Guia Validacion

WHO/VSQ/97.
02
ORIGINAL: INGLES
DISTR.: GENERAL
Gua de la OMS sobre los

requisitos de las prticas
adecuadas de fabricacin (PAF)
Segunda parte: Validacin
Redactado por:
Gillian Chaloner-Larsson, Ph.D, GCL Bioconsult, Ottawa
Roger Anderson, Ph.D, Director de Operaciones de Calidad, Laboratorios de
Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts
Anik Egan, BSc, GCL Bioconsult, Ottawa
Con la colaboracin de:
Manoel Antonio da Fonseca Costa Filho, M.Sc., Consultor en Garanta de la
Calidad, Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brasil
Dr. Jorge F. Gmez Herrera, Director de Garanta de la Calidad, Gerencia
General de Biolgicos y Reactivos, Secretara de Salud, Mxico
PROGRAMA MUNDIAL DE VACUNAS E IMMUNIZACIN
SUMINISTRO Y CALIDAD DE LAS VACUNAS

RED MUNDIAL DE CAPACITACIN
Organizacin Mundial de la Salud Ginebra 1998
La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios

nacionales de control y para ciertos fabricantes de vacunas que cumplen
determinados criterios para su incorporacin. El presente documento se elabor
para los participantes de la Red Mundial de Capacitacin, especialmente los que
tienen que ver con programas de estudios y prcticas adecuadas de fabricacin.
Los programas de estudios y el material didctico para la Red Mundial de Capacitacin han
sido revisados por cuadros de expertos convocados por la OMS y formados por expertos
que tienen reputacin internacional por su capacidad en un campo determinado.
Suministro y Calidad de las Vacunas agradece en especial a las personas que examinaron
el presente documento y que formaron parte del cuadro de expertos para el examen: Dr.
Ian Sykes, Servicio de Asesoramiento Farmacutico, Haastrecht, Pases Bajos; Dr. Chung
K. Lee, Instituto Salk, Swiftwater, Pensilvania, EE.UU.; y la Sra. Carolyn Woodruff, de la
Direccin de Productos Teraputicos, Melbourne, Victoria, Australia. La Red Mundial de
Capacitacin se financia en parte con fondos donados por el Banco Mundial.
La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e

Inmunizacin, da las gracias a los siguientes donantes, cuyo apoyo financiero hizo posible la
produccin del presente documento: Banco Mundial, AID, JICA, la Fundacin Rockefeller y
los gobiernos de Australia, China, Repblica de Corea, Dinamarca, Irlanda, Japn, Noruega,
Pases ajos, Reino Unido de Gran Bretaa e Irlanda del Norte, y Suecia.
Cdigo de pedido: WHO/VSQ/97.02

Impreso en agosto de 1998
Versin inglesa impreso en enero de 1998
Para obtener informacin relacionada con este documento pueden dirigirse a :

Programa Mundial de Vacunas e Inmunizacin
Organizacin Mundial de la Salud Programa
Mundial de Vacunas e Inmunizacin CH-1211
Ginebra 27, Suiza
Telefax: +41 22 791 4192/93 Correo electrnico: cvi@who.ch
Este documento puede obtenerse a travs de Internet en la siguiente direccin:
http://www.who.ch/gpv-documents
Organizacin Mundial de la Salud 1998
El presente documento no es una publicacin oficial de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Aunque
la Organizacin se reserva todos los derechos, el documento se puede resear, resumir, reproducir o traducir
libremente, en parte o en su totalidad, pero no para la venta u otro uso relacionado con fines comerciales.
Las opiniones expresadas en los documentos por autores cuyo nombre se menciona son de la responsabilidad
exclusiva de stos.
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda parte
ndice
Abreviaturas............................................................................................................v
1. Introduccin y finalidad de la presente gua........................................................1
2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF)........................................................... 2
3. Validacin............................................................................................................ 3
4. Protocolos............................................................................................................ 4
5. Plan maestro de validacin.................................................................................. 5
6. Control de los cambios.........................................................................................6
7. Sistemas y equipo del establecimiento................................................................ 7
7.1Certificacin de la instalacin (CI).....................................................................7
7.2 Certificacin operativa (CO).......................................................................................8
7.3 Certificacin funcional (CF)........................................................................................8
8. Formato para el protocolo de certificacin de la instalacin............................... 9

9. Formato para un protocolo de certificacin operativa.......................................15
10. Formato para un protocolo de certificacin funcional.....................................25
11. Sistemas y equipos: ejemplos de protocolos de CI, CO y CF..........................33
11.1 Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin
y aire acondicionado (CVAA)...........................................................................33
11.2 Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave.....................................43
11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH...............................48
11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas.......................................52
12. Validacin de procesos.....................................................................................57

13. Formulario del protocolo de validacin del proceso........................................59
14. Requerimientos tpicos para el contenido de validaciones de proceso............67
15. Validacin de valoraciones analticas...............................................................70
Bioensayos...............................................................................................................70
16. Formulario de un protocolo de validacin de un ensayo analtico..................75

17. Otros tipos de datos de validacin...................................................................82
17.1 Validacin concurrente...................................................................................82
17.2 Validacin retrospectiva.................................................................................82
17.3 Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto.......................................83
Apndice 1: Documentos necesarios.....................................................................85

Apndice 2: Lista de protocolos de validacin de tres fabricantes de vacunas 89
Apndice 3: Referencias........................................................................................92
Apndice 4: Glosario..............................................................................................96
Apndice 5: Protocolos de validacin proporcionados por un fabricante
de vacunas....................................................................................................103
WHO/VSQ/97.02
Abreviaturas
CC: control de la calidad FE:

Farmacopea Europea
FEU: Farmacopea de los Estados Unidos FM:
frmula maestra
GC: garanta de la calidad OC:
operaciones de calidad
OMS: Organizacin Mundial de la Salud PAF:
prcticas adecuadas de fabricacin
PON:
procedimientos de operacin normalizados
SIT:
Serie de Informes Tcnicos (publicacin de la Organizacin Mundial de la

Salud)
1. Introduccin y finalidad de
la presente gua
La presente gua se ha preparado para ayudar a los fabricantes de vacunas a preparar y
realizar los estudios de validacin exigidos por las prcticas adecuadas de fabricacin
(PAF) de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Para preparar este documento se
consultaron las publicaciones de la OMS sobre PAF, otros reglamentos y guas sobre PAF
y muchas publicaciones sobre el concepto y el proceso de la validacin aplicables a la
fabricacin de productos farmacuticos. Dichas referencias se enumeran en el apndice 3.
La presente gua centra su atencin en los requisitos de validacin fijados por la OMS.
Se examinan los tipos y la magnitud de las validaciones exigidas por las PAF, la
preparacin de un plan maestro de validacin, formatos para la certificacin de equipos y
sistemas, protocolos para la validacin de procesos y valoraciones analticas, y ejemplos
de los requisitos caractersticos de diversos estudios de validacin. No se abordan aqu los
sistemas de validacin computarizados.
Adems de estos ejemplos, los fabricantes que han colaborado en la elaboracin de la
gua han facilitado una lista de ttulos de sus documentos de validacin y uno de ellos ha
proporcionado varios documentos de este tipo como ejemplo. Dichas listas y ejemplos se
presentan con la finalidad de ayudar a los fabricantes a elaborar la amplia gama de
documentos de validacin y la informacin sobre el funcionamiento y registro de datos.
Estos pueden ser utilizados por los fabricantes como referencia para preparar o modificar
sus propios protocolos de validacin. Tambin pueden usarse para evaluar los servicios de
CI y de CO ofrecidos por los proveedores de equipos nuevos.
La presente gua sobre validacin constituye la segunda de dos partes; la primera parte es
una gua sobre los procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras.
WHO/VSQ/97.02
2. Prcticas adecuadas de
fabricacin (PAF)
La OMS define las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) como el rea de garanta de
la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de
acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y
conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Las PAF abarcan todos
los aspectos del proceso de fabricacin locales, almacenamiento y transporte adecuados;
personal calificado y capacitado para la produccin y el control de la calidad; laboratorios
apropiados; procedimientos e instrucciones escritas aprobados; registros donde consten
todas las etapas de los procedimientos definidos adoptados; posibilidad de seguir un
producto en todas sus etapas mediante registros de procesado de lotes y registros de
distribucin; y sistemas para el retiro de un producto y la investigacin de quejas.
El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboracin del
producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto. Por
consiguiente, con esto se asegura que el producto no slo cumple con las especificaciones
finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las mismas condiciones
cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la validacin es la parte de
las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos, los procesos y los
procedimientos para los ensayos del establecimiento estn bajo con-trol y, por
consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad.
3. Validacin
La validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un

alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuar uniformemente en
conformidad con los resultados previstos especificados. Los estudios de validacin son
aplicables a las pruebas analticas, los equipos, los sistemas y servicios del
establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricacin, limpieza,
esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, etc.). Se har una validacin para el
liofilizador como equipo y otra para el proceso de liofilizacin; una para la limpieza del
material de vidrio y otra para la limpieza del establecimiento; y una para el proceso de
esterilizacin y otra para las pruebas de esterilidad. Es preciso demostrar que cada paso
del proceso de fabricacin de un medicamento se efecta segn lo previsto. Los estudios
de validacin verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba extremas
semejantes a las que cabra esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho
sistema est bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever
que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se
producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de
ubicacin, habr que efectuar la revalidacin. Los equipos y procesos de importancia
crtica se revalidan en forma sistemtica a intervalos adecuados a fin de demostrar que el
proceso sigue bajo control.
La validez de los sistemas, equipos, pruebas o procesos se puede establecer mediante
estudios prospectivos, concurrentes o retrospectivos. La validacin prospectiva se basa en
datos recopilados de conformidad con un protocolo previamente establecido. ste es el
mtodo ms controlado y el mtodo de validacin que se examina en la presente gua.
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4. Protocolos
Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de

un procedimiento de operacin normalizado (PON). Los PON son las instrucciones
detalladas por escrito para efectuar procedimientos que se efectan normalmente en el
curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricacin de productos
farmacuticos. Por el contrario, un protocolo describe los detalles de un estudio integral
planificado para investigar el funcionamiento uniforme de un nuevo sistema/equipo, un
nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo proceso antes de ejecutarlo. Los
protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lgico y el
objetivo del estudio, ofrecen una descripcin completa de los procedimientos que habrn
de seguirse, fijan los parmetros que habrn de medirse, describen como se analizarn los
resultados y facilitan criterios de aceptacin determinados con anterioridad para extraer
las conclusiones. Los estudios de validacin, los estudios de estabilidad y los estudios
clnicos son ejemplos protocolos escritos para la industria farmacutica. Los protocolos
de validacin son importantes para asegurar que se recaben pruebas documentadas a fin
de demostrar que un equipo, un sistema, un proceso o un mtodo se desempea
uniformemente en conformidad con el nivel especificado.
5. Plan maestro de validacin
El plan maestro de validacin es un documento que atae al establecimiento en su

totalidad y en el que se describe qu equipos, sistemas, mtodos y procedimientos habrn
de validarse y cundo lo sern. En el documento deber especificarse la forma de
presentacin necesaria para cada documento de validacin (certificacin de la instalacin,
certificacin operativa y certificacin funcional en el caso de equipos y sistemas;
validacin de procesos; validacin de valoracin analtica) e indicar qu tipo de
informacin deber reflejarse en cada documento. Algunos equipos slo necesitan la
certificacin de la instalacin y operativa, y en diversas pruebas analticas lo nico que se
necesita establecer son ciertos parmetros del funcionamiento; esto deber explicarse en
el protocolo maestro, junto con algunos principios sobre como determinar cules
cualificaciones son necesarias en cada caso, y quin decidir las validaciones que habrn
de realizarse.
El plan maestro de validacin indicar tambin por qu y cundo se efectuarn las
revalidaciones, ya sea despus de hacerse modificaciones o cambios en la ubicacin de
equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricacin, o
cambios en los mtodos de valoracin o equipos utilizados en las pruebas.
Si se pone en prctica un nuevo proceso o sistema, puede ser necesaria una certificacin
del diseo (CDi). Las pautas a seguir en casos como stos debern incluirse en el plan
maestro de validacin. Una certificacin del diseo sera necesaria al planificar y escoger
el equipo o los sistemas, para garantizar que los componentes escogidos tendrn la
capacidad adecuada para funcionar de acuerdo con la finalidad prevista y satisfarn
debidamente las necesidades de las operaciones o funciones de otro equipo u operacin.
Por ejemplo: a) un sistema de agua debe producir agua suficiente de determinada calidad
para satisfacer los requisitos del establecimiento, incluyendo produccin, control y como
fuente de vapor o para abastecer otro sistema productor de agua de mayor calidad; b) un
generador de vapor debe producir vapor suficiente de la calidad correcta para satisfacer
todas las necesidades de esterilizacin por au-toclave y procedimientos de limpieza
mediante vapor in situ (VIS) del establecimiento; o c) el equipo escogido para una
operacin particular deber tener espacio y acceso suficientes para efectuar debidamente
las operaciones de limpieza y mantenimiento.
El orden en que cada parte del establecimiento ser validada habr de especificarse en el
plan maestro de validacin. Por ejemplo, el sistema de agua se validar antes de validar
un equipo que utilice dicho sistema. La CI, la CO y la CF tendrn que realizarse en orden:
el plan maestro de validacin indicar como abordar cualquier desviacin de estas
cualificaciones, e indicar el intervalo permitido entre cada validacin.
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6. Control de los cambios
Un estudio de certificacin/validacin est diseado para parmetros definidos y mide

resultados especficos. Cualesquiera modificaciones hechas a equipos, sistemas, procesos
o procedimientos pueden cambiar los parmetros o afectar los resultados previstos. Por
consiguiente, todo cambio que se haga despus de haber efectuado la validacin inicial
deber controlarse. El control de los cambios debe ser un proceso formal que se cia a
un procedimiento determinado con anterioridad en un documento de garanta de la
calidad (por ejemplo, un PON de GC o el plan maestro de validacin). El procedimiento
de control de los cambios incluir la planificacin y la presentacin de una propuesta de
cambio en la que se indique la justificacin de ste y se calculen sus repercusiones sobre
la funcin, la operacin y el funcionamiento. La propuesta ser preparada por el
departamento que solicite el cambio y examinada y aprobada por los departamentos de
GC, la gerencia y otros departamentos segn corresponda. Se indicarn los efectos del
cambio sobre el sistema/proceso especfico correspondiente, as como las consecuencias
ms amplias para otros sistemas y procesos del establecimiento. Dependiendo de la
importancia del cambio, puede ser necesaria la revalidacin del sistema/proceso o de
otros sistemas. No se harn cambios en ningn equipo, sistema, prueba o proceso
aprobado y validado sin antes obtener el examen y la aprobacin oficiales mediante el
procedimiento de control de los cambios.
10
7. Sistemas y equipo del

establecimiento
Los protocolos de validacin para equipos y sistemas se dividen normalmente en tres
segmentos: certificacin de la instalacin, certificacin operativa y certificacin
funcional, que se abrevian respectivamente CI, CO y CF. En el caso de los sistemas y
equipos, la certificacin funcional a menudo es sinnimo de validacin. Dependiendo de
la funcin y la operacin de ciertos equipos, slo se requieren CI/CO. En el caso de
equipos cuya operacin correcta es un indicador suficiente de su funcionamiento y que se
monitorean o calibran regularmente (por ejemplo, medidores de pH, incubadoras,
centrfugas, congeladores), se efectan las cualificaciones de la instalacin y operativa.
Sistemas tales como los de abastecimiento de aire, agua, vapor y los equipos importantes
que desempean procesos de apoyo cruciales, como la esterilizacin (en autoclave o en
horno), la despirogenacin (horno o tnel) o la liofilizacin, requieren cualificaciones de
la instalacin, operativa y funcional.
Se enumeran a continuacin las categoras tpicas de sistemas y equipos que requieren
certificacin funcional
Sistemas
Aire (CVAA)
Aire comprimido
Vapor puro
Vapor crudo
Agua purificada
API
Vaco central
Equipo
Autoclave
Despirogenacin, horno o tnel
Liofilizador
Centrfuga de flujo continuo
En cada protocolo de CI, CO y CF se explica el procedimiento exacto que hay que seguir,
la informacin que debe registrarse, un conjunto de criterios de aceptacin y una lista de
los materiales, el equipo y los documentos necesarios para efectuar la validacin.
7.1 Certificacin de la instalacin (CI)

Este documento deber escribirse en relacin con el equipo y los sistemas de importancia
crucial en el procesado que se usen dentro del establecimiento, por ejemplo, sistema de
CVAA, autoclave o medidor de pH. En el protocolo de CI se consignar toda la
informacin de identificacin, la ubicacin, los requisitos de servicios bsicos y
cualesquiera caractersticas de seguridad del equipo.
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En el protocolo de CI que se prepara para cada equipo o sistema se detallan el nombre, la

descripcin, los nmeros de modelo e identificacin, la ubicacin, los requisitos de
servicios bsicos, las conexiones y toda medida de seguridad del sistema/equipo que sea
preciso documentar. Se debe verificar que el producto cumpla con las especificaciones de
compra y que se tenga fcil acceso a todos los planos, manuales, lista de repuestos,
direccin del vendedor y nmero telefnico de contacto, as como otra documentacin
pertinente.
7.2 Certificacin operativa (CO)

Este documento describe la informacin necesaria para aportar pruebas de que todos los
componentes de un sistema o de un equipo funcionan segn lo especificado. Esto exige
someter a prueba todos los controles de operacin normal, todos los puntos de alarma,
todos los interruptores y dispositivos visualizadores, controles interactivos y cualquier
otra indicacin de operaciones y funciones. El documento de CO incluir una lista de
PON (o referencias a instrucciones especficas del manual) sobre operacin,
mantenimiento y calibracin; informacin sobre la capacitacin de los operarios; e
instrucciones sobre cualquier prueba esttica o dinmica para comprobar que el equipo
opera segn lo previsto bajo condiciones normales. Se deben definir las especificaciones
y los criterios de aceptacin para todas las operaciones. El documento de CO incluir
informacin sobre la calibracin del equipo o el sistema, actividades anteriores a la
operacin, operaciones ordinarias y sus criterios de aceptacin.
7.3 Certificacin funcional (CF)

Esta parte de la validacin de sistemas y equipos se efecta despus de haber finalizado,
examinado y aprobado las certificaciones de la instalacin y operativa.
En el documento de CF se describe el procedimiento o procedimientos necesarios para
demostrar que un sistema o un equipo puede funcionar uniformemente y cumplir las
especificaciones exigidas bajo la operacin ordinaria y, cuando corresponda, en las peores
situaciones posibles. El protocolo de CF debe incluir una descripcin de los
procedimientos preliminares necesarios, las pruebas detalladas del funcionamiento que
deben efectuarse, y los criterios de aceptacin de cada prueba. Tambin exige que otro
equipo de apoyo utilizado durante la certificacin se haya validado (por ej., el sistema de
vapor tendr que validarse antes de poder validar el autoclave).
12
8. Formato para el protocolo

de certificacin de la
instalacin
En el siguiente formato se describen los requisitos de una certificacin de la instalacin
para equipo y sistemas de equipo. Este formulario proporciona la informacin necesaria
para redactar un PON titulado como efectuar una certificacin de la instalacin.
Nombre del establecimiento ______________________________________ pg.
Protocolo de validacin No _________
_ de ___
Certificacin de la instalacin
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo:
Asegurar que el sistema/equipo instalado cumpla las especificaciones de compra y la
informacin escrita proporcionada por el fabricante, y reunir informacin documental de que el
equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Deber efectuarse en el momento de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin.
Responsabilidad
La persona que supervise la instalacin efectuar la certificacin y registrar los datos.
El ingeniero encargado verificar los registros y redactar el informe.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la CI.
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Protocolo de validacin ________

Ttulo________________________
Sistema/equipo ________________________________ Cdigo N o
a
Descripcin del sistema/equipo que se instala: Descripcin general de la funcin y los

componentes principales.
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Lista de los componentes principales

1 ____________________________________________
2 ____________________________________________
3 ____________________________________________
4 ____________________________________________
5 ____________________________________________
6 ____________________________________________
Descripcin de cualquier servicio bsico de apoyo (caeras, conexiones, suministro de

agua).
1 ____________________________________________
2 ____________________________________________
3 ____________________________________________
4 ____________________________________________
14

Ttulo ________________________
Procedimiento
Prepare una lista de comprobacin de todos los componentes y partes, incluidas las partes de
repuesto segn la orden de compra y las especificaciones del fabricante.
Registre la informacin de cada una de las partes, componentes, equipo auxiliar, instalaciones
de apoyo, etc., y comprela con las especificaciones del fabricante.
Registre cualquier desviacin observada en el sistema/equipo.
Prepare un informe de desviaciones en el que se incluya la justificacin de la aceptacin y el
impacto sobre la funcin.
Prepare un informe de certificacin de la instalacin: ste deber incluir la fecha en que comenz
el estudio, fecha en que termin, observaciones, problemas observados, integridad de la
informacin reunida, resumen del informe de desviaciones, resultados de cualquier prueba
efectuada, datos de muestra, si se considera adecuado, ubicacin de los datos originales, otra
informacin pertinente al estudio, y conclusiones sobre la validez de la instalacin.
El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.
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15

Ttulo________________________
Lista de comprobacin para el componente No
___
Nombre ___________
Funcin del componente: _______________________________________________________

____________________________________________________________________________
R e q u e r id o /
e n c a rg a d o
1
Mo de lo/ N o d e s erie
E s pe ci fic a ci o nes
M a nua l/folleto
P lanos
A la m br es /c ab le
C or rie nt e, fusi bles
P ON de opera cin
P ON de m antenim iento
P ON de calib raci n(o del
manual)
C ontr oles de entrada/ sa lida
Requisitos amb ientales
10
E quipo o instrum entos

de prue ba
11
S er vic ios b sicos y

Generales
12
List a de repues tos, nmero

de pa rtes y p ro veedo r
13
Otr a informa cin
(2 -0 1 )
Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Desviaciones: ________________________________________________________________
Verificado por: __________________________________________ Fecha ______________
16

Ttulo ________________________
Informe de desviaciones :
Desviaciones:
Justificacin de la aceptacin:
Impacto sobre la operacin:
Informe redactado por: ___________________________________ Fecha ______________
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17

Ttulo________________________
Informe de certificacin de la instalacin
Resultados:
Conclusiones
Informe redactado por: ___________________________________

Aprobacin de GC por: ___________________________________
18
9. Formato para un protocolo

de certificacin operativa
En el siguiente formato se esbozan los requisitos de una certificacin operativa de equipos
y sistemas de equipos. Se proporciona en este formulario la informacin necesaria para
redactar un PON titulado como efectuar una certificacin operativa.
_ de ___
Certificacin operativa
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la
informacin y datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Habr de efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambios de ubicacin, y despus
de haber efectuado la certificacin la certificacin de la instalacin.
Responsabilidad
La persona encargada de operar el sistema/equipo efectuar la certificacin y registrar los
datos.
El supervisor vigilar el estudio, verificar que los registros estn completos, redactar el
informe de desviaciones y el informe de certificacin operativa.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de CO.
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Ttulo________________________
Materiales, equipo, documentos
Lista de equipo de calibracin requerido (grfico 1)
Materiales o suministros necesarios para efectuar la certificacin operativa
1 ____________________________________________
2 ____________________________________________
3 ____________________________________________
4 ____________________________________________
5 ____________________________________________
6 ____________________________________________
Los PON y las hojas de datos de las operaciones normales del sistema sometido a prueba
(grfico 2).
Registros de capacitacin en los que se compruebe que los operarios han sido capacitados
(grfico 2).
Manuales del equipo (grfico 2).
Procedimiento
Someta a prueba y registre los datos de calibracin del aparato y los instrumentos de calibracin
(grfico 1).
Someta a prueba y registre la condicin operativa de los puntos de control y las alarmas (grfico
3).
Someta a prueba y registre los datos de salida (grfico 4).
Enumere los requisitos de calibracin del sistema sometido a prueba y los registros de la
calibracin del sistema (grfico 5).
Mida y registre los resultados de una prueba especfica del sistema en situaciones normales y
en las peores condiciones posibles, cuando sea apropiado (grfico 6).
Registre cualquier desviacin de los procedimientos efectuados.
Prepare un informe de desviaciones que incluya la justificacin de la aceptacin y el impacto
sobre la operacin.
20

Ttulo ________________________
Procedimiento (continuacin)
Prepare un informe de certificacin operativa: ste deber incluir la fecha de inicio del estudio;
fecha de finalizacin; observaciones; problemas encontrados; integridad de la informacin
reunida; resumen de los informes de desviacin; resultados de las pruebas de control/alarma;
datos de muestra, si es adecuado; ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente
para el estudio; y las conclusiones sobre la validez de las operaciones del equipo/sistema.
El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.
Preparacin
Grfico 1:
Calibracin del aparato y los instrumentos.

