel Kurdistan iranien. Des techniques de distillation

mergent entre 1300 et 800 av. J.-C. chez diverses populations


dEurope, au Proche-Orient et en Chine. chacune de ces
occasions provoques par la main de lhomme, de nouvelles
bactries alimentaires investissent notre systme digestif. Elles
continuent aujourdhui leur uvre de fermentation en parcourant
les sinuosits de nos intestins.
En fait, la fermentation, qui se produit spontanment, est sans
doute apparue lhomme de nombreuses fois avant quil
napprenne en contrler le processus. Des laits ferments ont
t fabriqus en Asie centrale lpoque nolithique, il y a 6 000
ans. Situe au croisement de nombreuses routes, rgion
dchanges et de brassage des peuples, lAsie centrale facilite la
circulation des produits. Transport dans des peaux de btes par
des tribus nomades, le lait aurait spontanment ferment sous
laction des bactries environnantes. La famille des laits
ferments est aussi vaste que celle des animaux qui les
produisent. Vaches, brebis, buffles, il nexiste pas moins de
400 sources de lait diffrentes, traditionnel ou maintenant
industriel. Du lait ribot, dont lorigine remonte aux Gaulois,
lairan ou kfir de Russie, le shubat du Kazakhstan, le chal de
chamelle du Turkmnistan, les koumis de jument de Mongolie,
le kourout du Kirghizistan, lergo thiopien, toutes ces
prparations attestent de la diversit des amorces microbiennes et
des traditions culinaires.
En ralit, les fermentations doivent autant leur persistance
travers les ges leur got et leurs vertus prophylactiques ou
thrapeutiques qu lune de leurs principales caractristiques : la
conservation des aliments par lacidit. Les techniques de

conservation de la nourriture sont lgion : salage, confinage,


saumurage, fumage, voire pasteurisation et maintenant
strilisation. Parmi celles-ci, la fermentation occupe une place de
choix et prsente un avantage dont aucune autre ne peut se
prvaloir : elle utilise un microbiote appropri notre
cosystme intestinal.
Elle se distingue ainsi des autres mthodes, qui cherchent
dtruire les pathognes par des procds physiques ou
thermiques. Actuellement, ce sont plus de 3 500 aliments dans le
monde que la tradition doit la fermentation (5). Ils sont autant
dorigine animale que vgtale et nous les ctoyons au
quotidien : produits laitiers, comme les fromages ou les yaourts,
produits carns, comme le saucisson, ou des vgtaux, comme la
choucroute. Les boissons alcoolises ne sont pas les seules
boissons fermentes : cacao, th, caf en font partie. Aprs leur
rcolte, les fves, graines ou feuilles dont ils sont issus
fermentent en dveloppant des armes caractristiques. La
fermentation est une raction biochimique qui libre de lnergie
sans consommer doxygne. Son origine latine, qui signifie
bouillir, voque bien cette dynamique.
Si la fermentation est une mthode de conservation, cest
quelle favorise le dveloppement dune flore utile, tout en
protgeant laliment dune prolifration microbienne
indsirable. Elle maintient en ltat les fibres alimentaires et
empche leur putrfaction. La pullulation microbienne fait des
aliments et boissons obtenus par fermentation nos premiers
probiotiques. Avant mme davoir rejoint les courbes et
sinuosits de nos intestins, ces bactries jouent dj leur rle

commensal en cartant les germes pathognes. En mme temps,


la qualit du bol alimentaire en est amliore. Le lactose du lait
est transform en acide lactique, mieux tolr par lorganisme.
En Afrique, la fermentation du manioc par rouissage permet
dliminer lacide cyanhidrique, compos hautement toxique. En
Asie, la fermentation du soja dtruit les facteurs nocifs.
Absorbant des microbes alimentaires pendant des sicles,
lhomme tait toutefois loin den avoir conscience et encore
moins den faire une prescription contrle. Loccasion ici dun
clin dil Pasteur, premier savant dmontrer que le processus
est dpendant des microbes. Cette dcouverte lui valut de quitter
le champ de la chimie, ses rflexions sur lasymtrie des
molcules organiques et de la vie, pour investir tous les champs
de la microbiologie naissante, quil allait vite dominer. Mais,
nous lavons vu, cest Metchnikoff que revient le mrite et la
gloire davoir introduit le yaourt bulgare dans lhistoire des
probiotiques en vantant les vertus des Lactobacillus bulgaricus,
supposs accrotre lesprance de vie. Avec Lactobacillus
bulgaricus et Streptoccocus thermophilus, le yaourt introduit en
1917 par Isaac Carasso (1874-1939) est en France le lait ferment
le plus consomm (6).

Les autres pionniers


des probiotiques
Lun des premiers pionniers des probiotiques fut Joseph
Lister, qui cultiva partir du lait le premier isolat de
Lactobacillus lactis (7). Cette brillante dcouverte fut suivie
quelques annes plus tard de lidentification de la premire
bactrie bifide dans les selles dun nouveau-n par le pdiatre
franais Henri Tissier, en 1899 (8). Cest dans celles de chvres
que le micro-organisme modle, notre colibacille commun, fut
dcrit par lAllemand Theodor Escherich (1857-1911) en 1885.
Devenue la bactrie la plus tudie au monde, elle fut aussi la
premire squence. En 1917, lors de la Premire Guerre
mondiale, Alfred Nissle (1874-1965) isola dans les selles dun
vaillant officier allemand une nouvelle souche qui semblait
protger contre les gastro-entrites. Cest pourquoi la bactrie
Escherichia coli Nissle est prescrite depuis cent ans dans la
prvention des troubles intestinaux. Suivit une srie dautres
observations lorigine de probiotiques de diverses natures,
depuis lemmental suisse jusquaux levures des litchis dAsie,

une dcouverte du Franais Henri Boulard, en 1920. Il isola


Saccharomyces boulardii, qui pour certains est plus efficace que
le yaourt, parce quil avait remarqu que les populations dAsie
du Sud-Est mchaient la peau de litchis et de mangoustans pour
contrler le cholra. De Floratil, Reflor , Repoflor ,
Florastor , DiarSafe, Magicflora, Perenterol, Enterol,
Pediarol, Biolatte Boulardii, Ultra levure, les noms de
prparations contenant, sous diffrentes latitudes, le prcieux
microbe, tmoignent de sa valeur marchande.
De fait, il existe plusieurs types de probiotiques qui se
distinguent et se concurrencent, par leurs bienfaits sur la sant et,
plus spcialement, leurs performances intestinales (9, 10).
Identifis par genres, espces, capacits dadhsion, les bactries
et levures des probiotiques correspondent plusieurs catgories
de microbes. Les bacilles lactiques groupent aujourdhui plus de
50 espces de lactobacilles. Ce sont, dans le monde des bactries,
les germes les plus frquemment appliqus pour la fermentation
des produits animaux et vgtaux. Certaines espces sont de vrais
commensaux tandis que dautres semblent faire partie dun
microbiome transitoire, et ne restent que peu de temps dans
lintestin. Leurs performances, si tant est quon puisse les
comparer, sont lies la conversion de sucre en acide lactique,
voire en un mlange dacides lactiques. Les bifidobactries, qui
regroupent une trentaine despces et qui se retrouvent chez les
enfants nourris au sein, sont utiliss en probiotiques. Les levures
boulardii, particulirement rsistantes loxygne, sont parmi
les souches alimentaires les plus diffuses.

Nombreux sont les candidats entrer dans la composition de


poudres ou capsules, mais combien ont fait la preuve de leur
efficacit ? Comment dailleurs la mesurer et lapprcier ? Tous
ces microbes avals pour remplir certaines fonctions risquent
fort de se retrouver dans les selles sitt absorbs. Leur
renomme dpend de leur capacit survivre dans le tractus
intestinal. Pour cela les bactries doivent parvenir se diriger au
cours de leur priple intestinal, flotter sur le mucus, lutter
contre les enzymes, les sels biliaires et chapper aux reflux
vacuateurs. Pour lexprimentateur ou celui qui dveloppe un
nouveau probiotique industriel, le premier exploit est de faire
ingrer un nombre suffisant de bactries, de lordre de 10 8
10 12 CFU (colonies bactriennes) par jour. De plus, ces
bactries doivent rsister lenvironnement hostile de lestomac,
puis du duodnum, et affronter le stress hydrique, physique,
chimique, notamment lacidit, la pepsine gastrique, les enzymes
de la bile. Or, la plupart des tudes chez lhomme reposent sur la
quantification fcale des souches ingres, sans plus de prcision
sur les tapes du trajet parcouru. Culture et analyse gntique
permettent galement de distinguer les bactries vivantes des
mortes et dvaluer jour aprs jour les micro-organismes qui
continueraient dtre excrts, en pratique jusqu une semaine
aprs lingestion. En bref, il sagit de savoir si la greffe a pris.
On parle de robustesse lorsque les souches ont survcu plus de
50 %. Elles sont alors en mesure dtre commercialises.
Mais il ne suffit pas de compter. Il faut encore montrer que
les bactries sont mtaboliquement actives. Les essais mens
chez lhomme sont peu ou mal contrls ; ils testent des modes

daction et des paramtres si diffrents et qui concernent des


populations si varies en ethnies ou en ges, quil est impossible
den tirer des conclusions gnrales, bien quon puisse au moins
relier lamlioration mtabolique la richesse de la bactrie
rsidente. Lefficacit cependant est rechercher dans laction du
probiotique contre un envahisseur pathogne. Il existe trois
manires dempcher les microbes pathognes de prolifrer au
sein du microbiote, trois faons pour le probiotique dtre actif.
La premire est de stimuler la production dacide butyrique
prcdemment dcrit comme un des premiers facteurs trophiques
pour lpithlium intestinal (voir chapitre IV). Le second est de
modifier suffisamment lenvironnement physique ou chimique
pour intervenir sur la diversit du microbiote et favoriser ainsi
la prolifration de germes commensaux. De nombreux
probiotiques modulent la quantit des sels biliaires ou produisent
des vitamines, voire dautres facteurs utiles la prolifration des
bactries du microbiote naturel. Le troisime, enfin, est la
capacit stimuler les dfenses immunitaires, IgA notamment,
peptides entro-microbiens, ou encore daugmenter la scrtion
de mucus. La plupart des tudes cliniques, qui ne se sont pas
contentes de compter les bactries dans les selles, ont valu
leffet des probiotiques sur le microbiote. Elles ont t menes le
plus souvent chez lenfant, particulirement les prmaturs, bien
que de nombreuses indications soient encore attendues chez
ladulte, notamment chez les sujets gs. Certes, de multiples
rsultats dmontrent que les probiotiques peuvent gagner
lintestin, survivre et se dvelopper, mme titre transitoire, et
accrotre ainsi la diversit du microbiote. Mais il faut admettre

que leur impact sur la sant est encore faible si on le compare


celui de lalimentation ou des antibiotiques. La part de
lenvironnement, de la nourriture ou de la dite sur leffet
observ reste difficile quantifier.
Une des questions essentielles, celle qui rsume toutes les
autres, est de savoir dterminer si les probiotiques ont un impact
sur la sant de lhomme, et pas seulement sur lcologie du
microbiote. Cette preuve na pas encore t apporte,
particulirement au regard de la longue liste des maladies quune
dysbiose du microbiote est suppose entraner. Lavenir dira si
les recherches en cours permettront de rationaliser le
dveloppement de nouvelles gnrations de microbes rellement
efficaces dans la prvention et le traitement des principales
affections de lhomme (11). Chez les animaux, depuis la fin des
annes 1940, les probiotiques se sont rvls avoir un effet sur la
prise de poids. Ce rsultat est-il li la production dantibiotique
dont on connat laction stimulante sur la croissance et la masse
musculaire ? Peut-tre, de nombreuses tudes ayant en effet
montr que la plupart des probiotiques ont une forte activit
antibiotique, facile visualiser et dterminer. Une goutte dun
produit lact ferment entrane une inhibition de culture de
bactries prleves dans lintestin. Un tel effet semble d
plusieurs classes dantibiotiques. Cette proprit naturelle, que
lindustrie cherche reproduire par synthse chimique afin de
faire grossir les animaux, a conduit rechercher dautres
bactries probiotiques doues de cette proprit. La dcouverte
de ces mdicaments biologiques de nouvelle gnration semble
montrer quils agissent aussi bien contre la flore naturelle que

contre la flore invasive, ce qui explique leur action dans les


diarrhes. Les consquences des probiotiques et antibiotiques
seraient-elles les deux facettes dun mme effet ? La question
vaut dtre pose (12, 13).

Nourrir nos bactries


Ce mutualisme, ou vie en commun, profite lhomme autant
qu ses bactries commensales. Pour que le partage soit
gagnant-gagnant, chacun des mutualistes doit prendre soin lun
de lautre, ce qui implique que nous nourrissions nos microbes.
Ce besoin a rveill les imaginations, plus scientifiques que
culinaires. On compte aujourdhui plus de 10 000 publications
consacres aux prbiotiques, ces aliments spcifiques du
microbiote, non utilisables par lhte humain (14). Les
prbiotiques sont des sucres, oligosaccharides (du grec oligos,
peu ) ou polysaccharides (sucres complexes), constitus
approximativement de 2 20 units sucres. Ils se trouvent dans
les fruits, les lgumes, le miel, les racines des plantes, telles que
la chicore qui stocke linsuline pour son nergie. Lespce
humaine en fabrique : 15 20 % des sucres du lait maternel ne
proviennent pas de la digestion des aliments. Par comparaison,
les oligosaccharides sont pratiquement absents du lait de vache,
qui fut introduit pour la premire fois dans lalimentation
infantile au XIXe sicle. eux seuls, ces petits lments carbons
au got sucr reprsentent plus de 100 000 molcules distinctes.

Lvolution de lhomme, si on la considre laune de la qualit


des sucres de son lait, a d seffectuer en fonction de
lextraordinaire composition du microbiote pour en slectionner
une telle diversit. Dit autrement, la diversit des microbes sest
adapte aux multiples sucres du lait maternel, mais linverse est
sans doute vrai car les microbes sont indispensables pour
transformer en calories et donc slectionner de nombreux sucres
bnfiques lhomme. Depuis 2002, de nombreuses tudes ont
explor sous divers angles ces sucres longue ou courte chane,
et leur prsence dans lalimentation lacte (15). Chez lhomme,
les prbiotiques augmentent la prolifration des bifides, dont le
mtabolisme favorise la fermentation des sucres, un effet qui
sobserve jusqu lge de six mois, avant toute diversification
de la nourriture, mais qui semble avoir une action autrement plus
prolonge. Le microbiote, celui que lon observe tt aprs la
naissance, senrichit de germes fonctionnels qui transforment les
sucres en acide gras courte chane et qui diminuent le pH
intestinal par la production de lactates. Lait de vache et lait de
femme, qui diffrent en prbiotiques, ont leurs effets respectifs
sur la composition du microbiote, avec les modifications
mtaboliques qui en dcoulent.
Les nourrices offraient un substitut au lait maternel. Leur
mtier existe depuis le fond des ges. Il tait frquent de faire
appel leurs services lorsque les mres ne pouvaient ou ne
souhaitaient pas allaiter. Au Moyen ge, on parlait dallaitement
mercenaire lorsque le sein tait donn par la nourrice. Les
nobles confiaient volontiers leurs enfants ces femmes afin de
pouvoir enfanter plus rapidement et sassurer dune descendance,

en particulier masculine, une poque o nombre de nouveauns mouraient en bas ge. Le microbiote de Louis XIV, dont on
vit leffet sur les selles quelque soixante ans plus tard, devait sans
doute beaucoup au lait dlisabeth Longuet de la Giraudire,
peinte par Charles Beaubrun en 1640 alors quelle allaitait le
royal enfant (16). Au XIXe sicle, larrive du lait maternis, ou
lait artificiel, devait mettre en dclin cette profession et faire
ainsi disparatre les frres et surs de lait, unis par le sein, sinon
par le sang. On doit une des premires prparations de lait
infantile au clbre chimiste Justus von Liebig (1803-1873).
Inventeur du bouillon de viande lyophilis pendant la guerre de
1870, il avait analys la composition chimique du lait humain et
du lait de vache, et avait cr en 1865 le premier lait artificiel
pour enfant, mlange ralis partir de farine de bl, dextrait de
malt et de bicarbonate de potasse, dlay ensuite dans de leau et
du lait de vache crm. Ds 1866, Henri Nestl (1814-1890)
conut une farine lacte sur le mme principe, et quil
commercialisa en 1867 avec plus de succs que son
prdcesseur, une russite lorigine de lentreprise Nestl.
Selon la dfinition de lOMS (1981), le lait infantile concerne
tout aliment commercialis ou prsent de toute autre manire
comme produit de remplacement partiel ou total du lait maternel,
quil convienne ou non cet usage (Code international de
commercialisation des substituts du lait maternel, Organisation
mondiale de la sant, Genve, 1981) (17). De nos jours, la
composition du lait maternis est rglemente (18). Il sagit de
lait de vache transform pour sadapter la physiologie des
nourrissons, notamment celle de leur microbiote. Les graisses

