Romanian Journal of Cardiology | Vol. 22, No.

1, 2012

REVIEW

Noi anticoagulante orale

Mihaela Rugin1, Mihaela Slgean1, L. Predescu1, E. Apetrei1,2
Articol primit la data de 03 ianuarie 2012. Articol acceptat la data de 07 februarie 2012
Rezumat: Tratamentul anticoagulant n scopul prevenirii evenimentelor trombo-embolice i a accidentului vascular cerebral
n fibrilaie atrial (FA) este n prezent realizat de antagoniti de vitamin K. Numeroasele interaciuni medicamentoase i
interaciunea cu diverse produse alimentare, variabilitatea interindividual a dozei, precum i fereastra terapeutic ngust
fac ca utilizarea pe termen lung a acestor medicamente s fie dificil1,2. Prin urmare, noi anticoagulante orale care blocheaz
selectiv factori cheie n cascada coagulrii sunt n curs de dezvoltare, fie inta direct a trombinei (dabigatran) sau al factorului
Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) i tind s aib mai multe proprieti farmacocinetice previzibile, eficacitate i siguran
superioar, cu avantajul de a putea fi administrate i pe cale oral pentru prevenirea accidentului vascular cerebral n FA precum i n tratamentul i profilaxia secundar a trombo-embolismului venos4. Aceast prezentare rezum rezultatele studiilor
clinice recent publicate privind noii ageni anticoagulani orali, definete limitele stabilite de anticoagulante orale existente,
avantajele poteniale ale noilor ageni, i discut despre oportuniti, ct i incertitudini n aplicaiile clinice ale acestora.
Cuvinte cheie: anticoagulante orale, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, fibrilaie atrial, trombo-embolism
Abstract: Anticoagulanttherapyto prevent thromboembolic eventsand strokeinatrial fibrillationis currentlyrealized
byvitaminKantagonists. Numerousdrug and food interactions, inter individual variabilityin dose, andnarrow therapeutic
windowmakelong-term useof these drugsto bedifficult1,2. Therefore, noveloral anticoagulantsthatselectively blocksthe coagulation cascadearedeveloping, and are direct target ofthrombin(dabigatran)orFactor Xa (rivaroxaban, apixaban,edoxaban)andtend tohave morepredictablepharmacokinetic properties, upper efficacy and safety,with the advantagethat it
can beadministeredorallyin strokepreventioninAFas well as intreatment andsecondary prophylaxis ofvenous thromboembolism4. Dabigatranetexilateis the firstrepresentative ofnew generationof oral anticoagulants-direct thrombininhibitors. This review summarizes the results of recently published clinical trials on new oral anticoagulant agents, defines
thelimitsofexistingoral anticoagulants,the potential advantages of new agents, and discussopportunities anduncertaintiesintheir clinicalapplications.
Keywords: oral anticoagulation, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, atrial fibrillation, thromboembolism

INTRODUCERE
Timp de peste 50 ani, tratamentul anticoagulant pe termen lung i prevenirea evenimentelor trombo-embolice, precum i prevenirea accidentului vascular cerebral
n fibrilaia atrial (FA) a fost realizat de antagonitii de
vitamin K (AVK). AVK i exercit efectul lor anticoagulant prin inhibarea ciclului de conversie al vitaminei K. Vitamina K este un cofactor pentru carboxilarea
glutamatului de la capatul N-terminal al proteinelor
dependente de vitamina K. Factorii de coagulante II,
VII, IX, X necesit carboxilare pentru a deveni activi
biologici. Pe lng acest efect, AVK inhib i carboxilarea proteinelor C i S cu efect anticoagulant, rezultnd
n final un status protrombotic. Dei reprezint un
tratament eficient n condiii optime, riscul iminent al
unui eveniment trombo-embolic recurent n raport cu
riscul de sngerare din cauza unei ferestre terapeutice
1
2

Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu

Facultatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

nguste, numeroasele interaciuni cu alimentaia dar i

cu unele medicamente, precum i necesitatea de monitorizare periodic a INR-ului, complic i ngreuneaz
utilizarea pe termen lung a acestei terapii eseniale n
prevenirea i tratatarea bolii trombo-embolice.
Noile anticoagulante orale ce blocheaz selectiv factorii cheie n cascada coagulrii sunt n curs de evaluare (Figura 1).Eficacitatea i sigurana inhibitorilor
direci de trombin - factorul IIa (dabigatran etexilat),
precum i a inhibitorilor selectivi ai factorului Xa (rivaroxaban i apixaban), au fost demonstrate n studii
de faz III pentru prevenirea accidentului vascular cerebral n FA precum i n tratamentul i profilaxia secundar a trombo-embolismului venos. Aceti ageni
anticoagulani noi tind s aib mai multe proprieti
farmacocinetice previzibile, eficacitate superioar i
siguran, cu avantajul de a putea fi administrai i pe
Contact address:
Dr. Mihaela Rugin, Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare
Prof. Dr. C. C. Iliescu, os. Fundeni 258, Sector 2, 022328, Bucureti
E-mail: rugina.mihaela@gmail.com

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

Figura 1. Cascada coagulrii i diversele mecanisme de aciune ale anticoagulantelor orale noi

cale oral3,36,37.Astfel, dup aproximativ 50 de ani de la

descoperirea warfarinei, epoca antagonitilor vitaminei
K pare s ajung la un sfrit n curnd.
Aceast prezentare rezum rezultatele studiilor clinice recent publicate, definete limitele stabilite de anticoagulante orale i parenterale, descrie avantajele poteniale ale noilor ageni, i discut despre oportuniti, ct
i incertitudini n aplicaiile clinice ale acestor ageni
noi, prevede perspectiva cu privire la oportunitile i
provocrile cu anticoagulante orale i parenterale noi.