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
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21

Ttulo________________________
Preparacin
Grfico 2: comprobacin de documentos.
Registros de capacitacin
Marca y modelo del equipo

____________________________________________________________
____________________________________________________________
____________________________________________________________

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
22

Ttulo ________________________
Resultados
Grfico 3:
Punto
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
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23

Ttulo________________________
Resultados
Grfico 4:
Datos de
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
24

Ttulo ________________________
Resultados
Grfico 5:
PON de calibracin
(ttul
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
______
Efectuado por: __________________________________________

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
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25

Ttulo________________________
Grfico 6:
Desafo especfico del equipo o sistema:
Prueba en condiciones normales:
Prueba en las peores condiciones posibles:

(por ej., reinicio despus de corte de luz, tiempo de recuperacin de la temperatura,
desequilibrio de la centrfuga)

Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
26

Ttulo ________________________
Informe de desviaciones
Desviacin:
Impacto sobre la operacin:
Redactado por: _________________________________________ Fecha ______________
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27

Ttulo________________________
Informe de la certificacin operativa
Resultados:
Conclusiones:
Redactado por: _________________________________________

28
10. Formato para un protocolo

de certificacin funcional
El siguiente formato incluye los requisitos de una certificacin funcional para equipos y
sistemas de equipos. Este formulario da la informacin necesaria para redactar un PON
titulado Cmo efectuar una certificacin funcional.
_ de ___
Certificacin funcional
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos operen segn lo previsto haciendo funcionar
repetidamente el sistema segn los calendarios previstos y registrando toda la informacin y los
datos pertinentes. Los resultados habrn de demostrar que la operatividad cumple regularmente
las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en condiciones normales como,
cuando sea necesario, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado las certificaciones de la instalacin y
operativa.
Deber efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin y para la
revalidacin a intervalos adecuados.
Cada pieza de equipo habr de validarse antes de que pase a formar parte de otro equipo/
sistema durante la validacin de este ltimo (por ej., el sistema de agua antes que el generador
de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).
WHO/VSQ/97.02
29

Ttulo________________________
Responsabilidad
La persona encargada de operar el sistema o equipo realizar la certificacin y registrar los
datos.
El supervisor supervisar el estudio, comprobar que los registros estn completos y
redactar el informe de desviaciones y el informe de certificacin funcional.
El departamento de garanta de calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la
certificacin funcional.
Materiales, equipos, documentos

Los PON para las operaciones normales del equipo o sistema sometido a prueba (incluidos los
formularios para el registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios).
Adjntense copias.
Lista de PON:
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Los PON especficos para pruebas de funcionamiento (con inclusin de formularios para el
registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios, clculos y anlisis
estadsticos que hay que efectuar, y las especificaciones y los criterios de aceptacin
determinados con anterioridad). Adjntense copias.
Lista de PON:
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
30

Ttulo ________________________
Procedimiento
Equipos: ejecute el procedimiento normal tres veces por cada uso (configuracin o carga) y
registre los datos necesarios y cualquier desviacin del procedimiento.
Sistemas: Pnganse a funcionar por 20 das laborables consecutivos, registrando los datos
necesarios y cualquier desviacin del procedimiento.
Prepare el resumen de datos (grfico 1).
Evaluacin
Adjunte todos los formularios de registro de datos debidamente completados y firmados.
Complete el resumen de datos (grfico 1)
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos requeridos (grfico 2).
Compare los datos con los criterios de aceptacin (grfico 3).
Prepare el Informe de desviaciones, e incluya la justificacin de la aceptacin y las repercusiones
sobre el funcionamiento.
Prepare un Informe de certificacin funcional: este incluir lo siguiente: fecha de inicio del
estudio; fecha de finalizacin; observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad de
la informacin reunida; resumen del Informe de desviaciones; resultados de las pruebas; indicar
si los resultados cumplen con los criterios de aceptacin; ubicacin de los datos originales; otra
informacin pertinente al estudio; y conclusiones sobre la validez del equipo/ sistema.
El informe de certificacin funcional se presentar a GC para su examen y aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
31

Ttulo________________________
Cuadro 1: Resumen de datos (deber prepararse para el procedimiento sometido a prueba)
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
32

Ttulo ________________________
Cuadro 2: Clculos y anlisis estadsticos
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
WHO/VSQ/97.02
33

Ttulo________________________
Cuadro 3: comparacin de los criterios de aceptacin con los resultados de la prueba
de funcionamiento
Criterios
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
_______________
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
34

Ttulo ________________________
Desviacin:
Impacto sobre la operacin, funcin o proceso:
Redactado por: _________________________________________

Verificado por: __________________________________________
WHO/VSQ/97.02
35

Ttulo________________________
Informe de certificacin funcional
Resultados
Conclusiones
Redactado por: _________________________________________

Verificado por: __________________________________________
36
11. Sistemas y equipos:

ejemplos de protocolos de
CI, CO y CF
11.1 Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin y aire
acondicionado (CVAA)
CI DEL SISTEMA CVAA
Objetivo
Demostrar que el sistema de CVAA instalado en el edificio _____, constituido por ______
unidades de manejo de aire modelo No _______, cumple con las especificaciones de compra y
la literatura del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las
especificaciones.
Alcance
Deber efectuarse en la instalacin, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier
componente del sistema CVAA.
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI.
GC se encargar de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Sistema/equipos
Unidades de manejo de aire
a)
Descripcin:
Para cada unidad de manejo de aire (UMA) instalada, describir las unidades y preparar
una lista de las mismas; los datos sobre los cuartos y la calidad del aire que suministran
se introducirn en una matriz del cuarto con CVAA:
WHO/VSQ/97.02
37
CI del sistema CVAA (Continuacin)

Cuarto No 1
Cuarto No 2
Cuarto
N 3
Nombre del cuarto
UMA No
Clase
Superficie (pies2)
Altura
Presin esttica (pulgadas en manmetro de agua)
Temperatura ( 2 C)
Humedad relativa (%) Extraccin,
proceso (pies cbicos
por minuto)
Extraccin, presin (pies cbicos
por minuto)
Flujo del aire suministrado (pies cbicos
por minuto)
Velocidad media en el cuarto Cambios
del aire (aire acondicionado/
humedad relativa 20%)
b)
Los componentes tpicos de cada UMA son:

1) ventilador de suministro
2) prefiltro
3) serpentn de recalentamiento
4) serpentn de enfriamiento
5) filtros HEPA en los difusores.
c)
Describa cualquier servicio de apoyo necesario: electricidad, agua, tomas de aire, etc.
Procedimiento
Para cada UMA, anote en la lista de comprobacin preparada las especificaciones mecnicas y
elctricas detalladas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI)
correspondientes a cada componente que figure en el formulario de CI.
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin
as como cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informes
La persona encargada verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC.
38
CO DEL SISTEMA CVAA

Objetivo
Determinar que el sistema CVAA modelo No ____ opera de acuerdo con las especificaciones, y
registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo
previsto.
Alcance
Deber efectuarse despus de haber finalizado y aprobado la CI.
a)
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier

b)
Revalidacin anual
c)
Si hay un problema de contaminacin
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento se encarga de redactar el protocolo, supervisar la realizacin de
la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC se encarga de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Materiales, equipos y documentos
a)
Ejemplos de equipos de calibracin necesarios: sondas de humedad, sondas de

temperatura, sondas de presin esttica.
b)
Lista de los materiales necesarios para efectuar cualquiera de las funciones de la

operacin.
c)
Ejemplos de los PON que se necesitarn.
d)
e)
PON No ___: Operacin y mantenimiento de las unidades de manejo de aire

PON No___: Calibracin de la sonda de temperatura
PON No___: Calibracin de la sonda de humedad
PON No___: Calibracin de la sonda de presin esttica
Registros de capacitacin del personal que opera y mantiene los aparatos de manejo de
aire.
Manuales para los componentes de los sistemas.
Procedimiento
Instrumentos indispensables para la calibracin: sensores para diferenciales de presin esttica,
sensores de temperatura, sensores de humedad, sensores de presin para los filtros HEPA y los
prefiltros.
Los puntos de control que generalmente se comprueban son: encendido/apagado y modulacin,
y comprobacin del reinicio o reencendido de todos los ventiladores de suministro, reflectores,
interruptores del flujo de aire, calentadores elctricos, secuencia de corriente de emergencia,
vlvulas solenoides, control de la temperatura.
Los puntos de alarma que generalmente se verifican son: alarma de temperatura alta/baja,
apagado del detector de humo y alarma, control y alarma del flujo de aire, y alarma de humedad
alta/baja.
WHO/VSQ/97.02
39
CO del sistema CVAA (continuacin)

La CO de todo el sistema debe someter a prueba la operacin de los aparatos de manejo de
aire midiendo todos los productos del sistema integrado.
Si el sistema est controlado por computadora, las pruebas incluirn el control mediante
computadora y el control manual.
Toda la informacin y datos recopilados se registrarn en los grficos del CO.
Informes
La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
40
CF DEL SISTEMA CVAA

Objetivo
Determinar que el sistema CVAA modelo No _____ funciona segn lo previsto hacindolo
funcionar tal como se construy, en reposo y en estado operativa durante 20 das laborables
consecutivos cada vez, monitoreando y registrando toda la informacin y los datos pertinentes.
Los resultados deben demostrar que el funcionamiento cumple uniformemente las
especificaciones determinadas con anterioridad en condiciones normales y, si es adecuado, en
las peores condiciones posibles.
Alcance
Habr de efectuarse despus de finalizar y aprobar la CO. Todo equipo o sistema que forme
parte del sistema CVAA debe estar totalmente validado antes de comenzar la validacin del
sistema CVAA.
a)

b)
Revalidacin anual.
c)
Si se produce un problema de contaminacin.
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento tiene a su cargo redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CF, verificar los datos y redactar el informe de la CF.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones, as
como de programar las revalidaciones.
Los materiales necesarios son todos los que normalmente se utilizan para someter a prueba la
calidad del aire en cuanto a recuento de partculas y recuento microbiano, las operaciones
manuales o programas por computadora que controlan la temperatura, humedad, flujo de aire,
constitucin del aire, etc., en el establecimiento.
Antes de usar los siguientes materiales es preciso contar con la calibracin documentada
correspondiente:
Micromanmetro o medidor de presin diferencial
Anemmetro trmico
Anemmetro de tipo Vane
Micro-ohmmetro con campana de flujo de aire
Contador de partculas
Colector microbiolgico de muestra de aire y placas con medio de cultivo
Tablas para registrar tiempo, temperatura y presin.
Los PON para cada mtodo de prueba, para la operacin y las calibraciones del equipo utilizado,
los datos que habrn de registrarse y los criterios de aceptacin deben estar preparados y
aprobados antes de comenzar la certificacin funcional.
WHO/VSQ/97.02
41
CF del sistema CVAA (continuacin)

Documentos de referencia:
IES: Divisin de Control de la Contaminacin. Prctica recomendada. 006.2 Prueba para
reas limpias.
IES: Divisin de Control de la Contaminacin. Prctica recomendada. 023.1
Microorganismos en reas limpias.
OMS: Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. SIT 823 Anexo
1, 1992.
Procedimiento
En esta tercera parte de la validacin del sistema CVAA, se efectan pruebas para comprobar
que la calidad del aire cumple las especificaciones en cuanto a partculas, temperatura,
humedad, recuento microbiano, niveles de iluminacin, etc., segn las especificaciones y la
clasificacin de cada cuarto.
La CF se efecta en el establecimiento en tres etapas distintas:
Tal como est construido (sin equipo ni personal)
En reposo (equipado pero sin operaciones ni personal)
Operativa (con personal, equipos operando)
La siguiente lista de pruebas (excepto por los recuentos microbianos) para la validacin de la
calidad del aire se ha resumido del documento del Instituto de Ciencias del Ambiente titulado
Contamination Control Division Recommended Practice 006.2 Testing Cleanrooms. En dicho
documento tambin se describen los mtodos para cada prueba.
Los mtodos para el recuento microbiano se describen en el documento del Instituto de
Ciencias del Ambiente titulado Contamination Control Division Recommended Practice 023.1
Microor-ganisms in Cleanrooms. Los recuentos microbianos se efectan en las etapas en
reposo y operativa de la validacin del funcionamiento. Los requisitos para el recuento de
partculas y microbios suspendidos en el aire en los cuartos limpios se han extrado de las
pautas sobre PAF de la OMS, descritas en el SIT No 823.
Todos los datos habrn de registrarse en formularios para el registro de datos preparados para
los PON correspondientes a cada prueba efectuada.
Una certificacin funcional exitosa requiere resultados consistentes dentro de las
especificaciones durante 20 das laborables consecutivos para cada una de las tres etapas (tal
como est construido, en reposo, operativa).
Informes
La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
42

Cuadro de las clasificaciones de limpieza del aire, segn el SIT No 823 de la OMS (39)
Grado
A
rea de trabajo
con flujo laminar
B
C
D
Para obtener aire que posea las caractersticas exigidas, deben emplearse los mtodos
indicados por las autoridades del pas respectivo. Debe mencionarse que:
Los sistemas de flujo laminar deben suministrar una velocidad de aire homognea de
aproximadamente 0,30 m/s para flujo vertical y de aproximadamente 0,45 m/s para flujo
horizontal, pero la velocidad precisa del aire depender del tipo de equipo empleado.
Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de recambios de aire debe ser
generalmente ms alto que 20 por hora en un cuarto con un buen patrn de flujo de aire y
filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air) adecuados.
Valores bajos de contaminantes son confiables solamente cuando se recoge un elevado

nmero de muestras de aire.
La orientacin dada con respecto al nmero mximo de partculas permitido corresponde,

aproximadamente, al Patrn Federal de los Estados Unidos 209E (1992) como sigue:
Clase 100 (grados A y B), Clase 10 000 (grado C) y Clase 100 000 (grado D).
WHO/VSQ/97.02
43

Cuadro de clasificaciones de aire propuestas y lmites microbianos para el aire y
las superficies, segn laPDA letter (23)*
Propuesta de PAF de la UE: partculas totales
Grado A
A
B (a)
C (a)
D (a)
(a)
A fin de alcanzar los grados B, C y D de aire, el nmero de recambios de aire

generalmente deben ser mayor de 20 por hora en un cuarto con buenas caractersticas de
flujo de aire y filtros adecuados: HEPA para los grados A, B y C.
(b)
Se deben fijar lmites adecuados de alerta y de intervencin para una operacin

determinada.
Propuesta de la FEU: partculas totales

(Revisin en curso - marzo/abril de 1995, pg. 443)
Clases de limpieza del aire con respecto a las partculas suspendidas*

Nombre de la clase
SI
M3.5
M4.5
M5.5
M6.5
*
*
44
Adaptado del US Federal Standard 209E, 11 de septiembre de 1992.

Probable error: debera decir 1.000 y 10.000 (?)

Microorganismos viables: propuesto en la FEU captulo <1116>
Clase
FEU
M3.5
M5.5
M6.5
Microorganismos viables: revisin propuesta al anexo 1, directiva de la UE sobre PAF

Clase
A
B
C
D
* Fuente: Regulatory and Industry News, PDA Letter, enero de 1996.
WHO/VSQ/97.02
45
Cuadro de pruebas recomendadas segn el tipo de cuarto limpio (IES) 17()

Seccin
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
6.10
6.11-6.13
6.14
Es facultativo el orden en que se efecten las pruebas, pero algunas secuencias dan resultados
ptimos.
N.C.: no corresponde en esta situacin
1: Prueba idnea para la fase tal como est construido
2: La prueba es idnea para la fase de reposo
3: La prueba es idnea para la fase operativa
OPT: La prueba es optativa, dependiendo de los requisitos del proceso.
46
11.2 Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave
CI DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Demostrar que el autoclave modelo No ____, fabricado por ____, y los accesorios instalados en
el edificio ____, cuarto _____, cumple con las especificaciones de compra y la documentacin
del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones.
Alcance
componente de importancia crucial del autoclave.
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est ubicado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Sistemas/equipos
Hacer una breve descripcin del autoclave, indicando el nombre y el nmero del fabricante y del
modelo, la ubicacin, qu tipo de materiales se esterilizarn, cualesquiera accesorios que lo
acompaen (por ej., carritos), y describir brevemente cmo funciona el autoclave.
Lista de componentes
Los autoclaves suelen incluir los siguientes componentes principales:
Cmara del autoclave, deflectores, aislamiento de anaqueles, armazn, puertas, sellos de
las puertas, detectores y sondas de temperatura (RTDs), registro de grfico de
temperatura, vlvulas de seguridad, bomba de vaco, motor de la puerta lateral, carrito de
esterilizacin, transmisores y medidores de presin, control mediante microcomputadora,
sensor del nivel alto de agua en la cmara.
Procedimiento
Con respecto a cada componente enumerado en el formulario de CI, antense en los espacios
en blanco de las listas de comprobacin preparadas los pormenores de las especificaciones
mecnicas y elctricas, planos, etc. (punto por punto, segn se indica en el formulario de CI).
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio en blanco para anotar la
informacin ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informe
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
47
CO DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo No ____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, opera
segn las especificaciones, determinar la distribucin de calor/vapor en la cubierta y la cmara
vaca, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn
lo previsto.
Alcance
a)

componente de importancia crucial del autoclave.
b)
Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado la CI.

Responsabilidad
El supervisor del departamento donde se encuentra instalado el autoclave se encargar de
redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CF, verificar los datos y redactar el informe
de la CF.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Equipos y documentos
Ejemplos de los instrumentos de calibracin que se requieren:
Pares trmicos, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de temperatura,
cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo. (Se debe hacer referencia a los mtodos
de certificacin.)
PON No ____: Operacin, mantenimiento y calibracin del autoclave.
Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al autoclave.
Los instrumentos de calibracin habrn de certificarse antes de usarlos para calibrar el autoclave.
Procedimiento:
Las partes de importancia crucial que generalmente se calibran en un autoclave son las
siguientes:
sensores de temperatura, sensores de presin, medidores de presin, interruptores de
presin, transmisores de presin y transmisores de entrada/salida.
48
CO del autoclave (continuacin)

De manera caracterstica, estos son los puntos de alarma que hay que comprobar en el autoclave:
temperaturas por debajo o por encima de la requerida, evacuacin muy prolongada,
esterilizacin muy prolongada, falla del sistema de vaco, puerta abierta, imposibilidad de
leer la temperatura, la presin o ambas, imposibilidad de leer la carga, presin en la
cmara con la puerta sin sellar, inundacin de la cmara, vaco insuficiente para efectuar la
prueba de escape, batera descargada.
Proceda a someter a prueba las funciones del autoclave.
Las pruebas de CO ms comunes son las siguientes (para cada prueba se necesitan los PON
especficos aprobados, y determinar con anterioridad la ubicacin exacta de las termocuplas):
integridad del sello de la cmara
vibracin de ventiladores impelentes y motores
mecanismos de interrupcin de la corriente al abrir las puertas
prueba de escape de la presin
prueba de extraccin completa del aire residual (DART)
tres estudios de distribucin del calor: (se traza un mapa de la distribucin de calor en la
cmara vaca)
tres estudios de mapeo en la cubierta: (demuestra el calentamiento uniforme de la
cubierta) determinacin de la ubicacin de cualquier punto fro para los estudios de CO
Informes
desviaciones y el informe de certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
49
CF DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo No ____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, funciona
segn lo previsto mediante la operacin repetida del equipo segn los cronogramas previstos y
registrando toda la informacin y los datos pertinentes con respecto a los estudios de
distribucin de temperatura y las configuraciones de las cargas que se sometern a prueba,
incluida la prueba de desafo. Los resultados debern demostrar que la operatividad cumple
regularmente las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en las condiciones
normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de realizar y aprobar la CO.
a)

componente crucial del autoclave.
b)
Para revalidacin.
c)
Para cada configuracin adicional de la carga.
d)
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est instalado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC tiene a su cargo aprobar el protocolo, examinar y aprobar los datos y las conclusiones y
programar las revalidaciones.
Los materiales que se necesitan son todos los artculos que normalmente se esterilizan en el
autoclave para usarlos en el proceso de produccin:
material de vidrio, prendas de vestir, frascos o botellas de lquidos, tuberas, jeringas, tubos,
filtros, material de envoltura, recipientes, etc. Todos los artculos debern envolverse o
introducirse en el envase que se usa durante el proceso de tratamiento con autoclave.
Registro de grficos de tiempo, temperatura y presin.