animales sont remplaces par des graisses vgtales riches en


acides gras. Ils sont galement enrichis en prbiotiques, voire en
probiotiques.
Lalimentation par le lait humain et lutilisation de
prbiotiques ont plusieurs avantages. Les prbiotiques rduisent
le nombre de pathognes, une qualit atteste par lincidence
diminue des diarrhes infectieuses et la moindre utilisation des
antibiotiques. Il reste en comprendre le mcanisme, quil
sagisse dune redistribution de la colonisation des pathognes
par modification du biofilm, ou dune stimulation des rponses
innes et adaptatives du systme immunitaire par les bactries
commensales. Mais cet impact direct sur le microbiote nest pas
le seul avantage confr lhte pour lutter contre les
pathognes. Les prbiotiques du lait humain sont par eux-mmes
capables de se lier des rcepteurs de cellules intestinales et
dempcher ainsi bactries et virus pathognes de sy fixer pour
y attaquer lorganisme. Les salmonelles, les vibrions du cholra,
ou autres microbes dangereux colonisent en effet plus
difficilement lintestin en prsence des sucres prbiotiques.
Ceux-ci possdent dailleurs dautres vertus. Dabord sur les
bactries du microbiote, dont ils stimulent la production en
boucle. Les produits de fermentation librs par les bactries
bifides favorisent en effet leur propre prolifration et renforcent
la colonisation de leur espce. La fermentation elle-mme obit
ses propres rgles. Elle se fait essentiellement dans le clon
proximal, de sorte que le taux des acides gras dans les selles
dpend pour une part du temps de transit dans cette portion du
tractus digestif. Dautres mtabolites de lorganisme sont

influencs par les prbiotiques. Cest le cas de la bilirubine, ce


compos de lhmoglobine des globules rouges, responsable de
la jaunisse du nouveau-n et parfois de troubles neurologiques
complexes. La fermentation a galement une valeur nergtique,
non seulement par lapport simple en calories, mais par la
production dacide butyrique et leffet de ce dernier sur la
muqueuse intestinale.
Outre leur action sur les pathognes, les prbiotiques agissent
sur le systme immunitaire via leur action sur le microbiote. Ils
agissent comme stimulateurs de limmunit, do leur rle
indirect, mais bnfique, sur lallergie et les infections de la
petite enfance. Le mcanisme est sans doute subtil, il associe des
effets sur la rponse inflammatoire ou anti-inflammatoire selon
les conditions, la modulation des lymphocytes T rgulateurs, ou
encore des actions sur les Toll rcepteurs. Quels quen soient les
mcanismes subtils, les prbiotiques peuvent agir la fois sur la
maturation, lhomostasie et la rgulation du systme
immunitaire.
Le lait humain, et notamment les prbiotiques qui le
composent, nont pas encore livr tous leurs secrets.
Prbiotiques et probiotiques peuvent en effet avoir des actions
qui se synergisent, se complmentent. Car le nouveau-n nourri
au sein absorbe galement des bactries et puise ainsi dans les
deux ressources (19). Le lait est source continue de germes,
streptocoques, staphylocoques et bifides : lenfant qui absorbe
800 ml de lait maternel ingre de 100 000 10 millions de
bactries dont lorigine est diverse. La peau fine du sein et la
douceur du mamelon fourni des germes saprophytes. Mais les

bactries ne viennent pas uniquement de ces territoires si


goulment dsirs par la bouche du nouveau-n. Le lait humain
contient des bactries qui semblent provenir de lintestin et qui
gagnent les canaux lactifres en empruntant le rseau
lymphatique. Quel incroyable priple, si lon pense que ces
bactries capables de fermentation font le lien dune alimentation
lautre, entre la mre et son bb.
Prbiotiques et probiotiques associs, alors appels
symbiotiques, nont pas pour seule valeur denrichir notre
vocabulaire aux racines latines. Ils accroissent la diversit des
prparations alimentaires, stimulent la comptition industrielle,
ciblent les diffrents temps de la vie, du nouveau-n au vieillard.
En viendra-t-on composer ces nourritures lmentaires selon
un menu adapt nos populations microbiennes afin de les
diversifier ou de les restreindre, de les stimuler ou de les
adoucir ? Composs artificiels ou miracle de la nature, des
feuilles dacacia aux tubercules du topinambour, combien de
prbiotiques iront rejoindre les microbes du yaourt pour
stimuler la flore de nos entrailles et dfinir ainsi une nouvelle
hygine de la vie ? Sans parler dalicaments qui sont autant
lobjet de dbats mdicaux que de controverses chez les adeptes
du bio.

Xnobiotique et rsilience
Le terme de xnobiotique associe deux mots grecs anciens :
xenos pour tranger et bios pour la vie. Il correspond une
substance prsente dans un organisme vivant, mais qui lui est
trangre, car ni produite par cet organisme, ni apporte par son
alimentation. Ce substantif dsigne typiquement les pesticides et
les mdicaments, notamment les antibiotiques. Or les
xnobiotiques agissent sur la diversit de notre microbiote (20).
Lune de fonctions de la flore commensale est de dgrader les
substances toxiques de notre nourriture ou des drogues
mdicamenteuses, mais en retour, celles-ci jouent sur sa
diversit. Les rsultats dune telle interaction sont variables.
Leffet du microbiote sur le mtabolisme dun mdicament
comme la L-dopa, utilise dans la maladie de Parkinson, ou la
digoxine, extrait de la feuille de digitale laineuse autrefois
indiqu dans diverses affections du cur, semble avoir des
consquences limites. linverse, il a t montr quun
mdicament qui diminue labsorption du cholestrol modifie
aussi la composition du microbiote. Dans ce cas, cependant, il
nest pas dmontr que les perturbations de lcosystme

bouleversent en retour le mtabolisme des acides biliaires et du


cholestrol. En bref quon puisse contrler le taux de cholestrol
par la prise de xenobiotique. Un autre exemple est fourni par la
capacit des antibiotiques moduler laction des traitements
anticancreux chez lanimal. Chez la souris, leffet antitumoral
des sels de platine ou de lendoxan est compromis, voire annul
aprs antibiothrapie (21). Quels que soient les mcanismes
sous-jacents, le microbiote est prendre en compte dans
lactivit des mdicaments pris par voie orale ou anale, leur
mtabolisme, leur dgradation, et, en dfinitive, leur efficacit.
Lapproche mtagnomique, cest--dire la caractrisation
gnomique des populations de microbes (voir chapitre II),
devrait apporter des prcisions sur les dgradations des
mdicaments par les bactries commensales et permettre ainsi
doptimiser leur utilisation en fonction du type de microbiote.
Faut-il y voir une nouvelle voie de personnalisation des
thrapeutiques ? Sans doute. Ainsi, au lieu de personnaliser les
mdicaments en fonction de la gntique de lindividu, comme
beaucoup le prconisent, ceux-ci seraient slectionns en plus ou
en moins en fonction de la flore digestive. Utopie ? Sans doute
plutt louverture dun nouveau march !
Tout aussi importante, sinon plus, est laction directe des
antibiotiques sur la flore microbienne, quils modifient ou
dtruisent selon les cas. Ici encore la mtagnomique permet
dapprhender ces effets, comme cela a t tudi pour certains
antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. On observe
trois quatre jours aprs la prise du mdicament un effet
important et rapide sur le microbiote intestinal, avec perte de

diversit bactrienne et redistribution des communauts


microbiennes. Quils soient large spectre ou non, les
antibiotiques dsquilibrent notre flore, et travers ce
phnomne, ont un impact indirect sur de nombreuses maladies,
dont lobsit comme cela a t vu (chapitre VI). cet gard, la
perturbation de la flore intestinale par des antibiotiques pris dans
les premires semaines de la vie est trs certainement
viter (22).
Lcotoxicologie, qui tudie leffet des xnobiotiques sur les
organismes et les cosystmes, doit ainsi prendre en compte nos
flores commensales. Malgr la difficult comprendre et
modliser des systmes si complexes, on comprend quun
nouveau champ dtude souvre pour lindustrie agroalimentaire
et du cosmtique, en mme temps quun terrain de vigilance pour
le lgislateur qui veille la sant et pour lcologiste soucieux
du maintien de la biodiversit. De fait, ltude du microbiote
comme celle des bactries immerges dans le sol et exposes aux
polluants industriels ou agricoles, permet de contrler
indirectement la qualit de nos aliments et dvaluer les
indicateurs dune drive biologique, la slection de certaines
bactries alimentaires, qui pourrait terme nuire la
physiologie de lhomme. Aucune technique ne peut quantifier
elle seule limpact cologique des effets observs. Cest en
multipliant les approches quon peut esprer avoir une vision
plus raliste de la diversit cologique, et comprendre les
fluctuations qui affectent la composition et le fonctionnement des
communauts microbiennes naturelles soumises aux toxiques et
substances polluantes. Lune des tches de cette cotoxicologie

naissante consiste mesurer la taille et la diversit des


communauts bactriennes, valuer leur activit respiratoire ou
celle dautres fonctions. Mais ces tudes sont dlicates et plus
souvent extrapoles partir de la mtagnomique. Le dfi
consiste dterminer dans quelle mesure lexpression des gnes
ainsi caractriss reflte ladaptation des communauts
bactriennes leur environnement, leur habitat, mais aussi la
toxicit des xnobiotiques.
videmment, comme dans toutes mthodes quantitatives, la
stratgie de lchantillonnage a son importance. En plus du qui
sont les xnobiotiques ? et du que font-ils ? , il faut, pour
comprendre leurs effets, tenir compte des interactions des
bactries entre elles et avec leur cosystme. Cest ici
quintervient lcologie numrique qui traite des relations entre
lvolution des espces et la qualit de lhabitat, et value leffet
des pressions xnobiotiques sur les traits gntiques des
diffrentes espces prsentes dans une niche spcifique. On entre
ici dans lunivers des big data, le traitement bio-informatique
dun grand nombre de donnes qui mesurent le rle de
lenvironnement sur lexpression des gnes. Lcologie rejoint
la microbiologie, en loccurrence celle du tube digestif Il reste
que comme tout impact dun mdicament ou dun toxique, il faut
tudier distance leffet des xnobiotiques. Cest ici quintervient
la notion de rsilience.
On ne compte plus aujourdhui le nombre douvrages, de
travaux ou dinstitutions qui se sont consacrs ltude de ce
concept introduit en 1969 par Fritz Redl (1902-1988). La
rsilience sapplique autant la rorganisation dune socit

qu la reconstruction dun individu aprs une agression ; cest


le temps de lapaisement aprs lorage. En psychologie, la
rsilience dsigne la capacit refaire sa vie, spanouir aprs
un choc traumatique grave. Largement mdiatise au travers de
louvrage Un merveilleux malheur de Boris Cyrulnik, la
rsilience est la capacit triompher des fracas de
lexistence (23). Cet art de naviguer entre les torrents , comme
cet auteur le suggre, sapplique aussi aux bactries qui subissent
laction dvastatrice des antibiotiques. Les microbes sont
confronts aux stress quils subissent occasionnellement.
Victimes de nos maladies du tube digestif, de nos habitudes
alimentaires ou des violences thrapeutiques, ils ont une aptitude
trs particulire ragir. Leur endurance et leur capacit
rsister aux stress sont un peu comme cette part de nous qui sait
se battre contre ladversit. Les bactries comme les hommes ont
une grande capacit rsister grce au soutien de leurs rseaux,
aux ressources propres de leurs gnes, aux changes ou
transactions quelles ont entre partenaires.
De manire remarquable, les bactries ragissent aux
toxiques en retrouvant leur diversit initiale : les populations de
microbes se rorganisent pour se reconstruire comme
lorigine. Peut-on alors parler de rsilience ? Certainement. On
observe en effet une restitution ad integrum des espces
constitutives et de lcosystme auxquelles elles participent. La
plaie se cicatrise comme une blessure du corps. Le gnome
humain et son microbiote forment un tout qui se reconstitue
aprs un traumatisme d aux xnobiotiques. Il sagit bien dun
holognome, le gnome dun ensemble (voir chapitre II). Nous

sommes uniques et multiples la fois. Dans les priodes


dinfortune, la socit de nos microbes, celle qui assure la
rsilience du systme grce ses multiples fonctions, gnes et
enzymes, tend vers un seul but : retrouver lquilibre initial. En
recouvrant la qualit de la symbiose aprs un trauma, nos
commensaux reconstituent la vie avec lhomme, par et pour lui.
Ils le rparent.

La transplantation fcale
Transplanter les selles dun donneur sain un malade, lui
injecter beaucoup plus de gnes que nen compte son propre
gnome, a de quoi surprendre et faire rflchir sur cette nouvelle
forme de traitement des infections. Si le microbiote est une part
de lhomme, la transplantation fcale doit-elle tre considre
par le philosophe, le mdecin, le scientifique et le lgislateur,
lgal de la transplantation dorganes, comme un geste analogue
une transfusion, un don de cellules apparentes ? Sagit-il l
dune thrapeutique innovante ou dune vieille chimre mise au
got du jour ? Car lHistoire nous apprend que cette mthode a
une longue vie : elle nous plonge dans les racines de civilisations
passes qui se posaient plus de questions sur lefficacit du
procd que sur son thique.
Lutilisation de ce traitement remonte la Chine ancienne. On
doit Ge Hong (283-343) les premires prescriptions (24). Fin
lettr, alchimiste et mdecin, Ge Hong est connu pour lintrt
quil porta au taosme, en disciple de Bao Jing (260-327), ancien
fonctionnaire et lui aussi alchimiste, qui lui donna sa fille en
mariage. Il tait n dans une famille de la haute socit, non loin

de lactuelle Nankin. Aprs une courte carrire militaire qui le


promut gnral et le gratifia de fonctions honorifiques, il
dispensa une partie de son savoir de faon sotrique, distillant
ses disciples des principes dalchimie, de pharmacope naturelle,
des techniques respiratoires et des pratiques sexuelles. Ces doctes
recommandations furent exposes dans la Baopuzi, un livre qui
eut une grande influence dans lalchimie chinoise. Entre
pratiques corporelles selon le yang-sheng, et prceptes
dimmortalit rgis par une conduite de vie spirituelle, cest lui
que lon doit les premires prescriptions de prise de selles
humaines par voie orale pour le traitement des diarrhes. Des
rsultats spectaculaires de cette thrapeutique nouvelle en firent
presque une panace. Le premier livre de mdecine chinois, Zhou
Hou Bei Ji Fang, fut le premier apport de la littrature
spcialise cette technique. Plus tard, au XVIe sicle durant la
dynastie Ming, Li Shizhen (1518-1593) dcrit dans le livre le
plus connu de la mdecine traditionnelle chinoise, Ben Cao Gang
Mu, une srie dutilisations de suspensions fcales. Il proposait
aux patients de boire une magnifique soupe aux couleurs
chamarres, jaune paille ou dore, qui ntait autre que des
excrments dissous et dilus dans leau. Les indications du
potage miraculeux se multiplirent : diarrhes, fivres, douleurs
abdominales, vomissements et mme constipations (24).
Mais lintelligence des hommes sait franchir les frontires et
ne pas rserver lEmpire cleste ses potions miracles. Cette
technique de coprophagie a galement t pratique pendant des
sicles par les Bdouins, qui avalaient les selles encore chaudes
de leurs chameaux, lorsque, au bord des oasis, ils taient pris de