DEZAVANTAJELE ANTAGONITILOR DE VITAMINA K

AVK prezint o serie de inconveniente, care determin
sub-utilizarea lor. Astfel, dat fiind fereastra terapeutic ngust, muli pacieni sunt tratai suboptimal, doar
aproximativ jumtate plasndu-se un timp adecvat n
inta terapeutic. Principalele inconveniente ale anticoagulantelor orale din categoria AVK (rezumate n
Tabelul 1)4 constau n:
- debutul ntrziat al efectului i ncetarea lent a
efectului anticoagulant la oprirea tratamentului,
care prelungesc de multe ori spitalizarea, i, astfel, cresc costurile de asisten medical. n faa

unei intervenii chirurgicale de urgen, efectul

lent reversibil al cumarinicelor impune utilizarea
vitaminei K, suplimentat cu transfuzii de plasm
proaspt sau complex concentrat de protrombin, n funcie de urgena situaiei. Chirurgia electiv impune de asemenea ntreruperea terapiei cu
AVK i utilizarea anticoagulantelor parenterale cu
heparine fracionate/nefracionate ca punte anterior interveniei.
- mare variabilitate interindividual n relaia dozrspuns datorit polimorfismului genic al princiTabelul 1. Limitele AVK (4,9)
Limite
1. Debut i ncetare lent a
aciunii
2. Variabilitatea interindividual
a dozei
3. Fereastra terapeutic ngust
4. Interaciuni medicamentoase i
alimentare
5. Reduce sinteza tuturor proteine
dependente de vitamina K

Implicaii Clinice
Necesit punte cu anticoagulante
parietale
Doze variate la pacieni diferii
Monitorizare periodic atent
Precauii n alimentaie/ asocieri
medicamentoase
Risc de necroz cutanat la pacienii
cu deficit de proteine; risc de osteoporoz

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

palei izoenzime a citocromului P 450 (CYP 2C9)

care metabolizeaz cumarinicile.
- multiplele interaciuni medicamentoase
Toate acestea implic doze variate de AVK la diferii
pacieni.
- AVK prezint fereastr terapeutic ngust necesitnd monitorizare regulat a Raportului Normalizat Internaional (INR) i n ciuda ajustrii atente
a dozei, INR-ul este frecvent n afara intervalului de int terapeutic, ceea ce mrete riscul de
tromboembolism n cazul subdozrii i al riscului
de hemoragie n cazul supradozrii cumarinice4,5.
Doar 50% pn la 70% din pacienii cu fibrilaie atrial cu risc de accident vascular cerebral, eligibili pentru
tratament anticoagulant sunt tratai cu un antagonist al
vitaminei K, iar meninerea valorilor INR ntre limitele
terapeutice nu s-a dovedit a fi posibil pentru mai mult
de 65-70% n cele mai specializate centre clinice de management al anticoagulrii6-8. O astfel de monitorizare
este incomod att pentru pacieni ct i pentru medici
i costisitoare pentru sistemul de sntate.
Pentru a reduce variabilitatea inter-individual a
dozei, au fost dezvoltate algoritme pe baza datelor clinice i genetice, validate pentru estimarea dozei adecvate de warfarin, clinici specializate n monitorizarea
i dozarea tratamentului anticoagulant dar dovezi ale
eficienei costurilor de testare farmacogenetic pentru
a optimiza dozarea warfarinei n practica clinic de rutin lipsesc.
Ca rezultat al acestor limitri, mai muli ageni anticoagulanti au fost studiai pentru a nlocui AVK. Spre
deosebire de acestea din urm, care blocheaz sinteza
a formelor inactive a factori de coagulare dependeni
de vitamina K- Factorii II, VII, IX, X, aceti noi ageni
anticoagulani inhib selectiv forma activ a unui singur factor din cascada de coagulare. Din numeroasele

clase de medicamente noi, inhibitorii factorul Xa (FXa)

i inhibitorii direci de trombin au fost studiai cel mai
mult n diverse indicaii terapeutice.
Dei nevoia de anticoagulante noi administrate pe
cale parenteral a fost mai puin presant, mai multe
anticoagulante noi parenterale sunt n stadii avansate
de dezvoltare. Propus pentru a aciona mai specific
pentru FXa dect heparinele cu greutate molecular
mic, AVE5026 este o heparin cu greutate molecular
ultra-mic, idrabiotaparinux, un pentazaharid sintetic
i otamixaban acioneaz selectiv asupra FXa, RB006un anticoagulant ARN aptamer care vizeaz n mod
specific factorul IXa.Toate aceste noi anticoagulante pe
cale parenteral au un debut rapid de aciune i produc
un efect anticoagulant previzibil, care, n cazul de idrabiotaparinux i RB006, poate fi rapid neutralizat prin
administrarea intravenoas de avidin, o protein de legare biotin, sau RB0074.
Primul inhibitor direct de trombin oral studiat a
fost ximelagatran, un pro-drog care este metabolizat
n metabolitul activ melagatran, ns datorit riscului
crescut de hepatotoxicitate nu a fost acceptat de ctre
Food and Drug Administration (FDA).
Astfel, noi anticoagulante, cu int direct a trombinei (dabigatran) sau al FXa (rivaroxaban, apixaban,
edoxaban) tind s aib mai multe proprieti farmacocinetice previzibile, eficacitate superioar i siguran
mai mare4,9. Noile anticoagulante orale, au avantajul
unui debut rapid al aciunii nefiind necesar suplinirea
cu heparine parenterale, au un efect coagulant predictibil fr a fi necesar monitorizarea periodic a coagularii, un risc sczut de efecte adverse ca urmare a aciunii
la nivelul ezimelor specifice din cascada coagulrii i
nu n ultimul rnd un risc mult diminuat de interaciuni medicamentoase sau alimentare.
Aceste proprieti ale noilor anticoagulante orale se
apropie de proprietile unui anticoagulant oral ideal
care ar trebui s aib urmtoarele caliti: 1) eficacitate dovedit prin studii, 2) risc sczut de sngerare, (3)
doza fix, 4) biodisponibilitatea oral bun, 5) clearance
extrarenal - pentru sigurana administrrii la bolnavii
renali 6) lipsa monitorizrii periodice, 7) debut rapid al
aciunii, 8) bun i rapid reversibilitate, 9) antidot disponibil, 10) lipsa interaciunilor medicamentoase sau
alimentare.