Diagramas de la ubicacin de las termocuplas para cada prueba.
Los PON para cada mtodo de prueba, los datos que debern registrarse y los criterios de
aceptacin habrn de prepararse y aprobarse antes de comenzar la validacin funcional.
Los instrumentos de calibracin que se necesitan son los siguientes:
termocuplas, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de
temperatura, cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo.
50
CF del autoclave (continuacin)

Procedimiento
En esta tercera parte de la validacin del autoclave, se efectan pruebas para comprobar la
penetracin del calor/vapor en cada carga, y la destruccin de un inculo bacteriano de desafo
en cada carga. Los instrumentos de medicin habrn de calibrarse antes y despus de cada
estudio de validacin para asegurarse de que cumplan las especificaciones para cada ciclo.
Las pruebas que habrn de realizarse son las siguientes:
a)
distribucin del calor en la cmara cargada (demuestra la penetracin del calor/vapor en

cada material y para cada tamao de carga, mediante la insercin de pares termoelctricos
en cada carga)
b)
desafo biolgico (muestra que la reduccin del indicador biolgico est dentro de los
lmites especificados; para ello, en cada carga se insertan tiras de esporas).
Durante la validacin y durante la operacin normal es importante conseguir la penetracin

adecuada del vapor en las cargas secas.
En relacin con cada prueba de distribucin del calor, penetracin y desafo, el PON deber efectuarse
a satisfaccin tres veces consecutivas a efecto de demostrar que el autoclave cumple uniformemente
los criterios de aceptacin. Con respecto a las diferentes configuraciones de la carga y ciclos, las
pruebas se efectuarn tres veces para cada uno usando las peores condiciones posibles (carga
mxima o masa mxima). Por ejemplo, el autoclave tiene cuatro configuraciones diferentes de la carga
(A, B, C y D) y utiliza tres ciclos diferentes de esterilizacin (1, 2 y 3). Si para la carga A se necesita el
ciclo 1, para la carga B los ciclos 2 y 3, y para las cargas C y D el ciclo tres, tendremos los siguientes
requisitos para las pruebas de validacin adecuadas:
3 estudios de penetracin del calor para la carga A en el ciclo 1 3

estudios de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 2 3
estudios de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 3 3
estudios de penetracin del calor para la carga C en el ciclo 3 3
estudios de penetracin del calor para la carga D en el ciclo 3 3
estudios de desafo para la carga A en el ciclo 1
3 estudios de desafo para la carga B en el ciclo 2
3 estudios de desafo para la carga B en el ciclo 3
3 estudios de desafo para la carga C en el ciclo 3
3 estudios de desafo para la carga D en el ciclo 3
Esto hace un total de 30 tandas con xito para la validacin funcional con instrumentos
calibrados antes y despus de cada ciclo.
Informes
La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de la certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
51
11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH

CI DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo
Demostrar que el medidor de pH fabricado por ____, modelo N o ____, y los accesorios
instalados en ____, satisfacen las especificaciones de compra y la documentacin del
fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, remplazo o cambio de ubicacin del medidor de pH
Responsabilidad
Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar y realizar la CI.
Establecer que GC es responsable de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las
conclusiones.
Descripcin del equipo
(El siguiente es un ejemplo de descripcin de un medidor de pH.)
El medidor de pH modelo Z, fabricado por la empresa X, ubicado en el cuarto de purificacin
(cuarto No 00), proporciona mediciones rpidas y exactas del pH para preparar soluciones
amortiguadoras y ajustar el pH de las muestras de fabricacin durante el proceso. Ser utilizado
entre un pH de 3,5 y 7 para medicin directa.
El aparato cuenta con una pantalla de cristal lquido (LCD) que presenta simultneamente el
modo, los resultados y la temperatura, un teclado sellado con retroalimentacin tctil y auditiva,
y un conector para usarse con la impresora modelo P, de la empresa Y, u otros dispositivos
perifricos en serie.
El aparato medidor de pH incluye el medidor, un electrodo modelo E con cuerpo de epoxi, una
sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC) modelo A, y la impresora.
Los valores relativos de exactitud del aparato son 0,005 para el pH; 1,0 C para la
temperatura; y 0,2 mV o 0,05% de la lectura (el valor que sea mayor) para los milivoltios y
los milivoltios relativos.
El medidor de pH debe cumplir con las normas nacionales de electricidad.
Lista de los componentes principales
1)
2)
3)
4)
52
Medidor de pH modelo Z, de la empresa X

Impresora modelo P, de la empresa Y
Electrodo de combinacin, modelo E
Sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC), modelo R
CI del medidor de pH (continuacin)

Lista de comprobacin para cada componente
Las listas de comprobacin dependen de las especificaciones de cada componente.
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin y
cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin.
Procedimiento
Antense en la lista de comprobacin preparada los detalles de las especificaciones mecnicas
y elctricas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI) en relacin con el
medidor de pH.
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin
ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin.
Informes
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
53
CO DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo
Determinar que el medidor de pH modelo No ____ opera segn las especificaciones, y registrar
toda la informacin y los datos pertinentes a fin de demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin del medidor de pH.
Responsabilidad
Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar el protocolo y efectuar la CI.
Establecer que GC se encargar de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y
las conclusiones.
Materiales, equipo, documentos:
Soluciones amortiguadoras estndar, con pH de 4, 7 y 10.
Tubos de ensayo
PON No__: Operacin, mantenimiento y calibracin del medidor de pH modelo Z.
Procedimiento:
Operacin:
Seguir el PON de operacin normal (o el manual)
Los controles del medidor de pH que suelen comprobarse son los siguientes:
- funciones del teclado: apagado/encendido; modo; calibracin; cronmetro; valores fijados
(fecha, hora).
- funciones de impresin: modo; intervalo
- parmetros del men inicial: listo; interrumpir; alarma; apagado automtico; pendiente;
- resolucin; reiniciar
- exactitud de la impresora
- exactitud del electrodo.
(Nota: los controles que habrn de someterse a prueba en la realidad dependen del modelo
especfico del medidor de pH.)
Registrar los datos en el grfico de la CO.
Calibracin
Siguiendo el PON para la calibracin (o el manual)
Calibrar el electrodo de pH
Calibrar la sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC).
54
Registrar los datos en el grfico de la CO.
desviacin y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
WHO/VSQ/97.02
55
11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas

Todos los equipos requerirn una certificacin de la instalacin basada en el uso previsto
y en las especificaciones definidas en el manual del vendedor. El registro de la
informacin correspondiente al equipo mismo y su comparacin con las especificaciones
de la orden de compra y los criterios de diseo constituye la base de la certificacin de la
instalacin de todos los equipos y sistemas. La informacin que habr de verificarse se
resume en el formulario de CI que aparece en pginas anteriores.
En la certificacin operativa se verifica que los controles y alarmas funcionen segn lo
especificado, lo cual depende tambin del uso y las especificaciones del equipo. Los
manuales y los PON correspondientes facilitan la informacin sobre como efectuar estas
pruebas y evaluaciones. Todas las CO tendrn en comn una lista de los instrumentos de
calibracin que habrn de usarse y los mtodos aplicados para someter a prueba o
certificar estos dispositivos calibradores. Todo instrumento calibrador deber cumplir con
una norma nacional, por ejemplo, en los Estados Unidos las normas del NIST (National
Institute of Standard and Technology).
Se presenta a continuacin un ejemplo de los requisitos caractersticos para otro sistema.
56
Agua para inyeccin

a)
CI de un sistema de agua para inyeccin (WFI)
Estos son los componentes habituales que debern enumerarse y comprobarse

1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
tanque de almacenamiento
filtro de ventilacin
conductmetro
sumideros
vlvulas (por ej., vlvulas de muestreo)
indicador de temperatura
intercambiador de calor
manmetros
bombas
evaporador
serpentines (por ej., de precalentamiento, condensador, hervidor)
b)
CO de un sistema de agua para inyeccin
Los instrumentos calibradores ms comunes seran los siguientes:

Sensores de presin, sondas de temperatura, sensores de flujo, medidor de conductividad,
aparato para obtencin de muestras microbianas, estuche de prueba LAL (Limulus Amoeb-ocyte
Lysate) para medicin de endotoxinas. (Se deben proporcionar referencias de los mtodos de
certificacin de estos instrumentos calibradores.)
La lista de documentos de referencia incluira:
PON No ____ Operacin y mantenimiento del sistema de agua para inyeccin
PON y criterios de aceptacin para todas las pruebas analticas efectuadas en el sistema de
agua para inyeccin.
Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al sistema de agua para
inyeccin.
Los puntos de control que generalmente deben comprobarse con respecto a la operatividad del
sistema integrado seran: lmparas indicadoras de encendido/apagado, modos, ciclos, anulacin
manual, lecturas de salida de todas las funciones, secuencia de corriente en caso de
emergencia, control de temperatura, control de presin, control de volumen, control de flujo.
En general, los puntos de alarma que se comprobara seran:
Alarma de temperatura alta/baja, alarma de volumen alto/bajo.
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57
c)
CF de un sistema de inyeccin de agua
En la CF se utilizarn los mismos instrumentos de calibracin mencionados anteriormente en

relacin con la CO.
Se necesitarn los PON aprobados para cada mtodo de prueba, para la operacin y calibracin
de los instrumentos de prueba, para la operacin de los componentes del sistema de agua de
inyeccin que se someten a prueba, los PON para pruebas analticas, y para cualquier prueba
de provocacin especfica del sistema.
En esta parte de la certificacin funcional de la validacin del sistema de agua para inyeccin, se
llevan a cabo pruebas para demostrar que la calidad del agua cumple con las especificaciones
correspondientes en cuanto a pruebas qumicas, recuentos microbianos, temperatura, presin,
tasa de flujo, volumen y contenido de endotoxinas.
La aprobacin inicial de la certificacin funcional exige la obtencin de resultados

uniformes acordes con las especificaciones durante 20 das laborables consecutivos. Por
otra parte, la aprobacin definitiva de la certificacin funcional requiere la obtencin de
resultados uniformes acordes con las especificaciones por un ao, du-rante el cual se
habrn efectuado satisfactoriamente todos los procedimientos de mantenimiento
ordinario.
Se presentan a continuacin varios ejemplos de los parmetros caractersticos que deben
medirse en varios tipos de equipos durante la CO.
58
Equipo con control de temperatura

Por ejemplo, incubadoras, refrigeradores, congeladores, cmaras frigorficas, cuartos de
congelacin, cuartos de incubacin y baos de temperatura.
La CO establecer: la uniformidad de la temperatura dentro de la cmara, el tiempo de
equilibramiento despus de fijar una nueva temperatura o de un desafo de la temperatura (por
ej., dejar abierta por cierto tiempo la puerta del congelador), ajustes de temperatura alta/baja,
que todas las alarmas suenen exactamente en los puntos de temperatura fijados; y que la
temperatura se monitoree durante un tiempo razonable y permanezca dentro de los lmites
especificados. Si el equipo incluye un cronmetro, habr que someterlo a prueba para
comprobar que opera y controla el equipo segn lo previsto.
Centrfugas
En todas las centrfugas, la CO debe establecer que stas cumplen los requisitos en relacin con
lo siguiente: revoluciones por minuto (rpm) efectivas a varias velocidades, por comparacin con
las lecturas de rpm que da el aparato; alarmas de desequilibrio; cronmetros; tiempos de
frenado; y control de la temperatura, segn corresponda.
Licuadoras, mezcladoras y homogenizadoras
En la CO se debe verificar la uniformidad de las velocidades, as como los controles de tiempo y
temperatura, si los hay.
Bombas (muestreadores de aire, bombas peristlticas, centrfugas y de vaco, diluidores
automticos)
En la CO es preciso comprobar las velocidades de flujo, extraccin y caudal, as como la
apertura y cierre de las vlvulas, segn corresponda, y los cronmetros, si los hay.
Grupo electrgeno (generador) de apoyo
En la CO hay que someter a prueba las alarmas, los indicadores de entrada y salida, las
conexiones, los dispositivos registradores, el cargador de la batera, la operacin automtica y
manual, los cronmetros, as como la respuesta ante un corte de corriente y el tiempo en que
comienza a funcionar el grupo electrgeno.
Equipo de control de aire
La CO de las cabinas de bioseguridad (BSC), las campanas de flujo laminar (LFH), las campanas
de extraccin de gases, las estaciones porttiles de aire limpio, etc., deber efectuarse en el
momento de la instalacin (certificacin). Estas pruebas de certificacin generalmente las
efectan contratistas especializados en las pruebas de las cabinas de bioseguridad. Por lo
comn, esta certificacin incluye las siguientes pruebas: perfil de velocidad, deteccin de escapes en los filtros HEPA, puntos de alarma, caractersticas del flujo de aire determinadas
mediante humo, intensidad de la luz UV, prdida de electricidad, resistencia del circuito de tierra y
pruebas de polaridad, as como recuento de partculas suspendidas en el aire. Cada campana
deber recertificarse en forma regular (cada ao, cada seis meses, etc.), as como tambin
cuando sea reparada o cambie de ubicacin. (La CF de las cabinas biolgicas instaladas en el
rea de produccin formar parte del monitoreo ambiental de los cuartos limpios como unidad.)
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59
Aparatos de medicin
Por ejemplo, medidores de pH, medidores de conductividad, balanzas, etc.
Durante la certificacin operativa habr que someter a prueba las funciones de los
conmutadores o teclados, pantalla, alarmas, respaldo mediante batera, exactitud, calibracin,
rapidez de respuesta y los controles, relojes y registros impresos de temperatura.
Aparato para la prueba de integridad de los filtros (para lquidos)
Los manmetros que se utilizan para determinar la integridad de los filtros (por ej., en las
pruebas de flujo directo o mantenimiento de la presin) despus de un uso crtico tendrn que
probarse por comparacin con aparatos medidores de presin certificados. Si se emplea un
aparato de medicin con punto de burbujeo, tendrn que evaluarse las funciones, los controles y
las mediciones de presin.
Fermentador
Por lo general, la CO de un fermentador para cultivo celular continuo incluye lo siguiente: prueba
de mantenimiento de la esterilidad de la cubierta, esterilizacin in situ (EIS), prueba de
distribucin de calor, pruebas de interrupcin de corriente, pruebas de transferencia de datos,
pruebas de alarmas, pruebas de condiciones ambientales, pruebas de seguridad del sistema de
control; tambin hay que comprobar que funcionen correctamente los siguientes aspectos: la
bomba de circulacin controlada por termostato est fijada en la direccin correcta, operacin del
circuito de control de agitacin (se estabiliza en un tiempo determinado cuando se fija un nuevo
valor), operacin del circuito de control de nivel/espuma, operacin del circuito de control de pH,
operacin del circuito de control de aeracin, operacin del circuito de control de retropresin,
operacin del circuito de control de oxgeno disuelto, operacin del circuito de control de
alimentacin y operacin del circuito de control de temperatura.
60
12. Validacin de procesos
Se entiende por proceso una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en

las que intervienen diversas acciones y equipos determinados, que est diseado para
producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia de un
proceso, el proceso definido completo se lleva a cabo utilizando equipos validados, de
conformidad con el procedimiento establecido, por lo general tres veces como mnimo. El
proceso tendr que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de
aceptacin cada vez para que pueda considerarse un proceso validado. En muchos casos
se aplican las denominadas peores condiciones posibles en la validacin, a fin de
comprobar que el proceso ser aceptable en condiciones extremas. Hay ocasiones en que
las peores condiciones posibles para un determinado sistema slo pueden someterse a
prueba realmente con el transcurso del tiempo, por lo que tendrn que evaluarse aplicando
un programa riguroso de monitoreo a largo plazo.
He aqu algunos ejemplos de procesos que deben validarse en la fabricacin de productos
farmacuticos:
Limpieza
Desinfeccin
Fumigacin
Despirogenacin
Esterilizacin
Llenado estril
Fermentacin
Produccin a granel
Purificacin
Llenado, tapado y sellado
Liofilizacin
Cada una de estas categoras puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta
productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material
de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de equipos como la
limpieza in situ (LIS) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de
trabajo, etc. La esterilizacin puede ser la esterilizacin in situ (EIS), esterilizacin del
material de vidrio, esterilizacin de filtros, esterilizacin con vapor, esterilizacin con
calor seco, etc.
Cada proceso a validar debe ser un proceso especfico descrito claramente en la frmula
maestra o en un PON. Hay que dar los pormenores de todo el equipo, los parmetros de
procesado y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir para cada equipo la
identidad, los nmeros de cdigo, la construccin, la capacidad de operacin y los lmites
efectivos de operacin. Los parmetros de procesado de
WHO/VSQ/97.02
61
todas las etapas se describirn con detalles suficientes para permitir la reproducibilidad
completa del proceso cada vez que ste se efecta: periodos de tiempo, valores de pH,
volmenes, temperaturas, mediciones, especificaciones, mrgenes aceptables, etc. Es
imprescindible definir los controles y pruebas, as como sus especificaciones. En cada
etapa habr que definir los perfiles de pureza de los procesos de produccin. Para que un
proceso pueda considerarse validado, tendr que cumplir uniformemente todas las
especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres ocasiones
consecutivas.
Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso
sometido a validacin. Tambin es importante que durante el estudio de validacin se
cuente con todo el equipo necesario para medir todos los parmetros de procesado crticos
cuyas especificaciones se han establecido.
Los estudios de validacin de un proceso examinan ste en condiciones normales de
operacin, a fin de comprobar que est bajo control. Una vez que el proceso se ha
validado, cabe esperar que siga bajo control, siempre y cuando no se produzcan
modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si surgen problemas, o si se
cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habr que revalidar el
proceso. Es frecuente que los estudios de validacin exijan hacer ms mediciones de las
que son necesarias para el proceso ordinario. En la validacin se debe comprobar la
uniformidad del proceso y, por consiguiente, hay que evaluar la eficiencia y la eficacia de
cada etapa para producir el resultado previsto.
El formulario siguiente describe los requisitos de un protocolo para la validacin del
proceso. (En esencia, este formulario corresponde a un PON titulado cmo redactar un
protocolo para la validacin del proceso.)
62
13. Formulario del protocolo

de validacin del proceso

_ de ___
Validacin del proceso
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo:
Determinar que el proceso funciona uniformemente segn lo previsto, para lo cual el sistema se
pone a funcionar de acuerdo con su cronograma y se registran toda la informacin y los datos
pertinentes. Los resultados
habrn de demostrar que el proceso cumple las especificaciones determinadas con anterioridad tanto
en condiciones normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse con ayuda de equipo validado, en la ubicacin especificada y en locales
validados. Si el equipo, los sistemas o el establecimiento son modificados o si se cambian los
locales donde se lleva a cabo el proceso, o el proceso cambia de lugar, el proceso tendr que
ser revalidado despus de efectuar y aprobar las cualificaciones de los sistemas, equipos y
establecimiento, segn corresponda.
Responsabilidad
Las personas responsables del proceso realizarn la validacin y registrarn la informacin.
La persona responsable supervisar el estudio, comprobar que estn completos los registros
y redactar el informe.
Garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de la validacin del proceso.
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63

Ttulo________________________
La frmula maestra o los PON para las operaciones normales del proceso sometido a prueba
(incluidos los formularios para el registro de datos, los formularios de registro de lotes, y los
materiales y equipos necesarios).
PON: lista de FM
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Los PON para las pruebas durante la fabricacin y de control de la calidad efectuadas durante el
proceso (pruebas validadas) (con inclusin de los formularios para el registro de datos y los
materiales y equipos necesarios).
Lista de PON:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Los PON para las pruebas especficas del estudio de validacin que se efecta (pruebas
validadas) (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos
necesarios).
Lista de PON:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
64

Ttulo ________________________
Procedimiento
Funcionamiento
Proceso: Ejecutar tres veces el proceso completo de acuerdo con los PON y registrar
todos los datos necesarios.
Las desviaciones de los procedimientos se registrarn en los formularios para el registro
de datos.
Pruebas analticas: Efectuar las pruebas ordinarias asociadas con el proceso, en
conformidad con el PON. Los resultados de las pruebas tendrn que ser aprobados por
CC.
Evaluacin
Anexar todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efectuar todos los clculos y anlisis estadsticos (determinados con anterioridad)
necesarios.
Comparar con los criterios de aceptacin.
Preparar el informe de desviaciones
(incluyendo la justificacin de la aceptacin y la repercusin sobre el proceso.)
Preparar un informe de validacin del proceso
ste debe incluir para cada ciclo de validacin lo siguiente: fecha de inicio del estudio;
fecha de finalizacin; observaciones observaciones efectuadas; problemas encontrados;
integridad de la informacin recogida; resumen del informe de desviaciones de las pruebas;
y los anlisis estadsticos; concordancia de los resultados con los criterios de aceptacin;
ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente al estudio.
Se formularn las conclusiones con respecto a la validez del proceso en cada ciclo individual y en los tres Ciclos consecutivos de validacin.
Aprobacin
Presentar el documento a GC para su examen y aprobacin.
El proceso debe cumplir todas las especificaciones en tres ciclos consecutivos.
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Ttulo________________________
Lista de los formularios para el registro de datos que se adjuntan
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
66

Ttulo ________________________
Clculos y anlisis estadsticos
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
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67

Ttulo________________________
Criterios de aceptacin comparados con los resultados de la prueba
Criteri
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
____________
Redactado por: _________________________________________

Verificado por: __________________________________________
68

Ttulo ________________________
Desviaciones:
Impactos sobre el proceso:
Supervisor: ____________________________________________ Fecha ______________
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69

Ttulo________________________
Informe de validacin del proceso
Resultados:
Conclusiones:
Redactado por: _________________________________________