dysenterie, infects par quelques bactries provenant de leau


croupissante des puits (25). Cette pratique fut confirme par les
soldats allemands de la Seconde Guerre mondiale. On doit
probablement leffet salvateur de ce traitement un antibiotique
produit par une bactrie trouve dans ces milieux : la bactrie
Subtilis.
LEurope nchappa pas la transplantation de flore
entrique. Fabricius dAcquapendente (1533-1619), cet
anatomiste italien du XVIIIe sicle auquel on doit la description du
petit appendice do naissent les lymphocytes B (chapitre IV),
rapporte des cas dautomdication chez lanimal : Javais
entendu parler danimaux ayant perdu la capacit de ruminer et
lorsquon leur a mis dans la bouche une partie des matires dj
rumines et rcupres dans la bouche dautres ruminants, ils
recommenaient ruminer et retrouver un bon tat de
sant (26). Sans doute, ces anctres europens prfraient-ils
principalement rserver lusage de telles pratiques au btail,
comme le prouve son utilisation frquente en mdecine
vtrinaire. Vaches, veaux, moutons recevaient cette potion
naturelle en cas de troubles de la rumination ou de simples
diarrhes. Les ruminants semblaient y tre particulirement
sensibles. On leur administrait non seulement des selles, mais
aussi les aliments peine digrs sortis de leurs panses, tout
enrobs de sucs gastriques et infiltrs des multiples bactries
anarobies attrapes au passage.
Guids par leur sagesse et leur instinct, les animaux ont
largement recours cette technique. Les lphants,
hippopotames, koalas, pandas, naissent avec des intestins striles,

sans microbes. Pour digrer les plantes de la savane, les herbes


des cours deau ou les feuilles des bambous, ils ont pour
habitude dingrer les bactries de leurs mres en avalant leurs
excrments. De nombreux autres mammifres se nourrissent de
selles, celles dautres individus de leur espce ou les leurs
propres. Le microbiote tire avantage de ce rituel que nous,
humains, jugeons rpugnant. Les bactries sont en effet plus en
sret dans un corps qui les nourrit que dans un environnement
parfois hostile. Les lapins et les rats du dsert sont coprophages
car leur rgime alimentaire, pauvre en nutriments, justifie une
seconde digestion qui remet les bactries rejetes en contact avec
la flore intestinale. Dautres, tels que les pikas, se servent des
excrments pour maintenir leur niveau de sel.
Les premires publications de lutilisation de la
transplantation fcale chez lhomme datent de 1958 (27).
Eiseman et ses collaborateurs avaient russi gurir 4 patients
atteints de colite svre, sans toutefois en avoir diagnostiqu la
cause. Linfection tait vraisemblablement due une pullulation
de Clostridium difficile.
Clostridium difficile, qui reprsente lindication majeure de
ce type de traitement, est la principale bactrie responsable des
diarrhes infectieuses, essentiellement en milieu hospitalier.
Cette bactrie, Gram positif, qui vit sans air, a la particularit de
sporuler et de se dissminer ainsi dans lenvironnement. Prsente
dans les selles de 5 % des adultes et de 20 70 % des enfants
sains, elle est responsable dinfection, mais aussi dune mortalit
qui a plus que doubl au cours des dix dernires annes, au
moins en milieu hospitalier (28). Linfection hospitalire est en

effet beaucoup plus frquente quen milieu communautaire, ce


qui peut sexpliquer par la rsistance des spores, leur
dissmination, la promiscuit des patients, la pression des
antibiotiques ou le manuportage. La gravit de la maladie semble
due lmergence dun clone particulirement virulent, qui
diffuse ces dernires annes dans de nombreux tablissements de
sant aux tats-Unis, au Canada et en Europe. Plus de 30 patients
sont morts en 2011 des suites dune contamination par cette
souche (29). Les manifestations digestives graves sont dues
deux toxines particulirement pathognes scrtes par la
bactrie, qui nest pas fortement invasive par elle-mme. Cellesci provoquent une rosion de la muqueuse intestinale,
dsorganisent le squelette des cellules, et induisent en rponse la
production de mdiateurs inflammatoires qui attirent les
globules blancs. Les fameux phagocytes, polynuclaires et
monocytes, convergent vers le lieu de linfection et forment cette
membrane blanchtre caractristique de la maladie.
Le principal facteur de risque de cette infection est
lutilisation dantibiotiques. En dtruisant le microbiote, ceux-ci
permettent lenvahissement des territoires de lintestin par les
spores de Clostridium. Le contact dhomme homme fait le reste
pour propager le germe. Le lavage des mains comme lavait
prconis Semmelweis autant que les autres rgles dhygine
sont plus que jamais indispensables. Lhospitalisation met le
patient en contact avec une multitude dagents infectieux, de
bactries qui rsistent la dessiccation, aux dtergents
classiques, aux hautes tempratures et contaminent latmosphre
sans parade possible.

Le nombre des annes ajoute aux risques, le Clostridium,


profitant du microbiote dficient des personnes ges, colonise
plus aisment lintestin quand la biodiversit dcrot et que la
flore intestinale perd sa fonction de barrire. Quant aux animaux
de compagnie, chez lesquels le Clostridium est parfois retrouv,
ils ne peuvent tre que marginalement incrimins dans la
transmission. Linfection nest ni une zoonose, ni une maladie
dorigine alimentaire. Lenvironnement reste la principale
source de contamination et lhomme son principal rservoir.
Diarrhes, douleurs abdominales, fivres parfois, traduisent les
dgts infligs par les toxines. Or, si le traitement antibiotique est
de premire intention, il faut trouver des solutions aux multiples
rcidives, lmergence des rsistances aux traitements
chroniques, et aux formes svres dues aux nouvelles souches.
Ici intervient la transplantation fcale qui reprsente pour
beaucoup un des principaux traitements davenir, tant pour le
transplant que pour le microbiote. Car il sagit bien dintroduire
un microbiote sain au beau milieu dune population bactrienne
endommage, de rparer les lsions provoques par les toxines,
de reconstituer un environnement cellulaire et biologique qui
permet lpithlium de se rgnrer, aux bactries saines de
reconstituer un biofilm.
Qui dit transplantation, dit donneurs, dont la volont, les
souhaits et la disponibilit doivent tre pris en compte pour
sinscrire dans un protocole thrapeutique. Qui sont ces
donneurs de selles fraches ? Qui sont ces personnes prtes
offrir une part deux-mmes, rtrocder leur microbiote sans
contrepartie ? Connus du receveur ou anonymes, quels sont ces

hommes et ces femmes qui se dpouillent de leurs commensaux


pour arrter lcoulement excrmentiel, offrent des bactries
nourries en leur sein pour soulager les douleurs abdominales et
restaurer un cosystme dlabr ? Et quels critres doit
rpondre celui ou celle qui se dvoue pour reconstituer la flore
bactrienne appauvrie de son prochain ? Tous ne peuvent pas se
porter volontaires. Sont limins ceux qui prsentent des
affections intestinales, une obsit, des allergies ou des maladies
auto-immunes, ceux qui souffrent de troubles du comportement,
de pathologies transmissibles, et ceux qui viennent de voyager
dans les terres florides o incubent dautres formes de diarrhes.
Sont galement carts les porteurs dinfections sexuellement
transmissibles, les tatous et autres percs. Ces donneurs sont
avant tout des proches, plus volontiers le conjoint ou un ami de
la famille, mais aussi des anonymes volontaires dont les selles
peuvent tre utilises pour plusieurs patients (29).
Prpar avec soin, divis, congel, lexcrment thrapeutique
peut tre expdi aux quatre coins du monde. Il sera alors
dcongel, remis en suspension, administr au souffrant. La
prparation du matriel reste simple. Une fois transform en
boue liquide par un diluant, du liquide physiologique ou du lait,
lchantillon est filtr sur gaze, et rapidement absorb par le
patient. Ladministration se fait par la bouche, laide dune
sonde, ou par le bas, par endoscopie ou lavement ; les deux
orifices sy prtent. La transplantation est considre comme un
acte mdical qui fait lobjet dun florilge de recommandations.
Le receveur doit donner son consentement clair, tre inform
du risque potentiel de surinfection ce qui laisse supposer que

des bactries ou virus indsirables peuvent ventuellement


chapper la sagacit des thrapeutes. dictes par la FDA nordamricaine (Food and Drug Administration) ou en France par
lAgence nationale de scurit des mdicaments (ANSM), les
recommandations sont prcises. Trs peu deffets secondaires
ont t rapports ce jour. Mais il faut savoir tre vigilant. Ainsi,
un article de fvrier 2015 a rapport le cas dune possible
transmission intrafamiliale dobsit (30). On ne saurait tre trop
prudent
Nombre dtudes, cependant, confirment lefficacit de la
mthode. Depuis les quatre premiers patients traits en 1958 avec
des rsultats spectaculaires, plus dune trentaine dessais non
contrls avec des groupes placebo ont obtenu des taux de succs
de plus de 80 % en moyenne. Une seule et unique tude a t
ralise en 2013 de manire randomise en comparaison avec
des groupes tmoins ayant reu un traitement classique par
antibiotiques (31). Au regard des gurisons enregistres dans le
groupe de transplantation fcale, ltude a t arrte avant la fin
projete car elle ntait plus thique : les patients sous
antibiotiques avaient une perte de chances par rapport ceux
recevant le remde novateur.
Si le traitement fcal a pour principale indication linfection
bactrienne Clostridium difficile, les relations de plus en plus
videntes entre les anomalies du microbiote, la perte de sa
biodiversit, le dsquilibre de ses fonctions, et nombre de
pathologies, plaident en faveur de son utilisation dans dautres
maladies. Constipation chronique et rectocolite hmorragique
ont fait lobjet dessais avec ce type de traitement. Lavenir dira

si le syndrome du clon irritable, les maladies inflammatoires de


lintestin, les allergies, lobsit, lautisme ou lanorexie
mentale, tout autant que le diabte de type 1 ou dautres affections
auto-immunes pourront bnficier de cette modalit dutilisation
du microbiote humain, qui viendra alors sajouter la panoplie
des thrapeutiques dj existantes. Jusquo pourra-t-on
reproduire en culture ou sous forme de pilule les bienfaits
connus ou cachs de la flore naturelle ? Ira-t-on jusqu
envisager des donneurs universels, choisis pour leurs vertus
microbiotiques, voire des porteurs dont les selles seront
enrichies par des passages successifs de microbiotes scuriss,
catgoriss, standardiss selon les indications et la prsence plus
ou moins importante de firmicutes ou de bactrodes, nos plus
fidles allis ? Mais sil sagit dvoquer la transplantation du
microbiote, ne faut-il pas avoir une pense pour la plus douce, la
plus tendre, la plus ancienne des mesures prventives qui, mieux
quune greffe, mle nos germes, nos humeurs, et fusionne les
corps : lchange des baisers ?

CHAPITRE VIII

Vers une nouvelle


symbiose
La vie est un roman (1). Dans La Guerre des mondes, crite
la fin du XIXe sicle, une poque encore imprgne par la
dcouverte des microbes, Herbert George Wells (1866-1946),
plus connu sous la signature H. G. Wells, imagine que les
Martiens suceurs de globules rouges humains sont dcims par
contact avec les bactries terrestres (2). Protgs de ce
phnomne par une longue cohabitation avec leurs partenaires
bactriens, les hommes doivent les conserver pour survivre,
comme la limace lysie meraude dpend des chloroplastes
fournis par les algues vertes dont elle se nourrit. Une vie sans
germes, comme un homme sans microbes, est condamne
disparatre. La fiction est ralit : lhomme ne peut vivre sans les
microbes.
Habitue lide de lutte contre les micro-organismes
pathognes, lopinion courante fait du microbe un agent nfaste

qui attente la vie. Sociologiquement, le dbat nest pas neuf : il


oppose les partisans de lintgration de ltranger ceux qui
rclament son viction. Les associations intimes de lhomme et
des microbes ont longtemps fait peur, et continuent dinquiter,
notamment loccasion dpidmies infectieuses mergentes. De
ces rapprochements, il faut retenir que la nature, si lon est en
droit den tirer une quelconque vision, nous apprend que les
interactions entre les microbes et les autres organismes vivants,
parmi lesquels les hommes, sont extrmement diverses. Tantt
infectieux, tantt commensaux, les rapports entre le microbe et
ses htes offrent de nombreux visages. En mme temps, la lutte
contre les pidmies implique de mieux comprendre le
commensalisme. Le terme de parasitisme , qui a pour
beaucoup une signification pathologique, peut traduire en ralit
les relations complexes, mais ncessaires, entre lhte et ses
microbes.

Les voies de la symbiose


De nombreux exemples de relations symbiotiques entre
lhomme et les microbes ont t rapports dans ce livre, mais on
ne saurait en crire les dernires pages sans faire rfrence aux
travaux de Kwang W. Jeon sur lorigine des cellules eucaryotes
qui, en mettant la symbiose en exergue, furent une rvolution
dans ltude de lvolution (3). Jeon tudiait les amibes, animaux
unicellulaires ou protistes quil cultivait aisment dans ses tubes
essai. Elles pouvaient se diviser jusqu deux fois tous les deux
jours. sa surprise, il constata que les amibes cessaient de se
multiplier. Elles mouraient en grand nombre dans les cultures.
Lexamen au microscope devait lui montrer quelles taient
infectes par des bactries prsentes parfois en plusieurs dizaines
de milliers dexemplaires dans leur cytoplasme. Il slectionna
alors quelques-unes de celles qui avaient survcu et ne
semblaient pas tre autrement atteintes par linvasion bactrienne.
Elles se conduisaient en porteurs sains comme si elles
reproduisaient lchelle unicellulaire la tolrance de Marie
Mallon pour les salmonelles de la typhode : contamine certes,
mais pas malade. En biologiste avis, Jeon prit alors autant de

soin cultiver les amibes bactrises que la population des


amibes saines. Les premires semblaient plus sensibles au stress
thermique ou des privations nutritionnelles, mais elles
parvenaient se diviser, si bien quil obtint en quelques annes
des colonies damibes infectes qui se multipliaient aussi bien
que leurs contemporaines des populations saines. Afin de mieux
comprendre le phnomne, Jeon, et cest l une part de son
gnie, eut lide de transfrer le noyau dune amibe infecte dans
le cytoplasme dune de ses congnres saines. Les unicellulaires
ainsi transplants moururent tandis que lexprience inverse
neut aucune incidence sur leur survie. Plus extraordinaire
encore, aprs transfert du noyau damibe infecte dans un
protiste sain, sil contaminait les receveurs, alors ceux-ci
survivaient. Les amibes infectes ne pouvaient plus vivre sans
leurs bactries devenues commensales. Telle tait la conclusion
paradoxale laquelle aboutissait cette exprience.
Une deuxime srie dexpriences consista appliquer un
traitement antibiotique qui bloquait le dveloppement des
bactries. Les amibes infectes ne survcurent pas la disparition
des microbes. Lextinction des uns signifiait la mort des autres.
Jeon montra enfin que les bactries produisaient une protine, en
loccurrence une enzyme, dont le protiste ne pouvait plus se
passer. Bactries et amibes taient lies au point de donner une
nouvelle espce, si tant est quune espce ainsi modifie mais qui
se reproduit peut tre appele nouvelle.
Ces expriences appuyaient lvidence les thories du
microbiologiste Lynn Margulis (1938-2011) sur lorigine des
cellules eucaryotes (4) , titre ponyme dun de ses fameux

ouvrages o il dcrivait lorigine des mitochondries, ces


organites contenus dans le cytoplasme des cellules eucaryotes en
gnral, et humaines en particulier, comme nous lavons vu dans
le chapitre premier. On peut donc apprivoiser les microbes et
vivre en bonne intelligence avec eux. Tout est affaire de temps.
Les techniques actuelles permettent daller plus loin dans
ltude de ces cooprations. Linteraction des bactries avec les
organismes eucaryotes se prsente sous de multiples formes. Le
transfert vertical dsigne la transmission de gnes parentaux la
descendance, tandis quon appelle le transfert horizontal le
processus par lequel un organisme intgre du matriel gntique
dun autre organisme sans en tre le descendant.
Le transfert horizontal est bien connu dans le monde des tres
unicellulaires, cest notamment la fameuse sexualit des bactries
dcrite par Lederberg. Plus de 80 % des procaryotes semblent
tre concerns par ce phnomne un moment ou lautre de leur
vie. Il est responsable pour une large part de la rapidit de
lvolution des souches et espces bactriennes soumises une
pression de slection, par exemple dans lacquisition dune
rsistance aux antibiotiques. Dans le cas des organismes
pluricellulaires, le phnomne existe galement, mais il tait
jusqu prsent trs peu dcrit (5). Quelques observations
seulement lavaient rapport : cest par le transfert dun gne de
champignon que le puceron vert du pois acquiert sa belle
couleur, qui lui permet dchapper aux prdateurs par
biosynthse de carotinodes (6). Autre exemple, celui de la
bactrie Wolbiachia qui infecte des insectes et qui, dans certaines
conditions, pourrait se transmettre horizontalement dun

arthropode lautre (7). Malgr ces quelques cas, le phnomne


est moins connu chez les organismes suprieurs que chez les
unicellulaires. Dans un article rcent, des auteurs de lUniversit
de Cambridge ont examin en dtail le transfert de gnes
possible dans vingt-six espces (5). Leur tude a port sur des
nmatodes, plusieurs espces de drosophiles et dix de primates,
dont lhomme. Ils montrent que le transfert de gnes bactriens
des cellules eucaryotes peut tre impliqu dans diverses voies
mtaboliques, dont celle des lipides, ainsi que dans la rponse
immunitaire inne. Cela nest pas invraisemblable car la rponse
inne est la plus ancestrale, mais ce nest pas sans consquence,
comme on la vu, sur la qualit de nos dfenses, ainsi que sur
celle de lattaque. Ils ont galement constat quun tel phnomne
intervient sur la production dacide hyaluronique, sorte de glue
cellulaire, aussi utilise pour ses vertus dans lindustrie
cosmtique. Certes, la majorit des transferts de gnes chez les
singes sont anciens et correspondent aux anctres communs des
primates, mais ces donnes indiquent que lintgration
horizontale a contribu la biodiversit volutive des
mammifres.
Eucaryotes et procaryotes ont volu non seulement lun par
rapport lautre, lun pour lautre, mais ensemble, comme des
entits intgres. Un des exemples les plus extraordinaires, qui
rapproche les bactries de nos globules rouges, concerne les
dcouvertes rcentes faites propos des groupes sanguins A, B,
O (8). Leur caractrisation est indispensable la compatibilit
des transfusions. Ces groupes sanguins, faits de molcules
possdant des radicaux sucrs, sont sous la dpendance de gnes.

