Ciclodextrinas

Resumen:

Excipientes de solubilizacin tiles

Uso en formas farmacuticas lquidas
Aplicacin a los slidos puede ser confundida por el agregado grueso que se aporta a
la formulacin.
Capacidad para formar complejos con el frmaco a travs de su eficiencia de
complejacin (CE)
Evala las herramientas y los materiales sugeridos para aumentar la CE para
ciclodextrinas farmacuticamente tiles y drogas.
Importancia de afectar la solubilidad del frmaco (S0) y (phase-solubility) solubilidad de
fase de la pendiente isotrmica (ionizacin de drogas y el uso de sal)
La influencia de la forma del frmaco, as como la sobresaturacin.

Introduccin:

Excipientes farmacuticos que puede solubilizar diversos frmacos poco solubles a travs la
formacin de complejos de frmaco-ciclodextrina solubles en agua
Oligosacridos cclicos contienen seis, siete, u ocho (-1,4)-, unidades de D-glucopiransido
Perfil toxicolgico ms favorable que otros excipientes farmacuticos

Ciclodextrinas administrados por va oral prcticamente no txicas (baja absorcin en la circulacin

sistmica sangunea)
Va parenteral: ciclodextrinas hidrfilas principalmente eliminadas sin cambios desde el cuerpo a
travs de la excrecin renal,
Las ciclodextrinas estn en varias farmacopeas y son aceptados como excipientes farmacuticos y
aditivos alimentarios por varias agencias reguladoras.

Ciclodextrina slo utilizar como potenciadores de solubilidad para frmacos potentes y

frmacos con potencia media y slo si estos frmacos tienen relativamente alta eficiencia de
complejacin (CE)
Un aumento en la proporcin del complejo molar de frmaco-ciclodextrina dar lugar a un
aumento de la biodisponibilidad del frmaco.

Complejos de Ciclodextrina y solubilidad acuosa

Se conocen ciclodextrinas por formar complejos de no inclusin frmaco-ciclodextrina

Aumenta concentracin de ciclodextrina, las molculas de ciclodextrina y sus

complejos se auto-ensamblan para formar agregados que a menudo varan en tamao
entre 20 y 100 nm de dimetro
Agregacin y tamao de agregados aumentan al aumentar la concentracin de
ciclodextrina.
Los excipientes que solubilizan y estabilizan los agregados, tales como pequeas
molculas ionizados (por ejemplo, sales de cidos orgnicos y bases) y polmeros
solubles en agua (por ejemplo, derivados de celulosa) pueden mejorar la magnitud de
la CE.

Teora de la solubilidad de fase

Si m molculas de frmaco (D) se asocian con n molculas de ciclodextrinas (CD) para formar un
complejo (DmCDn), se sugiere el siguiente equilibrio:

Donde Km: n es la constante de estabilidad del complejo sustrato ligando. La constante de estabilidad se
escribe de la siguiente manera:

Donde los corchetes denotan concentracin molar. En general, los complejos de orden
superior estn formados de manera escalonada donde un complejo 1: 1 se forma en la
primera pas, en el siguiente pas el complejo 1: 2 (o 2: 1), y as sucesivamente:

Como consecuencia, la constante de estabilidad se escribe:

AQU VA
DRUG IONIZATION
AADIR
A QUIEN LE TOQUE

Ionizacin del frmaco

Formacin de sales
Formacin de sales de frmacos cidos y bsicos
Mtodo + comn
Para incrementar la solubilidad en agua durante el desarrollo del frmaco

La solubilidad de la sal est dada por:

constante del producto de solubilidad de la sal
solubilidad del frmaco no ionizado
valor de pKa
El contrain puede:
Originarse de la sal del frmaco
Estar ventajosamente en la solucin

Ejemplo
El carvedilol tiene una solubilidad acuosa menor a 1 m/ml
Pero
La solubilidad incrementa a .1mg/ml despus de la protonizacin

El contrain presente en una sln acuosa de carvedilol puede tener

un efecto significante en la solubilidad

La solubilidad del carvedilol en pH menor a 4 es 5 veces mayor en

una solucin acuosa de cido actico qu en una de cido fosfrico

Las sales ms
solubles poseen
el mayor CE

Sales y frmacos neutros

Medios acuosos
(hidrocortisona y
-ciclodextrina)