70
14. Requerimientos tpicos

para el contenido de
validaciones de proceso
Es imprescindible que, durante todos los estudios de validacin de un proceso, ste se
efecte en el ambiente real en que tendr lugar la produccin. En otras palabras, todas
las actividades perifricas normales asociadas con el proceso en cuestin debern llevarse
a cabo mientras se efecta la validacin (por ej., el nmero de empleados en el
establecimiento, procedimientos de entrada y salida que se aplican, monitoreo ambiental
y de personal realizado en las fechas prescritas, sistemas de aire funcionando segn lo
hacen para la fabricacin regular, etc.)
Procesos de limpieza, fumigacin y desinfeccin
La validacin (o revalidacin) de estos procesos incluye pruebas qumicas y microbiolgicas de
muestras obtenidas en momentos y de sitios determinados con anterioridad dentro de un
establecimiento, un sistema o un equipo.
Para la validacin de ciertos procesos de limpieza, los equipos o las superficies pueden
exponerse a un contaminante adecuado (por ej., solucin de protena, una cepa microbiana),
luego se efecta el proceso de acuerdo con los procedimientos y las especificaciones aprobados
y finalmente se somete a prueba para demostrar la eficacia. La validacin incluye la toma de
muestras lquidas e hisopados para demostrar la presencia de productos residuales. Entre las
pruebas que suelen efectuarse figuran las siguientes: pruebas de protenas residuales, pruebas
de endotoxinas, pruebas microbianas (carga biolgica), pruebas qumicas (incluyendo cloro y
cido fosfrico), niveles residuales de agentes limpiadores, pruebas de conductividad y pruebas
de pH pertinentes con el proceso de limpieza analizado. Todas las pruebas analticas habrn de
validarse a su vez antes de utilizarse en la validacin del proceso.
Al validar un proceso de limpieza, fumigacin o desinfeccin, las dos consideraciones principales
son qu cantidad del producto activo queda y qu cantidad residual del detergente o agente
limpiador queda. Sin embargo, son muchas las pruebas que se pueden efectuar para detectar
una gama de posibles contaminantes; entre ellas cabe mencionar las siguientes: presencia de
microbios, presencia de excipientes, contaminacin por endotoxinas, contaminacin por
partculas, agentes desinfectantes, lubricantes, polvo ambiental, contaminacin relacionada con
el equipo y agua de enjuague residual. Se deben tener en cuenta las peores condiciones
posibles. Por ejemplo, si el agente limpiador residual no se distribuye uniformemente en la
superficie de prueba, habr que escoger con cuidado los puntos de prueba.
(Gua de la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin. Primera parte:
Procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras incluye informacin sobre los
requisitos generales en cuanto al contenido de los PON para procesos de limpieza.)
WHO/VSQ/97.02
71
Esterilizacin
Filtracin estril de soluciones: La validacin de este proceso deber incluir un desafo microbiano que
someta a prueba el filtro y al mismo tiempo simule el microorganismo ms pequeo que pueda
presentarse durante la produccin. Una vez que se ha validado el proceso de filtracin, es importante
comprobar que todos los filtros de repuesto operen al mismo nivel. Esto puede lograrse si se efectan
al mismo tiempo las pruebas de integridad y eficiencia de los filtros.
Equipos: La validacin de los materiales que se esterilizan en el autoclave o el horno est

incluida en la certificacin funcional. La esterilizacin in situ forma parte de la descripcin del
proceso de limpieza descrito en prrafos anteriores.
Proceso de despirogenacin
La validacin o revalidacin de un proceso de despirogenacin (calor seco, cromatografa en
columnas, otros) incluira la validacin de los lmites de deteccin y la cuantificacin de la
valoracin de endotoxinas, la adicin de endotoxinas conocidas a las muestras, la ejecucin del
proceso de despirogenacin segn los procedimientos aprobados y el sometimiento a prueba de
muestras en busca de endotoxinas residuales. El proceso en su totalidad habr de someterse a
prueba por lo menos tres veces para estar seguro de que destruye adecuadamente las
endotoxinas y cumple las especificaciones requeridas (por lo comn, la reduccin del contenido
de endotoxinas equivalente a tres unidades logartmicas).
Llenado estril
El proceso de llenado estril se somete a prueba para ver si mantiene las condiciones aspticas;
para tal efecto, el proceso de llenado se efecta usando un medio nutritivo microbiolgico que
favorezca fcilmente el crecimiento de bacterias y hongos. El proceso de llenado se ejecuta a
escala completa segn la frmula maestra al menos para un tamao de llenado (las peores
condiciones posibles en cuanto a un volumen de gran tamao y al nmero de viales). Durante el
proceso se monitorea el establecimiento y el sistema y se registran los datos. Los viales llenos
se incuban, se observan y se someten a prueba para descartar la contaminacin mediante la
prueba de esterilidad validada. Para que el proceso se considere validado deber permanecer
estril durante tres ciclos consecutivos.
Generalmente, el envase que contiene el medio de cultivo se incuba durante 14 das o ms a
una temperatura de aproximadamente 25 a 35 oC. El llenado con medio de cultivo generalmente
se efecta dos veces al ao por cada turno y para cada lnea de llenado/cierre, pero esto
depender de la frecuencia requerida por el organismo regulador. El tamao de la tanda ser lo
bastante grande para detectar niveles bajos de contaminacin (p. ej., para una tasa de
contaminacin de 1/1000, se necesitan 3000 viales para alcanzar una confianza del 95%). En el
apndice 5 se incluye el protocolo de validacin del llenado de uno de los fabricantes de vacuna
que colaboraron en la preparacin de la presente gua.
Fermentacin simulada
La realizacin a escala industrial de un proceso de fermentacin representativo se efecta con la
finalidad de permitir la validacin de las partes del proceso en las que intervienen conexiones,
muestreos, adicin de nutrientes, etc. El fermentador se prepara y se pone en marcha en un
proceso simulado con medios nutritivos sin inocular. Se deben seguir los procedimientos
prescritos por la frmula maestra en todo el proceso de fermentacin. Es preciso lograr tres
ciclos consecutivos satisfactorios en cada etapa, a fin de lograr la validacin y demostrar que las
manipulaciones efectuadas durante el proceso efectivo de fermentacin estn bajo control.
72
Procesos de produccin (fermentacin, produccin a granel, purificacin, llenado, liofilizacin)
El proceso completo para cada proceso de lote definido deber ejecutarse segn la frmula
maestra aprobada, con inclusin de todas las materias primas, personal, preparativos de los
equipos y el establecimiento, pruebas durante la fabricacin y procesado hasta las pruebas
finales del lote. Adems, habr que monitorear todos los sistemas del establecimiento (agua,
vapor, autoclaves, monitoreo ambiental, etc.) segn el esquema establecido. Es necesario
producir tres lotes consecutivos y el establecimiento, los equipos, los sistemas de apoyo, las
especificaciones del producto y el proceso que se valida deben ser aprobados en todos los
pasos.
WHO/VSQ/97.02
73
15. Validacin de valoraciones

analticas
La validacin de valoraciones (ensayos) analticas es el proceso por el cual se establecen
una o varias de las siguientes propiedades del tipo de valoracin correspondiente:
exactitud, precisin, linealidad, intervalo, lmite de deteccin, lmites de cuantificacin,
especificidad y robustez. Los mtodos fisicoqumicos tienen lmites definidos aceptados
para estos parmetros de prueba (36). Los bioensayos tienen resultados mucho ms
variables y a menudo utilizan tambin animales y clulas que por s mismos son
variables, y pueden tener lmites de aceptacin amplios. La siguiente exposicin se limita
a bioensayos.
Bioensayos
Existen tres categoras generales de bioensayos de uso comn en el caso de los productos
biolgicos: valoraciones por fijacin, valoraciones a base de clulas y valoraciones en
animales. Algunas valoraciones complejas abarcan varias de estas categoras.
Las valoraciones por fijacin se basan en el enlace de dos o ms molculas. Los

inmunoensayos son un ejemplo de este tipo. Las valoraciones por fijacin se utilizan para
monitorear una molcula durante la purificacin y para validar los mtodos de limpieza.
En general las valoraciones por fijacin no se consideran aceptables para determinar la
potencia, ya que la presencia de una molcula, revelada por su interaccin de enlace, no
es necesariamente un indicio de actividad.
Las pruebas con clulas son aquellas en que el producto provoca una respuesta
cuantificable en determinadas clulas: aglomeracin de clulas, lisis celular, fusin
celular o generacin de una sustancia qumica especfica y detectable. Estas pruebas
suelen presentar ms variabilidad que las valoraciones por fijacin y se deben efectuar
cuidadosamente para lograr resultados consistentes. Las pruebas con clulas a menudo se
utilizan para ensayos de potencia. Las valoraciones en animales son ms difciles y exigen
el cuidado, mantenimiento y manipulacin de animales. Exigen mucho tiempo y
presentan gran variabilidad. La respuesta biolgica de una especie adecuada a un frmaco
activo se compara con la respuesta a un producto de referencia o con la respuesta de
controles no inoculados como medida de la actividad. Estas valoraciones se utilizan en
determinaciones de pirgenos, pruebas de inocuidad y de potencia. A causa de su costo
elevado, del gran nmero de animales utilizados, del tiempo que requieren y de su
variabilidad, el uso de animales para determinar la potencia suele reservarse para la
liberacin del producto final.
74
Por lo general, las valoraciones por fijacin presentan una variabilidad (imprecisin) de
un 5-20%. Las pruebas con clulas y las realizadas con animales pueden presentar una
variabilidad superior al 50%.
Dependiendo del uso del ensayo, durante la validacin habr que medir diferentes
parmetros. La OMS, varios organismos normativos y las farmacopeas han publicado
informacin sobre la validacin de procedimientos analticos (4, 7, 18, 33, 34, 36, 38).
La exactitud es el grado de concordancia entre el valor real del frmaco y el valor
medido. Para medir la exactitud se efectan estudios de picos de adicin y recuperacin
de cantidades conocidas: se agrega una muestra conocida a los excipientes y el valor real
del medicamento se compara con el valor determinado mediante la valoracin. La
exactitud se expresa como el desvo o el error porcentual entre el valor observado y el
valor verdadero (valor experimental / valor real x 100%). En el caso de los productos
biolgicos, a menudo no es posible determinar la exactitud porque no se cuenta con
patrones puros. Para dichos productos suele efectuarse una comparacin con un producto
de referencia que se procesa en paralelo en la misma prueba. La aceptabilidad de los
resultados se establece en funcin de las especificaciones del valor de referencia real o de
las especificaciones del cociente entre el valor de la muestra y el valor de la referencia.
La precisin es el grado de concordancia entre los valores obtenidos en una valoracin.
Se expresa como el coeficiente de variacin (CV%). El coeficiente de variacin es el
cociente entre la desviacin estndar de los valores del ensayo y la concentracin del
analito. Se pueden medir varios tipos de precisin: intra-ensayo (repetibilidad), que es el
CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra en una sola tanda de pruebas;
inter-ensayo (tambin llamada precisin intermedia), que se expresa como el CV% de
determinaciones mltiples de una sola muestra, controles y reactivos analizados en varias
tandas de ensayos realizados en el mismo laboratorio; por ltimo, la reproducibilidad, que
es la precisin entre distintos laboratorios, se suele determinar con motivo de estudios en
colaboracin y no tiene importancia directa para la validacin de ensayos en una planta
productora.
La robustez es la capacidad de una prueba de no ser afectada por cambios deliberados en
diversos parmetros del mtodo y constituye un indicio de su confiabilidad en las
condiciones de ensayo normales. Las variaciones pueden estar en la temperatura o la
humedad del cuarto o la incubadora, en los tiempos de incubacin, en el pH (dentro de un
pequeo margen) de un reactivo, etc. La exactitud y la precisin u otro parmetro de la
valoracin se pueden medir en cada una de esas condiciones para determinar qu
variaciones son toleradas en las condiciones de ensayo.
Por linealidad se entiende la capacidad de una prueba de generar resultados directamente
proporcionales a la concentracin del analito en la muestra. El valor de este parmetro
determinar el intervalo de la valoracin analtica. Puede expresarse como la pendiente de
la lnea de regresin y su varianza o como el coeficiente de determinacin (R 2) y el
coeficiente de correlacin (R).
El intervalo es una medida de la concentracin ms elevada de analito susceptible de ser
medida con exactitud y precisin aceptables. Constituye el lmite superior de la
determinacin de linealidad. Si la relacin entre respuesta y concentracin no es lineal, el
intervalo puede calcularse mediante una curva de calibracin.
WHO/VSQ/97.02
75
La selectividad (tambin llamada especificidad) es la capacidad de una valoracin

analtica para medir el analito en una muestra en presencia de otros componentes
previsibles en el producto. Este parmetro se determina para las pruebas de identidad,
pruebas de contenido o potencia y pruebas de pureza, para asegurar que la prueba permite
establecer con exactitud la identidad, la potencia o la pureza de un producto. La
selectividad (especificidad), de manera anloga a la exactitud, se expresa como el desvo
o el error porcentual entre el valor medido y el valor conocido.
El lmite de deteccin (LDD) es la cantidad ms baja de analito que puede detectarse,
pero no necesariamente cuantificarse como una concentracin o cantidad exacta.
El lmite de cuantificacin (LDC) es la cantidad ms baja de analito que puede medirse
cuantitativamente en una muestra con exactitud y precisin aceptable. El LDC es un
parmetro para las pruebas que miden la presencia de impurezas en un medicamento.
El siguiente cuadro est basado en el documento de la OMS sobre validacin de pruebas
analticas (38).
Parmetros funcionales importantes para validar diferentes tipos de procedimientos analticos
Parmetro
Exactitud
Precisin
Robustez
Linealidad e intervalo
Selectividad (especificidad)
Lmite de deteccin
Lmite de cuantificacin
(2-02)
Adems de los parmetros antes mencionados, que son comunes tanto a las pruebas
fisicoqumicas como a los bioensayos, se ha sugerido en varias ocasiones (16, 21) que hay
otras mediciones igualmente importantes en el caso de los bioensayos, debido a su
duracin y complejidad y al almacenamiento prolongado de las muestras, los controles y
los patrones biolgicos. Esas medidas son las siguientes: la prueba de principio/final,
que determina si los parmetros de las primeras muestras analizadas en una prueba de
gran magnitud coinciden con los de las muestras ulteriores (porque se han preparado en
un momento diferente en comparacin con los testigos); la estabilidad de congelacindescongelacin, la cual utiliza muestras y testigos que se han congelado y descongelado
repetidamente para determinar posibles efectos del almacenamiento en el congelador
sobre los resultados de la prueba; y finalmente la precisin de lote a lote, que mide la
precisin de una prueba con diferentes lotes de lneas celulares, de suero o de otros
componentes muy variables de la prueba. Esta ltima es una prueba importante de la
precisin de las pruebas de potencia.
76
Se dan a continuacin algunas recomendaciones para realizar bioensayos (16, 21)
Exactitud
En algunas pruebas biolgicas resulta imposible, debido a la carencia de muestras puras. Puede
no ser necesaria si la sensibilidad y la especificidad del mtodo son satisfactorias.
Slo para los inmunoensayos:

Objetivo: determinar la capacidad del ensayo para medir el valor previsto.
Procedimiento:
Use como mnimo tres concentraciones detectables conocidas en la solucin del excipiente.
Prepare dos muestras de cada concentracin.
Someta a prueba las seis muestras por triplicado en una corrida.
Compare el valor esperado vs. promedio de valores obtenidos.
Calcule el porcentaje de recuperacin = desvo.
Precisin
a)
Intra-ensayo
Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en diversos puntos de la

curva de una sola prueba.
Procedimiento:
Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del
intervalo).
Someta a prueba 10 replicados de cada dilucin de la muestra.
Calcule el promedio y la desviacin estndar para cada punto sobre la curva.
Calcule el CV para cada punto sobre la curva.
b)
Inter-ensayos
Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en varios puntos de la curva
entre distintas valoraciones.
Procedimiento:
Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del
intervalo).
Someta a prueba por triplicado cada dilucin de la muestra en tres valoraciones diferentes,
como sigue:
En das distintos.
Con lotes distintos de los reactivos del ensayo.
Con laborantes distintos.
Calcule el promedio y la desviacin estndar de cada punto sobre la curva para cada
prueba.
Calcule el CV para cada punto sobre la curva entre tandas de ensayos.
WHO/VSQ/97.02
77
Lmite de deteccin
Cuando se trata de un bioensayo, el LDD es la concentracin mnima de una sustancia que
genera una respuesta uniforme mayor que el valor de base de la prueba. Las respuestas
equivalentes al doble o el triple de la desviacin estndar del valor de base se consideran lmites
satisfactorios (4, 16, 21)
Ejemplo para un inmunoensayo en que se mida
la densidad ptica (DO) de muestras.
Objetivo: Determinar el valor de tres desviaciones estndar por encima del valor de base.
Procedimiento:
Prepare una concentracin estndar del producto en la solucin apropiada.
Prepare una solucin blanco sin ninguna muestra (concentracin 0).
Realice el inmunoensayo por duplicado al menos tres veces, de conformidad con el PON.
Mida los valores de DO de la muestra y el blanco.
Calcule la DO promedio de la muestra y del blanco.
Calcule la desviacin estndar del blanco.
Calcule el LDD mediante la siguiente operacin:
(3 x desviacin estndar del blanco)
(DO de la muestra/concentracin de la muestra)
Linealidad e intervalo
Objetivo: medir el grado de proximidad de las observaciones a una lnea recta.
Procedimiento:
Determinar el coeficiente de correlacin (R) de las diluciones a lo largo del presunto
intervalo de la valoracin.
Prepare de seis a ocho diluciones de la muestra dentro del intervalo considerado.
Analice cada dilucin por triplicado en tres tandas.
Anote los valores previstos, los valores efectivos y los porcentajes de recuperacin de
cada tanda.
Analice cada conjunto de diluciones como una curva lineal y calcule el R de cada valoracin.
Opcin:
Calcule la exactitud y la precisin en cada dilucin.
El intervalo queda delimitado por las concentraciones superior e inferior con que se hayan
obtenido una exactitud y una precisin satisfactorias.
Si el estudio de validacin de una prueba analtica est bien planificado, debe poderse
disear el protocolo para considerar muchos de los parmetros en una sola serie de
pruebas, por ejemplo: selectividad (especificidad), linealidad, intervalo, exactitud y
precisin para una prueba de potencia.
78
16. Formulario de un protocolo

de validacin de un ensayo
analtico
_ de ___
Validacin de una valoracin analtica
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Demostrar mediante un estudio de laboratorio que las caractersticas funcionales de una prueba
la hacen adecuada para la aplicacin analtica prevista.
Registrar la informacin y los datos necesarios para establecer las especificaciones de
operatividad de la valoracin.
Alcance
Debe efectuarse con los ensayos nuevos o con los ensayos actualmente utilizados cuando se
hagan cambios del equipo, el procedimiento, las condiciones de laboratorio, el personal tcnico,
los reactivos, las materias primas, los materiales de referencia, los patrones, los testigos, etc.
Todo el equipo utilizado habr de validarse antes de realizar la validacin de una valoracin
analtica.
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79

Ttulo________________________
Responsabilidad
La persona capacitada que tiene a su cargo efectuar la prueba analtica realizar el estudio de
validacin y registrar la informacin.
El supervisor planificar el estudio, redactar el protocolo, supervisar la operatividad y
comprobar la integridad de los registros.
GC examinar y aprobar el protocolo antes del estudio de validacin, y examinar y
aprobar los datos del informe de validacin.

PON y formularios de registro de datos para la valoracin sometida a prueba.
Los materiales y el equipo que se describan en el PON.
Remisin a los documentos donde se compruebe que el equipo que va a usarse est validado y
calibrado.
Procedimiento
Ejecucin
Especifique las condiciones para la ejecucin de la prueba, y los anlisis que se harn de
los datos recogidos, as como los criterios de aceptacin que debern llenarse. (Se
necesitan diferentes tipos de estudios de validacin para diferentes tipos de pruebas
analticas.)
Evaluacin
Adjunte todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos determinados con anterioridad.
Compare los datos con los criterios de aceptacin.
Prepare el informe de desviaciones
(incluida la justificacin y la repercusin sobre la validez del ensayo.)
80

Ttulo ________________________
Prepare el informe de validacin de la valoracin analtica.
Este documento debe incluir lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin;
observaciones efectuadas; problemas identificados; integridad de la informacin reunida;
resumen del informe de desviaciones; resultados de las pruebas y los anlisis estadsticos;
si los resultados de cada tanda de la valoracin satisfacen los criterios de aceptacin; si la
variacin entre las repeticiones de la valoracin cumplen los criterios especificados;
ubicacin de los datos originales; y otra informacin pertinente al estudio.
Se formularn conclusiones con respecto a la validez de la valoracin para los resultados
individuales y para las repeticiones.
Aprobacin
Presente el informe de validacin de una valoracin analtica a GC para su evaluacin y
aprobacin.
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81

Ttulo________________________
Clculos y anlisis estadsticos
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
82

Ttulo ________________________
Criterios de aceptacin vs. los resultados de la prueba
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
_________
Efectuado por: __________________________________________

Verificado por: __________________________________________
WHO/VSQ/97.02
83

Ttulo________________________
Desviaciones:
Impacto sobre el proceso:
Redactado por: _________________________________________ Fecha ______________
84

Ttulo ________________________
Informe de validacin del ensayo
Resultados:
Conclusiones:
Redactado por: _________________________________________

WHO/VSQ/97.02
85
17. Otros tipos de datos de

validacin
17.1 Validacin concurrente
La validacin concurrente est basada en los datos recogidos durante la ejecucin efectiva
de un proceso que ya se ha implementado en una planta de produccin. En esta situacin,
los datos de validacin se renen durante varios ciclos del proceso continuo y se evalan
para determinar si ste es vlido. Se debe redactar un protocolo para definir la
informacin que ha de recogerse y evaluarse. Este mtodo puede ser adecuado para los
fabricantes que llevan mucho tiempo establecidos y que tienen un proceso de fabricacin
bien controlado.
17.2 Validacin retrospectiva

Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo pero no se ha validado de
conformidad con un protocolo prospectivo, en algunos casos puede efectuarse una
validacin retrospectiva cuando la validacin concurrente no constituye una opcin
realista (por ejemplo si existe vacuna a granel almacenada durante varios aos, o si puede
contarse con establecimientos empleados en una campaa distinta). Es posible examinar y
analizar evaluaciones del producto y de los procesos de fabricacin y de prueba para
demostrar la uniformidad e integridad de los procedimientos y procesos. Generalmente
esta forma de validacin no se acepta por varios motivos: la falta de protocolos de
validacin suele indicar falta de documentacin, y con frecuencia los datos corresponden
nicamente a la indicacin de aprobado o rechazado, lo que no permite efectuar anlisis
estadsticos basados en datos numricos. Adems, el anlisis retrospectivo slo se puede
practicar con un sistema, equipo o proceso que no se haya sometido a ninguna revisin,
reparacin o modificacin; por consiguiente, a menos que estos cambios estn bien
documentados, no se sabr qu periodos pueden analizarse retrospectivamente. Esto se
aplica igualmente a cambios que en su momento pudieron parecer menores, y sobre los
efectos de los cuales no pudo hacerse un anlisis especfico por falta de una evaluacin de
la GC y de un plan maestro de validacin.
En lo que respecta a las pruebas analticas, es posible analizar retrospectivamente los

valores de referencia y testigos de muchas pruebas cuando estn bien documentados los
nmeros de lote y cualquier cambio que afecte a los parmetros de prueba, los operadores
o el equipo. Si se cuenta con datos suficientes, se puede practicar la validacin
retrospectiva de una valoracin analtica.
86
17.3 Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto

La validacin de ciertos procesos de produccin no siempre puede efectuarse en la planta
de produccin. Un ejemplo es la validacin de la eliminacin de impurezas en cada uno
de los pasos de purificacin de un proceso. No es aceptable aadir grandes
concentraciones de impurezas inadmisibles conocidas (endotoxinas, ADN, protenas
indeseables, bacterias y virus contaminantes) al proceso para demostrar la purificacin las
elimina o inactiva. Estos estudios de validacin se realizan en laboratorios a una escala
ms reducida que procura reproducir el proceso industrial. La escala piloto es una escala
intermedia que a veces se usa para determinar la validez de procesos nuevos o
modificados, antes de emprender las operaciones a escala industrial. Para que los estudios
de validacin a escala de laboratorio y a escala piloto puedan aceptarse como prueba de la
validez del proceso a escala industrial, es preciso demostrar que se han hecho clculos a
escala menor de todos los parmetros crticos del proceso: tiempos, temperaturas,
cantidades, dimensiones de las columnas, velocidades de flujo, presiones, etc.
WHO/VSQ/97.02
87
88
Apndice 1:
Documentos necesarios
Protocolos de validacin
Se presenta a continuacin una lista completa de equipo, sistemas, procesos y
procedimientos que deben validarse. No todos sern necesarios en todos los
establecimientos, y su empleo depender del proceso de fabricacin de que se trate.
A. Sistemas de evacuacin de desechos