Ces gnes ne sexpriment pas seulement dans les globules du


sang quon transfuse, ils sexpriment aussi dans les cellules
pithliales de lintestin de nombreuses espces. Or les
procaryotes les possdent galement. Ainsi, les bactries de la
flore intestinale, parmi lesquelles Escherichia coli et
Helicobacter pylori, expriment les antignes A et B. Cette
expression semble avoir t acquise la fois par transfert
horizontal de gnes entre espces de bactries puis par transfert
vertical aux bactries filles. Chez lhomme, lorsque lun des
antignes est absent, il existe des anticorps dirigs contre celuici, ce qui guide les modes et types de transfusion. Ces anticorps
nont pas t faits pour faciliter ou viter les transfusions mais
comme une dfense contre des pathognes intrus. De l
concevoir que le polymorphisme des groupes sanguins A, B, O,
dpende des bactries, et de leur interaction avec le systme
immunitaire. Une volution croise a permis aux uns, les
microbes, de sadapter et aux autres, les hommes, de rsister (9).
Cet trange paralllisme relie la circulation sanguine au voyage
des bactries dans les circonvolutions de nos intestins.
Si lon se donne la peine de chercher des preuves de la
slection naturelle au travers du partenariat entre eucaryotes et
procaryotes, il nest pas trop difficile de les trouver. Pour aller
plus loin cependant, il faudrait montrer comment et jusquo les
squences gntiques des microbes qui voluent avec lhomme
contribuent par elles-mmes, individuellement et ensemble,
lhomostasie de lhte infect. En termes de survie, ou plutt de
vie, se pose cependant la question de lunit de slection : gne,
organisme ou symbiote ? De lhomme ou du microbe, qui fut

slectionn sinon lensemble, bien quaucune preuve scientifique


formelle ny soit aujourdhui apporte.

Intervenir sur les voies


de la symbiose
Au-del des pidmies agressives dont les plus dramatiques
comme le sida, lEbola, le paludisme par exemple, continuent de
dcimer lhumanit, ltude du mutualisme pourrait avoir des
implications profondes sur lavenir de lhomme. Dans The
Ascent of Man, Jacob Bronowski (1908-1974), mathmaticien,
pote et philosophe des sciences, dclare que lhomme est une
crature singulire (10). Il a reu, dit-il, une srie de dons qui le
rend unique parmi les animaux. Or si nous avons dpass les
autres tres vivants, cest que nous les faonnons et les
contrlons. Le gnome des bactries volue bien plus vite que
celui de lhomme. Les bactries reprsentent plus de 90 % des
tres vivants, mais la plupart des espces restent inconnues, dont
de nombreuses bactries du microbiote. Notre force rside dans
la capacit que nous avons les dominer. Les antibiotiques ne
sont pas sans dfaut. Mais de nouveaux horizons souvrent avec
les manipulations gntiques des procaryotes et leurs
consquences sur le contrle des maladies.

Une quipe de lUniversit Cornell de New York a ainsi


modifi le lactobacille du yaourt pour lui permettre de produire
des peptides fonction hormonale luttant contre le diabte (11).
De tels probiotiques seraient-ils les mdicaments de demain ?
Lhomme en serait chang autant que guri. Par ces nouveaux
OGM, la gurison du diabte apparat possible. Mais il existe
aussi dautres moyens dutiliser le microbiote. La prvention du
diabte induit chez la souris par un rgime enrichi peut
seffectuer par immunisation laide dune souche de bactries
issues du microbiote de souris diabtique, un mcanisme
expliqu par une rponse immunitaire limitant linflammation
chronique de faible intensit. Lvolution de notre microbiote
nest cependant pas rgie par la thrapie gnique, la nature na
pas attendu la technologie pour pourvoir de telles
modifications gntiques dans le bon comme dans le mauvais
sens. Le commensalisme rejoint parfois lapparition des
pidmies. De commensal et bon vivant, cest--dire faisant de
lhomme un porteur sain, un microbe peut devenir agressif.
Ainsi, le 14 janvier 2011, on rapportait le bilan la fois cruel et
limit dune pidmie due un mutant commensal dEscherichia
coli (12). De plus, nombre de rsistances aux antibiotiques
apparaissent dans notre flore intestinale.
Une analyse rigoureuse des mcanismes molculaires et
cellulaires de la symbiose, et celle des interactions entre
bactries commensales et pathognes, pourrait ainsi faire natre
de nouveaux espoirs thrapeutiques. Une meilleure gestion de la
flore intestinale, en favorisant les espces bactriennes les plus
aptes mtaboliser le bol alimentaire ou lutter contre les

membres les plus agressifs des populations commensales,


devrait permettre de mieux contrler nombre de maladies
mtaboliques, comme lobsit, le cancer, les troubles du
comportement ou les pathologies inflammatoires. Cest l un
nouveau paradigme en microbiologie, qui devrait intresser
toutes les sciences de la mdecine et de la biologie, qui devrait de
fait favoriser une approche pluridisciplinaire, associant la
mtagnomique aux sciences sociales, telles celles qui tudient
nos habitudes alimentaires, la culture cellulaire limmunologie,
les maladies infectieuses ltude du mtabolisme nergtique.
Car ltude de lcologie microbienne doit concilier une
approche environnementale, qui inclut les diffrentes
populations et territoires du monde, une exploration des niches
endognes, des microbes qui vivent dans les replis de nos
muqueuses, dans nos profondeurs intestinales, sinon intestines.
Philosophes et potes appellent de leurs vux un monde o le
loup et lagneau pourraient cohabiter. Face eux, le fanatisme
religieux et la trajectoire de projets qui risquent de dtruire la
plante montrent que la mort thermique est plus quune fable
pdagogique. De nombreux aspects de la nature (limitation des
ressources, prdation, maladies, etc.) sont violents et cruels.
Traiter la souffrance comme un fait brut, comme une fin en soi,
est ncessaire mais ne suffit pas. Encore faut-il la comprendre.
La lutte contre les pidmies fait souhaiter pour beaucoup un
monde strile, un monde sans microbes. Cest traiter sans
interprter, dtruire sans connatre. Linteraction durable entre
lhomme et les microbes procde de cette ncessaire
connaissance. Ltude du microbiote est indispensable pour

mieux apprhender les lois et les risques encourus dans notre


tentative dapprivoiser les bactries. De grands programmes,
aussi ncessaires que ceux qui relvent de lexploration des
espaces sidraux, seraient utiles pour mieux connatre nos
espaces intrieurs et les nombreuses formes de vie qui sy
dveloppent. Lhomme, loin dtre une exception de la nature,
doit son existence aux microbes, acteurs primordiaux des
processus volutifs du vivant. La bactrie est ainsi le point de
dpart dune suite continue dinteractions qui mne ltre
humain. Afin de mieux saisir et contrler cet univers interne, la
biologie et la mdecine tiennent entre leurs mains, pour une part,
le devenir de lhomme microbiotique , et la possibilit quil a,
par les micro-organismes, de changer sa condition. Plus quune
menace, le microbe est ainsi une source davenir. Il ny a pas
dhomme sans microbe : le futur de lhomme ne se construit pas
sans mais avec lui.

Bibliographie
Chapitre premier
1. Perez S., Journal de sant de Louis XIV, Jrme Millon, 2004,
p. 301.
2. Baudelaire C., La charogne , Les Fleurs du mal.
3. Debr P., Louis Pasteur, Flammarion, 1994, p. 387.
4. Macagno G., Les micro-organismes dominent-ils le monde ?,
De Boeck, Sciences , 2012, p. 7.
5. Larousse P., Grand Dictionnaire universel du XIXe sicle, 1865,
tome XI, p. 231.
6.
Hooke
R.,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Robert_Hooke).
7. Van Leeuwenhoeck A., Collected letters, vol. IV, pl. X,
Gemeentelijke Archiefdienst, 1683.
8. Article Schwann T. , Encyclopdia Universalis
(www.universalis.fr/encyclopedie/theodor-schwann).
9. Debr P., Louis Pasteur, op. cit., p. 362.
10. Ibid.

11.
Christian
H.
Gram,
Wikipdia
(https://en.wikipedia.org/wiki/Hans_Christian_Gram).
12. Woese C. R et Fox G. E., Phylogenetic structure of the
prokaryotic domain : The primary kingdoms , Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States of
America, 1977, 74, p. 5088-5090.?13. Brock T. D., Brock.
K. M., Belly R. T., Weiss R. L., Sulfolobus : A new genus of
sulfur-oxidizing bacteria living at low pH and high
temperature , Archiv. fr Mikrobiologie, 1972, 84, p. 54-68.
14. Gould S. J., La vie est belle (1989), Seuil, 1998, p. 35.
15. Cox M. M., Rising from the Ashes : DNA Repair in
Deinococcus radiodurans , PloS Genetics, 2010, 6,
e1000815.
16. Bowden M., Science vs Evolution, Sovereign publications,
1991, p. 56.
17. Debr P., Jacques Monod, Flammarion, 1994, p. 182.
18. Jacob F., La Logique du vivant, une histoire de lhrdit,
Gallimard, 1970.
19. Macagno G., Les micro-organismes dominent-ils le monde ?,
op. cit., p. 57.
20. Les mers phosphorescentes , Gaa, bulletin de sant
(droitdanslemur.blogspot.com/2005/10/les-mersphosphorescentes.html).
21. Macagno G., Les micro-organismes dominent-ils le monde ?,
op. cit., p. 98.
22. Perru O., Les lichens et lhistoire de la symbiose vers 1870.
Notes historiques portant en particulier sur le genre Usnea ,

Bulletin mensuel de la Socit Livenne de Lyon, 2003, 72,


p. 283-288.
23. Prusnati E., Mousse de chne , Olfathque cinquime sens
(http://olfatheque.com/fiche-matiere-117-Mousse-dechene.html).
24. Ronsheim M. L., The effect of Mycorrhizae on plant growth
and reproduction varies with soil Phosphorus and
developmental stage , The American Midland Naturalist,
2012, 167 (1), p. 28-39.
25.
Acacia
cornigera,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Acacia_cornigera).
26. Heil M., Barajas-Barron A., Orona-Tamayo D., Wielsch N.,
Svatos A., Partner manipulation stabilises a horizontally
transmitted mutualism , Ecology Letters, 2014, 17 (2),
p. 185-192.
27. Macagno G., Les micro-organismes dominent-ils le monde ?,
op. cit., p. 105.
28. La Fontaine J. de, Le singe et le chat , Fables, Livre IX, 17,
extrait de larticle commensal du Littr.
29. Green J.-B., Li W.-Y., Manhart R. J., Fox C. T., Summer J. E.,
Kennedy A. R., Pierce K. S., Rumpho E. M., Mollusc-algal
chloroplast endosymbiosis. Photosynthesis, thylakoid protein
maintenance, and chloroplast gene expression continue for
many months in the absence of the algal nucleus , Plant
Physiology, 2000, 124, p. 331-342.
30. Levure, Wikipdia (https://fr.wikipedia.org/wiki/Levure).
31. Brian F., Virus et hommes, un destin commun, Le Pommier,
2009, p. 144.

32. Britten R. J., DNA sequence insertion and evolutionary


variation in gene regulation , Proceedings of the National
Academy of Sciences, 1996, 93, p. 9374-9377.
33. Maynard Smith J., Szathmry E., The Major Transitions in
Evolution, Oxford, Oxford University Press, 1995.
34. Caroll L., Alice au pays des merveilles, Le Livre de Poche,
2009, p. 18.

CHAPITRE II
1. Les bactries anarobies sont des bactries qui nutilisent pas
loxygne et peuvent tre dtruites en prsence de ce gaz. On
distingue les anarobies stricts, pour lesquels loxygne
atmosphrique est toxique et qui trouvent leur nergie dans la
fermentation. Les anarobies facultatifs peuvent
saccommoder de la prsence doxygne.
2. Pasteur L., Observation relative la note prcdente de
M. Desclaux , Comptes rendus de lAcadmie des sciences,
1885, 68, p. 100.
3. Duclaux ., Sur la germination dans un sol riche en matires
organiques mais exempt de microbes , Comptes rendus de
lAcadmie des sciences, 1885, 100, p. 66-68.
4. Luckley T., Germfree Life and Gnotobiology, Academic Press,
1963, p. 63.
5. Metchnikoff ., Mdecin et philosophie , La Revue de Paris,
1910, no 11, p. 476- 493.
6. Metchnikoff ., tudes sur la flore intestinale, deuxime
mmoire. Poisons intestinaux et sclrose , Annales de

lInstitut Pasteur, octobre 1910, no 10, p. 766.


7. Ibid., p. 486.
8. Ibid.
9. Cohendy M., Expriences sur la vie sans microbes , Annales
de lInstitut Pasteur, 1912, p. 106-137.
10. Nous navons pas pu en savoir davantage sur lidentit relle
de cet Ignotus. On peut cependant affirmer quil ne sagit pas
du baron Flix Platel (1832-1888), clbre chroniqueur du
Figaro qui signait galement Ignotus, mais qui dcda en
1888, plus de dix ans avant la publication de cet article.
11. Document accessible en ligne ladresse suivante :
http://www.memoireetactualite.org/fr/presse_consultation.php.
12. Thrive without microbes : Sterilzed guinea-pigs grow 30
percent faster than others , New York Times, 10 mai 1914,
p. 3. Article cit par Kirk R. G., Life in a germ-free world :
Isolating life from the laboratory animal to the bubble boy ,
Bulletin of the History of Medicine, 2012, 86, p. 237-275.
13. Ibid., p. 242.
14. Kirk R. G., Life in a germ-free world : Isolating life from
the laboratory animal to the bubble boy , art. cit., p. 237-275.
15. Ibid., p. 248.
16. Ibid., p. 259-262.
17. Les cochons humaniss sont des porcs obtenus par
manipulation gntique pour rendre leurs organes
compatibles avec une transplantation dans un organisme
humain. Ces recherches ont t abandonnes surtout par
crainte dune contamination avec un virus inconnu.