A. DABIGATRAN ETEXILAT

Figura 2. Formula chimic a dabigatranului

Aprobarea dabigatran etexilat n Europa constituie un

progres semnificativ. Dabigatran etexilat este primul
reprezentant al noii generaii de anticoagulante orale

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

inhibitorii direci de trombin. Efectul antitrombotic

puternic este obinut prin blocarea specific a activitii
trombinei (att trombina liber ct i pe cea fixat de
trombi).
Aciunea anticoagulant a dabigatranului rezid din
faptul c acesta prelungete timpul parial de tromboplastin activat (aPTT), care vizeaz calea intrinsec
de coagulare i timpul de trombin, care evalueaz n
mod direct activitatea de trombin ntr-un eantion de
plasm. Cu toate acestea, la concentraii plasmatice relevante clinic, dabigatranul are un efect relativ mic, nesemnificativ asupra timpului de protrombin i a INR,
care vizeaz calea de coagulare extrinsec.
Dabigatran etexilat este un precursor cu molecul
mic care nu prezint nicio activitate farmacologic.
Dup administrarea oral, dabigatran etexilat este
absorbit rapid i transformat n dabigatran care este
forma plasmatic activ prin hidroliz catalizat de esteraz n plasm i n ficat. Dabigatran este un inhibitor
puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei i
este principiul activ principal n plasm. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliz catalizat
de esteraz - enzima omniprezent n intestin, plasm
i ficat, n principiul activ dabigatran, este reacia metabolic predominant10,11.
Biodisponibilitatea absolut a dabigatranului dup
administrare oral este de 6,5%, astfel c doze relativ
mari trebuie administrate pentru a se asigura concentraii plasmatice adecvate.
Exist o corelaie clar ntre concentraia plasmatic
a dabigatranului i gradul efectului anticoagulant, bazat pe studii de faz II11,12.
Dup administrare oral de dabigatran la voluntari
sntoi, profilul farmacocinetic al dabigatranului n
plasm este caracterizat de o cretere rapid a concentraiilor plasmatice cu concentraie maxim (Cmax)
atins n decurs de 0,5 i 2,0 ore de la administrare (n
medie, 1,5 ore).
S-a observat o legare n proporie mic (34-35%),
independent de concentraie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane11-13.
Metabolizarea dabigatran etexilat la dabigatran este
finalizat n ficat i 20% este conjugat cu acidul glucuronic i excretat prin sistemul biliar. Dabigatran
etexilat nu este metabolizat de enzimele citocromului
P450 sau alte oxidoreductaze, dar este un substrat al
glicoproteinei P. Se excret n proporie de 80% pe cale
renal, astfel c n prezena insuficienei renale monitorizarea funciei renale i riscul de sngerare trebuiesc
evaluate mai atent.

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

Timpul mediu de njumtire plasmatic al dabigatranului dup administrare oral este de cca. 8 ore dup
o singur doz i variaz n jur de 12-14 ore dup doze
multiple (n medie 13 ore); timpul de njumtire este
crescut la peste 24 ore la pacienii cu clearance de creatinina sub 30 mL/min11-13.
Dabigatran etexilat este disponibil sub form de capsule (110 i 150 mg) ieste administrat n dou doze
pe zi.
Dabigatran etexilat constituie substratul transportorului de eflux glicoproteinei P, prin urmare administrarea concomitent de inhibitori ai glicoproteinei P, cum
ar fi chinidina, ketoconazol, amiodarona, verapamil
pot crete nivelul plasmatic prin reducerea reabsorbie
sale. Inductorii puternici ai glicoproteinei P, cum ar fi
rifampicina, pot reduce concentraiile plasmatice ale
dabigatranului prin creterea reabsorbie sale n intestin (Tabelul 2)11-13.
Administrarea concomitent de dabigatran etexilat
cu alte anticoagulante, antiagregante plachetare ar trebui s fie abordat cu precauie din cauza unui risc crescut de sngerare. Administrarea concomitent a unui
inhibitor de pomp de protoni, cum ar fi pantoprazolul
reduce uor concentraia maxim de dabigatran, dar
nu afecteaz n mod semnificativ eficacitatea i sigurana.Nu este cunoscut interaciunea dabigatranului
etexilat cu alte medicamente, i absorbia acestuia nu
este afectat de alimente.Administrarea de dabigatran
cu atorvastatin, diclofenac, sau digoxin a fost sigur
i bine tolerat, fr a afecta testele de coagulare (Tabelul 2).
Administrarea de dabigatran a fost asociat de sngerri gastrointestinale care au fost semnificative statistic pentru doza de 150 mg dabigatran administrat de
dou ori pe zi. Acest risc crescut a fost observat la vrstnici (75 ani), la pacieni cu insuficien renal (30-50
ml/min ClCr), greutate corporal <50 kg sau medicaie
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei P (de ex.
amiodaron, chinidin sau verapamil) ce duc la concentraii plasmatice crescute ale dabigatran. Utilizarea
acidului acetilsalicilc (AAS), clopidogrelului sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
ca i prezena unor afeciuni ca esofagita, gastrita sau
refluxul gastroesofagian ce necesit administrarea unor
inhibitori ai pompei de protoni (IPP) sau a tratamentului cu blocani ai receptorilor histaminici (H2) crete
riscul de sngerare gastrointestinale. La aceti pacieni
trebuie avut n vedere administrarea unei doze de 110
mg dabigatran de dou ori/zi14,15.