1. Sistemas de alcantarillado domstico
2. Sistemas de desage de procesos
3. Sistemas de residuos peligrosos
4. Sistemas de eliminacin de residuos slidos
5. Sistemas de emisiones peligrosas
B. Sistemas de aeracin (CI/CO/CF)
1. Sistema de calefaccin
2. Sistema de ventilacin
3. Sistema de acondicionamiento del aire
4. Sistemas de filtracin del aire
5. Cmaras de bioseguridad
6. Campanas de flujo laminar
7. Campanas de vapores qumicos
C. Sistemas de agua (CI/CO/CF)
1. Agua purificada
2. Agua para inyeccin (API)
3. Fuente de agua potable
D. Sistemas de vapor (CI/CO/CF)
1. Vapor de planta (vapor bruto)
2. Vapor limpio
E. Sistemas de enfriamiento (CI/CO/CF)
1. Enfriadores
2. Torres de refrigeracin
WHO/VSQ/97.02
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F. Sistemas de gases (CI/CO/CF)

1. Aire comprimido
a. Estril
b. No estril
c. Aire para instrumentos
d. Aire industrial
e. Aire purificado (usado para fermentaciones)
2. Sistema de nitrgeno
a. Estril
b. No estril
3. Otros gases
a. Oxgeno
b. CO2
G. Sistema elctrico (CI/CO)
1. Instalacin elctrica ordinaria
2. Energa elctrica de emergencia
3. Energa elctrica de apoyo
H. Equipo (CI/CO)
1. Produccin
2. Laboratorio de control de la calidad
I. Esterilizacin
1. Esterilizacin con vapor (autoclave) (CI/CO/CF)
a. Esterilizador para la preparacin de componentes
b. Esterilizador terminal
c. Esterilizador de laboratorio
2. Esterilizacin con calor seco/despirogenacin (CI/CO/CF)
a. Tneles
b. Hornos
3. Proceso de filtracin terminal
4. Esterilizacin con gas (CI/CO/CF)
a. Esterilizadores de EtO
5. Radiaciones
J. Procesos de limpieza
1. Proceso de limpieza in situ (LIS)
a. Asptico
b. No asptico
2. Proceso de esterilizacin in situ (EIS)
3. Procesos de limpieza del establecimiento
a. Equipos
b. reas limpias
c. reas aspticas
d. Desinfeccin
e. Lavado de ropa de trabajo
f. Limpieza general del edificio (personal de limpieza)
90
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas
adecuadas de fabricacin: Segunda parte
K. Equipo para la preparacin de componentes

1. Equipo de lavado de los envases (CI/CO/CF)
a. Manual
b. Semiautomtico (controladores programables)
c. Automtico (controlado por computadora)
2. Equipo para el lavado de los cierres (CI/CO/CF)
a. Manual
b. Semiautomtico (controladores programables)
c. Automtico (controlado por computadora)
3. Procesos de lavado, despirogenacin y esterilizacin
L. Preparacin de soluciones aspticas
1. Proceso de fabricacin de soluciones
2. Proceso de filtracin de soluciones
M. Llenado estril (asptico o con esterilizacin terminal)
1. Llenado de soluciones
a. Manual
b. Automtico
2. Liofilizacin
3. Sellado de envases
a. Colocacin manual de tapones en los viales
b. Colocacin automtica de tapones en los viales
c. Sellado de ampollas
4. Colocacin de cubiertas de envases
N. Acabado
1. Proceso de etiquetado
a. Manual
b. Semiautomtico
c. Automtico
2. Proceso de embalado
O. Proceso de fabricacin
1. Fermentacin
a. Fermentacin de la semilla
b. Fermentacin
c. Separacin de clulas
2. Crecimiento de clulas
a. Reactor
b. Botella giratoria (frascos roller)
3. Preparacin de tampones
a. Pesaje del tampn
b. Preparacin del tampn
i. Filtracin estril
ii Esterilizacin
c. Almacenamiento de tampones
4. Purificacin
a. Paso 1 de la purificacin
b. Pasos 2, 3, etc. de la purificacin
c. Paso final de la purificacin
5. Liofilizacin del producto a granel
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P. Operaciones de almacenamiento/depsito (almacenamiento, mantenimiento,

distribucin)
1. Entradas/recepcin
2. Depsito
3. Almacenamiento durante la fabricacin
4. Almacenamiento de productos acabados aprobados
5. Salida/distribucin/envo
Q. Mtodos analticos
1. Materias primas
2. Productos usados durante la fabricacin
3. Productos intermedios
4. Producto acabado
R. Otros
1. Validacin del contratista (fabricacin externa)
2. Validacin del vendedor/auditora del proveedor
3. Animales
a. Proceso de cuidado y manejo de animales
b. Validacin del proveedor (auditora)
92
Segunda parte
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin:
Apndice 2: Lista de
protocolos de validacin de
tres fabricantes de vacunas
Los ttulos de los protocolos de validacin que se enumeran en las siguientes pginas han
sido facilitados por los colaboradores de este proyecto. Esta lista se reproduce como un
apndice a la presente gua para dar ejemplos de la cantidad y diversidad de los protocolos
necesarios para la produccin y la puesta a prueba de vacunas. Se presentan en el orden en
que fueron proporcionados por el fabricante.
Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de

Massachusetts, Jamaica Plain, Massachusetts (MPHBL)
Documentos de validacin y calibracin de los MPHBL relacionados con la
vacuna triple DPT
Calibracin de los termocuplas de la lavadora de jaulas
Certificacin de la instalacin de autoclaves
Certificacin operativa de autoclaves
Calibracin de los registradores Partlow IV de una pluma
Certificacin de la instalacin del sistema de agua de alimentacin del destilador
Certificacin operativa del sistema de agua de alimentacin del destilador
Validacin del sistema de agua de alimentacin del destilador
Certificacin de la instalacin del destilador Finn-Aqua
Certificacin operativa del destilador Finn-Aqua
Certificacin de la instalacin del sistema de distribucin de agua para inyeccin (API)
Certificacin operativa del sistema de distribucin de API
Validacin del destilador Finn-Aqua y del sistema de distribucin de API
Validacin del sistema de agua destilada Foxboro: cambio a la utilizacin de agua del circuito
de abastecimiento de API
Supervisin de la instalacin del sistema Chromalox y del tanque de descongelacin
Certificacin operativa de la extensin del circuito de API para la renovacin de vacunas de
1995
Certificacin operativa y funcional del sistema de API fra Certificacin
de la instalacin, adicin del segundo tanque de API Certificacin
operativa y funcional, adicin del segundo tanque de API
Certificacin operativa de los sistemas de CVAA para la renovacin del establecimiento de
vacunas en 1995
Certificacin de la instalacin de las cmaras frigorficas clasificadas y sin clasificar
Certificacin operativa de todas las cmaras frigorficas
Certificacin de la instalacin de incubadores
Certificacin operativa de incubadores
Certificacin de la instalacin de las cabinas de clase 100 y las campanas de gases
Certificacin operativa de las cabinas de clase 100 y de las campanas para gases
Certificacin de la instalacin de refrigeradores y congeladores
Certificacin operativa de refrigeradores y congeladores
Certificacin de la instalacin del sistema de monitoreo ambiental Met-One
WHO/VSQ/97.02
93
Certificacin de la instalacin del sistema de vapor limpio

Certificacin operativa del sistema de vapor limpio
Certificacin de la instalacin del sistema de aire comprimido
Certificacin operativa del sistema de aire comprimido
CI de tablero principal de alarma de Llenado y Distribucin CO
del tablero de alarma principal de Llenado y Distribucin
Validacin de la limpieza del equipo de llenado
Plan maestro de validacin del establecimiento de vacunas
CF de cmaras frigorficas sin clasificar, refrigeradores, congeladores e incubadoras
CF de las cmaras de bioseguridad y las campanas de flujo laminar
CF de los sistemas de CVAA
Validacin del proceso de purificacin de toxoides
Certificacin funcional del circuito de API caliente para la renovacin del establecimiento de
vacunas
Certificacin funcional y validacin del proceso de la centrfuga Sorvall (laboratorios de
purificacin de toxoides)
Calibracin de higrmetros
Calibracin de medidores sanitarios
Calibracin del muestreador de aire viable RCS (Biotest) Validacin y
monitoreo de la preparacin del material de vidrio Plan de validacin
de los sistemas computadorizados en los MPHBL CO del gerente de
calibraciones
Validacin del proceso de transferencia del producto a granel a Llenado
Normalizacin anual de la antitoxina diftrica floculante Procedimiento
de validacin para la filtracin de los cultivos de difteria Validacin del
procedimiento de la prueba de floculacin
Validacin del proceso de purificacin con sulfato de amonio
Equipo NIST
Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos
Calibracin trimestral de cmaras frigorficas, incubadoras y baos de agua
Calibracin de manmetros
Requisitos de las valoraciones de validacin en CC
Pruebas de CC del caldo de soya tripticasa para la validacin de llenados de caldo
Limpieza y validacin de la limpieza del material de vidrio
Normalizacin de termmetros
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, establecimiento de produccin de vacuna

antiamarlica, Brasil
Protocolos de validacin relacionados con la produccin de la vacuna
antiamarlica (en etapas de revisin)
Protocolos de validacin del aire caliente
Protocolo de validacin del tnel de esterilizacin con aire caliente
Protocolo de validacin de la campana de flujo laminar
Protocolo de validacin de autoclaves
Calibracin del medidor de pH
Calibracin de balanzas
Calibracin de manmetros
Calibracin de termocuplas para fines de validacin
94
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Mxico, D.F.

Documentacin para la validacin de la vacuna triple DTP (en curso)
Gua de documentos de validacin

Plan maestro
Plan maestro para cada sistema o proceso
Requisitos y normas de PAFa (fundamento lgico de la validacin)
Procedimientos de validacin
Criterios de aceptacin y especificaciones
Procedimientos de prueba
Programa de calibracin y mantenimiento preventivo
Protocolo
CI
CO
CF
WHO/VSQ/97.02
95
Apndice 3: Referencias
1)
Agalloco, J., Points to Consider in the Validation of Equipment Cleaning

Procedimientos, Volume 46, No. 5, PDA Journal of Pharmaceutical Science and
Technology, Sept\Oct 1992, pp. 163-168
2)
Austin P.R., Design and Operation of Pharmaceutical Bio-cleanrooms and

Aseptic Areas. Contamination Control Seminars, Michigan, 1994
3)
Australia. Therapeutic Goods Administration, Australian Code of Good

Manufacturing Practice For Therapeutic Goods-Medicinal Products, August 1990
4)
Canada, Drugs Directorate Guidelines. Acceptable Methods. Health Pro-tection

Branch, Health Canada, 1994
5)
Canada, Drugs Directorate Guidelines. Good Manufacturing Practices (GMP)

Guidelines, Consultation Draft Fourth Edition. Health Protection Branch, Health
Canada, 1995
6)
Chapman K.G., Fields T.J., Smith B.C., Q.C. Pharmaceutical Technol-ogy,

January 1996, pp. 74-79
7)
Commission of the European Communities. Analytical Validation (July 1989).

Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of Medicinal Products for Human
Use, The Rules Governing Medicinal Products in the European Community,
Volume III (addendum July 1990)
8)
Commission of the European Communities. Development Pharmaceutics and

Process Validation (April 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy of
Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Me-dicinal Products in
the European Community, Volume III, 1988
9)
Commission of the European Communities. Guide to Good Manufacturing Practice

for Medicinal Products. The Rules Governing Medicinal Products in the European
Community, Volume IV, Jan 1992
10) Commission of the European Communities. Stability Tests on Active Ingre-dients

and Finished Products (July 1988). Guidelines on the Quality, Safety and Efficacy
of Medicinal Products for Human Use, The Rules Governing Medicinal Products in
the European Community, Volume III, 1988
11) DeSain C., Documentation Basics That Support Good Manufacturing Prac-tices.
Advanstar Communications, OH, 1993 (se obtiene de Interpharm Press)
12) DeSain C., Master Method Validation Protocols, Documentation Basics,
BioPharm, June 1992
96
13) Green C., Cleaning Validation Programs: How to Get Started. Volume 1, Number
1, Journal of Validation Technology, Oct/Nov 1994, pp. 46-51
14) Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, Interpharm, July 1993
15) Guideline for Good Manufacturing Practice in Egypt, Faculty of Pharmacy, Cairo
University, Central Administration of Pharmacy, WHO, 1994
16) Institute for Applied Pharmaceutical Sciences. Division of Center of Profes-sional
Advancement. Quality Assurance and Control for Biotechnology, Feb. 1994
17) Institute of Environmental Sciences. Testing Cleanrooms, Contamination
Control Recommended Practice 006.2, IES-RP-CC006.2,
18) International Organization for Standardization. Accuracy (trueness and
precision) of measurement methods and results: ISO 5725-1, ISO 5725-2, ISO
5725-3, ISO 5725-4, ISO 5725-6, Ginebra, 1994
19) Lanese J., A Model Standard Operating Procedure for Validation, The
Documentation Department. Vol 1, Number 4, Journal of Validation Tech-nology,
August 1995, pp. 60-77
20) Levchuk J.W., Good Validation Practices: FDA Issues. Volume 48, No. 5, PDA
Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Sept-Oct 1994, pp. 221-223
21) Little Laureen E., Validation of Immunological and Biological Assays.
BioPharm, November 1995 pp. 36 - 42
22) Naglak T.J., Keith M.G., Omstead D.R., Validation of Fermentation Pro-cesses.
BioPharm, July-August 1994, pp28-36
23) PDA Commentary: EU Guide to Good Manufacturing Practice, Annex on the
manufacture of Sterile Medicinal Products (Draft 4, III/5805/94, 19 June 1995),
PDA Letter, Jan 1996, p 16.
24) Pedersen H.L., Validation of Manufacturing Processes for Drug Substances: An
FDA Perspective. Volume 1, Number 4, Journal of Validation Technol-ogy, August
1995, pp. 7-11
25) Reeks B.D., The Validation of Steam Sterilisers. Tutorial No. 2, The
Parenteral Society, 1990
26) The Gold Sheet, FDAs Inspection Concern for Bulk Pharmaceutical Chemi-cal
Firms, Quality Control Reports, The Gold Sheet,
FDC Reports Inc., 1995
27) The Use of Process Simulation Tests in the Evaluation of Processes for the
Manufacture of Sterile Products, Technical Monograph No. 4, The Parenteral
Society, June 1993
28) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice for
Finished Pharmaceuticals (Part 211), Food and Drug Administration, DHHS, 21
COR CH.1, 4-1-95 Edition
29) U.S. Code of Federal Regulations, Current Good Manufacturing Practice in
Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs; General (Part 210), Food
and Drug Administration, DHHS, 21 COR CH.1, 4-1-95 Edition
WHO/VSQ/97.02
97
30) US-FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems. July 1993
31) US-FDA. Guideline on General Principles of Process Validation, Center for Drugs
and Biologics and Center for Devices and Radiological Health, FDA Cat. NoFDAGL-4, May 1987
32) US-FDA. Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Process-ing.
Center for Drugs and Biologics and Office of Regulatory Affairs, June, 1987
33) US-FDA. International Conference on Harmonisation; Guideline on Valida-tion of
Analytical Procedimientos: Definitions and Terminology; Availability. DHHS,
Federal Register Vol. 60, March 1, 1995, p. 11260
34) US-FDA. Validation of Analytical Procedimientos: Methodology. Extension of:
Text on Validation of Analytical Procedimientos, Department of Health and Human
Services, FDA, Vol. 61, No. 46, Docket No. 96D-0030, 1996
35) USP. Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled
Environments <1116>, In-Process Revision, Pharmacopeial Forum, The
United States Pharmacopeial Convention, Inc., Volume 21, Number 2, MarchApril 1995
36) USP. Validation of Compendial Methods <1225>, General Information, The United
States Pharmacopeia 23, 1995
37) Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. Prcticas adecuadas para la
fabricacin de productos biolgicos. Serie de Informes Tcnicos N o 822 anexo 1,
OMS Ginebra, 1992
38) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Validacin de los procedimientos analticos empleados en el
examen de los materiales farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos N o 823 anexo
5, OMS Ginebra, 1992
39) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos
farmacuticos. Serie de Informes Tcnicos No 823 anexo 1, OMS Ginebra, 1992
Aadido durante la revisin
40) Sharp J., Validation - How Much is Required?. PDA Journal of Pharmaceu-tical
Science and Technology, May-June, 1995, pp. 111-118
98
Direcciones en las que se pueden encargar algunas referencias:

Australia: Therapeutic Goods Administration: GMP Audit and Licensing Sec-tion, PO
Box 100, Woden, ACT 2606.
BioPharm: Advanstar Communications, Marketing Services, 7500 Old Oak Blvd,
Cleveland, OH, 44130, EE.UU.
Canad: Publishing Division of Canada Communications Group,Ottawa, Canad,
K1A 0S9
Commission of the European Communities: Office of Publications of the Euro-pean
Communities, 2 rue Mercier, L-2985, Luxemburgo.
Institute for Applied Pharmaceutical Sciences: 144 Tices Lane, East Brunswick New
Jersey, 08816, EE.UU.
Institute of Environmental Sciences: 940 East Northway Highway, Mount Pros-pect,
Illinois, 60056, EE.UU.
International Standards Organization: Ginebra, Suiza
Interpharm Group of Companies: 1358 Busch Parkway, Buffalo Grove,Illinois, 60089,
EE.UU.
Organizacin Mundial de la Salud: Oficina de Publicaciones. OMS, Ginebra, Suiza
Parenteral Drug Association (PDA) 7500 Old Georgetown Road, Suite 620,
Bethesda, Maryland 20814, EE.UU.
Parenteral Society, The: 6 Frankton Gardens, Stratton St Margaret, Swindon,
Wiltshire
U.S. Code of Federal Regulations (CFR): Superintendant of Documents, US
Government Printing Office, Washington DC 20402, EE.UU.
United States Pharmacopoeia (USP): US Pharmacopoeial Convention Inc., Order
Processing Dept, PO Box 2248, Rockville, Maryland, 20852, EE.UU.
US-Food and Drug Administration: Office of Regulatory Affairs, 5600 Fishers Lane,
Rockville Maryland, 20857, EE.UU.
WHO/VSQ/97.02
99
Apndice 4:
Glosario
(Los nmeros entre parntesis remiten a las referencias enumeradas en el apndice 3. En
la medida de lo posible se han utilizado definiciones de la OMS.)
reas crticas (critical areas): reas donde los productos o envases/cierres
esterilizados quedan expuestos al medio ambiente (32).
calibracin (calibration): conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones
especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de
medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los valores representados
por una medida material, y los correspondientes valores conocidos de un patrn de
referencia. Deben establecerse los lmites de aceptacin de los resultados de las
mediciones (39).
coeficiente de correlacin (correlation coefficient [R]): raz cuadrada del
coeficiente de determinacin. Mide el grado de proximidad de las
observaciones con relacin a una lnea recta. Cuanto ms se acerca el
coeficiente a 1, mayor es la relacin lineal (4).
coeficiente de determinacin (coefficient of determination [R2 ]): relacin entre la
variacin explicada por un modelo ajustado y la variacin total. Cuanto mayor es el
coeficiente, mejor es el ajuste. Si el modelo ajustado es lineal, el coeficiente tiene
un valor igual al cuadrado del coeficiente de correlacin (4).
coeficiente de variacin (coefficient of variation [CV]): porcentaje de variacin de un
conjunto de nmeros respecto a la media de stos. El CV se denomina a menudo
desviacin estndar relativa (DER) (4).
solidez (ruggedness): es el grado de reproducibilidad de los resultados al analizar las
mismas muestras introduciendo modificaciones menores en las condiciones
normalizadas de la prueba, como pueden ser distintos valores de la temperatura, la
composicin de la fase mvil, la velocidad de flujo o el volumen de inyeccin en la
valoracin. En otras palabras, la consistencia son los resultados de la prueba segn
las variables operativas y ambientales del mtodo. Tambin incluye conceptos ms
generales verificados mediante estudios colaborativos: la insensibilidad de los
resultados a los cambios que afectan al equipo, el laboratorio o el analista. Tambin
se conoce como robustez (4).
100
control de los cambios (change control): proceso formal por el cual los cambios de
equipos, sistemas, procedimientos o procesos son propuestos por las personas o los
servicios que han de implementarlos. Esas propuestas de cambios son examinadas
por representantes de la garanta de la calidad y de otras disciplinas idneas para
determinar si tendrn efectos en la validacin o la certificacin. Los examinadores
determinarn si hay que validar el sistema o tomar otras medidas para mantenerlo
validado (19).
criterios de aceptacin (acceptance criteria): criterios especficos que deben cumplir los
resultados ya sea del monitoreo de un proceso o de una prueba. Los criterios se
definen en un protocolo de validacin o certificacin y deben cumplirse para que el
proceso pueda considerarse validado, o el equipo cualificado (19).
certificacin (qualification): procedimiento documentado que demuestra que un
componente del equipo o el proceso est diseado e instalado adecuadamente y
funciona como es debido (19). (Generalmente, el equipo se valida mediante
certificacin de la instalacin y operativa; por su parte, los sistemas se validan
mediante la certificacin de la instalacin, operativa y funcional. con frecuencia se
usan como sinnimos la validacin del proceso y la certificacin funcional).
certificacin de la instalacin [CI] (installation qualification [IQ]): verificacin
documentada de que, en el momento de la instalacin, el equipo y los sistemas con
l relacionados (por ej., sistemas de apoyo o servicios bsicos) cumplen las
recomendaciones del fabricante, as como las especificaciones de diseo, las
especificaciones del sistema y los cdigos correspondientes (19).
certificacin funcional [CF] (performance qualification [PQ]): pruebas documentadas
de que una etapa de un proceso, la totalidad de un sistema de proceso integrado o
un mtodo analtico funcionan segn lo previsto y generan un material
intermedio, producto o resultado que de manera uniforme satisface las
especificaciones y los requisitos pertinentes definidos en el protocolo. Es
importante fijar criterios de aceptacin claros y especficos para cada parmetro
de importancia decisiva (19).
certificacin operacional [CO] (operational qualification [OQ]): verificacin
documentada de que el equipo o los sistemas formados por distintos equipos
funcionan de conformidad con las especificaciones del fabricante y los requisitos
del proceso, y de que se han implementado los sistemas de PAF (por ej.,
capacitacin, calibracin, mantenimiento, etc.) adecuados (19).
desviacin estndar (standard deviation [DE]): raz cuadrada de la varianza (4).
especificidad (specificity):
1) La especificidad es la capacidad de evaluar inequvocamente el analito en
presencia de otros componentes previsibles, entre los que figuran generalmente
impurezas, productos de degradacin, matrices, etc. Esta definicin implica lo
siguiente:
Prueba de identidad: para comprobar la identidad del analito.
Pruebas de pureza: para comprobar que todos los procedimientos analticos
efectuados permitan establecer con exactitud el contenido de impurezas de un
analito; ello incluye las pruebas necesarias para determinar las sustancias afines, los
metales pesados, el contenido de disolventes residuales, etc.
WHO/VSQ/97.02
101
Valoracin (medicin del contenido o la potencia): para obtener un resultado