Acetato de sodio

Mejora de ms de tres veces en solubilidad de hidrocortisona

y del mismo modo el salicilato de sodio aumenta la -ciclodextrina
solubilizacin de hidrocortisona y viceversa

Tales aumentos en la solubilizacin por medio de complejacin de un frmaco neutro

(hidrocortisona) y -ciclodextrina neutral no pueden ser explicados por la formacin de
sal, y el ion salicilato es demasiado grande para entrar en la cavidad de la ciclodextrina
coincidentemente con hidrocortisona para formar un complejo ternario.

Estos iones participan en la formacin de agregados de frmaco-ciclodextrina soluble

en agua que son demasiado pequeos para dispersar la luz en soluciones acuosas. La
formacin de tales complejos ternarios se observa en algn momento como un
aumento en el valor K1: 1.

Cosolventes orgnicos
Aumentan S de drogas NP al reducir de puentes H+

Disminucin del rechazo

Ej.:
Etanol mejora S0 y, en caso de ionizacin de drogas, mejora el CE.

Droga ionizada
Adicin solventes orgnicos

Disminucin nivel K1:1

Debido a
Disminucin de cualidad lipoflica de la droga o a la mitad de la droga
entrando a la cavidad ciclodextrina (de cierta forma lipoflica).

K1:1 proporcional a disminucin de polaridad del medio.

Polaridad de la cavidad similar a la de solucin etanlica.
de cavidad -ciclodextrina

48 o alrededor 55% v/v etanol/agua 25C

Tendencia de droga a entrar en cavidad CD proporcional al

decrecimiento (disminucin de polaridad).

Molculas del cosolvente pueden

Participar u obstaculizar la formacin del complejo.

Efecto de [ ] de etanol en
solubilizacin CD de fluasterona
en mezcla etanol-agua.
K1:1 de fluasterona-HPCD
disminuye al incrementar [ ] de
etanol.

Disminuye la solubilidad de fluasterona

en HPCD al incrementar [ ] de etanol en
arriba del 40% v/v
Disminucin inicial e incremento
posterior son debidos a cambios en el
CE. CE= (S0)(K1:1)
A [ ] bajas de etanol, el valor de K1:1
decrece ms rpido de lo que aumenta
S0.
A [ ] ms altas de etanol, S0 se
incrementa ms rpido que lo que
cambia K1:1
Curva con un min. de
25% v/v sln. etanol.

Interacciones entre cargas

Atraccin entre cargas
Sulfobutil ter -CD (-)
interactan ms fuerte
con drogas (+) que sin
carga.
Efectos de varios
contraiones en las
constantes de
estabilidad de
Ziprasidona CD y el CE.

Aumentando S en W de Ziprasidona a travs de la formacin de sales,

decrece K.
Sales ms solubles en W

K ms bajas + Solubilidad

Mejor CE

Complejos mltiples
Drogas y/o CD algunas veces son capaces de formar dos o ms tipos de complejos a la
vez.
Ej.: Las quinolonas pueden formar complejos coordinados metal-ion complejos y
complejos CD tipo inclusin monomolecular. Ambos son capaces de mejorar la S.
Usadas en combinacin = Sinergia
Complejo metlico incrementa 50, mejorando CE.
La interaccin de polialcoholes alifticos con iones de metal es generalmente
insignificante en slns. cidas y neutras.
Es significante en los complejos de coordinacin en condiciones bsicas, donde los
grupos OH- estn ionizados.

CD (pka >12) tambin pueden formar metal-ion complejo de coordinacin en

condiciones bsicas a travs de una desprotonacin de grupos OH-.
Hidroxi cidos y otros cidos orgnicos de bajo PM aumentan la solubilidad CD. Lo ms
probable e s que se deba a la tendencia de CD a unirse con nano partculas en slns
acuosas y la habilidad de esos acidos de solubilizar y estabilizar esos agregados.
Tambin, los polmeros solubles en W son caapaces de mejorar la solubilidad de las bcd
y sus complejos a travs de estabilizacin de los agregados de cd.
Estos polmeros (droga-cd complejo) complejos son molecularmente complejos. Otro
tipo de complejos mltiple son tambin conocidos. La formacin de dichos complejos
mltiples resulta en una mejor droga solubilizada que la que se puede obtener por
cualquier mtodo utilizado slo.