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012
Tabelul 2. Interaciuni medicamentoase dabigatran (11-13)
Medicamentul
Amiodarona
Claritromicina
Clopidogrel 300-600 mg
Clopidogrel 75 mg
Ketoconazol
Pantoprazol
Chinidina
Ranitidina
Rifampicina

Modificare concentraie plasmatic

58%
Neinfluenat
30-35%
Neinfluenat
138-153%
28%
53%
Neinfluenat
66%

INDICAIILE CLINICE ALE DABIGATRANULUI. STUDII

CLINICE
n prezent, dabigatranul este aprobat n urmtoarele situaii clinice:
(1) prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de
old (RE-NOVATE, RE-NOVATE II) (Dabigatran
etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement)16 sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului (RE-MODEL) (Oral dabigatran etexilate vs.
subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total knee replacement: the REMODEL randomized trial), RE-MOBILIZE (Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American
enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery)18.
(2) tratamentul trombembolismului venos acut (RECOVER, RE-COVER II (Dabigatran etexilate versus
warfarin in the treatment of venous thromboembolism))18
(3) prevenia accidentelor vasculare cerebrale i a
emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial nonvalvular ce prezint unul sau mai muli dintre
urmtorii factori de risc, studiul RE-LY (Randomized
Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy)19-21:
Antecedente de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu sau embolie sistemic
Fracie de ejecie a ventriculului stng <40%
Insuficien cardiac simptomatic, Clasa II
New York Heart Association (NYHA)
Vrsta 75 ani
Vrsta 65 ani i una sau mai multe dintre urmtoarele afeciuni: diabet zaharat, boal arterial
coronarian sau hipertensiune arterial.
(4) prevenia secundar a trombembolismului venos
(RE-MEDY) (Active Controlled Study to Evaluate the

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Efficacy and Safety of Oral Dabigatran Etexilate Compared to Warfarin for the Secondary Prevention of Venous Thromboembolism), (RE-SONATE) (Dabigatran etexilate in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism in patients who have
completed 6-18 months of treatment and are considering
discontinuation of anticoagulation)
(5) prevenia secundar a evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu sindrom coronarian acut (RE-DEEM) (RandomizEd Dabigatran Etexilate Dose Finding
Study in Patients With Acute Coronary Syndromes Post
Index Event With Additional Risk Factors for Cardiovascular Complications Also Receiving Aspirin and Clopidogrel)22
1. Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care au suferit o intervenie chirurgical electiv de nlocuire complet de
old (RENOVATE, RE-NOVATE II)17 sau o intervenie chirurgical de nlocuire complet a genunchiului
(RE-MODEL, RE-MOBILIZE).
n aceste studii randomizate, pacienii supui interveniei chirurgicale elective de nlocuire complet de
old/genunchi, anticoagulantul oral dabigatran a fost
cel puin la fel de eficace ca i enoxaparina subcutanat
n prevenirea tromboembolismului venos (end-point
primar) sau al decesului (p <0,0001 pentru non-inferioritate).
n studiile RENOVATE i RE-NOVATE IIdabigatranul a fost la fel de eficient i sigur ca enoxaparina n
ceea ce privete obiectivul primar de TEV totale i mortalitate de toate cauzele, care au aprut la 7,7% i 8,8%
dintre pacieni, respective (p <0,0001 pentru non-inferioritate). n ceea ce privete apariia evenimentelor
TEV semnificative au inclus tromboza venoas profund proximal, embolismul pulmonar nonfatal i TEV
complicate cu deces, diferena a fost de 2,2% fa de
4,2% n grupul cu dabigatran vs. enoxaparin.
Evenimente hemoragice majore - clasificate ca fiind
fatale, ntr-un organ critic, asociate cu o scdere de 20
mg / L a hemoglobinei - au fost comparabile ntre cele
dou grupuri de tratament, 1,4% dintre pacienii din
grupul dabigatran vs 0,9% dintre cei crora li s-a administrat enoxaparina au avut episoade de sngerare major (p = 0,40).
Rezultatele ambelor studii au evideniat c efectul
antitrombotic al dabigatranului 110 mg 2 i 150 mg
2 nu au fost inferioare din punct de vedere statistic

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

celui al enoxaparinei n ceea ce privete totalul TEV i

al mortalitii de toate cauzele.
n cadrul populaiei din studiile clinice RE-MODEL
i RE-NOVATE (5,539 pacieni tratai), 51% prezentau concomitent hipertensiune arterial, 9% prezentau
concomitent diabet zaharat, 9% prezentau concomitent
boal arterial coronarian i 20% avuseser n antecedente insuficien venoas. Niciuna dintre aceste afeciuni nu s-a dovedit a influena efectele dabigatranului
de a preveni TEV sau frecvena sngerrii.
2. Tratamentul trombembolismului venos acut (RECOVER, RE-COVER II)18.
Studiul RE-COVER este cel mai extins program de
studii care evalueaz noul anticoagulant oral n tratamentul trombo-embolismului venos acut (TEV). Dabigatran etexilat cu administrare oral (150 mg de dou
ori pe zi), a demonstrat non-inferioritate comparativ
cu tratamentul bine controlat cu warfarin n prevenia
recurenei trombo-embolismului venos (TEV) (2,4%
vs. 2,1%, odd radio 1,10 (95% CI 0,65 la 1,84), p<0,001)
Numrul de sngerri majore a fost comparabil ntre
dabigatran etexilat (20 pacieni, 1,6%) i warfarin (24
pacieni, 1,9%). Rata sngerrilor de orice natur a fost
de 16,1% n grupul cu dabigatran i de 21,9% n grupul
cu warfarin.
3. Prevenia accidentelor vasculare cerebrale i a emboliei sistemice la pacieni aduli cu fibrilaie atrial
nonvalvular (RE-LY)19-21
Dovezile clinice ale eficacitii dabigatran etexilat
au fost obinute din studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapy), un studiu
multicentric, multinaional, pe grupuri paralele randomizate, cu dou doze secretizate de dabigatran etexilat
(110 mg i 150 mg de dou ori pe zi) comparativ cu
un administrarea deschis de warfarin la pacieni cu
fibrilaie atrial cu risc moderat pn la crescut de AVC
i embolie sistemic (scor mediu CHADS de 2,1). Criteriul de evaluare final principal al acestui studiu a fost
s se detemine dac dabigatran etexilat a fost non-inferior warfarinei n reducerea incidenei AVC i a emboliei sistemice.
Dup o durat medie de urmrire de 2 ani, ambele
doze de dabigatran s-au dovedit non-inferioare warfarinei, obiectivul primar al studiului, accidentul vascular
cerebral sau embolia sistemic aprnd la 1.69% / an, cu
warfarina, comparativ cu 1,53% / an, cu dabigatran 110