exacto que permita determinar con exactitud el contenido o la potencia del analito
en una muestra (33).
2) La especificidad de un mtodo es su capacidad para medir exacta y
especficamente el analito en presencia de los componentes previsibles en la matriz
de la muestra. Un mtodo puede ser especfico para uno o varios componentes de
una mezcla e inespecfico para otros. A menudo la especificidad puede
expresarse como el grado de desviacin de los resultados obtenidos con las
muestras que contienen impurezas, productos de degradacin, compuestos
qumicos afines o ingredientes placebo, respecto de los resultados correspondientes
a las muestras sin sustancias aadidas. El desvo puede expresarse como la
diferencia entre los resultados de la valoracin de los dos grupos de muestras. La
especificidad es una medida del grado de interferencia (o de su ausencia) en el
anlisis de mezclas complejas de muestras (4).
estabilidad de congelacin/descongelacin (freeze/thaw stability): comprobacin de la
capacidad de una muestra de un determinado frmaco para soportar muchas etapas
de congelacin y descongelacin. Una sola muestra del medicamento se congela y
descongela muchas veces. Tras cada uno de esos ciclos se extrae una alcuota, hasta
disponer de muestras congeladas entre 0 y 5 veces. Todas las alcuotas se someten a
valoracin por triplicado y se comparan los valores para determinar la estabilidad
del compuesto medicamentoso (21).
exactitud (accuracy): expresa el grado de concordancia entre el valor aceptado ya sea
como valor verdadero convencional (patrn interno) o como valor de referencia
admitido (patrn internacional, por ejemplo un patrn farmacopeico) y el valor
obtenido (valor medio) realizando la prueba varias veces. La exactitud constituye
un indicio de los errores sistemticos (7).
filtro de esterilizacin (para lquidos) (sterilization filter [for liquid]): filtro que al ser
sometido a una prueba de desafo con el microorganismo Pseudomonas diminuta, a
una concentracin mnima de 107 grmenes por cm2 de superficie del filtro, da por
resultado un efluente estril (32).
intervalo (range): margen entre las concentraciones mxima y mnima del analito
(incluidas dichas concentraciones) dentro del cual se ha demostrado que al aplicar
la tcnica conforme a lo especificado por escrito se obtienen resultados idneos
con respecto a precisin, exactitud y linealidad (7).
intervalo aceptable demostrado (IAD) (proven acceptable range [PAR]): intervalo de una
variable operativa dentro del cual se ha demostrado y comprobado que un proceso
da uniformemente como resultado un producto aceptable. El IAD debe incluir el
intervalo operativo definido y puede sobrepasar sus lmites.
Debe ser determinado durante la fase de desarrollo del proceso y demostrado
durante la validacin. El IAD puede ampliarse durante el ciclo vital del producto
mediante un protocolo de validacin, datos de apoyo y documentacin adecuados
(19).
intervalo operativo (operating range): intervalo de una variable operativa, definido por
un lmite superior y otro inferior, permitido en el proceso validado (19).
102
parte
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda
prueba de principio/final (front-to-back): las alcuotas de una determinada muestra se

analizan en diferentes rdenes al realizar la prueba; es decir, se analizan cerca o
lejos (en el tiempo) de las muestras control. Los valores obtenidos se comparan para
determinar si la manipulacin en rdenes diferentes durante el ensayo influye en la
concentracin observada (21).
lmite de cuantificacin (LDC) (limit of quantitation [LOQ]): referido a una tcnica
analtica, es la cantidad ms baja de analito presente en una muestra que puede
determinarse cuantitativamente con precisin y exactitud adecuadas. El lmite de
cuantificacin es un parmetro de las valoraciones cuantitativas para las
determinaciones de concentraciones bajas de compuestos presentes en matrices
de muestras, y se usa en particular para determinar impurezas o productos de
degradacin (33).
lmite de deteccin ( LDD) (limit of detection [LOD]): cantidad mnima de analito
presente en una muestra que se puede detectar pero no cuantificar con exactitud. El
LDD es sobre todo un parmetro de las pruebas de lmites (7).
linealidad (linearity): capacidad de un procedimiento analtico (dentro de un determinado
intervalo) para generar resultados directamente proporcionales a la concentracin
(cantidad) del analito en la muestra (7, 33).
parmetro crtico (critical parameter): variable operativa que determina las condiciones
en que se fabrica y debe controlarse un producto para que tenga las caractersticas
deseadas o especificadas (19).
patrn de referencia (reference standard): cualquier material de identidad y pureza o
potencia conocidas. Se considera patrn oficial el obtenido de una fuente oficial,
como la FB, la FEU o la OMS. Se puede obtener un patrn interno mediante la
caracterizacin de su identidad y pureza o potencia por comparacin con un patrn
oficial, o determinando su pureza absoluta mediante otras tcnicas. Dependiendo del
uso previsto (cualitativo o cuantitativo) y de la naturaleza de la valoracin, es
aceptable un grado mayor o menor de pureza (4).
peores condiciones posibles, las (worst case): conjunto de condiciones que abarcan los
lmites superior e inferior de procesamiento y las circunstancias -con inclusin de
los comprendidos por los procedimientos de operacin normalizados- que
conllevan el mximo riesgo de fallo del proceso o el producto en comparacin con
las condiciones ideales. Cabe sealar que esas condiciones no determinan
necesariamente el fallo del producto o proceso (32).
plan de validacin (validation plan): plan documentado (plan de validacin mae-stro)
que describe las normas, la base terica, las estrategias y los mtodos empleados
para validar un sitio, proceso o producto. El plan se puede usar a modo de resumen
para ejecutivos de una empresa, o bien para dar a conocer un proyecto de
validacin a personal de instituciones normativas. El plan debe determinar
responsabilidades, as como el equipo y los procesos que requieren certificacin o
validacin. Tambin puede incluir el cronograma de un proceso general (19).
WHO/VSQ/97.02
103
precisin (precision): referida a un procedimiento analtico, denota el grado de

concordancia (grado de dispersin) entre una serie de mediciones obtenidas a partir
de mltiples muestras de una misma muestra homognea en las condiciones
prescritas. La precisin se puede considerar a tres niveles: repetibilidad, precisin
intermedia y reproducibilidad (vanse estos trminos en el glosario). La precisin
debe investigarse utilizando muestras originales homogneas. Sin embargo, si no es
posible obtener una muestra homognea, puede investigarse mediante muestras
preparadas artificialmente o una solucin de muestra. La precisin de un
procedimiento analtico se expresa generalmente como la varianza, la desviacin
estndar o el coeficiente de variacin de una serie de mediciones (33). La precisin
es un parmetro indicativo de los errores aleatorios (7).
precisin lote a lote (lot-to-lot precision): designa la precisin de determinaciones
mltiples de una sola muestra analizada en diversas tandas y usando diferentes
lotes de material tales como componentes de la valoracin, animales de
experimentacin y tampones de lavado (21).
precisin intermedia (intermediate precision): refleja las variaciones que se
producen dentro de un laboratorio. Diferentes das, diferentes analistas,
distinto equipo, etc. (33).
precisin intra-ensayo (intra-assay precision): as se designa tambin la
repetibilidad. (33).
procedimiento analtico (analytical procedure): designa la manera de efectuar el anlisis.
Debe describir detalladamente los pasos necesarios para efectuar cada prueba
analtica. Entre otras cosas, ello debe incluir lo siguiente: la muestra, el patrn de
referencia y las preparaciones de los reactivos, el uso de los aparatos, la obtencin
de la curva de calibracin, el uso de las frmulas de clculo, etc. (33).
procedimiento de prueba (test procedure): operacin total necesaria para analizar una
sustancia: preparacin de la muestra, de las sustancias o preparaciones de referencia
y de los reactivos, uso de los aparatos, curva de calibracin, frmulas de clculo,
nmero de replicaciones y procedimiento operativo para las replicaciones, etc. (7).
proceso crtico (critical process): proceso que puede alterar la calidad del producto
farmacutico (39).
proceso de esterilizacin extrema (overkill sterilization process): proceso que resulta
suficiente para conseguir como mnimo una reduccin de 12 unidades logartmicas
en la concentracin de microorganismos, con un valor D mnimo de un minuto (32).
programa de validacin (validation program): conjunto organizado de medidas
destinadas a asegurar que todo el equipo est cualificado, y los procesos
validados, y que esas cualificaciones y validaciones se mantengan de
conformidad con las prcticas industriales y los requisitos reglamentarios
corrientes (19).
protocolo (protocol): plan documentado, que se examina y aprueba antes de ser
ejecutado, para someter a prueba un proceso, sistema o pieza de equipo. Una vez
finalizada la prueba, el protocolo y los resultados sirven de base para documentar
que el proceso funciona segn lo previsto (19).
104
parte
Guia da la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin: Segunda
repetibilidad (repeatability): refleja la precisin lograda trabajando en las mismas

condiciones: el mismo analista, los mismos aparatos, proximidad en el tiempo,
reactivos idnticos (7).
reproducibilidad (reproducibility): refleja la precisin lograda trabajando en distintas
condiciones. Entre esas variables figuran los laboratorios, los reactivos de distintos
proveedores, los analistas, el da de la prueba, los aparatos de distintos fabricantes,
etc. (7). La reproducibilidad expresa la precisin entre laboratorios (estudios
colaborativos, generalmente se aplica a la normalizacin de mtodos) (33).
revalidacin (revalidation): verificacin funcional del mtodo tras cambiar el material
analizado o el mtodo empleado. Estos cambios no deben afectar a los resultados
en comparacin con el mtodo original (4).
robustez (robustness): vase solidez.
selectividad (selectivity): vase especificidad.
sensibilidad (sensitivity): en referencia a las valoraciones fisicoqumicas, capacidad para
detectar pequeas diferencias de concentracin (cociente entre la variacin de la
respuesta del mtodo y la variacin de la concentracin del analito, esto es, la
pendiente de la curva de calibracin analtica).
Referido a otro tipo de valoraciones (p. ej., biovaloraciones), el trmino denota la
incidencia de positivos verdaderos obtenida al realizar la prueba con animales que
presentan con seguridad la enfermedad o la caracterstica de inters (4).
Sensibilidad =
desvo (bias): error entre la media observada al emplear el mtodo analtico y el valor
verdadero (valor nominal). El desvo puede ser positivo (resultados
relativamente altos) o negativo (resultados relativamente bajos). Si no hay
diferencia el desvo es nulo (4).
sistema de proceso (process system): equipos, procedimientos y sistemas de apoyo (por
ej., CVAA, aire, control ambiental, etc.) reunidos para efectuar un proceso
determinado. Entre los segundos se incluyen los procedimientos relacionados con
las PAF (p. ej., en materia de capacitacin, calibracin y mantenimiento) que
deben ponerse en prctica para atenerse a la reglamentacin (19).
superficies crticas (critical surfaces): las que entran en contacto con el producto o los
envases/cierres esterilizados (32).
control (control): los controles se asemejan en composicin a la sustancia problema y se
valoran al mismo tiempo, en las mismas condiciones de prueba y por el mismo
mtodo. Los resultados con ellos obtenidos se usan para calcular la media y la
desviacin estndar. Los controles sirven para medir la exactitud
(4).
validacin (validation): demostracin documentada de que un procedimiento,
proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los
resultados previstos (39).
WHO/VSQ/97.02
105
validacin prospectiva (prospective validation): ejecucin y documentacin de un

protocolo de prueba aprobado previamente, cuya finalidad es demostrar que un
proceso opera segn lo previsto, antes de autorizar la distribucin del producto
fabricado. Se requieren como mnimo tres lotes del producto. Si se fabrican lotes
de tamao reducido, cada lote debe contener como mnimo la dcima parte del
lote de produccin a escala industrial, o bien 100 000 unidades, debindose elegir
el mayor de esos dos valores (19).
valor d (d value): tiempo (en minutos) necesario a una temperatura dada para
reducir en un 90% el nmero de microorganismos (32).
varianza (Var) (variance): medida de la dispersin de un conjunto de valores en torno
a su media. La desviacin estndar, es decir, la raz cuadrada de la varianza, se
usa tambin como medida de la dispersin (4).
veracidad (trueness): as se designa a veces la exactitud (18, 33).
106
Apndice 5 Protocolos de
validacin
proporcionados por un
fabricante de vacunas
Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas 104
2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos para
obtener muestras de protenas residuales..................................................................111
3)
Archivo maestro para las validaciones de llenados estriles con caldo

de soya tripticasa..........................................................................................................115
WHO/VSQ/97.02
107
4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad152

Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______
Pg.__1___ de __7___
Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
Divisin: Vacunas/Garanta de la calidad

Redactado por: _B. Rost y D. Povey____
Aprobacin de Depto.: __
Aprobacin de GC: __
Procedimiento: Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_
I.
Objetivo:
El establecimiento productor de vacunas se est renovando para proporcionar aire de calidad

clasificada y tener espacio exclusivo a fin de lograr una separacin ms clara de los procesos. El
presente plan maestro de validacin tiene como finalidad describir todas las validaciones que
habrn de realizarse.
AI.
Alcance
El presente plan rige para el establecimiento productor de vacunas de los MPHBL. El plan de
validacin se ha concebido para describir las validaciones necesarias en el establecimiento,
incluidos los servicios bsicos y el equipo usados en la preparacin de los productos
autorizados.
BI.
Responsabilidad
Compete al Departamento de Ingeniera coordinar a los contratistas y al personal de ingeniera

durante las renovaciones y las certificaciones de la instalacin (CI) y operativa (CO).
Al Departamento de Vacunas le cabe la responsabilidad de tomar las muestras y presentarlas a
Control de la Calidad, segn se requiera en cada una de las certificaciones funcionales (CF), tal
como se describe en cada uno de los PON de validacin correspondientes (vase la seccin VI).
Control de la Calidad tiene la responsabilidad de someter a prueba las muestras y notificar los
datos tanto al Departamento de Vacunas como al de Garanta de Calidad. El especialista en
garanta de calidad se responsabilizar de coordinar la documentacin y las carpetas de
validacin. Los departamentos de GC y de Vacunas colaborarn para fijar los criterios de
aceptacin de los PON correspondientes a cada parte de la validacin.
108
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__2___ de __7___
BI.
Responsabilidad (continuacin)
Compete al jefe de Vacunas, al gerente de GC, al subdirector de operaciones de calidad y ya

sea al director adjunto o al director examinar y aprobar estas validaciones (documentadas en la
portada IPQA-007).
IV.
Equipamiento
El que se requiera en cada validacin.
V.
Procedimiento
Todas las validaciones seguirn las pautas generales del PON N o 11GN009, Plan maestro de
validacin para los MPHBL). Las certificaciones de la instalacin y operativa seguirn la
estructura general descrita en los PON 11GN011 y 11GN012, adems de los aspectos
especficos sealados para cada seccin.
A.
Validaciones de los servicios bsicos: sistema de calefaccin, ventilacin y aire

acondicionado (CVAA)
1.
Certificacin de la instalacin (CI):El sistema de CVAA se someter a prueba, se ajustar

y se equilibrar basndose en el diseo y los requisitos de operacin del establecimiento.
Esto ser efectuado por los contratistas (Crown) tal como se seala en el documento No
15 990 de SMMA.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa del sistema de CVAA correr a

cargo de una empresa contratada cuyo nombre se determinar en fecha posterior. El
sistema se certificar basndose en los siguientes parmetros:
a.
Presiones diferenciales de aire
b.
Velocidades de flujo del aire
c.
Control de temperatura
d.
Humedad relativa
e.
Recuentos de partculas viables y no viables suspendidas en el aire
3.
Certificacin funcional (CF): El establecimiento ser monitoreado durante dos semanas en

condiciones estticas para demostrar la confiabilidad del sistema. Esta prueba incluir el
monitoreo de partculas no viables y una prueba de partculas viables en el aire por
sistema de CVAA cada da (los cuartos se rotarn cada da). Cuando estos datos sean
aceptables, se efectuarn las mismas pruebas durante dos semanas en condiciones
dinmicas. Las diferencias de presin en todo el establecimiento se monitorearn todos
los das.
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA):

a.
El establecimiento cuenta con un programa de monitoreo ambiental, que incluye el

monitoreo mensual de partculas no viables suspendidas en el aire y el monitoreo
semanal de partculas viables suspendidas en el aire durante la actividad normal en
el rea (10G001). Tambin se llevar a cabo el perfil bacteriolgico anual del rea
(PON N o D22 de GC). Cada manipulacin abierta se monitorear cada vez en
relacin con partculas no viables.
b.
La certificacin y el monitoreo de HEPA se efectuar cada seis meses por un

contratista externo (11GN003).
WHO/VSQ/97.02
109
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__3___ de __7___
c.
Las diferencias de presin del aire se monitorearn diariamente para comprobar

que el flujo del aire sea el correcto. Los aparatos medidores formarn parte del
programa de calibracin de los MPHBL.
d.
El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa

de mantenimiento trimestral de calibradores y en el registro de monitoreo.
B.
Validaciones de servicios bsicos: sistema de agua para inyeccin (API):
1.
Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin del sistema de API consistir en la adicin

de salidas (grifos) al sistema existente. La certificacin de la instalacin de salidas de API
incluir los conductos y los criterios de API basados en las especificaciones de diseo.
2.
Certificacin operativa (CO): La CO del sistema de API se basar en el procedimiento

actual del Departamento de Ingeniera (PON No 11EN022).
3.
Certificacin funcional (CF): Las nuevas salidas se incorporarn a la actual rotacin de

pruebas (PON No D2a de GC). En todas las salidas se harn pruebas para microbios,
endotoxinas, pH y temperatura de manera rotatoria diariamente durante dos semanas. Las
pruebas qumicas se harn cada semana. Las nuevas salidas se sometern a prueba por
lo menos tres veces durante este periodo.
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Las nuevas salidas se

sometern a prueba de conformidad con el PON actual (PON N o D2a de GC). El
Departamento de Ingeniera seguir vigilando los procedimientos de mantenimiento
preventivo del destilador. La temperatura y conductividad del destilador y los circuitos de
distribucin se monitorearn continuamente.
C.
Validaciones de los servicios bsicos: sistema de aire comprimido para procesos
1.
Certificacin de la instalacin(CI): La instalacin del sistema de aire comprimido consistir

en la adicin de conexiones al sistema existente. La certificacin de la instalacin de las
conexiones al aire comprimido incluir los conductos y los criterios de aire a presin
elevada basados en las especificaciones de diseo.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa para el sistema de aire comprimido

incluir la operacin de las conexiones para confirmar la confiabilidad del sistema,
mediante la comparacin de la presin contra el tiempo, y la pureza del suministro.
3.
Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir el monitoreo de la presin

durante dos semanas. El aire se monitorear para comprobar que no contiene aceite ni
hidrocarburos detectables.
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye

el monitoreo diario de la seguridad del sistema y su operacin mecnica adecuada. Se ha
instituido un programa de mantenimiento preventivo con un registro de mantenimiento y
monitoreo (PON No 18EN003, 18EN004 y 18 EN005).
D.
Validaciones del equipo: cmaras frigorficas no clasificadas
1.
Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin de cmaras frigorficas se certificar con

respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin atendiendo al diseo y a los
requisitos de dichas cmaras frigorficas.
2.
Certificacin operativa (CO): El operacin de las cmaras frigorficas se certificar en

cuanto a los mrgenes operativos elctricos y de temperatura, atendiendo a las
especificaciones del proceso.
3.
Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la

temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y
personal que registre la temperatura interna a diario mediante termmetros certificados.
110
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__4___ de __7___
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica habr

un grfico de registro continuo, y el personal efectuar el monitoreo diario. El control climtico
de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa trimestral de mantenimiento
de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras frigorficas se incluirn en el actual
programa trimestral de monitoreo de termmetros y cmaras frigorficas. Se aplicar el
programa actual de mantenimiento preventivo (18EN001).
E.
Validaciones del equipo: cmaras frigorficas clasificadas
1.
Certificacin de la instalacin(CI): La instalacin de las cmaras frigorficas se certificar

con respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, atendiendo al diseo y
los requisitos de las cmaras.
2.
Certificacin operativa (CO): La operacin de las cmaras frigorficas se certificar con

respecto a las caractersticas elctricas y de temperatura. Se determinarn los mrgenes
operativos basndose en las especificaciones del proceso. Esto correr a cargo de otra
empresa contratada cuyo nombre se dar a conocer ms adelante.
3.
Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la

temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y
el personal registrar la temperatura interna todos los das usando termmetros
certificados. Esto incluir asimismo el monitoreo de partculas viables y no viables
suspendidas en el aire como parte de la rotacin de cuartos con CVAA (pg. 2).
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica

habr un grfico de registro continuo y el personal efectuar el monitoreo todos los das.
El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa
trimestral de mantenimiento de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras
frigorficas se incluirn en el programa trimestral actual de monitoreo de termmetros y
cmaras frigorficas. Se aplicar el programa actual de mantenimiento preventivo
(18EN001). Todas las manipulaciones abiertas se monitorearn con respecto a partculas
no viables suspendidas en el aire.
F.
Validaciones del equipo: incubadoras
1.
Certificacin de la instalacin(CI): La certificacin de la instalacin de la incubadora

incluir los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, basndose en los requisitos
de diseo y del proceso.
2.
Certificacin operatva (CO): La operacin de la incubadora se certificar con respecto a

las caractersticas elctricas y de temperatura; se determinarn los mrgenes operativos
basndose en las especificaciones del proceso.
3.
Certificacin funcional (CF): La incubadora se monitorear en cuanto a temperatura durante dos semanas antes de usarla. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y
el personal monitorear la temperatura interna todos los das usando termmetros
certificados.
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Cada incubadora tendr un

grfico de registro continuo de temperatura y el personal monitorear todos los das la
temperatura interna utilizando un termmetro certificado. Se aplicar el actual programa
de mantenimiento preventivo (18EN007). La incubadora se incluir en el programa
trimestral actual de monitoreo de termmetros e incubadoras certificados. Se llevar un
registro de mantenimiento y limpieza del equipo.
WHO/VSQ/97.02
111
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__5___ de __7___
G.
Validaciones del equipo: cabinas de bioseguridad (GBS) y campanas de clase 100
1.
Certificacin de la instalacin(CI): La certificacin de instalacin de cualquier campana

incluir los requisitos elctricos basados en las especificaciones del fabricante.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir la operacin del

tomacorrientes elctrico, la luz UV, la alarma y los sistemas de flujo laminar.
3.
Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir perfiles de la velocidad del

aire y pruebas de sellado y de integridad del filtro. Esto correr a cargo de una empresa
contratada (11GN003).
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye un

programa de certificacin ejecutado por una empresa contratada (11GN003). Las cabinas
se sometern a prueba cada mes para determinar los perfiles de partculas viables en el
aire, partculas viables en las superficies y partculas no viables en el aire. Para cada cabina
se incluir un registro de mantenimiento, limpieza y uso. Se efectuar una validacin de la
limpieza de campaa de la cabina del cuarto de purificacin de toxoides. Toda manipulacin
abierta en cualquier cabina se monitorear mediante pruebas de partculas no viables en el
aire y partculas viables en las superficies.
H.
Validaciones del equipo: centrfuga Sorvall de alta velocidad
1.
Certificacin de la instalacin(CI): La certificacin de la instalacin de la centrfuga incluir

los requisitos elctricos.
2.
Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir los requisitos del

cronmetro elctrico y temperatura del proceso.
3.
Certificacin funcional (CF): La centrfuga se pondr a funcionar como mnimo tres veces
y se monitorear en cuanto a tiempo, velocidad y temperatura adecuadas basndose en
los requisitos del proceso.
4.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Se contratar con el

fabricante un programa de mantenimiento preventivo y calibracin. Se mantendr un
registro de mantenimiento, limpieza y uso del equipo. Se efectuar la validacin de la
limpieza de campaa de la centrfuga de purificacin de toxoides.
I.
Validaciones de equipos: balanza
1.
Certificacin funcional (CF): La balanza ser certificada por una empresa contratada en el
momento de la instalacin, y posteriormente cada ao (11GN003).
2.
Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Todos los das se usar un

peso certificado antes de usar cada balanza. Para cada balanza se llevar un registro de
mantenimiento, limpieza y uso.
J.
Validaciones de equipos: instrumentos
Todos los instrumentos se calibrarn siguiendo un programa regular, de conformidad con el

programa de calibracin de GC.
K.
Validacin del establecimiento y de procesos mediante el uso de un medio de

cultivo en un ciclo de produccin.
1.
Se llevar a cabo una validacin del proceso de la formulacin final usando caldo de soya
tripticasa en el rea de mezclado antes de dar inicio a la produccin en el rea de
produccin de vacunas.
2.
Los tres primeros lotes de cada componente de la vacuna (toxoides diftrico y tetnico y
pertussis a clulas enteras) se sometern a cuarentena y a prueba de conformidad con
los PON vigentes. Una vez satisfechos los criterios de aceptacin, se liberarn de la
cuarentena para continuar el proceso de fabricacin.
112
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__6___ de __7___
L.
Incidentes y desviaciones
Los incidentes y las desviaciones de cualquier PON vinculado con el presente plan se
manejarn de conformidad con el PON No 01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de
la produccin y medidas adoptadas.
M.
Control de cambios
El control de cambios de cualquier modificacin importante al presente plan se har de acuerdo

con el PON No 01QA009, Control de cambios.
N.
Investigaciones
Cualquier seccin de la presente validacin o de validaciones afines (vase la seccin VI) que no
cumpla las especificaciones quedar sujeta a una investigacin de GC (01QA007) y a las
medidas correctivas que sean necesarias.
O.
Capacitacin dentro del establecimiento
Todos el personal del Departamento de Vacunas sern capacitados en los procedimientos del
establecimiento.
VI.
Documentacin
A.
Cada seccin descrita en el presente documento tendr el correspondiente procedimiento

de operacin normalizado y los formularios de trabajo necesarios para documentar la
validacin. Es necesario redactar los siguientes PON:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
WHO/VSQ/97.02
CF del sistema de CVAA: Vacunas