18. Alpert S. et al., A study of patients operated on using a


surgical isolator technique or in a conventionnal operating
room environnement , Surgical Forum, 1968, 19, p. 68-69.
Cit par Kirk R. G., Life in a germ-free world : Isolating
life from the laboratory animal to the bubble boy , art. cit.
19. Maladie hrditaire lie des mutations dun gne situ sur le
chromosome X. Ce sont chez ces patients que les premires
thrapies gniques furent tentes aux tats-Unis dans les
annes 1990. Les premiers succs de cette thrapie gnique
furent obtenus en France, par lquipe dAlain Fischer et
Marina Cavazzana-Calvo lhpital Necker (Paris).
20. Desbrosses D., Poupardin D., Entretien avec Robert
Ducluzeau , Archorales-INRA, Cassette DAT 213-1 et 213-2,
11 janvier 2000.
21. Poupardin D., Entretien avec Pierre Raibaud , ArchoralesINRA, Cassette DAT 5-1 et 5-2, 11 octobre 1995.
22. Desbrosses D., Poupardin D., documents cits. Voir
galement, S. Mouchet, J.-F. Sicard, Entretien avec Claude
Griscelli , Histrecmed, novembre-dcembre 2001.
23. Savage D. C., Microbiotal biota of the human intestine : A
tribute to some pioneering scientists , Current Issues in
Intestinal Microbiology, 2001, 2 (1), p. 1-15.
24. Dubos R. J., Schaedler R. W., The effect of the intestinal
flora on the growth of rate of mice, on their susceptibility on
the experimental infections , The Journal of Experimental
Medicine, 1960, 111 (3), p. 407-417.
25. Ibid.

26. Ren Dubos est crdit de la dcouverte du premier


antibiotique en 1930. cette poque, il travaillait avec
Oswald T. Avery sur des cultures de pneumocoques. Il trouve
une enzyme scrte par une bactrie qui dcompose
lenveloppe du pneumocoque et permet de gurir des souris
infectes. Cette premire observation le conduisit la
dcouverte de la gramicidine la fin des annes 1930, quil
purifia et produisit en grande quantit.
27. Hirsch J. G., Moberg C. L., Ren Jules Dubos 1901-1982, a
Biographical memoir , National Academy of Science, 1989,
p. 133-161.
28. Dubos R. J., Savage D. C., Schaedler R. W., The indigenous
flora of the gastrointestinal tract , Disease of the Colon and
Rectum, 1967, 10 (1), p. 23-34.
29. Ibid.
30. Bachelard G., La Formation de lesprit scientifique, Vrin,
1938.
31. Ibid., p. 14. Spiritualisation ne doit pas tre pris au sens
religieux du terme, mais dans celui de transfiguration du rel
au profit de lide.
32. Burnet M., Natural History of Infectious Disease, Cambridge
University Press, 1953, p. IX.
33. Cit par Kirk R. G., Life in a germ-free world : Isolating
life from the laboratory animal to the bubble boy , art. cit.,
p. 239.
34. It is time to close the book on infectious diseases, and
declare the war against pestilence won.

35. Rosebury T., Microorganisme Indigenous to Man, McGrawHill, 1962. Dans la prface de cet ouvrage, Rosebury prcise :
ma connaissance, personne na jamais fait un travail
comparable ce jour.
36. Rosebury T., Life on Man, Secker and Warburg, 1969.
37. Ibid., p. XIV-XVI.
38. Malouin P.-J., Chimie mdicale, vol. 2, 2e dition, Paris, 1755,
tome I, p. 112. Cit par Bachelard G., La Formation de lesprit
scientifique, op. cit., p. 178.
39. Paullini F., Heilsame Dreck Apotheke wie nmlich mit Koth
und Urin fast alle, ja auch die schwerste griffstigste
Krankheiten und bezauberte Schden vom Haupt bis zum
Fssen, in und usserlich glcklich curirt worden, Knoch,
1696.
40. Monestier M., Histoire et bizarreries sociales des excrments,
Des origines nos jours, Le Cherche Midi, 2012, p. 197.
41. Diderot D., Le Rond dAlembert J., Encyclopdie ou
dictionnaire raisonn des sciences, des arts et des mtiers
(http://encyclopedie.uchicago.edu/mode/161).
42. Ibid., p. 197-198.
43. Bachelard G., La Formation de lesprit scientifique, op. cit.,
p. 180.
44. Escherich T., Die Darmbakterien des Neugeborenen und
Sauglings , Fortschritte der Medizin, 1885, no 3, p. 515-522,
p. 547-447.
45. On appelle mconium les premires selles mises par
lenfant sa naissance et au cours des premiers jours de sa
vie.

46. Shulman S. T., Friedmann H. C., Sims R. H., Theodor


Escherich : The first pediatric infectious diseases
physician ? Clinical Infectious Diseases, 2007, 45, p. 10251029.
47. Lagar-agar est un produit glifiant qui provient dune algue
et qui est largement utilis dans les milieux de culture en
microbiologie.
48. Collins C., Petts D., Culture methods for pathogenic
anaerobes : A breaf history , The Biomedical Scientist,
juillet 2008, 599, p. 598-601.
49. La cellulose est un polysaccharide (un sucre) qui est le
principal composant du bois, en particulier, et des vgtaux,
en gnral, dont elle constitue la paroi cellulaire.
50. Dorothy B. A., In memoriam : Robert Edward Hungate
(1906-2004) , Journal of Eucaryotic Microbiology, 2005, 52
(4), p. 396-397.
51. Hungate R. E., Symposium : Selected topics in ecology.
I. Microbial ecology of the rumen , Bacteriological Reviews,
1960, 24 (4), p. 352-364.
52. Moberg C. L., Ren Dubos , Friend of the Good Earth,
Microbiologist, Medical Scientist, Environnementalist, ASM
Press, 2005, p. 122.
53. Il sagit du gne de gne de la bta-glucoronidase, plus connu
par son abrviation GUS et qui est utilis dans les
laboratoires comme gne rapporteur, autrement dit comme
gne tmoin de lactivit dun autre gne.
54. Arnold C., The hologenome : A new view of evolution ,
New Scientist, 2013, 2899, p. 30-34.

55. Ibid.
56. Reshef L., Koren O., Loya Y., Zilber-Rosenberg I.,
Rosenberg E. The coral probiotic hypothesis ,
Environmental Microbiology, 2006, 8 (12), p. 2068- 2073.
57. Sharon G., Segal D., Ringo J.-M. et al., Commensal bacteria
play a role in mating preference of Drosophila
melanogaster , Proceedings of National Academy of
Sciences, 2010, 107 (46), p. 20051-20056.
58. Les phromones sont des substances chimiques produites par
la plupart des animaux, et mme certains vgtaux, qui
agissent notamment sur lattirance sexuelle entre
reprsentants dune mme espce.
59. Arnold C., The hologenome : A new view of evolution ,
art. cit.
60. La premire classification de bactries a t ralise en 1872
par Ferdinand Julius Cohn (1828-1898) sur la base de critres
morphologiques. Christian Albert Theodor Billroth (18291893) fut un chirurgien clbre connu comme lun des
fondateurs de la chirurgie abdominale. Il publia en 1874 une
monographie loccasion de son tude sur les septicmies
(infections gnralises) aprs intervention chirurgicale, dans
laquelle il sopposait certains critres de Cohn.
61. Cit par Lherminier P., Solignac M., De lespce, ditions
Syllepse, Matriologiques , 2005, p. 420.
62. Cit par Lherminier P., Solignace M., ibid.
63. Dauga C., Dor J., Sghir A., La diversit insouponne du
monde microbien , Mdecine Sciences, 2005, 21 (3), p. 290295.

64. Ibid.
65. Venter J.-C., Remington K., Heidelberg J.-F. et al.,
Environmental genome shotgun sequencing of the Sargasso
Sea , Science, 2004, 304, p. 66-74.
66. Smillie C. S., Smith M. B., Friedman J. et al., Ecology
drives a global network of gene exchange connecting the
human microbiome , Nature, 2011, 480, p. 281- 284.

Chapitre III
1. Proust M., la recherche du temps perdu. Du ct de chez
Swann, Gallimard, Quarto , 1999, p. 166.
2. Debr P., Le Gall J.-Y., Le Microbiote intestinal, Acadmie
nationale de mdecine, 2014 (http://www.academiemedecine.fr/wp-content/uploads/2014/12/9.12.14-DEBRE-LEGALL-site.pdf).
3. Catherine A., Lozupone C. A., Stombaugh J. I., Gordon J. I.,
Janet K., Jansson J. K., Knight R., Diversity, stability and
resilience of the human gut microbiota , Nature, 2012, 489,
p. 220-230.
4. Corthier G., Bonnes bactries et bonne sant, ditions Quae,
2011, p. 16.
5. Downes J.-L., Hooper S. J., Wilson M. J., Wade W. G.,
Prevotella histicola sp. nov., isolated from the human oral
cavity , Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2008, 58, p. 1788-1791.
6.
Dragon
de
Komodo,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Dragon_de_Komodo).

7. La bouche du dragon de Komodo nest pas un nid bactries


mortelles , 2013 (http://www.gurumed.org/2013/06/29/labouche-du-dragon-de-komodo
-nest-pas-un-nid-bactriesmortelles/).
8. Barbagallo A., Ltude de la diversit microbienne sous
gingivale chez des patients diabtiques, mmoire prsent
la facult des tudes suprieures et postdoctorales de
lUniversit Laval dans le cadre du programme de matrise en
sciences dentaires pour lobtention du grade de matre s
sciences (M. Sc.). Facult de mdecine dentaire, Univerist
Laval Qubec, 2012.
9. Mucine, Wikipdia (https://fr.wikipedia.org/wiki/Mucine).
10. Histoire des naturels des les Tonga ou des amis situes dans
locan pacifique, depuis leur dcouverte par le capitaine
Cook ; rdige par John Martin, sur les dtails fournis par
William Mariner, qui y a pass plusieurs annes, traduit de
langlois par A.-J. B. DEF. Tome premier, Paris, GIDE Fils,
Libraire, 1817.
11. Peltier C., Le baiser des amoureux, un partage utile de
microbes ! , Futura-Sciences, 2011 (http://www.futurasciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/biologie-baiseramoureux-partage-utile-microbes-27729/).
12.
Helicobacter
pylori,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Helicobacter_pylori).
13. Partipilo M. L., Woster P.-S., The role of Helicobacter
pylori in peptic ulcer disease , Pharmacotherapy : The
Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 13, 1993,
13 (4), p. 330-339.

14. Marshall B. J., Armstrong J. A., Mc Gechie D. B., Glancy


R. J., Attempt to fulfil Koch postulates for pyloric
campylobacter , The Medical Journal of Australia, 1985,
142, p. 436-439.
15. Biographie de Barry J. Marshall sur le site des Nobel
(http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2005/marshallbio.html).
16. Linz B., Balloux F., Moodley Y et al., An African origin
for the intimate association between humans and Helicobacter
pylori , Nature, 2007, 445, p. 915-918.
17. Corthier G., Bonnes bactries et bonne sant, op. cit., p. 19a.
18. Calary M. C., Comment allez-vous ? , Cahiers jungiens de
psychanalyse, 2007, 121, p. 51-59.
19. Caradec F., Nohain J., Le Ptomane, Pauvert, 1965, nouvelle
dition, Mazarin, 2000.
20. Lewino F., Dos Santos G., 1er mai 1894. Pujol, lartiste
ptomane, fait souffler un vent de folie sur Paris , Le Point,
2012 (http://www.lepoint.fr/c-est-arrive-aujourd-hui/1er-mai1894-depuis-deux-ans-le-petomane-fait-souffler-un-vent-defolie-sur-paris-video-01-05-2012-1456867_494.php).
21. La Charit C., Rabelais et lart de pter honntement en
socit , Contre jour : cahiers littraires, 2008, 16, p. 111124. Voir aussi Nol F., Philologie franaise ou Dictionnaire
tymologique, tome second, Librairie Le Normant Pre, 1831,
p. 602.
22. Hurtaut P.-T.-N., LArt de pter, prface dAntoine de
Baecque, Payot, 2006.

23. Mind P., Les ptomanes de la tribu Komas au


Cameroun/Nigria
,
(http://www.cryptoinvestigations.org/t311 -les-petomanes-de-la-tribu-komas-aucameroun-nigeria).
24. Dounias E., Contribution ltude ethnocologique et
alimentaire des Koma G + Mb , Le Havre, ORSTOM, 1988
(mmoire de lInstitut suprieur technique doutre-mer,
1987), p. 27.
25. Larousse P., Grand dictionnaire universel du XIXe sicle 1865,
tome XII, p. 700.
26. Flaubert G., La Tentation de saint Antoine, 1874.
27. http://globometer.com/climat-bovins.php.
28. Rouland C., Les mcanismes de production de mthane par
les termites en fort tropicale , Le Courrier de
lenvironnement de lINRA, 1994, 23.
29. Keppler F., Hamilton J. T., Brass M. et al., Methane
emissions from terrestrial plants under aerobic conditions ,
Nature, 2006, 439, p. 187-191.
30. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S.,
Manichanh C. et al., A human gut microbial gene catalogue
established by metagenomic sequencing , Nature, 2010, 464,
p. 59-65.
31. Lagier J.-C., Million M., Hugon P., Armougon F., Raoult D.,
Human gut microbiota : repertoire and variations. Frontiers
in cellular and infection , Microbiology, 2012, 2, p. 1-19.
32. Cotillard A., Kennedy S. P., Chun Kong L., Prifti E., Pons N.,
Le Chatellier E. et al., Dietary intervention impact on gut
microbial gene richness , Nature, 2013, 500, p. 585-588.

33. Ochman H., Worobey M., Kuo C.-H., Ndjango J.-B. N.,
Peeters M., Hahn B. H., Hugenholtz P. (2010), Evolutionary
relationships of wild hominids recapitulated by gut microbial
communities , PLoS Biology, 2010, 8 (11), e1000546.
34. The human microbiome project consortium. Structure,
function and diversity of the healthy human microbiome ,
Nature, 2012, 486, p. 207-214.
35. The human microbiome project consortium. A framework
for human microbiome research , Nature, 2012, 486, p. 215221.
36. Pourquoi et comment repeupler le microbiote de bonnes
bactries

(http://novaprobiotics.com/fr/microbioteintestinal/).
37. Chow J., Lee S. M., Shen Y., Khoshavi A., Mazmaniam S. K.,
Host bacterial symbiosis in health and disease , Adv.
Immunol., 2010, 107, p. 243-274.
38. El Kaoutari A., Armougom F., Raoult D., Henrissat B., Le
microbiote intestinal et la digestion des polysaccharides ,
Med. Sci., 2014, 30, p. 259-265.
39. Corthier G., Bonnes bactries et bonne sant, op. cit., p. 36.
40.
Bifidobacterium,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Bifidobacterium).
41. Corthier G., Bonnes bactries et bonne sant, op. cit., p. 37.
42. Lait, Wikipdia (https://fr.wikipedia.org/wiki/Lait).
43. Courdent M., Les bbs kangourous , Allaiter Aujourdhui,
no 11, LLLFrance, 1992.
44. Corthier G., Bonnes bactries et bonne sant, op cit., p. 41.

45. Berthelot L., Warnet J., Les Secrets de lintestin, filtre de


notre corps, Albin Michel, 2011.
46. Butel M. J., Le microbiote intestinal du prmatur : ses
caractristiques, sa mise en place, ses facteurs dinfluence ,
Sminaire GEN-IF/Guigoz 2014-Gastroentrologie nonatale
Deauville, 17 au 18 novembre 2014.
47. Tremaroli V., Backhed F., Functional interactions between
the gut microbiota and host metabolism , Nature, 2012, 489,
p. 242-249.
48. Delzenne N. M., Cani P. D., Implication de la flore
intestinale dans le mtabolisme nergtique , Med. Sci.,
2008, 24, p. 505-510.
49. Pruneau, Wikipdia (https://fr.wikipedia.org/wiki/Pruneau).
50. Nicholson J. K., Holmes E., Kinross J., Burcellin R., Gibson
G., Jia W. et al., Host-gut microbiota interactions ,
Science, 2012, 336, p. 1262-1266.
51.
Casimir
Funk,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Kazimierz_Funk).
52. Dderlein A., Das Scheidensekret und seine Bedeutung fr
das Puerperalfieber , Zbl Bakteriol, 11, p. 699.
53. Rampersaud R., Randis T. M., Ratner A. J., Microbiota of
the upper and lower genital tract. Semin fetal , Neonatal.
Med., 2012, 17 (1), p. 51-57.
54. Hickey R. J., Zhou X., Pierson J.-D., Ravel J., Forney L. J.,
Understanding vaginal microbiome complexity from an
ecological perspective , Transl. Res., 2012, 160 (4), p. 267282.
55. Debr P., Louis Pasteur, op. cit., p. 314.