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

mg de dou ori pe zi [risc relativ (RR) 0,91; interval de

ncredere 95% (CI) 0,74-1,11] i 1,11% / an, cu doza de
dabigatran 150 mg 2/zi (RR 0.66, CI 0.53-0,82).Ratele de sngerare major au fost similare n rndul
pacienilor privind warfarina (3,36% / an), precum i
cele privind dabigatran 150 mg 2/zi (3.11% / an, P =
0.31), n timp ce hemoragia a fost mai puin frecvent
la pacienii cu doze mici de dabigatran (2,71% / an, P
= 0.003 pentru dabigatran 110 mg 2/zi n raport cu
warfarina).Accidentele vasculare cerebrale hemoragice
au fost mai puin frecvente, cu ambele doze de dabigatran, comparativ cu warfarina (0,38% / an la pacienii
tratai cu warfarin, comparativ cu 0,12% / an (P, 0,001)
i 0,10% / an (P, 0,001) la pacienii tratai cu 110 i 150
mg 2/zi dabigatran).n schimb, sngerare gastro-intestinal a fost mai frecvent cu dabigatran 150 mg
2/zi (1,51% / an) comparativ cu warfarina (1,02% / an,
P, 0,001), ns aceasta nu a fost statistic diferit comparand warfarina i 110 mg 2/zi dabigatran. n plus,
dabigatran 150 mg 2 a sczut mortalitatea de toate
cauzele (3,6 fa de 4,1% / an, comparativ cu warfarina,
P = 0,051).
Pentru pacienii repartizai randomizat pentru a li
se administra warfarin, procentul mediu al timpului
de ncadrare n limitele terapeutice (INR 2-3) a fost de
64,4%.
Studiul RE-LY a demonstrat c dabigatran etexilat,
n doz de 110 mg administrat de dou ori pe zi este
non-inferior warfarinei n prevenia AVC i a emboliei sistemice la pacieni cu fibrilaie atrial, cu risc redus de hemoragie intracranian, de hemoragii totale
i de sngerri majore. Doza de 150 mg administrat
de dou ori pe zi reduce semnificativ riscul de accident
vascular cerebral ischemic i hemoragic, deces de cauz vascular, hemoragii intracraniene, sngerri totale
comparativ cu warfarina. Incidenele sngerrilor majore la administrarea acestei doze au fost comparabile
cu warfarina. Incidenele infarctului miocardic au fost
uor crescute n cazul dabigatran etexilat 110 mg administrat de dou ori pe zi i 150 mg de dou ori pe zi
comparativ cu warfarina (risc relativ 1,29: p=0,0929 i,
respectiv risc relativ 1,27; p=0,1240).
Pe baza rezultatelor studiului RE-LY, care a artat
c dabigatran etexilat a fost noninferior cu warfarina
la o doz mai mic i superioar la una mai mare pentru prevenirea accidentului vascular cerebral tromboembolice n FA paroxistic sau permanent, Food and
Drug Administration a aprobat pe 20 septembrie 2010,
ca dabigatran etexilat s fie utilizat pentru prevenirea
accidentului vascular cerebral la pacienii cu AF.

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Figura 3. Formula chimic a rivaroxabanului i apixabanului.

4. Prevenia secundar a trombembolismului venos

(RE-MEDY, RE-SONATE)
n RE-MEDY, aproape 3000 de pacieni cu TEV au
primit trei pn la 12 luni de anticoagulare, au fost randomizai, cu un design dublu-orb, cu administrarea dabigatran 150 mg de dou ori pe zi sau warfarin (pentru
a menine INR de 2,0-3,0) pe o perioad suplimentar
de ase pn la 36 de luni, iar dabigatran a demonstrat
noninferioritate la warfarin, cu sngerri mai puine,
ns au existat mai multe evenimente coronariene acute
n grupul dabigatran dect la cei care warfarin (0,9%
vs 0,2%).Date similare privind riscul crescut de infarct
miocardic au fost constatate i n studiul RE-LY.
RE-SONATE, un alt studiu ce utilizeaz dabigatran
pentru prevenia secundar a trombembolismului venos, compar de aceast dat dabigatran 150 mg de
dou ori pe zi cu placebo pentru o perioad de ase
luni pn la 18 luni de anticoagulare (studiu similar
cu studiul EINSTEIN - Oral Direct Factor Xa Inhibitor
Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic DeepVein Thrombosis or Pulmonary Embolism - cu rivaroxaban) i arat c nu au existat diferene ntre grupurile
de tratament n ceea ce privete evenimentele coronariene. TEV recurent a avut loc n trei (0,4%) din 681
pacieni tratai cu dabigatran i 37 (5,6%) din cei tratai
cu placebo (HR 0,08; p <0,0001).
Au fost doi pacieni cu sngerri majore la dabigatran, comparativ cu niciunul cu placebo, o diferen
care nu a fost semnificativ.Sngerarea relevant clinic
a fost de trei ori mai crescut n grupul cu dabigatran 36 pacieni (5,3%) comparativ cu 12 (1,8%) care au luat
placebo (HR 2,9, p = 0,001).Evenimentele cardiovasculare au fost observate la trei pacieni care au primit
dabigatran (0,4%), comparativ cu doi pacieni care au
primit placebo (0,3%), o diferen nesemnificativ.