CI/CO de cmaras frigorficas: Ingeniera
CI/CO de cmaras frigorficas clasificadas: Ingeniera
CF de todas las cmaras frigorficas e incubadoras: Vacunas
Monitoreo de los grficos de temperatura de las vacunas, diario y semanal para
todo el establecimiento: Vacunas
CI/CO de incubadoras: Ingeniera
CI/CO de cabinas de bioseguridad y campanas de flujo laminar: Vacunas e
Ingeniera
Programa de monitoreo de todas las campanas en el establecimiento de vacunas
(registro de limpieza, uso y mantenimiento): Vacunas y Garanta de la Calidad
CI/CO de centrfugas: Vacunas e Ingeniera
CF/monitoreo de centrfugas: Vacunas
Mantenimiento preventivo de incubadoras: Ingeniera
Monitoreo diario de balanzas en el momento del uso de todas las balanzas del
establecimiento ms registro de uso: Vacunas
Frecuencia de las calibraciones de los instrumentos: Garanta de la Calidad
Procedimientos de mantenimiento preventivo del destilador de API: Ingeniera
Validacin de la limpieza de la campana de purificacin de toxoides: Vacunas y
Garanta de la Calidad
Validacin de la limpieza de la centrfuga para la purificacin de toxoides: Vacunas y
Garanta de la Calidad
Capacitacin del personal para el nuevo establecimiento: Vacunas
Validacin mediante ciclo de produccin con caldo de soya tripticasa: Vacunas y
Gestin de la Calidad
Monitoreo trimestral de los grficos de temperaturas: Control de la Calidad
113
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______

Pg.__7___ de __7___
B.
Existen los siguientes PON que tal vez necesiten modificarse.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
C.
PON No 01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y

medidas adoptadas
PON No 01QA007, Preparacin de los informes de investigacin de laboratorios
biolgicos
PON No 01QA009, Control de cambios.
PON No 11EEN022 (E-040), Certificacin operativa y certificacin funcional del
circuito de distribucin de API caliente.
PON No 11GN003, Calibracin de elementos de los laboratorios biolgicos por
empresas externas
PON No 11GN009, Plan maestro de validacin para los MPHBL ms el formulario
de trabajo IPQA-007, Aprobacin de validaciones
PON No 11GN010, Gerente de calibraciones: uso, mantenimiento y seguridad
PON No 11GN011, Cualificaciones de la instalacin
PON No 11GN012, Cualificaciones operativas
PON No 18EN001, Mantenimiento preventivo del aire acondicionado y la
refrigeracin
PON No 18EN003, Mantenimiento preventivo del compresor de aire Ingersoll-Rand
PON No 18EN004 Mantenimiento preventivo del compresor de aire Sullair
PON No 18EN005 Mantenimiento preventivo de las secadoras Van-Air
PON No 18EN007 Mantenimiento preventivo: secadora Hull, sistemas no
refrigerados
PON No D2a, Pruebas de la calidad del agua
PON No D22, Programa anual de monitoreo ambiental de microorganismos viables
en las unidades de produccin
PON No 10G001, Programa mensual de monitoreo ambiental de partculas viables
y no viables
Documentos afines
1.
2.
3.
Documento No 15990 de SMMA, Pruebas, ajustes y equilibrio

Plan de la empresa contratada para la certificacin operacional de campanas
La documentacin de los equipos se mantendr en un archivo de historia del
equipo, y se ocupar de mantenerlo al da el futuro ingeniero de validacin.
VIII. Secuencia de las revisiones

Rev. No
Nuevo
1
114
2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos

para obtener muestras de protenas residuales
PON: ____________C-36__________
Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de
Divisin: __Control de calidad________

Redactado por: ____R. Anderson_____
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______
Aprobacin de GC: __[firma]__________
productos biolgicos
I.
Objetivo
La limpieza del equipo utilizado en la produccin de inmunoglobulinas o vacunas debe validarse

para comprobar que elimina eficazmente protenas, endotoxinas, microorganismos y agentes
limpiadores. El objetivo ms importante de la limpieza es quiz eliminar toda protena residual
del equipo. Un ensayo sensible para detectar la protena residual se describe en el PON QCA28; en el presente PON se explica el mtodo utilizado para obtener muestras de la superficie
del equipo para las pruebas de protena.
AI.
Alcance
El presente PON puede ser empleado por cualquier departamento de produccin o laboratorio
IND que necesite validar un proceso de limpieza in situ (LIS) o limpieza en otro lugar (LOL) que
elimina protenas.
BI.
Responsabilidades
Cada departamento de produccin, incluidos los de Fraccionamiento de Plasma, Vacunas y

Llenado, as como los laboratorios IND, tiene la responsabilidad de seguir el presente PON
cuando se efecta la validacin o monitoreo del procedimiento de limpieza. Compete a GC
efectuar las valoraciones de las muestras obtenidas mediante hisopo para pruebas de protenas
y transmitir los datos al departamento correspondiente.
IV.
Materiales y mtodos
Equipos
1.
Los hisopos son de Arnold Daniel Cohen, Co., Bedford, MA (617) 275-2646, nmero de
catlogo 36060.
2.
Tubos de polipropileno estriles de 11 ml con tapn de rosca.
WHO/VSQ/97.02
115
PON: ____________C-36__________
Uso de los hisopos en la validacin o monitoreo de la limpieza.
1.
Si la superficie que va a someterse a prueba est hmeda, frtela con el hisopo. Si la

superficie est seca, utilice un hisopo humedecido con API. Se debe frotar de manera
uniforme y aplicando presin firme una superficie de 100 cm 2 (10 cm por lado). Para medir
la superficie que hay que frotar puede utilizarse una plantilla de plstico hecha con una
transparencia de las que se usan para los retroproyectores.
2.
Introduzca el hisopo en un tubo de polipropileno estril de 11 ml con tapn de rosca. No

agregue ningn lquido al tubo.
3.
Marque el tubo con la identidad de la muestra, los datos y la hora en que se obtuvo el
hisopo y envelo a CC junto con un formulario de trabajo en el que enumere cada muestra
y que tenga espacio suficiente para anotar los resultados de CC. Si no se cuenta con un
formulario especfico, puede utilizarse el formulario IPQC-005 que se adjunta.
4.
Incluya tres hisopos sin usar en sendos tubos, para utilizarlos como blancos
Anlisis de CC
1.
Agregue a cada tubo 1,5 ml del reactivo solubilizante (SDS al 1,0% en Na3PO4 50 mN).
2.
Mezcle el tubo que contiene el hisopo y el reactivo solubilizante. Deje que el hisopo
permanezca en el reactivo durante una hora.
3.
Mezcle de nuevo y extraiga el hisopo de la solucin. Exprima el hisopo comprimindolo

contra la pared del tubo. Aplicando el mtodo que se describe en el PON A29 de CC,
efecte la valoracin del contenido de protena en un volumen de 1 ml.
4.
Notifique los resultados de la valoracin utilizando el formulario que se adjunta con las
muestras.
V.
Especificaciones
El contenido de protenas del hisopo debe estar dentro de las especificaciones fijadas por cada
departamento de produccin y por GC. Las especificaciones pueden enunciarse como g de
protena/100 cm2 de rea de superficie.
VI.
Registros
Envese el formulario con los datos para su examen. Fotocopie el formulario examinado y
adjntelo a los datos obtenidos como resultado de la valoracin de CA; guarde en el cuaderno
de BCA en los laboratorios de CC. Enve los resultados examinados al departamento de
produccin correspondiente.
VII. Referencias
Strege, M.A., J.J. Dougherty, W.R. Green y A.L. Lagu (1994) Total Protein Analysis of Swab
Samples for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Nov 1994 pp. 40-42.
116
PON: ____________C-36__________
VIII. Secuencia de revisiones:

Rev. No
Nuevo
1
A
Los limpiadores que no sueltan pelusa

se reemplazaron con hisopos acoplados
al extremo de un palito.
WHO/VSQ/97.02
117

Departamento de Control de Calidad
Formulario de trabajo para la validacin de LIS/LOL
Fecha: _____________________________
Tcnico:
1. Procedencia de los hisopos: __________________________________________________

2. Validacin de LIS/LOL para: ___________________________________________________
_________________________________________________________________________
3. Cuadro de identificacin de los hisopos. ________________________________________
Hisopo No
(2-03)
Tcnico de CC: ________________________________
Fecha: ________________________
Examen de CC: _______________________________
Rev. _______3/95__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
118
3) Archivo maestro para las validaciones de llenados

estriles con caldo de soya tripticasa
Departamento de Control de
Calidad ndice del archivo maestro
Producto:
Caldo de soya tripticas
Lote No:
____TSB -_________
A.
ndice
B.
Resumen de lotes
C.
Informe resumido de validacin: Llenado y Distribucin
D.
Informe resumido de validacin: Control de Calidad
E.
Registros maestros de fraccionamiento
F.
Registros maestros de Llenado y Distribucin
G.
Registros maestros de Control de la Calidad I.

Pruebas del producto a granel
1.
Notificacin de la preparacin del producto a granel
2.
Certificacin del muestreo del producto a granel
3.
Esterilidad
4.
Promocin del crecimiento
II. Liberacin para el llenado
BI.
H.
1.
Liberacin para documentacin del llenado/tarjeta de notificacin del estado

del producto a granel
2.
Formulario de liberacin para el llenado
Pruebas finales
1.
Esterilidad/inspeccin visual
2.
Promocin del crecimiento despus de 14 das
Registros maestros de control

1.
Lista de registros maestros de control
2.
Cierre del archivo maestro
Rev. _______4/93__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
WHO/VSQ/97.02
119

Lista de registros del control maestro
Producto: __TSB_ Lote No: ________ Llenado el ____/____/____
Llenado el ____/____/____
A.
Formulario resumido de lotes
B.
Resumen de validacin
Llenado y Distribucin
C.
Resumen de validacin
Departamento de Control de la Calidad
D.
Registros maestros de fraccionamiento
E.
Registros maestros de Llenado y Distribucin
F.
Registros maestros de Control de la Calidad

I.
Pruebas del producto a granel

1.
Fecha de muestreo
2.
Esterilidad
3.
II.
Liberacin para el llenado
III.
Pruebas finales
1.
Esterilidad/inspeccin visual
2.
Promocin del crecimiento desp
Rev. _______4/93__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
120

Resumen de lotes de TSB
TSB a granel, lote No ____________________

Ciclo de produccin de fraccionamiento de TSB No _____________________
Fecha de preparacin de la solucin _____________
Volumen total __________
Fecha de esterilizacin ____________
El presente lote se ha preparado de acuerdo con los mtodos aprobados. Los presentes
registros de produccin se han examinado y estn completos.
Aprobacin del jefe/director de fraccionamiento ________________ Fecha: _______________
(Despus de llenar la presente seccin, enve a Control de Calidad.)
Tipo de medio estril/llenado: Lquido/Formulacin Liofilizada

Tamao del vial: _____________ ml
Fecha de llenado ____________ Volumen/vial ______ ml
Fecha de llenado ____________ Volumen/vial _____ ml
Nmero de viales llenados _______________ en V ALG- ___________________
Nmero de viales llenados _______________ en V ALG- ___________________
Viales de TSB entregados a Llenado y Distribucin por Fraccionamiento:
el __________ hora ____________________ (VAL-G) _____________________
Los viales de TSB fueron cerrados el _______
Hora _________________________________ (VALG-) _____________________
Viales de TSB entregados a llenado y distribucin por fraccionamiento:
el __________ hora ____________________ (VAL-G) _____________________
Los viales de TSB fueron cerrados el
Hora _________________________________ (VALG-) _____________________
Nmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin:
_____________________________________ (VALG- _____________________ )
Nmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin:
_____________________________________ (VALG- _____________________ )
PON No B11 de CC
Rev.: 12/91
WHO/VSQ/97.02
121
Pg. 2 de 2

Resumen de lotes de TSB
TSB a granel, lote No __________________________ VALG- ________________ VALG- ________________

El presente procedimiento se llev a cabo de acuerdo con los protocolos aprobados. El
presente lote se ha llenado de acuerdo con los mtodos aprobados.
Los registros de llenado se han examinado y estn completos.
Aprobacin del jefe/supervisor de Llenado y Distribucin ____________Fecha ____________
(Despus de llenar esta seccin enviar el formulario a Control de la Calidad.)
Nmero total de viales inspeccionados ______________________ (V ALG-_______________)
Nmero de viales contaminados ___________________________ (VALG-_______________)
Nmero total de viales inspeccionados ______________________ (V ALG-_______________)
Nmero de viales contaminados ___________________________ (VALG-_______________)
Tasa global de contaminacin (es decir, partes I y II, si corresponde)
____________________________________________________________________________
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Datos ambientales revisados el ______________ por ________________ vlido/no vlido
(encerrar en un crculo)
Prueba de promocin del crecimiento despus de
14 das de incubacin:
aprobado /
rechazado
Todas las pruebas de CC se efectuaron de acuerdo con los PON aprobados y se consideraron
satisfactorias.
Aprobacin del jefe/supervisor/subdirector de CC ______________ Fecha ________________
El procedimiento de validacin es satisfactorio:
S / No
Comentarios: _________________________________________________________________
________________________________________________________________________ N.C.
Aprobacin del director/director adjunto ______________________ Fecha ________________
PON No D11 de CC
Rev.: 12/91
122
VAL-G: ____110494______
Pg._1_ de _2_
RESUMEN DE LA VALIDACIN DEL LLENADO

PRODUCTOS LQUIDOS
DEPARTAMENTO: LLENADO
Razn de la validacin: (marcar con un crculo) anual, problemas ambientales, contaminacin del
producto, equipo nuevo, otra.
Explicar: _____________________________________________________________________
Procedimiento de operacin normalizado utilizado:
________________________________
Fecha de llenado:
Lote de validacin No:
Lote de medio No:
Ubicacin:
Tamao de los viales:
Volumen por vial:
No de viales llenados:
Duracin del llenado:
No de empleados:
rea de
colocacin
de batas
Placas de contacto del personal 1-5

Placas de contacto Rodac A-H
Muestreador de hendidura:
Contador de partculas: PC
Zona de clase 100:
WHO/VSQ/97.02
123
VAL-G: ____110494______
Pg._3_ de _3_
RESUMEN DEL LLENADO
Monitoreo de recuento de partculas
Volumen de muestreo: 1 pie cbico/minuto
Intervalo de muestreo: una muestra cada 5 minutos
Duracin del muestreo: 1 minuto
Ubicacin del muestreo: 15 cm por encima del vial abierto en la estacin de llenado
Criterios de aceptacin: los recuentos individuales deben ser < 100 partculas > 0,5
micrones
Muestra No
Resultados
Muestra No
Resultados
(2-0 4)
Nota: Enviar a Control de la calidad una vez que se haya rellenado.

Enviado a
GC:
___________
___________
_________
TSB No: __153______
Lote de llenado No: __VAL-G110494__
Pg._1_ de _2_
RESUMEN DE VALIDACIN
DEPARTAMENTO DE GARANTA DE CALIDAD
I.
Informe de inspeccin visual para contaminacin bacteriana

Lote
VAL-G _________
VAL-G _________
Total
% de contaminacin ___________
Nivel de intervencin ___________

Nivel de alerta ________________
Conclusin: aprobado
AI.
/ rechazado
Muestreador de hendidura a muestreador de aire (M-S8)

Tasa de muestreo:
1 pie cbico/minuto
Intervalo de muestreo:
continuo durante todo el llenado
Total de pies cbicos muestreados:
________________
No de UFC/placa:
________________
Resultados:
UFC/pie cbico
Nivel de intervencin:
________________
Nivel de alerta:
________________
Conclusin: aprobado
WHO/VSQ/97.02
125
/ rechazado
Lote de llenado No: __VAL-G110494__
BI.
Pg._2_ de _2_
Placas de contacto: superficies (Rodac) (Monitoreo de clase 100)
Placa
Ubicacin
D esmezclador
Plataforma inferior cerca de

boquillas de llenado
Rueda On Star
Esquina NW plataforma
superior
Plataforma de carga de
bandejas
Plataforma de sellador de
calor
(2 -0 5)
Formulario rellenado por: ______________________ Fecha: __________________________

Examinado por: ______________________________ Fecha: __________________________
Jefe/subdirector
Consultar la parte I de VAL-G ______________ N.C.
Aprobado por: __________________________
126

PREPARACIN DEL MEDIO DE CULTIVO A GRANEL
Caldo de soya tripticasa (TSB)
LIBRO DE REGISTRO DE TRABAJO
Producto:
Caldo de soya tripticasa (TSB)
Lote No:
Nmero de control
de documento
Vigente desde
Libro preparado por: _______________________________ Fecha _____________________

Preparacin comprobada por: ________________________ Fecha _____________________
Libro lleno examinado por: __________________________ Fecha _____________________
Jefe / Subdirector de GC
Archivo No PRBLKCS1.FRP
WHO/VSQ/97.02
127
PON DE FRACCIONAMIENTO USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO MEDIANTE

CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES
PON No
FR-027
05FX001
19FX002
FR-028
FR-052
FR-053
FR-056
N.C.
FR-137
1FX002
11FX001
FR-041
FR-109
_______
_______
_______
_______
_______
_______
La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por:
________________________________________________ Fecha: _____________________
(Nombre)
128
DEPARTAMENTO DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS

LISTA DE PON PARA LA VALIDACIN G110494 (TSB-153)
LQUIDOS
Los PON que se enumeran a continuacin se usaron para validar el proceso de llenado asptico
211.28a.001
211.28a.002
211.28d.001
211.67b.002
211.67b.003
211.67b.004
211.67b.001
211.67b.006
211.67b.007
211.67b.008
211.94d.002
211.94d.004
211.94d.005
211.94d.006
19FL002
211.100b.004
211.100b.006
WHO/VSQ/97.02
129
211.100b.007
211.100b.008
211.100b.010
11GN006
211.100b.013
211.100b.014
211.100b.015
211.100b.019
211.100b.020
211.110a.001
211.110b.001
211.113b.001
211.113b.002
211.113b.003
211.188.001
La presente lista fue examinada antes de su uso por: __________ Fecha: _______________
130

DIVISIN DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS
LLENADO Y ENVASADO
REGISTRO DE HISTORIAL DEL LOTE
Producto: ____________________________
___________________________________
Lote No: _____________________________
Lquido / Liofilizado
(marcar con un crculo)
Expedido por: ________________________ Fecha: _____________

Examinado por _______________________ Fecha: _____________
Revisado 10/14/92
WHO/VSQ/97.02
131

DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD
MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO
SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Nombre del producto: __________________________________________________________
Lote No: ____________________________
Fecha de llenado: ________________________
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das

Fecha caducidad:____________
N o de lote de doble bolsa irradiada:_______
P la c a
No
U b ic ac i n
D e sm e zc la do r
Plat af orm a infe rio r
Rueda On S tart
P lataforma s uperior
Pi so p or fue ra de la
Pi so por fue ra de la
(3 0 )
Criterios de aceptacin:
monitoreo de superficie
no crtica
crtica
(zona sombreada)
Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario N o IPQC-025
Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a
CC.
Rev. _______3/93__________
Sustituye a: __11/90 __
PON __D4___
IPQC-020
pg. 1 de 2
132

SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Lote No: ____________________________
2) Placa de muestreador con hendidura, incubar a 30-35 C por ______ das.
No de lote de placa STA: _______________
Tiempo de exposicin: __________________________________________________________
Placa
(31)
Criterios de aceptacin: Placa STA

Nivel de alerta
>0,03 UFC/ft3
UFC/ft3 =
(tiempo total de exposicin en minutos)
______ UFC/placa = ______ UFC/ ft3
Criterios satisfechos: (encerrar en un crculo)
APROBADO /
ALERTA /
INTERVENCIN
Si se alcanza el nivel de intervencin llnese inmediatamente el formulario No IPQC-025

GC.
Operario: _____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por: ______________ Fecha: _______
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
pg. 2 de 2
WHO/VSQ/97.02
133

ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
Lote No: ____________________________
Fecha de llenado: ________________________
rea de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das

Fecha caducidad:____________
Descripcin de la ubicacin
del monitoreo del empleado
(vase el diagrama anterior)
Persona No 1, palma
Persona No 2, pecho
Persona No 3, pecho
Persona No 4, pecho
Persona No 5, pecho
Persona No 6, pecho
rea no crtica
crtica (zona sombreada)

consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
GC.
Operario:_____________
Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 __PON __D4___

pg. 1 de 2
134

ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
Lote No: ____________________________
Fecha de llenado: ________________________
rea
de
colocacin
de batas
MUESTREADOR STA
Placas Rodac, incubar a 30-35 C por ____ das