56. Chalvet de Rochemonteix A. de, Les Biofilms et la peau, thse


vtrinaire, cole vtrinaire de Maison-Alfort,
octobre 2009.
57. Schreck C. E., James J., Broth cultures of bacteria that
attract female mosquitoes , Mosquito News, 1968, 28, p. 3338.
58. Le microbiote ou la flore de la peau
(www.leblogdelapeausaine.org/microbiota).

Chapitre IV
1. Bernard J., Bessis M., Debru C., Soi et non-soi, Seuil, 1990.
2. Valry P., La Soire avec Monsieur Teste, 1896, volume II du
Centaure.
3. Platon, Le Banquet, 189d, traduction Luc Brisson, GarnierFlammarion, 2001, p. 114.
4. Leibniz L., VIII. Remarques sur la lettre de M. Arnaud,
touchant ma proposition : que la notion individuelle de
chaque personne enferme une fois pour toutes ce qui luy
arrivera jamais , GP II, 43.
5. Carosella E. D., Pradeu T., LIdentit, la part de lautre, Odile
Jacob, 2010, p. 133.
6. Sve L., De la reconnaissance comme similitude et comme
gratitude , in J. Bernard, M. Bessis, C. Debru, Soi et non-soi,
op. cit., p. 139.
7. Matzinger P., The danger model : A new sense of self ,
Science, 2002, 296, p. 301-305.

8. Chrestien A.-T., De limmunit et de la susceptibilit morbides


au point de vue de la clinique mdicale, thse dagrgation,
Montpellier, 1852.
9. Debr P., Gonzalez J.-P., Vie et mort des pidmies, 2013,
Odile Jacob, p. 105.
10.
Phagocytose,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Phagocytose).
11. www.pasteur.fr/ip/resource/filecenter/document/01s-00002l2h/
12. Metchnikoff ., tudes biologiques sur la vieillesse : I. Sur
le blanchiment des cheveux , Ann. Inst. Pasteur, 1901, 12,
p. 864-879.
13. Metchnikoff ., Weinberg M., tudes biologiques sur la
vieillesse : II. Recherches sur la vieillesse des perroquets ,
Ann. Inst. Pasteur, 1902, 13, p. 913-917.
14. Metchnikoff ., tudes sur la nature humaine. Essai de
philosophie optimiste, Masson, 1903.
15. Lelouch A., Metchnikoff ., (1845-1916) et le
vieillissement , Communication prsente aux sances du
25 janvier et 22 fvrier 1992 de la Socit franaise dhistoire
de la mdecine.
16. Moulin A.-M., Le Dernier Paysage de la mdecine. Histoire
de limmunologie de Pasteur au sida, PUF, 1991, p. 71.
17. Ehrlich P., Collected Studies on Immunity, traduites et dites
par Charles Boldman, Londres, 1906.
18. Arrhenius S., The Application of the Principles of Physical
Chemistry to the Studies of Antibodies, Macmillan, 1907.

19. Ehrlich P., The relations existing between the chemical


constitution, distribution, and pharmacological action ,
Attached papers, 1898, tome I, p. 436.
20. Moulin A.-M., Le Dernier Paysage de la mdecine, op. cit.,
p. 100-105.
21. Debr P., Gonzalez J.-P., 2013, Vie et mort des pidmies, op.
cit., p. 110.
22. Kabat E. A., Getting started fifty years ago. Experiences,
perspectives and problems of the first twenty one year ,
Annual Review of Immunology, 1983, Attached papers, tome I,
p. 436.
23. Simon C. E., An Introduction in the Study of Infection and
Immunity Including Chapters on Vaccine Therapy,
Chemotherapy, Lea & Febifer, 1906.
24. Debr P., Gonzalez J.-P., Vie et mort des pidmies, op. cit.,
2013, p. 111.
25. Landsteiner K., The Specificity of Serological Reactions,
Charles C. Thomas, 1933.
26. Breinl A., Haurowitz F., Chemische untersuchung des
przipitates aus Hmoglobin und Anti-Hmoglobin Serum.
Uber die Natur der antikrper , Hoppe-Seylers Zeitschrift
fr Physiologische Chemie, 1930, 192, p. 1005.
27. Pauling L., Fifty years of progress in structural chemistry
and molecular biology , Daedalus, 1970, 99, p. 1005.
28. Burnet F. Macfarlane, The Production of Antibodies,
Melbourne, Walter and Elisa Hall Institute, MacMillan, 1941,
p. 91. Monod J., The phenomenon of enzymatic adaptation

and its bearing on problem of genetics and cellular


differentiation , Grooth Symposium, 1947, 11 (8), p. 223-289.
29. Burnet F. Macfarlane, A modification of germes theory of
antibodies production using the concept of clonal selection ,
Australian Journal of Sciences, 1957, 20, p. 67-69.
30. Fagraeas A., The plasma cellular reaction and its relation to
the formation of antibodies in vitro , Journal of Immunology,
1948, 58, p. 1-13.
31. Miller J., Immunological function of the thymus , Lancet,
1961, 278 (7205), p. 748-749.
32. Maclean L. D., Zak S. J., Varco R. L., Good R. A., Thymic
tumor and aquired agammaglobulinemia. A clinical and
experimental studies of the immune responses , Surgery,
1955, 40, p. 1010.
33. Chatenoud L., Bach J.-F., Immunologie. De la biologie la
clinique, Lavoisier, 6e dition, 2012, p. 182-188.
34. Ibid., p. 34.
35. Ibid., p. 69-70.
36. Jacob F., Le Jeu des possibles. : essai sur la diversit du
vivant, Fayard, 1981.
37. Nsslein-Volhard C., Wieschaus E., Mutations affecting
segment number and polarity in Drosophila , Nature, 1980,
287 (5785), p. 795-801.
38. Hashimoto C., Hudson K. L., Anderson K. V., The Toll gene
of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic
polarity, appears to encode a transmembrane protein , Cell.,
1988, 52 (2), p. 269-279.

39. Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J.-M.,


Hoffmann J. A., The dorsoventral regulatory gene cassette
sptzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in
Drosophila adults , Cell, 1996, 86 (6), p. 973-983.
40. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. Jr, A
human homologue of the Drosophila Toll protein signals
activation of adaptive immunity , Nature, 1997, 388, p. 394397.
41. Duerkop B. A., Vaishnava S., Hooper L. V., Immune
response to the microbia at the intestinal mucosal surface ,
Immunity, 2009, 31, p. 368-376.
42. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., Schofield B., Neben T.
Y., Karp C. L., Donaldson D. D., Interleukin-13 : central
mediator of allergic asthma , Science, 1998, 282 (5397),
p. 2258-2261.
43. Kantor F. S., Opeda A., Benaceraff B., Studies on artificial
anti-gens, antigenicity of DNP polylysine and DNP
copolymer of lysine and glutamic acid in Guinea pigs ,
Journal of Experimental Medicine, 1963, 117, p. 65-69.
44. Dausset J., Clin dil la vie. La grande aventure du HLA,
Odile Jacob, 1991.
45. Benaceraff B., Son of the Angel, Todd & Honeywell, 1990.
46. Nomenclature HLA, Voir Bull. WHO, 1968, 39, p. 483-486.
47. Debr P., Gonzalez J.-P., Vie et mort des pidmies, op. cit.,
p. 118.
48. Carosella E. G., Pradeu T., LIdentit, la part de lautre, op.
cit., p. 170.

49. Owen R. D., Immunogenetics consequences of vascular


anastomosis between bovine twins , Science, 1945, 102,
p. 400-401.
50. Billingham R. E., Brent L., Medawar P. B., Actively
acquired tolerance of foreign antigen cells , Nature, 1953,
172, p. 603-606.
51. Chatenoud L., Bach J.-F., Immunologie, op. cit., p. 282-283.
52. Ibid., p. 34.
53. Eberl G., A new vision of immunity : Homeostasis of the
super organism , Mucosal Immunology, 2010, 3, p. 450-460.
54. Ivanov I. I., Atarashi K., Manel N., Brodie E. L., Shima T.,
Karaoz U., Wei D., Goldfarb K. C., Santee C. A., Lynch S. V.,
Tanoue T., Imaoka A., Itoh K., Takeda K., Umesaki Y., Honda
K., Littman D. R. Induction of intestinal Th17 cells by
segmented filamentous bacteria , Cell, 2009, 139, p. 485-498.
55. Round J.-L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3 + regulatory
T-cell development by a commensal bacterium of the
intestinal microbiota , PNAS, 2010, 107, p. 12204-12209.
56. Talham G. L., Jiang H. Q., Bos N. A., Cebra J.-J., Segmented
filamentous bacteria are potent stimuli of a physiologically
normal state of the murine gut mucosal immune system ,
Infect. Immun., 1999, 67, p. 1992-2000.
57. Burnet F. Macfarlane, The Production of Antibodies,
MacMillan, 1941, p. 46.
58. Bernard J., Bessis M., Debru C., Soi et non-soi, op. cit., p. 209.

Chapitre V

1. Debr P., Gonzales J.-P., Vie et mort des pidmies, op. cit.,
p. 178.
2. Dargent J., Le Corps obse. Obsit, science et culture, Champ
Vallon, 2005, p. 56.
3. Burwell C. S., Robin E. D., Whaley R. D., Bickelmann A. G.
Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation :
A pickwickian syndrome , Am. J. Med., 1956, 21, p. 811.
4. Saint-John Perse, La gloire des rois , in Collected Poems,
Princeton University Press, 1983, p. 76.
5. WHO Media centre, Obsit et surpoids , Aide-mmoire
no 311, janvier 2015.
6. adosurf.free.fr/sante/obesite.html, 3 fvrier 2015.
7. Calcul de lindice de masse corporelle (IMC)
(obesite.ulaval.ca/obesite/generalites/evaluation.php).
8.
Comprendre
lobsit
(http://www.obesitesante.com/comprendre_l_obesite.shtml).
9. www.who.int/nutrition/global-target-2025/fr/
10. Angelakis E., Armougom F., Million M., Raoult D. The
relationship between gut microbiota and weight gain in
humans , Future Microbiol., 2012, 7, p. 91-109.
11. Devaraj S., Hemarajata P., Versalovic J., The human gut
microbiome and body metabolism : Implications for obesity
and diabetes , Clin. Chem., 2013, 59, p. 617-628.
12. Chun Kong L., Wuillemin P. H., Bastard J. H., Sokolovska N.,
Gougis S., Fellahi S. et al., Insulin resistance and
inflammation predict kinetic body weight changes in response
to dietary weight loss and maintenance in overweight and

obese subjects by using a bayesian network approach , Am.


J. Clin. Nutr., 2013, 98, p. 1385-1394.
13. Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F. et al., A
metagenome-wide association study of gut microbiota in type
2 diabetes , Nature, 2012, 490, p. 55-60.
14. Karlsson F. H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergstrom G.,
Behre C. J., Fagerberg B. et al., Gut metagenome in
European women with normal, impaired and diabetic glucose
control , Nature, 2013, 498, p. 99-103.
15. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot
S. et al., Involvement of tissues bacteria in the onset of
diabetes in humans : evidence for a concept , Diabetologia,
2011, 54, p. 3055-3061.
16. Le Chatellier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F.,
Falony G. et al., Richness of human gut microbiome
correlates with metabolic markers , Nature, 2013, 500,
p. 541-546.
17. Burcelin R., Lintestin mtabolique : dualit fonctionnelle
des incrtines et de la flore intestinale , Bull. Acad. Natle.
Med., 2013, 197, p. 79-92.
18. Aron-Wisnewsky J., Dore J., Clement K., The importance
of the gut microbiota after bariatric surgery , Nat. Rev.
Gastr. Enterol., 2012, 9, p. 590-598.
19.
www.notreplanete.info/actualites/actu_2790_antibiotiques_elevage.php
20. Goodrich J. K., Waters J.-L., Poole A. C., Sutter J.-L., Koren
O., Blekhman R., Beaumont M., Van Treuren W., Knight R.,
Bell J. T., Spector T. D., Clark A. G., Ley R. E., Human

genetic shape the gut microbiome , Cell, 2014, 159, p. 789799.


21. OMS, Cancer , Aide-mmoire no 297, fvrier 2015.
22. Barthelme E., Histoire de la notion du cancer ,
communication prsente la sance du 13 juin 1981 de la
Socit dhistoire de la mdecine.
23. Lichtenthaeler C., Histoire de la mdecine, Paris, Fayard,
1978.
24. Encyclopdie ou dictionnaire raisonn des sciences, des arts
et des mtiers, 1776, tome II, p. 587.
25. Barthelm ., Histoire de la notion de cancer
(http://www.biusante.parisdescartes.fr/sfhm/hsm/HSMx1981x015x002/HSMx1981
26. Larousse P., Grand dictionnaire universel du XIXe sicle, 186e,
p. 252.
27. Burkitt D., A sarcoma involving the jaws in African
children , British Journal of Surgery, 1958, 46, p. 218-223.
28. Sciences Top 10 breakthroughs of 2013
(http://news.sciencemag.org/breakthrough-of-the-year2013#.VcS68p3tlHw).
29.
Cancer
du
clon,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_clon).
30. Grivennikov S. I., Inflammation and colorectal cancer :
Colitis-associated neoplasia , Sem. Immunopathol., 2013, 35,
p. 229-244.
31. Arthur J.-C., Perez-Chanona E., Muhlbauer M., Tomkovich
S., Uronis J.-C., Fan T. J. et al., Intestinal inflammation
targets cancer-inducing activity of the microbiota , Science,
2012, 338, p. 120-123.

32. Elinav E., Strowig G. T., Kau A. L., Henao-Mejia J., Thaiss
C. A., Booth C. L. et al., NLRP6 inflammasome regulates
colonic microbial ecology and risk for colitis , Cell, 2011,
145, p. 745-757.
33. Foie, Wikipdia (https://fr.wikipedia.org/wiki/Foie).
34. Villeneuve A. de, Encyclopdia
Universalis
(www.universalis.fr/arnaud-de-Villeneuve).
35. Schnabl B., Brenner D. A., Interactions between the
intestinal microbiome and liver diseases , Gastroenterology,
2014, 146, p. 1513-1524.
36. Dapito D. H., Mencin A., Gwak G. Y., Pradere J. P., Jang
M. K., Mederacke I. et al., Promotion of hepatocellular
carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4 , Cancer
Cell., 2012, 21 (4), p. 504-516.
37. Faivre J., Brechot C., Moniaux N., Communication
foie/tube digestif. Rle du microbiote dans la carcinogense
hpatique , Med. Sci., 2013, 19, p. 954-956.
38. Loum L., Le syndrome dautobrasserie ou comment tre
ivre sans boire une goutte dalcool , Sciences et Avenir,
2015.
39. Landry Y., Gies J.-P., Pharmacologie des cibles vers
lindication thrapeutique, Dunod, 2009 (2e dition).
40. Collins D. M., Surette M., Bercik P., The interplay between
the intestinal microbiota and the brain , Nature Reviews
Microbiology, 2012, 10 (11), p. 735-742.
41. Hemarajata P., Versalovic J., Effects of probiotics on gut
microbiota : mechanisms of intestinal immunomodulation

and neuromodulation , Therap. Adv. Gastroenterol., 2013, 6,


p. 139-151.
42. Borre Y. E., OKeeffe G. W., Clarke G., Stanton C., Dinan
T. G., Cryan J.-F., Microbiota and neurodevelopmental
windows : implications for brain disorders , Trends Mol.
Med., 2014, 20 (9), p. 509-518.