Formacin de complejos slidos

frmaco-ciclodextrina
Mtodos para lograrlo:

Liofilizacin
Secado por aspersin
Coprecipitacin
Mtodo de neutralizacin

Slurry method (mtodo de suspensin)

Kneading method (mtodo de amasado)
Molienda

Comunes

Escala
laboratorio

Complejos
poco solubles

Escala Industrial

Mtodo Slurry

Mtodo de Amasado

Mtodo Molienda

La ciclodextrina y el
frmaco poco soluble se
mezclan en una suspensin
acuosa

Ciclodextrina y frmaco se
amasan en presencia de
poca agua para formar una
pasta qu despus ser
secada

El complejo se prepara
para formar una mezcla
seca de 2 componentes

Mejoran el CE cuando el complejo est siendo preparado

CE: Complexation efficiency

Eficacia con la qu forman complejos

Heating
El calentamiento acelera la
disolucin del frmaco

Esto

Aplicar el calentamiento en los mtodos

slurry y kneading
Promueven la formacin de complejos
y
Mejora el CE

Frecuentemente resulta en
una sln de frmaco
sobresaturada a temp. amb.

El calentamiento tambin
Mejora la solubilidad de ciclodextrinas
poco solubles como alfa, beta y
gamma.
Acorta el tiempo requerido para la
preparacin de complejos slidos

1.

Preparacin de
complejos
metaestables

Incremento temporal de CE de frmacos

poco solubles

Ionizando el frmaco en un medio acuoso

Aadiendo un cido o base voltil

2.
3.

Dbilmente
estable
Inestable de
transicin
Fuertemente
estable

El complejo es metaestable
Se disocia rpido en medio acuoso
Frecuentemente forma slns de p.a
sobresaturadas

Formacin de complejo no ionizado

El cido o base es extrado en el secado

Perfiles de disolucin de:

Complejo metaestable
triclosan-ciclodextrina
Bolita blanca

Complejo convencional
triclosan-ciclodextrina
Bolita negra

Triclosan puro
Cuadro negro
Triclosan: cido dbil
Amoniaco: base voltil

Complejo triclosan-ciclodextrina
fue preparado en una sln
acuosa de amoniaco
Ionizacin del triclosn aumenta
la solubilidad y por ende CE

Se retira el amoniaco en la
liofilizacin
Triclosn no ionizado es incapaz
de abandonar complejo donde
est en forma slida

Al disolver el complejo la energa

disminuye al expulsar molculas triclosan,
lo cual forma una sln sobresaturada de
triclosn
Complejo triclosan-ciclodextrina es
termodinmicamente inestable

Se producen complejos no ionizados, qu

tienen un CE ms bajo

Ciclodextrinas y sobresaturacin
Dosificacin

Eficacia

Frmaco

estado
energa

Sistema sobresaturado
metaestable:
necesita
excipientes que inhiban
la
nucleacin
y
el
crecimiento cristalino.

disolucin

Interaccin de inclusin
Interaccin de exclusin
Sobresaturar o estabilizar sobresaturacin

altas que la solubilidad trmica.

Ciclodextrina - Sistemas de suministro

del frmaco.

Spring

Parachute

Spring
Habilidad para comportarse como una matriz de
componentes en la que la forma amorfa estar
dispersa.
Incluye:

Solventes orgnicos miscibles en H2O

Lpidos
Sales y cristales
Poliformos
Fase amorfa

Parachute
Evita la nucleacin y el crecimiento cristalino.
Los componentes del sistema, los cuales actan
como inhibidores de precipitado incluyen
cellulosic.

Las ciclodextrinas van actuar como

portador en una dispersin de slidos
amorfos o como el componente que
sostiene la sobresaturacin una vez
formada.