Fecha vencimiento:____________
Descripcin de la ubicacin
del monitoreo del empleado
(vase el diagrama anterior)
Persona No 1, palma
Persona No 2, pecho
Persona No 3, pecho
Persona No 4, pecho
Persona No 5, pecho
Persona No 6, pecho
rea no crtica
crtica (zona sombreada)

consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
GC.
Operario: _____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
WHO/VSQ/97.02
135
APNDICE II
FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS
_________ placas de contacto d
_________ placas de asentamie
_________ placas TSA o tiras de

y fueron liberadas para su uso basndose en las siguientes pruebas:
Esterilidad _____________________________________________
Inspeccin visual________________________________________
Tasa de contaminacin (%)

Placas Rodac ____________
Fecha de caducidad_______
Finalidad de uso ______________________________________________________________
No de lote de producto _____________
Operario No 1 _________________________________
Fecha: ________________________
Operario No 2 _________________________________
Fecha: ________________________
Examinado por: _______________________________
Fecha: ________________________
Rev. _______9/93__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
136

DEPARTAMENTOS DE CC/GC
MONITOREO AMBIENTAL: NIVELES DE ALERTA/INTERVENCIN ALCANZADOS
Nombre del producto: _______________________
Lote No: _________________________
Fecha: ____________________________________
Duracin del llenado ________________________
C a teg ora ambiental
S TA/ S MA
R od ac
(sup e rfic ies) crtica
Ro da c
(su pe rfic ie s) no crtica
R od ac
(p ers o na l) crtica
Ro da c
(pe rs ona l) no crtica
(35)
Informacin sobre el microorganismo:
Cantidad: __________ UFC/placa o ______________ UFC/ft3 despus de

__________ das de incubacin a ________ C.
Ubicacin sobre la placa: _________________________
Identidad: ______________________________________
La identidad se confirmar despus:
Parte de la base de datos de los MPHBL:
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
Formulario rellenado por: ____________________________
Fecha: __________________
Enviar formulario a garanta de la calidad ________________
Fecha: __________________
Rev. _______3/93__________
Sustituye a: __11/90 __
pg. 1 de 2
WHO/VSQ/97.02
PON __D4___
IPQC-025
137
PON DE CONTROL DE LA CALIDAD USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO ESTRIL
MEDIANTE CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES

TSB-154
PON No
Ttulo
B2
B2a
Prueba de esterilidad usando la inoculacin directa

Prueba de esterilidad usando la filtracin
con membrana
Capacidad de promocin de crecimiento
del caldo usado en la prueba de esterilidad
aplicando el sistema Steritest o la filtracin directa
con membrana
B5a
B5b
Capacidad de fomento del crecimiento del caldo

usado en la prueba de esterilidad por medio de la
inoculacin directa
B11
Uso del documento de resumen del lote y

secuencia que debe seguir
Pautas para la identificacin microbiana de
aislados encontrados en productos biolgicos
y en muestras de fabricacin
B12
B13
Preparacin de la placa muestreadora hendida

de agar de soya tripticasa
Creacin del archivo maestro y documentacin
Pruebas de control del caldo de tioglicolato y del
caldo de soya tripticasa
B17
B33
D7
Cuarentena y liberacin de un producto a granel

(producto sanguneo/vacuna bacteriana, medio
de placebo)
D14
Calendario para la limpieza y el monitoreo del

cuarto estril (BG9A)
D17
E6
Control de la calidad del monitoreo del personal

Pruebas de control de la calidad del medio de
caldo de soya tripticasa para la validacin de
llenados con caldo
F1a
Pruebas de control de las placas Rodac,

las placas de asentamiento y las placas TSA
F2
F7
Pruebas de control de sustancias qumicas

Pruebas de control de la calidad de los
componentes que ingresan
Pruebas de los materiales que ingresan: viales,
sellos y tapones
F10
La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por:

________________________________________________ Fecha: _____________________
(Nombre)
TSB.VAL
11/17/95
138
APNDICE I
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD
Certificacin del muestreo de un producto hemtico a granel
Control de la Calidad fue notificado el
____/____/____ por Fraccionamiento
El muestreo del producto a granel se efectu el____/____/____ por ____________________

Lote No ________________________________________________________________________________
Lote de producto a granel No: ____________________________
HAB _______________________ MVZIG ______________________ MVICMV ______________
ISG- _______________________ BPIG _______________________ TSB- _________________
LIVCMV- ___________________
LIVRSV- ______________
OTRO _______________________________________________________________________
No de viales
Muestreado
Esterilidad
Pruebas qumicas
Estabilidad
Inspeccin visuala
Fraccionamiento
(2-06)
Se efecta solamente con globulinas IV.
Tcnico: ____________________________________Fecha: __________________________

Los viales para inspeccin visual fueron devueltos a
Fraccionamiento _________________ el ____________ por __________________________
Tcnico
Tcnico de CC
Rev. _______7/49__________
Aprobacin Depto:
[Firma]
WHO/VSQ/97.02
139
APNDICE II
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: PRODUCTO A GRANEL
Inoculacin Directa
Lote de producto No ___________________________ Tcnico: ______________ Fecha: _______________

Prueba No: ___________ Agente conservador: ______________________________________
Muestreo
Fecha: _______________________
Por: _________________________
No _______________________________________________ Incubacin: 14 das ________ por: _________________
Cantidad/muestra: _____________
50 ml de caldo / tubo o 100 ml de caldo / frasco
Medio de cultivo: Tioglicolato
Fecha de inspeccin:
___ Prueba de ___ ml
Resultados: ________________________
Comprobado por: ____________________
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote No _________________
PASA / NO PASA la prueba de esterilidad del producto a granel
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________ Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
140
APNDICE III
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: ENVASE FINAL
Inoculacin directa
Lote de producto No
___________________________
Tcnico: ______________ Fecha: _______________
Prueba No: ___________ Agente conservador: ______________________________________
Muestreo
Fecha: _______________________
Por: _________________________
No _______________________________________________ Incubacin a:
Cantidad/muestra ______________ 20-25 C por 14 das:
50 ml de caldo/tubo o
100 ml de caldo
Tioglicolato No ___________________ Tioglicolato/producto de digestin
Inspeccin:
________
________
________
________
Resultados: ___________________________
Comprobado por: _______________________
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote No ______________
PASA
NO PASA la prueba de esterilidad final.
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________ Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
WHO/VSQ/97.02
141
LABORATORIOS DE PRODUCTOS
BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE
MASSACHUSETTS
Caldo de Tioglicolato
Lote de medio No ____________________________________________________________ Fabricante
______________________________ Fecha de vencimiento ________________________
Lote de Steritest No ______________________________________ Lote de peptona No ______________________________ Lote de
Acrodisc No _____________________________ Fabricante ________________
M ic ro o rg a nis m o
e stu d i ad o
B a c illus s ub tili s
C lo s tri d i um
s p o ro g e n es
M ic ro o r ga n is m o
e st u d i ad o
B a ci llus
su b tilis
C lo s tri d iu m
s p o ro g e ne s
C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento

La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si:
de crecimiento en todos los recipient es inoculados
al cabo de 7 das aparecen indicios
Lote No: ___________________ PASA ____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________
Rev. 4/96
Aprobacin Depto:
PBLICA DE
MASSACHUSETTS
Caldo de soya tripticasa
______________________________ Fecha de vencimiento ________________________
Lote de Steritest No ______________________________________ Lote de peptona No ______________________________ Lote de
Acrodisc No _____________________________ Fabricante ________________
e stu d i ad o
Proc ed en c
C a n d id a
a lb ic a ns
e st u d iad o
B a ci llus
su b tilis
C a nd ida
a lb ica ns

La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si:
de crecimiento en todos los recipient es inoculados
al cabo de 7 das aparecen indicios
Lote No: ___________________ PASA ____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________
Rev. 4/96
Aprobacin Depto:

Prueba de identidad de los microorganismos utilizados en
la prueba de promocin del crecimiento
Microorganismo usado:
Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans
Procedencia:
Microorganismo cultivado internamente/

microorganismo para comprobacin del crecimiento
No de lote: ___________________________________ Fecha de vencimiento: _____________

Vial abierto el: ________________________________
No de ufc/0,1 ml ______________________________
Prueba efectuada para identificacin
API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram
Lote No: _____________________________________ Fecha de caducidad: _______________
Rsultados
Identidad de Bacillus subtilis confirmada
(vase perfil metablico)
S / N
Identidad de Candida albicans confirmada

S / N
Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas:

ACIDEZ _______________
DIGESTIN____________
PRECIPITADO _________
GAS __________________
OLOR ________________
OTRA ________________
Tcnico: ____________________________________ Fecha: __________________________

Rev. _______4/96__________
Aprobacin Depto:
144

LIBERACIN DE LA DOCUMENTACIN DE LLENADO
Producto: ___________________________________
Lote No: _____________________________________
Fecha de preparacin del producto a granel: _______________________

El llenado habr de efectuarse a ms tardar: ______________________
(fecha de preparacin del
producto a granel + 9 meses)
SE ADJUNTAN LOS SIGUIENTES DOCUMENTOS:

FORMULARIO DE LIBERACIN DEL LLENADO __________________________
FORMULARIO RESUMIDO DEL LOTE __________________________
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL __________________________
OTROS __________________________
CONTENIDO VERIFICADO POR ________________ FECHA __________________________
Rev. _____11/95________
Aprobacin Depto:
WHO/VSQ/97.02
145

FORMULARIO DE LIBERACIN DE LLENADO PARA EL MEDIO TSB
Producto:
__Caldo de soya tripticasa
__
Lote No:
__________________________
P ru e b a
Esterilidad
(2 -0 8)
EL TSB-
SE LIBERA PARA LLENADO BASNDOSE EN LOS RESULTADOS DE LAS
PRUEBAS ANTERIORES CON EL PRODUCTO A GRANEL
Supervisor de CC __________________________________ Fecha _____________________

Formulario presentado al Departamento de Llenado y Distribucin el ____/____/____ .
Rev. ______11/95__________
Aprobacin Depto:
146

INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL
APNDICE I
Producto:
__CALDO TSB PARA VALIDACIN
__
Fecha de llenado: ____________
Lote de TSB No: ___________________________________ No de envases: ______________

Validacin de llenado No: ____________________________ Tamao del vial __________ ml
No de viales que van a inspeccionarse: ________________
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Incubacin:_______________________________________ Fecha de inicio: _____________
Temperatura de incubacin:
PRIMERA inspeccin
Inspeccin FINAL
Inspector No 1: _________________________ Inspector No 2 __________________________
RESULTADOS DE LA INSPECCIN
No total de viales rechazados: _____________ tasa de contaminacin: ________________ %
Categoras
1.
2.
Vial contaminado
Grietas en el vial
3.
4.
5.
Defectos en el vial
Falta de cierre del tapn
Falta de tapn
6.
7.
Volumen de llenado incompleto

Partculas
a) pelusa/polvo
b) Otras
8.
c) Otras
d) Otras
Otras
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
WHO/VSQ/97.02
147

INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL
APNDICE II
DISTRIBUCIN DE VIALES RECHAZADOS POR CONTENER PARTCULAS
NO DE VIALES
RECHAZADOS
Inspeccionado por:
5 viales de la incubacin a 20-25

del crecimiento
5 viales de la incubacin a 30-35
del crecimiento
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
148

FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL
APNDICE IIIA
Lote de producto No: ___________________________ No de viales ______________________
Resultados de la inspeccin
Categora de rechazo de viales
Caja No
Grietas
(2-09)
Notas a pie de pgina:

a:
__Partculas blancas/otras ________
b:
__Vial roto______________________Tcnico: _______________________________
c:
__Ausencia de tapn_ ____________
d.
__Vial vaco_____________________Tcnico: _______________________________
e.
______________________________
f.
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __6/92_
Aprobacin Depto:
WHO/VSQ/97.02
149

FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL
APNDICE IIIB
Lote de producto No: ___________________________ No de viales ______________________

Caja No
Grietas

a: __Partculas blancas/otras ________
b:
c:
d.
e.
f.
__Vial roto___________________________________ cestas de __________ viales

_____________ cestas de __________ viales
__Vial vaco__________________________________ cestas de __________ viales
Tcnico: ________________________ Fecha: __________

Tcnico: ________________________ Fecha: __________
Examinado por: __________________ Fecha: __________ No total de viales _____________
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
150

INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES
APNDICE IV
Lote de TSB No: ________________________________ Fecha de llenado: ______________

No de viales llenados: ___________________________ No de cajas: ___________________
Temperatura de incubacin: 20-25 C ___________ /
30-35 C ______________________
Fecha de inspeccin: ____________________________
Resultados:
Haba algn vial contaminado?
(si la respuesta es S, indicar la temperatura de incubacin _________ , Node caja ________

y viales contaminados _______________________________________ )
% de contaminacin = (No de viales contaminados x 100) = _______% No
total de viales x lote
Tcnico (a): _______________________________________ Fecha: _____________________

Examinado por: ___________________________________ Fecha: _____________________
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
WHO/VSQ/97.02
151

INSPECCIN VISUAL: ANLISIS DE TENDENCIAS DE LOS RECHAZOS POR LOTE
APNDICE V
Lote de producto No: ___________________________

Caja No
Grietas
(2-11)

a:
__Partculas blancas/otras
b:
__Vial roto______________________
c:
d.
__Vial vaco_____________________
e.
______________________________
f.
______________________________
________
Rev. _______3/93__________
Aprobacin Depto:
152
APNDICE II
PRUEBA DE IDENTIDAD DE LOS MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN LA PRUEBA DE
PROMOCIN DEL CRECIMIENTO

Microorganismo usado:
Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans
Procedencia:
microorganismo cultivado internamente / microorganismo para

comprobacin del crecimiento
No de lote: ___________________________________ Fecha de vencimiento: _____________

Vial abierto el: ________________________________
No de ufc/0,1 ml ______________________________
Prueba efectuada para identificacin
API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram
Lote No: _____________________________________ Fecha de caducidad: _______________
Rsultados
Identidad de Bacillus subtilis confirmada
S / N
Identidad de Candida albicans confirmada

S / N
Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas:

ACIDEZ _______________
DIGESTIN ____________
PRECIPITADO _________
GAS __________________
OLOR ________________
OTRA ________________
Tcnico: ____________________________________Fecha: __________________________

B: B5B
Rev.: 7/91
WHO/VSQ/97.02
153
PBLICA DE
MASSACHUSETTS
Caldo de
Tioglicolato
______________________________ Fecha de vencimiento
________________________
Lote de Steritest No ______________________________________ Lote de peptona No ______________________________
Lote de Acrodisc No _____________________________ Fabricante ________________
e stu d i ad o
C lo s tri d i um
s p o ro g e n es
e st u d i ad o
B a ci llus
su b tilis
C lo s tri d iu m
s p o ro g e ne s

La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das
aparecen
indicios de
crecimiento
en todos los
recipient es
inoculados
con 10 100
microorganis
mos
no se observa crecimiento
en el testigo negativo
Lote No: ___________________ PASA ____ NO PASA ____ la prueba de promocin del
crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________
Fecha: __________
PBLICA DE
MASSACHUSETTS
Caldo de
Tioglicolato
______________________________ Fecha de vencimiento
________________________
Lote de Steritest No ______________________________________ Lote de peptona No ______________________________
Lote de Acrodisc No _____________________________ Fabricante ________________
e stu d i ad o
C a n d id a
a lb ic a ns
e st u d iad o
B a ci llus
su b tilis
C a nd ida
a lb ica ns

La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das
aparecen
indicios de
crecimiento
en todos los
recipient es
inoculados
con 10 100
microorganis
mos
no se observa crecimiento
en el testigo negativo
Lote No: ___________________ PASA ____ NO PASA ____ la prueba de promocin del
crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________
Fecha: __________
4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de Calidad

PON: ____________E21
Procedimiento: Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad_
Divisin: ____Garanta de la calidad

Redactado por: _Roger Anderson
Aprobacin de Depto.: __
Aprobacin de GC: __
I.
Objetivo:
Los PON de las valoraciones nuevas, y tambin de las existentes, tienen que venir apoyados por
una carpeta de validacin. Los datos de validacin comprueban la integridad de la valoracin.
AI.
Alcance
Todas las valoraciones nuevas preparadas en el Departamento de Control de la Calidad habrn

de venir acompaadas de una carpeta de validacin. Las carpetas de las valoraciones existentes
se confeccionarn a base de los datos reunidos en los archivos de Control de la Calidad. La
aprobacin del PON exigir una carpeta de validacin que haya sido aprobada por el jefe de
Control de la Calidad del laboratorio o el subdirector.
BI.
Responsabilidades
Los analistas de control de la calidad se encargarn de aplicar el presente PON, y los

supervisores de control de la calidad sern responsables de velar por el cumplimiento del
presente PON y de que este sea actualizado segn proceda.
IV.
Procedimiento
La carpeta de validacin deber responder tantas preguntas de la siguiente lista como sea
posible. Estas preguntas son las especificadas por la Farmacopea de los Estados Unidos.
A.
156
Precisin:(Criterios intra-ensayo)
Es reproducible la valoracin?
1.
Cul es el CV (media/DE) x 100, cuando una muestra se somete a valoracin

repetidamente?
2.
Es el CV 5%?
PON: ____________E21 ________

Rev.: ____Nuevo____ Pg.__2___ de __3___
IV.
B.
Exactitud
Qu grado de proximidad se da entre los valores obtenidos y los reales?
C.
1.
Al utilizar una muestra blanco a la que se ha aadido el compuesto problema, se

obtiene el mismo resultado que con el propio compuesto problema?
2.
Si se aplican procedimientos de eliminacin de interferencias de la muestra, cul

es la recuperacin del compuesto problema?
3.
Cul es la menor concentracin aadida susceptible de medicin al emplear la

valoracin en cuestin?
4.
Los resultados de la nueva valoracin, se correlacionan con los de otro mtodo de

valoracin?
Lmite de deteccin:
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible de
deteccin?
D.
Lmite de cuantificacin
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible de
cuantificacin de manera reproducible?
E.
F.
Selectividad
Cun especfica es la valoracin?
1.
Permite la valoracin cuantificar el compuesto problema en todas las muestras que

habr que analizar?
2.
Interfieren en la valoracin otros compuestos de estructura anloga?
3.
Interfieren en la valoracin otros componentes de la muestra?
4.
Es posible identificar todos los picos del cromatograma, o demostrar que no

corresponden al compuesto problema?
Linealidad
Son las cantidades medidas proporcionales a la cantidad de compuesto problema
presente en la muestra?
1.
Al analizar una muestra blanco a la que se hayan aadido varias concentraciones

diferentes (seis o ms) de la sustancia problema, se obtiene una respuesta lineal
que intercepta el eje de ordenadas en cero? Es el coeficiente de correlacin 0,98?
2.
La pendiente de la curva estndar de la sustancia problema, coincide con la de las

muestras a las que se han aadido concentraciones conocidas?
3.
Es lineal la representacin grfica de la respuesta frente a las concentraciones de

la sustancia problema?
WHO/VSQ/97.02
157
PON: ____________E21 ________

Rev.: ____Nuevo____ Pg.__3___ de __3___
IV.
G.
Intervalo
Cul es el intervalo efectivo de la valoracin?
Abarca posibles muestras con concentraciones incorrectas del compuesto problema?
H.
I.
1.
La linealidad, exactitud y precisin de la valoracin, son aceptables a

concentraciones equivalentes al 50% y el 150 % de la concentracin deseada?
2.
Se han utilizado por lo menos seis puntos para demostrar la linealidad?
Consistencia de la valoracin (criterios inter-ensayo)

1.
Puede la valoracin ser aplicada eficazmente por varios tcnicos, con reactivos de
distinta procedencia y en distintos das?
2.
Por cunto tiempo se conservan estables los reactivos?
3.
Se ha demostrado la reproducibilidad de la valoracin con distintos lotes de

productos (seis o ms)? (es decir, monitoreo del mtodo)
Patrones y controles
1.
Se ha establecido un patrn? Se ha identificado?
2.
Se ha certificado un control y se cuenta con existencias suficientes del mismo?
La carpeta de validacin deber abordar los criterios recin enumerados. El jefe del laboratorio
de control de la calidad puede especificar otros criterios.
V.
Registros
La carpeta de validacin completa deber ser examinada y aprobada por el subdirector o el jefe
del laboratorio de control de la calidad. La carpeta firmada se archivar en Garanta de la
Calidad. La oficina de asuntos normativos incluir la carpeta de validacin y cualquier PON
nuevo en las solicitudes de licencia y en las enmiendas. Control de la Calidad anexar copias
de la validacin y el PON a los formularios internos de control de cambios.
VI.
Referencia
CzajKowski, T. (1993) Methods Validation Guidelines. En: Chromconnection. Scientific Products.

June pp. 12-13.
158

Guia Validacion

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WHO/VSQ/97.

Gua de la OMS sobre los

PROGRAMA MUNDIAL DE VACUNAS E IMMUNIZACIN

SUMINISTRO Y CALIDAD DE LAS VACUNAS

Organizacin Mundial de la Salud Ginebra 1998

La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios

La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e

Cdigo de pedido: WHO/VSQ/97.02

Para obtener informacin relacionada con este documento pueden dirigirse a :

8. Formato para el protocolo de certificacin de la instalacin............................... 9

12. Validacin de procesos.....................................................................................57

16. Formulario de un protocolo de validacin de un ensayo analtico..................75

Apndice 1: Documentos necesarios.....................................................................85

CC: control de la calidad FE:

procedimientos de operacin normalizados

Serie de Informes Tcnicos (publicacin de la Organizacin Mundial de la

La validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un

Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de

5. Plan maestro de validacin

El plan maestro de validacin es un documento que atae al establecimiento en su

6. Control de los cambios

Un estudio de certificacin/validacin est diseado para parmetros definidos y mide

7. Sistemas y equipo del

Centrfuga de flujo continuo

7.1 Certificacin de la instalacin (CI)

En el protocolo de CI que se prepara para cada equipo o sistema se detallan el nombre, la

7.2 Certificacin operativa (CO)

7.3 Certificacin funcional (CF)

8. Formato para el protocolo

Protocolo de validacin ________

Descripcin del sistema/equipo que se instala: Descripcin general de la funcin y los

Lista de los componentes principales

Descripcin de cualquier servicio bsico de apoyo (caeras, conexiones, suministro de

Protocolo de validacin ________

Protocolo de validacin ________

Funcin del componente: _______________________________________________________

C or rie nt e, fusi bles

C ontr oles de entrada/ sa lida

Requisitos amb ientales

E quipo o instrum entos

S er vic ios b sicos y

List a de repues tos, nmero

Otr a informa cin

Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Impacto sobre la operacin:

Informe redactado por: ___________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Informe redactado por: ___________________________________

9. Formato para un protocolo

Protocolo de validacin ________

Protocolo de validacin ________

Calibracin del aparato y los instrumentos.

Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Grfico 2: comprobacin de documentos.

Marca y modelo del equipo

Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________

Protocolo de validacin ________

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Informe redactado por: _____________________ Fecha

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Efectuado por: ____________________________ Fecha

Redactado por: ___________________________ Fecha