Chapitre VI
1. Debr P., Louis Pasteur, op. cit., p. 289-294.
2. Ibid., p. 290.
3. Lhygine et les lois sanitaires de la Bible
(www.rosee.org/rosee/page77.html).
4. Vigarello G., Le Propre et le Sale. Lhygine du corps depuis
le Moyen ge, Seuil, 1985.
5. Hygine individuelle et collective (http://www.fmpusmba.ac.ma/umvf/UMVFmiroir/mae/basereference/SGF/SGFCampus/cours-hygieneind.pdf).
6. Corbin A., Le Miasme et la Jonquille. Lodorat et limaginaire
social, XVIIIe- XIXe sicles, Flammarion, 1986 (1re d. 1982).
7. Quevauviller A., Lhygine au XVIIIe sicle daprs labb
Jacquin , Revue dhistoire de la pharmacie, 1980, 68 (244),
p. 24-38.
8. Strachan D. P., Hay fever, hygiene, and household size ,
British Medical Journal, 1989, 299, p. 1259-1260.
9.
Mdecine
volutionniste,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Mdecine_volutionniste). La
mdecine volutionniste ou mdecine darwinienne est

lapplication des principes actuels de la thorie de lvolution


aux questions concernant la sant.
10. Bach J.-F. The effect of infections on susceptibility of
autoimmune and allergic diseases , N. Engl. J. Med., 2002,
347, p. 911-920.
11. Hygine et affections dysimmunitaires, Institut Danone
(http://institutdanone.org/objectif-nutrition/hygiene-etaffections-dysimmunitaires-quel-lien/dossier-hygiene-etaffections-dysimmunitaires-quel-lien/).
12. Prvost J., Monnet E., Carbonnel C., Les facteurs
denvironnement dans la maladie de Crohn et la rectocolite
hmorragique (tabac et appendicectomie exclus) ,
Gastroentrologie clinique et biologique, 2006, 30, p. 859867.
13. Nover M. C., Huffnagle G. B., The microflora hypothesis of
allergic diseases , Clin. Exp. Allergy, 2005, 35, p. 1511-1520.
14. Sjogren Y. M., Jenmam M. C., Bottcher M. F., Bbjorksten B.,
Sverremark-Ekstrom E., Altered early infant gut microbiota
in children developing allergy up to 5 years of age , Clin.
Exp. Allergy, 2009, 39 (4), p. 518-526.
15. Cerf-Bensussan N., Caboriau-Routhiau V., The immune
system and The gut microbiota friends or foes , Nature,
2010, 10 (10), p. 735-744.
16. Kultunem M. et al., Probiotics prevent IgE associated
allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but
not in the total cohort , J. Allergy Clin. Immunol., 2009, 123,
p. 335-341.

17. Novert M., Falkowski C., McDonald N. R., McKenzie R. A.,


Huffnagle G. B., Developpement of allergic airway disease
in mice following antibiotic therapy and fungal microbiota
increase : role of host genetics, antigen, and interleukin 13 ,
Infect. immunol., 2005, 73, p. 30-38.
18.
medicine-ofsickness.blogspot.com/2012_05_15_archive.html
19. Morin S., Influence de la prsence et de la composition du
microbiote intestinal sur le dveloppement et la prvention
des allergies alimentaires, thse, 2012, universit ParisDescartes.
20. Olszak T., An D., Zeissig S., Vera M. P., Richter J., Franke A.,
Glickman J. N., Siebert R., Baron R. M., Kasper D. L.,
Blumberg R. S., Microbial exposure during early life has
persistent effect in natural killer T cell function , Science,
2012, 336 (6080), p. 489-493.
21. Sherlock J. U., Abramson S. B., The microbiome and
rheumatoid arthritis , Nat. Rev. Rheumatol., 2011, 7, p. 569578.
22. Appelboom T., Hypothesis : Rubens-one of the first victims
of an epidemic of rheumatoid arthritis that started in the 16th17th century ? , Rheumatology (Oxford), 2005, 44 (5),
p. 681-683.
23. Rothschild B. M., Woods R. J., Sebes J. I., Geographic
distribution of rheumatoid arthritis in ancient North
America : Implications for pathogenesus , Semin, Arthritis
Rheum., 1992, 22, p. 181-187.

24. Mikuls T. R. et al., Antibody response to Porphyromonas


gingivalis are associated with anticitrullinated protein
antibodies in patients with rheumatoid arthritis and their
relatives , J. Rheumatol, 2010, 37, p. 1105-1112.
25. Round J.-L., Mazmanian S. K., The gut microbiota shapes
intestinal immune response during health and disease , Nat.
Rev. Immunol., 2009, 9, p. 313-323.
26. Ivanov I. I., Atarashi K., Manel N., Brodie E. L. et al.,
Induction of Th17 cells by segmented filamentous
bacteria , Cell, 2009, 30, p. 485-498.
27. 18 mai 1643 : Lautopsie de Louis XIV (http://louisxiv.overblog.com/article-18-mai-1643-l-autopsie-110618420.html).
28. Debr P., Le Gall J.-Y., Le Microbiote intestinal, op. cit.
29. Gevers D., Kugathasan S., Denson L. A., Vasquez-Baela Y.,
Van Treuren W., Ren B. et al., The treatment-naive
microbiome in new onset Crohns disease , Cell Host.
Microbe, 2014, 15, p. 382-392.
30. Shaw S. Y., Blanchard J.-F., Bernstein C. N., The association
between the use of antibiotics in the first year of live and
pediatric inflammatory bowel disease , Am.
J. Gastroenterol., 2010, 105, p. 2687-2692.
31. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L., Lakhdari O., BermudezHumaran L. G., Gratadoux J. J. et al., Faecalibacterium
prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium
identified by gut microbiota analysis of Crohn disease
patients , PNAS, 2008, 105, p. 16731-16736.

Chapitre VII

1. David L. A., Maurice C. F., Carmody R. N., Gootenberg D. B.,


Button J. E., Wolfe B. E., Ling A. V., Devlin A. S., Varma Y.,
Fischbach M. A., Biddinger S. B., Dutton R. J., Turnbaugh
P. J., Diet rapidly and reproducibly alters the human gut
microbiome , Nature, 2014, 505, p. 559-563.
2. Hehemann J. H., Correc G., Barbeyron T. et al., Transfer of
carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to
Japanese gut microbiota , Nature, 2010, 464 (8), p. 908-912.
3.
Probiotique,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Probiotique).
4. Cordain L., Eaton S. B., Sebastian A., Lindeberg S., Watkins
B. A., OKeefe J. H., Brand-Miller J., Origin and evolution
of the western diete : Health implications for the 21st
century , Am. J. Clin. Nutr., 2005, 81, p. 341-354.
5. Campbell-Platt G., Fermented food. A world perspective ,
Food Research International, 1994, 27 (3), p. 253-254.
6.
Isaac
Carasso,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Isaac_Carasso).
7. Cryan J.-F., Dinan T. G., Mind-altering microorganisms :
The impact of the gut microbiota on brain and behaviour ,
Nat. Rev. Neurosci., 2012, 13, p. 701-712.
8.
Bifidobacterium,
Wikipdia
(https://fr.wikipedia.org/wiki/Bifidobacterium).
9. Derrien M., Van Hylckama J., Fate, activity, and impact of
ingested bacteria within the human gut microbiota , Trends
in Microbiology, 2015, 23 (6), p. 356-366.
10. OToole P. W., Cooney J.-C., Probiotic bacteria influence
the composition and function of the intestinal microbiota

interdisciplinary perspectives on infectious diseases ,


Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases, 2008,
Article ID 175285.
11. Korneychuk N., Lavenir radieux des probiotiques , Med.
Sci., 2013, 29, p. 969.
12. Raoult D., Probiotiques et antibiotiques : les deux faces dun
mme
produit
,
2012,
www.lepoint.fr
(http://www.lepoint.fr/invites-dupoint/didier_raoult/probiotiques-et-antibiotiques-les-deuxfaces-d-un-meme-produit-26-09-2012-1510548_445.php).
13. Angelakis E., Merhej V., Raoult T., Related actions of
probiotics and antibiotics on gut microbiota and weight
modification , Lancet Infect. Dis., 2013, 13, p. 889-899.
14. Petschow B., Dore J., Hibberd P., Dinan T., Reid G., Blaser M.
et al., Probiotics, prebiotics, and the host microbiome : The
science of translation , Ann. N. Y. Acad. Sci., 2013, 1306,
p. 1-17.
15. Oozeer R., Van Limit K., Ludwig T., Ben Amor K., Martin R.,
Wind R. D., Boehm G., Knol J., Intestinal microbiology in
early life : Specific probiotics can have similar functionalities
as human milk oligosaccharides , Am. J. Clin. Nutrition,
2013, 98 (2), p. 561S-571S.
16.
http://www.museehistoiredefrance.fr/index.php?
option=com_oeuvre&view= detail&cid=47
17. Koletzko B., Koletzko S., Ruemmele F., Drivers of Innovation
in Pediatric Nutrition, Karger-Nestle Nutrition Institute, 2010,
p. 4.

18. Walker A., Breast milk as the gold standard for protective
nutrients , J. Pediatr., 2010, 156, p. 3-7.
19. https://bienvivrelallaitement.wordpress.com/2013/01/09/laitmaternel-une-flore -bacterienne-plus-riche-quon-le-croyait/
20. Dfinitions lexicographiques et tymologiques de
xnobiotique du Trsor de la langue franaise
informatis, sur le site du Centre national de ressources
textuelles et lexicales.
21. Viaud S., Saccheri F., Mignot G., Yamazaki T., Daillre R.,
Hannani D., Enot D. P., Pfirschke C., Engblom C., Pittet M. J.,
Schlitzer A., Ginhoux F., Apetoh L., Chachaty E., Woerther
P. L., Eberl G., Brard M., Ecobichon C., Clermont D., Bizet
C., Gaboriau-Routhiau V., Cerf-Bensussan N., Opolon P.,
Yessaad N., Vivier E., Ryffel B., Elson C. O., Dor J.,
Kroemer G., Lepage P., Boneca I. G., Ghiringhelli F.,
Zitvogel L., The intestinal microbiota modulates the
anticancer immune effects of cyclophosphamide , Science,
2013, 342 (6161), p. 971-976.
22. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A., The
pervasive effects of an antibiotic on the human gut
microbiota, as revealed by deep 16 secondes rRNA
sequencing , PLoS Biology, 2008, 6, e280.
23. Cyrulnik B., Un merveilleux malheur, Odile Jacob, 1999.
24. Zhang F., Luc W., Shi Y., Fan Z., Ji G., Should we
standardize
the
1,700-year-old
fecalmicrobiota
transplantation ? , Am. J. Gastroenterol., 2012, 107, p. 1755.
25. Ettinger G., Burton J. P., Reid G., If microbial ecosystem
therapy can change your life, whats the problem ? ,

Bioessays, 2013, 35, p. 508-512.


26. Barody T. J., Campbell J., Fecal microbiota transplantation :
Techniques, applications, and issues , Gastroenterology
Clinics of North America, 2012, 41, p. 781.
27. Eiseman B., Silen W., Bascom G. S. et al., Fecal enema as
an adjunct in the treatment of pseudomembranous
enterocolitis , Surgery, 1958, 44 (5), p. 854-859.
28. Kachrimanidou M., Malisiovas N., Clostridium difficile
infection : A comprehensive review , Crit. Rev. Microbio.,
2011, 37, p. 178-187.
29. Hue M., Transplantation fcale : une nouvelle approche
thrapeutique dans la rcidive dinfection clostridium
difficile, thse, Paris, 2014.
30. Rosier F., Un cas dobsit aprs une transplantation
fcale
,
Le
Monde
(http://www.lemonde.fr/sciences/article/2015/02/16/un-cas-dobesite-apres-une-transplantationfecale_4577638_1650684.html).
31. Van Nood E., Vrieze A., Nieuwdorp M., Fuentes S., Zoetendal
E. G., De Vos W. M., Visser C. E., Kuijper E. J., Bartelsman J.F., Tijssen J. G. P., Speelman P., Dijkgraaf M. G., Keller J. J.,
Duodenal infusion of donor feces forrecurrent Clostridium
difficile , N. Engl. J. Med., 2013, 368, p. 407-415.

Chapitre VIII
1. Debr P., Le Roman de la vie, Flammarion, 1999.
2. Wells G. H., La Guerre des mondes, Heinemann, 1898.

3. Kwang W. J., Bacterial endosymbiosis in amoebae , Trends


in Cell Biology, 1995, p. 37-140.
4. Margulis L., Origin of Eukaryotic Cells, Yale University Press,
1970.
5. Crisp A., Boschetti C., Perry M., Alan Tunnac T., Expression
of multiple horizontally acquiert genes is a hallmark of both
vertebrate and invertebrate genomes , Genome Biology,
2015, 16, p. 50.
6. Moran N. A., Jarvik T., Lateral transfer of genes from fungi
underlies carotenoid production in aphids , Science, 2010,
328, p. 624 -627.
7. Werren J. H., Baldo L., Clark M. E., Wolbachia : Master
manipulators of invertebrate biology , Nature Reviews
Microbiology, 2008, 6 (10), p. 741-751.
8. Genetically modified people. Human beings ancestors have
susceptibility stolen genes from other species , The
Economist, 14 mars 2015.
9. Yamamoto F., Cid E., Yamamoto M., Saitou N., Bertranpetit J.,
Blancher A., An evolution theory of histo-blood group
ABO and related genes , Scientific Reports, 2014,
Article 6601.
10. Bronowski J., The Ascent of Man (1974).
11. Franklin F. D., Joy H., Liu H. J., March J.-C., Engineered
commensal bacteria reprogram intestinal cells into glucoseresponsive insulin-secreting cells for the treatment of
diabetes , Diabetes, 2015, 64 (5), p. 1794-1803.
12. Dfinitions, virulence et proprits des souches
entrohmorragiques,
9
mai
2012

(opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=8147).

Remerciements
Cet ouvrage a bnfici du concours de Grard Lambert, que
je remercie pour ses riches rflexions sur le microbiote et ses
excellents conseils ditoriaux. Je remercie galement Jean-Yves
Le Gall ainsi que les membres de la Commission de biologie de
lAcadmie nationale de mdecine pour leurs riches changes, et
Virginie Brul pour sa constance et remarquable assistance de
secretariat. Mes remerciements vont aussi Christine MRini et
ses collaborateurs de chez Danone pour les documents
bibliographiques quils mont fournis. Je tiens galement
remercier particulirement Laurence Devillairs pour sa relecture
attentive et efficace du manuscrit, ainsi quOdile Jacob pour ses
conseils enthousiastes et son appui.

TABLE
Titre
Copyright
Ddicace
Introduction
Chapitre premier - Ces microbes qui nous gouvernent
Des flores du mal aux microbiotes
Une sexualit et des poils
Un monde viral
Comptences bactriennes
Recycler la matire : entre lHomo et lhumus
Les associations du vivant, un destin commun ?
Un gnome parasit
La reine rouge
Chapitre II - De la flore intestinale lholobionte
Du bouillon de culture aux modles animaux
Quand le microbiote fait peur

La mtagnomique la conqute des cosystmes


Chapitre III - Voyage au centre de lhomme-chimre
Un voyage, du baiser au clon
Des vents tout va
Biodiversit et cologie bactrienne
Le microbiote et la vie
Un microbiote nourri au lait
Digrer lindigestible
Produire des vitamines
La plasticit du microbiote
la conqute de nouveaux territoires
Chapitre IV - Entre soi
La nature de limmunit : le rapport lautre
Quand limmunologie sveille
Petite histoire de limmunologie
Les cellules de limmunit : de la description aux fonctions
Des mouches et des hommes
Se tolrer
Auto et Self ou comment gnrer un sixime sens
Chapitre V - Les menaces du microbiote
Ce microbiote qui nous rend obse
lorigine des cancers digestifs

Dun cerveau lautre : les bactries digestives lorigine


de nos comportements
Chapitre VI - Danser le tango trois
Hygine et hyginiste
Microbiote et thorie hyginiste
Allergie
Quand le microbiote rompt la tolrance au soi
Quand les intestins senflamment
Lhygine, chef dorchestre
Chapitre VII - Nous sommes ce que nous mangeons
Des microbes pour gurir
Les autres pionniers des probiotiques
Nourrir nos bactries
Xnobiotique et rsilience
La transplantation fcale
Chapitre VIII - Vers une nouvelle symbiose
Les voies de la symbiose
Intervenir sur les voies de la symbiose
Bibliographie
Remerciements
Du mme auteur
Index des noms

Index des notions

DU MME AUTEUR

CHEZ ODILE JACOB


Vie et mort des pidmies, avec Jean-Paul Gonzalez, 2013.

CHEZ DAUTRES DITEURS


Louis Pasteur, Flammarion, 1993.
Jacques Monod, Flammarion, 1996 (grand prix de la biographie de lAcadmie
franaise).
Les Traitements du sida, Flammarion, 1998.
La Matrise du vivant, Flammarion, 1998.
Le Roman de la vie, Flammarion, 1999.
Le Sida lre multithrapies (avec J. Thze), Elsevier, 2000.