5. Prevenia secundar a evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu sindrom coronarian acut (RE-DEEM) (RandomizEd Dabigatran Etexilate Dose Finding
Study in Patients With Acute Coronary Syndromes Post
Index Event With Additional Risk Factors for Cardiovascular Complications Also Receiving Aspirin and Clopidogrel)22
Dabigatran etexilat a fost evaluat n studiul de faza II,
RE-DEEM n prevenia secundar a evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu sindrom coronarian acut n
scopul de a determina dac asocierea dabigatranului la
terapia antiagregant plachetar reduce ischemia miocardic.
n studiul RE-DEEM, administrarea dabigatranului de dou ori pe zi, timp de 6 luni, versus placebo,
la pacienii tratai cu dubl terapie antiplachetar dup
un sindrom coronarian acut, numrul de evenimente
coronariene n braul de studiu cu dabigatran 110 mg
i 150 mg nu a fost mai mare dect n grupul placebo
i nici la pacienii crora li s-au administrat doze mai
mici de dabigatran22.
Este neclar dac alte studii de faz III vor fi efectuate pentru aceast indicaie, ns acesteanu au fost nc
iniiate, cel mai probabil datorit ameninrii inerente
de hemoragie major cu tripla terapie.

DABIGATRANUL I RISCUL DE SINDROAME

CORONARIENE ACUTE
O metaanaliz publicat n Archives of Internal Medicine n ianuarie 2012 a trialurilor randomizate care au
comparat dabigatranul cu diverse alte anticoagulante
(warfarina, enoxaparina) sau placebo a artat c acesta
crete riscul de infarct miocardic sau sindroame coronariene acute n general34. Cu toate c dabigatranul a
determinat o cretere cu 33% a riscului relativ de in

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

farct miocardic, creterea n riscul absolut este foarte

mic, de 0,27%. n metaanaliza realizat, ponderea cea
mai mare n dovedirea faptului c dabigatranul a fost
asociat cu un risc crescut de infarct miocardic o are studiul RE-LY, care este i cel mai mare dintre ele.
Nu se cunosc mecanismele farmacologice prin care
dabigatranul crete riscul de sindroame coronariene
acute. Diverse ci de elucidare a acestei dileme, vin din
experiena cu alte anticoagulante orale. De exemplu,
ximelagatranul, dei determin scderea evenimentelor
cardiovasculare, s-a demonstrat c el crete markerii
inflamatorii35. Astfel, c un membru al aceleiai clase,
dabigatranul poate avea efecte de agravare a aterosclerozei i a complicaiilor aterotrombotice. Nu s-a gsit
nimic similar pentru inhibitorii factorului Xa, apixaban
sau rivaroxaban la pacienii cu fibrilaie atrial.
De asemenea, dac medicamentul comparator din
aceste studii randomizate avea ca efect de prevenire
a infarctului miocardic, efect pe care dabigatranul nu
l are, atunci aceste e normal s fie asociat cu un risc
mai mare de infarct miocardic34. Warfarina, care i-a
demonstrat eficienta n reducerea incidenei infarctului
miocardic att n monoterapie ct i n asociere cu aspirina, a fost folosit n multe dintre studiile incluse n
metaanaliza recent publicat. Totui, dabigatranul poate s nu determine direct creterea incidenei infarctului miocardic, ci poate s i lipseasc efectul benefic al
warfarinei sau aspirinei n prevenia infarctului34.
Aspirina sau alte antiplachetare pot determina reducerea riscului de infarct miocardic, fiind astfel important dac pacienii inclui n diverse studii au primit similar terapie antiplachetar. Totui, nu se consider c
acest aspect ar fi rspunztor de diferenele nregistrate34.

B. RIVAROXABAN
Rivaroxabanul este un inhibitor direct de factor Xa care
pare a avea un efect anticoagulant mai consistent i mai
predictibil dect warfarina27.
Rivaroxabanul se absoarbe repede, cu o concentraie
plasmatic maxim la 2-4 ore dup administrare. Biodisponibilitatea sa este redus la doze mai mari, probabil datorit solubilitii slabe a acestuia. Totui, biodisponibilitatea dozei curent utilizate de 10 mg este de
80-100% i nu este influenat mult de alimentaie. Nu
s-a nregistrat nici un efect de acumulare indiferent de
doza administrat29.
Rivaroxabanul este metabolizat de CYP450, n special de CYP3A4, care este puternic inhibat de ketoconazol i ritonavir, aceste medicamente putnd crete mult
nivelul plasmatic al rivaroxabanului. S-au descris mici