Index des noms


Acquapendente, Fabricius d 141, 232
Alembert, Jean le Rond d 76, 176, 251
Alexander, Steward 178
Allen, Jay 37
Aristophane 17, 106, 129
Arrhenius, Svante 136
Avery, Oswald 30-32, 250
Avicenne 176
Bachelard, Gaston 74, 77, 250-251
Baltimore, David 38
Bang, Oluf 178
Bao Jing 231
Barr, Yvonne 180
Bassi, Agostino 22
Baudelaire, Charles 17, 44, 107, 247
Beaubrun, Charles 224
Benaceraff, Baruj 153, 257-258
Bernard, Claude 177
Bichat, Xavier 177
Billingham, Rupert 157

Billroth, Theodor 86, 252


Boulard, Henri 219
Bouvard, Charles 207
Bowden, Malcolm 37, 247
Braudel, Fernand 64
Breinl, Anton 1
Brent, Leslie 157, 258
Britten, Roy J. 57, 248
Brock, Thomas D. 28, 247
Buffon, Georges-Louis Leclerc de 20
Burkitt, Denis Parsons 72, 179, 260
Burnet, Franck Macfarlane 74, 138-140, 147, 155, 157, 162, 250, 257-258
Burwell, Charles Sidney 167, 258
Cagniard de Latour, Charles 21
Canova, Antonio 95
Carasso, Isaac 219, 263
Carrol, Lewis 59
Cline, Louis-Ferdinand Destouches dit 192
Chamberland, Charles 24-25
Chrestien, Andr-Thrse 131, 256
Cohendy, Michel 67-68, 249
Cournand, Andr Frdric 99
Crick, Francis 56
Cyrulnik, Boris 230, 264
Dangeau, Philippe de 15
Darwin, Charles 14, 36-37, 46, 59, 84, 86
Dausset, Jean 153, 257

David, Lawrence A. 213, 263


Destouches, Louis-Ferdinand, dit Cline 192
Diderot, Denis 76, 176, 251
Dderlein, Albert 121
Doyen, Eugne 178
Drusus, Claudius 106
Dubos, Ren 32, 73, 80, 89, 250-251
Duclaux, mile 66, 86, 249
Ducluzeau, Robert 250
Ebers, Georges 175
Ehrlich, Paul 136-137, 140, 256
Einstein, Albert 70
Eiseman, Ben 233, 264
Ellerman, Vilhem 178
Epstein, Michael Anthony 72, 180
Escherich, Theodor 78, 219, 251
Ferreri, Marco 105
Freud, Sigmund 82, 104
Funk, Casimir 255
Galien, Claude 176
Gallo, Robert 180
Good, Robert A. 142, 148, 257
Gould, Stephen Jay 29, 247
Gowans, James Learmonth 142
Gram, Hans Christian 26, 78, 247
Griffith, Fred 30, 33
Griscelli, Claude 73, 250

Gross, Ludwig 179


Haeckel, Ernst 27
Haurowitz, Felix 1
Hayes, William 32
Henle, Jakob 22
Henri IV 106
Hippocrate 175
Hooke, Robert 18, 247
Howard, Robert E. 35
Hungate, Robert E. 79-80, 89, 251
Hurtaut, Pierre-Thomas-Nicolas 105, 253
Jacob, Franois 6 39, 58, 149, 248, 257
Jacquin (abb) 195, 261
Janssen, Zacharias 18
Jenner, Edward 2 132
Jeon, Kwang W. 240-241
Jerne, Niels 139
Joliot-Curie, Frdric 178
Joliot-Curie, Irne 178
Koch, Robert 22, 24, 77-78, 86, 133, 135, 253
Koupernick, Cyril 163
Kupffer, Karl Vilhelm von 186
Lamarck, Jean-Baptiste de 37, 84
Landsteiner, Karl 137, 256
Lannelongue, Odilon 25
Lederberg, Joshua 5 32, 36, 242
Li Shizhen 232

Liebig, Justus von 21, 224


Lister, Joseph 192, 219
Littr, mile 17
Loir, Adrien 1
Longuet de la Giraudire, lisabeth 224
Louis XIII 206
Louis XIV 15, 194, 224, 247, 262
Louis, Antoine 176
Luther, Martin 76
Lwoff, Andr 38
Magendie, Franois 177
Mallon, Marie 165-166, 240
Malouin, Paul-Jacques 76, 250
Marceli Nencki, Wilhelm 67
Margulis, Lynn 241, 265
Marshall, Barry 98-100, 253
McClintock, Barbara 56
Medawar, Peter 157, 258
Mendel, Gregor 30, 36
Metchnikoff, lie 67, 74, 132-133, 135, 137, 140, 143, 215, 219, 249,
256
Miller, Jacques 141, 148, 257
Monod, Jacques 58, 248, 257
Montagu, Mary Wortley 2 131
Mullis, Kary B. 87
Needham, John 19
Nestl, Henri 224
Nissle, Alfred 219

Orgel, Leslie E. 56
Par, Ambroise 176
Pasteur, Louis 17, 20, 22-26, 44, 66, 68, 74, 79, 86, 104, 110, 122,
131, 133, 177, 191, 218, 247, 249, 255, 261
Pauling, Linus 138, 256
Paullini, Franz 76, 251
Ptri, Julius Richard 24, 26, 99, 120
Peyrilhe, Bernard 177
Philips, Charles 75
Pline 17
Plutarque 17
Pouchet, Flix Archimde 20
Proust, Marcel 91, 167, 252
Rabelais, Franois 105, 253
Raibaud, Pierre 250
Raumur, Ren-Antoine Ferchault de 77
Redl, Fritz 230
Reyniers, James Arthur 69-70
Rodin, Auguste 95
Rosebury, Theodore 75, 250
Rosenberg, Eugne 83-84
Roux, mile 135
Rubens, Pierre Paul 203, 262
Schaedler, Russel W. 250
Schnlein, Johann Lukas 22
Schottelius, Max 68
Schwann, Theodor 21, 247
Schwendener, Simon 46

Semmelweis, Ignace 121, 191, 234


Snque 17
Serre, Lucien 130
Spallanzani, Lazzaro 19-20
Stewart, William 75
Temin, Howard 38
Thnard, Louis Jacques 23
Tissier, Henri 110, 115, 219
Tolsto, Lon 167
Trexler, Philip G. 69-71
Valry, Paul 127, 255
Van Leeuwenhoek, Antoni 18, 94
Van Valen, Leigh 59-61
Velpeau, Alfred 177
Venel, Gabriel Franois 77
Verne, Jules 43
Vetter, David D. 71-72
Villeneuve, Arnaud de 185, 260
Virchow, Rudolph 177
Voltaire 20, 106
Vries, Hugo de 36
Warren, Charles-Henri 165
Warren, John Robin 98, 100
Wells, Herbert George 239, 265
Woese, Karl 28, 247
Wollman, Eugne 68

Index des notions


acide nuclique 31, 56, 59
ADN-ARN 30-31, 33-36, 38, 42, 44, 53, 56-57, 87-88, 90, 170-171
antibiotique 32, 36-37, 39, 42, 69-70, 74, 81, 85, 88, 92, 99-100, 108,
115, 119, 122, 146, 150, 161, 172, 188, 198, 200-202, 204, 206,
209, 215, 222, 225, 227-228, 230, 232, 234-236, 241-242, 244245, 250, 263
anticorps 26 95-96, 114, 135-143, 147-148, 154, 161, 204, 211, 243
antigne 135-139, 147-148, 153, 155-158, 160, 162-163, 204-205, 243
bactries 209, 210 12-17, 19-22, 24-46, 48, 51-53, 58, 63, 67-68, 7374, 78-81, 84-85, 87-89, 91-103, 105, 107, 109-112, 114-124, 129130, 133-137, 143, 145-147, 150-151, 154, 159-161, 166, 170-174,
180-183, 187, 189-191, 202, 205, 209, 213-223, 225-226, 228-230,
232-236, 239-246, 248, 250, 252, 254
bifide 110, 112-115, 219, 224-226
biodiversit 14, 33-34, 37, 59, 61, 104, 107, 118, 229, 235, 237, 242
bourse de Fabricius 141-142
cancer 12, 158, 166, 169, 173-186, 245, 259-260
clone 85, 139, 147, 154, 234
clones 157
commensalisme 13, 133, 240, 245
conjugaison 33, 37
Crohn (maladie de) 8 199-200, 206-207, 209, 261-262
cytotoxicit 154, 158

diabte 15 89, 157, 169-171, 185, 193, 199-200, 204, 206, 237, 244
drosophile 85, 149-150, 242
Ebola 13, 71, 148, 244
lysie 54, 239
enzyme 12, 31, 33, 38, 42, 49, 57, 79, 86, 95, 97, 101, 116-118,
143-145, 185, 214, 220, 231, 241, 250, 263
pidmie 13-14, 57-58, 74, 83, 131, 153, 166, 168, 171, 193-194, 196198, 239, 244-246, 256
volution 13-14, 17, 27, 29, 33-34, 36, 39-40, 48, 51-52, 55-60, 62,
82-84, 90, 92, 141, 149-150, 169, 172, 175, 186, 193, 199-200,
209, 223, 229, 240, 242-244, 247-248, 261
firmicute 11 107, 120-121, 123, 169, 171, 173, 182, 214, 237
flore 12,
110,
174,
222,

17, 48, 52, 62-63, 65, 67-68, 72-73, 75, 101, 104, 108,
112, 114-115, 119, 121-123, 134, 141, 160-161, 168-172,
181-183, 187-189, 201-202, 206, 209, 211, 213-214, 218,
227-228, 232-233, 235, 237, 243, 245, 249, 255, 259

foie 72, 120, 169, 171-172, 175, 180, 184-186, 260


gnome 14, 33, 39, 52, 55-57, 83, 87, 90, 109, 115, 157, 230-231,
244
germes 12-13, 20-21, 23-26, 40, 52, 65, 67-68, 70, 79, 81, 86, 88,
92-93, 95-98, 100, 107, 110, 115, 118, 123-124, 128, 131-132,
143-146, 148, 151-152, 159, 161, 166, 170, 177, 180, 182-183,
193, 197, 202, 204-205, 210, 218, 220-221, 224, 226, 234, 237,
239, 257
Gram (coloration de) 107, 110, 174, 185, 234
Helicobacter 96-98, 100, 172, 180, 253
HLA 153-158, 162, 204, 257-258
holobionte 83-84
humus 43-44
hygine 39, 100, 108, 112, 124, 174, 191-193, 195-200, 208, 210, 227,
234, 261
immunit adaptative 143, 147-149, 153, 158-159

immunit inne 143, 146-147, 149-151, 182


lait 42, 71, 112-114, 120, 122, 134, 147, 216-219, 223-226, 236, 254
Lobund Institute 70
lymphocytes 140-143, 146-148, 151, 157-161, 210, 226, 232
Marburg (maladie de) 71
mtagnomique 85, 88-89, 109, 228-229, 245
microbiome 18 16, 84, 109, 220, 252, 254-255, 259-260, 262-263
milieu de culture 23, 42, 85, 94, 107, 120, 132, 152, 251
molcule 47 20, 28, 34, 38, 41, 44, 49, 53, 58-59, 87, 91, 107, 111,
113, 118-119, 122, 124, 128, 130, 144-145, 149-151, 153-158,
162, 182-183, 189, 202, 208, 218, 223, 243
mucus 40, 73, 95, 97, 102, 104, 111, 118, 121, 144, 182, 208, 220221
mutation 22 33-37, 47, 52, 61, 84, 150, 157, 174, 181, 183, 206, 208,
249, 257
mutualisme 13-14, 48, 223, 244
obsit 12, 166, 168-173, 175, 200, 228, 235-237, 245, 258, 264
parasite 22, 27-28, 38, 47, 51, 56, 58, 61-62, 68, 83, 95, 100, 109,
127, 129, 146
phagocytose 133, 135, 172, 256
prbiotique 38, 201, 214, 223, 225-227
probiotique 67, 84, 201, 214-215, 218-222, 225-227, 244, 263
reine rouge 59-62
staphylocoque 24-25, 107, 110, 226
sucre 23, 26, 42, 44, 49, 54, 109, 111, 113, 115-118, 122, 151-152,
168, 171, 182-183, 185, 208, 214, 216, 220, 223, 225, 251
symbiose 12, 14, 16, 20, 46-48, 50-52, 55-56, 58, 61, 80, 111, 115,
118-119, 127, 129-130, 134, 151, 166, 171, 184, 231, 240, 244245, 248
thymus 140-142, 147, 157, 160, 257

tolrance 27, 127, 130, 138, 151, 156-163, 203-206, 240


transformation 30-31, 33-34, 37, 45, 53-54, 86, 91, 97, 124, 171, 181,
216
transplantation 72, 76, 173, 183, 189, 205, 214, 231-233, 235-237, 249,
264
virus 12, 14-15, 27, 37-38, 47, 55, 57-58, 65, 71, 96, 106, 146, 148,
175-176, 178-180, 209, 225, 236, 248-249
vitamine 32, 92, 109, 115, 119-120, 181, 221
xnobiotique 109, 214, 227, 229, 231, 264
yaourt 67, 107, 110, 121, 130, 134, 186-187, 190, 216, 218-219, 227,
244

ditions Odile Jacob


Des ides qui font
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1. Tarlington R., Meers J.,


Young P. R., Retroviral
invasion of the Koala
genome , Nature, 2006,
442, p. 69-81.

1. Le microbiome dsigne le
plus souvent la niche
cologique dans laquelle
vivent les populations
microbiennes intestinales.
Toutefois, la premire
utilisation de ce terme
faisait allusion lensemble
du matriel gntique de ces
populations bactriennes.

Cest dans ce sens que le


terme a t utilis pour la
premire fois dans un
article frquemment cit du
microbiologiste J. Lederberg
et de A. T. McCray, Ome
sweet
omics

a
genealogical treasury of
words , Scientist, 2001, 15,
p. 8.

1. crivaine britannique
marie Lord Edward
Montagu qui fut nomm
ambassadeur

Constantinople. L, elle
apprit
la
technique
ottomane dinoculation de
la variole pour protger de
la maladie. Elle fit inoculer
son fils et ramena ce

procd en Europe dont le


dfaut principal tait de
pouvoir dclencher une
variole
potentiellement
mortelle chez le sujet
inocul.

2. Conscient des dfauts de


linoculation,
Edward
Jenner eut lide dinoculer
non pas la maladie
humaine, mais celle de la
vache, la vaccine ou variole
des vaches. Jenner est donc
linventeur
de
la
vaccination.

3. Un soutien cette thorie


est apport par deux
Allemands : Anton Breinl
(1880-1944)
et
Flix
Haurowitz (1896-1937), qui
cherchent expliquer le
nombre apparemment infini
des anticorps (26).

4. Franois Jacob, Le Jeu


des possibles. Essai sur la
diversit du vivant, Fayard,
1981.

5. Le diabte de type 1 ou
diabte insulinodpendant
est celui qui survient dans
lenfance et qui ncessite
demble des injections
dinsuline. Ce diabte est
considr comme une
maladie auto-immune. Plus
frquent, le diabte de
type 2 ou diabte de la

maturit, qui survient plus


tardivement et qui ne
ncessite pas demble des
injections dinsuline, rpond
dautres mcanismes
physiopathologiques.

1. Adrien Loir (1862-1941),


le neveu de Pasteur, insiste
sur ce geste systmatique
que le savant ne manquait
jamais dobserver.

2. Lun dentre eux, le gne


NOD2, aujourdhui appel
CARD15, code pour un
rcepteur
intracytoplasmique, situ
donc au cur de la cellule,
et qui peut se lier aux
bactries.
NOD2
est
exprim par les cellules
immunitaires et intestinales,

les
entrocytes,
principalement au niveau de
lilon, la base des
cryptes. La stimulation des
entrocytes
par
lintermdiaire de NOD2
entrane la scrtion de
dfensines, des molcules
antimicrobiennes.
Trois
mutations de NOD2 sont
frquentes chez les patients
atteints de Crohn qui, en
consquence, se dfendent
moins efficacement contre
les bactries.

3. Dans les MICI, le


microbiote de lilon et du
jjunum est globalement
dsquilibr au profit de
certaines
familles
de
bactries
comme
les
entrobactries,
Fusobacterium
et
les
Pasteurella. linverse, il
existe
une
rduction

dautres souches, parmi


lesquelles les firmicutes et
une catgorie particulire,
les bactries prausnitzii,
dont
certaines
tudes
montrent
leffet
antiinflammatoire par blocage
de la scrtion de certaines
cytokines, notamment lIL8.