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

interaciuni ntre rivaroxaban i aspirin sau naproxen,

dar nu s-a evideniat nicio interaciune cu digoxinul29.
Eliminarea rivaroxabanului se face pe dou ci: 1/3
se elimin renal nemodificat, iar 2/3 se elimin dup
metabolizare hepatic la produi inactivi, timpul de injumatire este de aproximativ 7-11 ore29.
Dovezile legate de eficiena i sigurana rivaroxabanului n prevenia complicaiilor trombo-embolice vin din diverse trialuri randomizate (EINSTEIN,
ROCKET-AF, ATLAS ACS 2TIMI 51)25,28.
S-a demonstrat c rivaroxabanul este mai eficient
dect enoxaparina n prevenia trombembolismului venous la pacienii care sufer o intervenie chirurgical
ortopedic23,24.
n trialul EINSTEIN (Oral Direct Factor Xa Inhibitor
Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic DeepVein Thrombosis or Pulmonary Embolism) rivaroxabanul a dovedit a fi noninferior enoxaparinei urmat de
administrarea de warfarin pentru o perioad de 3,
6 sau 12 luni la pacienii cu tromboz venoas acut
(endpoint primar 2,1% - rivaroxaban vs 3% - enoxaparina-warfarina, P <0,0001)25. Nu au existat diferene
semnificative ntre cele dou grupuri n ceea ce privete
riscul de sngerare.
Trialul ROCKET-AF (An Efficacy and Safety Study of
Rivaroxaban With Warfarin for the Prevention of Stroke
and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in
Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation) a avut
ca obiectiv principal demonstrarea noninferioritii rivaroxabanului n prevenirea accidentului vascular cerebral i a emboliilor sistemice fa de tratamentul cu
warfarin27. Endpoint-ul primar s-a nregistrat la 1,7%/
an n grupul cu rivaroxaban i la 2,2%/an n grupul cu
warfarin (P <0,001), reieind de aici noninferioritatea
inhibitorului de factor Xa. Nu s-au nregistrat diferene importante n incidena sngerrilor majore ntre
cele dou grupuri (14,9%/an rivaroxaban i 14,5%/
an warfarina, P=0,44), dei n grupul cu rivaroxaban
s-a observat o reducere semnificativ a hemoragiilor
intracraniene i hemoragiilor fatale (0,2% vs 0.5%,
P=0,0003)27.
Un studiu recent, ATLAS ACS 2TIMI 51(Rivaroxaban in Combination With Aspirin Alone or With Aspirin and a Thienopyridine in Patients With Acute Coronary Syndromes) utilizeaz doze mici de rivaroxaban
(2,5 mg sau 5 mg) pe termen lung (13-31 luni) la pacienii cu sindroame coronariene acute recente n asociere cu terapia standard. Rivaroxabanul a determinat
reducerea endponitului composit primar (deces de
cauz cardiovasculare, infarct miocardic sau accident
vascular cerebral) cu 8,9% fa de 10,7% doar cu terapia

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

standard (p=0,008). Totui, n comparaie cu placebo,

rivaroxabanul a crescut frecvena hemoragiilor majore
nelegate de bypass-ul aortocoronarian (2,1% vs 0,6%, P
<0,001) i frecvena hemoragiilor intracraniene (0,6%
vs 0,2%, P=0,009). Nu s-a observat nicio diferen semnificativ statistic ntre cele dou grupuri n ceea ce privete hemoragiile fatale (0,3% vs 0,2%, P=0,66)28.
Astfel, rivaroxabanul i-a dovedit efectele benefice n
diverse situaii clinice i devine un competitor important al AVK.

C. APIXABAN
Apixabanul este un inhibitor direct i reversibil al factorului Xa, nalt selectiv. Farmacocinetica apixabanului
este grevat de o absorbie intestinal rapid i de un
timp de njumtire de aproximativ 12 ore. Eliminarea din organism se face fie prin excreie renal direct
(25%), fie prin metabolizare hepatic la un compus stabil i hidrofil (O-demetil apixaban sulfat)33.
Studiile efectuate cu apixabanul au avut ca scop preventia trombozei venoase profunde la pacienii severi
(trialul ADOPT (Study of Apixaban for the Prevention
of Thrombosis-related Events in Patients With Acute Medical Illness) i prevenia accidentelor vasculare embolice (sistemice sau cerebrale) la pacienii cu fibrilaie atrial (trialul ARISTOTLE (Apixaban for the Prevention
of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation)30-32.
Primele date despre eficiena apixabanului vin dintr-un studiu care a inclus pacieni cu fibrilaie atrial
care nu erau candidai pentru terapia cu AVK i n care
s-a comparat eficiena administrrii de apixaban fa
de aspirin n prevenia accidentului vascular cerebral.
Tratamentul cu apixaban a determinat o reducere a emboliilor sistemice i cerebrale cu 55% fa de tratamentul cu aspirin, fr a determina creterea riscului de
hemoragii majore30.
Trialul ARISTOTLE este un studiu randomizat, dublu orb care a comparat eficiena apixabanului la o doz
de 5 mg 2/zi fa de warfarin n prevenia accidentului vascular cerebral la pacienii cu fibrilaie atrial i cu
cel putin un factor de risc pentru complicaii embolice.
Dup o perioad medie de urmrire de aproximativ 1,8
ani, endpointul composit primar (accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic sau embolie sistemic)
s-a nregistrat la 1,27%/an n grupul de pacieni tratai
cu apixaban i la 1,6%/an n grupul de pacieni tratai
cu warfarina (P <0,001). Aceast eficien s-a dovedit
a fi dublat de o siguran n ceea ce privete riscul hemoragic, rata hemoragiilor majore fiind de 2,13%/an n
grupul cu apixaban fa de 3,09% n grupul cu warfarina (P <0,001). De asemenea, tratamentul cu apixaban

a determinat o reducere a mortalitii de orice cauz

(3,52% vs 3,94%, P=0,047). Astfel, concluzia este c la
pacienii cu fibrilaie atrial, apixabanul este superior
warfarinei n prevenirea accidentului vascular cerebral
i emboliilor sistemice, cu un risc mai sczut de sngerare i cu o reducere a mortalitii de orice cauz31.
n trialul ADOPT s-a comparat eficiena apixabanului fa de enoxaparin n prevenirea complicaiilor
tromboembolice la pacienii critici, cu insuficien cardiac congestiv sau insuficien respiratorie i cu minim un factor de risc pentru tromboz venoas profund. S-a administrat fie apixaban 2,5 mg 2/zi pentru
30 de zile, fie enoxaparina 40 mg/zi pentru 6-14 zile.
Endpointul primar a fost unul compozit care a evaluat
mortalitatea la 30 de zile legat de complicaii trombembolice, incidena trombozei venoase profunde i
trombembolism pulmonar. Endpointul primar a fost
decelat la 3,06% n grupul cu enoxaparina i la 2,71%
n grupul cu apixaban (p=0,44), ceea ce arta faptul c
tratamentul cu apixaban nu e superior administrrii de
enoxaparin n prevenia complicaiilor tromboembolice la pacienii critici. Pe lng aceasta, apixabanul a
crescut semnificativ incidena hemoragiilor majore fa
de enoxaparina (0,47% vs 0,19%, P=0,04)32.
n prezent, dabigatran a primit aprobarea EMA (European Medicines Agency) i FDA (Food and Drug Administration) pentru cele dou indicaii:
- prevenia primar a tromboembolismului venos
la pacienii cu intervenii ortopedice majore (protezare) - EMA (aprobare obtinu n august 2008)
i
- prevenia AVC la pacienii cu fibrilaie atrial
non-valvular - EMA (aprobare obinut 1 august
2011), FDA (aprobare obtinu n 19 octombrie
2010).

CONCLUZII
n prezent, mai multe anticoagulante pe cale oral au
fost testate cu succes n tratamentul i prevenirea TEV,
precum i pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienii cu FA non-valvular.
ntruct aceste noi anticoagulante orale ofer promisiunea de confort, multe ntrebri rmn legate de
utilizarea acestora n condiii de siguran i punerea n
aplicare n practica clinic. Dei administrarea noilor
anticoagulante orale nu necesit monitorizare de rutin
a coagulrii, exist anumite situaii clinice n care monitorizarea funciei renale i cunoaterea gradului de
anticoagulare este necesar pentru ngrijirea pacientului
eficient i sigur.

Mihaela Rugin et al.

New oral anticoagulants

Noile anticoagulante orale prezint caliti apropiate

de cele ale anticoagulantelor ideale, caliti evideniate
n trialuri i studii nc n desfurare, ns n prezent
indicaiile lor de ghid sunt limitate.
Conflict de interese: niciunul.
Bibliografie
1.
2.

3.

4.
5.
6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based

study in Western France.Thromb Haemost.2000; 83:657-60.
Spencer FA, Emery C, Lessard D et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism.J Gen Intern Med.2006; 21:722-7.
Brass L, Krumholz L, Scinto J et al. Warfarin use following ischemic
stroke among Medicare patients with atrial fibrillation.Arch Intern
Med.1998; 158:2093-100.
John W. Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. New Anticoagulants. Circulation 2010;121;1523-1532
Graeme J. Hankey and John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A
New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation 2011;123;1436-14509.
Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM,
Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke
prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA. 2003;290:26852692.
Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies
DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Lvy S, Crijns
HJ; European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart
Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2005;26:24222434.
Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation.
Stroke. 2006;37:10701074
Jan Steffel and Eugene Braunwald. Novel oral anticoagulants: focus
on stroke prevention and treatment of venous thrombo-embolism.
European Heart Journal (2011) 32, 19681976
Steffel J, Luscher TF. Novel anticoagulants in clinical development:
focus on factor Xa and direct thrombin inhibitors. J Cardiovasc Med
(Hagerstown, MD) 2009;10:616623.
Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, RothW. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a
new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin
Pharmacol 2007;64:292303.
Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the
oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47:285295.
Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of
the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition).Chest.2008;
133(suppl):160S-198S.
Rudd KM, Dier JG. Comparison of two different models of anticoagulation services with usual medical care.Pharmacotherapy. 2010;
30:3308.
Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs: American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133:234S256S.
Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson
K, Schnee JM, Friedman RJ. Oral dabigatran versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). A randomised, double-blind, noninferiority trial. Thromb
Haemost 2011;105.
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kalebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R, Schnee
J, Buller HR. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin
for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost
2007;5:21782185
Sam Schulman, M.D., Clive Kearon, M.D., Ajay K. Kakkar, M.D.,
Patrick Mismetti, M.D., Sebastian Schellong, M.D., Henry Eriksson,

Romanian Journal of Cardiology

Vol. 22, No. 1, 2012

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.
26.

27.

28.

29.

30.
31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

M.D., David Baanstra, M.Sc., Janet Schnee, M.D., and Samuel Z.

Goldhaber, M.D. forthe RE-COVER Study Group. Dabigatran versus
Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N
Engl J Med 2009; 361:2342-2352
Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S,
Oldgren J, Themeles E, Wallentin L, Yusuf S. Rationale and design
of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,
warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805 810.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh
A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD,
Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.
2009;361:11391151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial [letter to the editor].N
Engl J Med. 2010;363:18751876.
Stiles S. Oral anticoagulants REDEEMed? Daily dabigatran safe with
dual antiplatelets after MI. http://www.theheart.org/article/1026791.
do. Accessed September 24, 2010.
Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med
2008;358:2765-75.
Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J
Med 2008;358:2776-86.
The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510.
ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban once daily, oral,
direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for
prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010;159(3):340.
e1-347.e1.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, et all; ROCKET
AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.
Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, et all; ATLAS ACS
2TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute
coronary syndrome, N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19.
E. Perzborn, S. Roehrig, A. Straub, D. Kubitza, F. Misselwitz, The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, Nature Reviews Drug Discovery, 2010
Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with
atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, et
all; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus
warfarin in patients with atrial fibrillation, N Engl J Med. 2011 Sep
15;365(11):981-92
Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb
RM, Weitz JI; ADOPT Trial Investigators, Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients, N Engl J Med.
2011 Dec 8;365(23):2167-77.
Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, et all, Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans, Drug
Metab Dispos. 2009 Jan;37(1):74-81.
Uchino K, Hernandez AV, Dabigatran Association With Higher Risk
of Acute Coronary Events: Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials, Arch Intern Med. 2012 Jan 9.
Christersson C, Oldgren J, Wallentin L, Siegbahn A. Treatment with
an oral direct thrombin inhibitor decreases platelet activity but increases markers of inflammation in patients with myocardial infarction.
J Intern Med. 2011;270(3):215-223.
Mincu Raluca-Ileana, Iancu Mdlina-Elena, Corlan A., Prvu O. Interaciunea ntre diuretice i medicaia anticoagulant oral. Revista
Romana de Cardiologie 2009;24:1-4
Doina Dimulescu. Terapia antitrombotic n sindroamele coronariene acute. Progrese in Cardiologie;2006:59-77