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UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL


DEPARTAMENTO DE FSICA, ESTATSTICA E MATEMTICA
DEPARTAMENTO DE TECNOLOGIA

TANISIA DE CARLI FOLETTO

APLICAO DE CONTROLE CONTNUO POR PARTES PARA UM


MODELO DE CRESCIMENTO DE TUMORES DE MAMA COM
TRATAMENTO POR RADIOTERAPIA

Iju (RS)
Fevereiro de 2008

Livros Grtis
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TANISIA DE CARLI FOLETTO

APLICAO DE CONTROLE CONTNUO POR PARTES PARA UM


MODELO DE CRESCIMENTO DE TUMORES DE MAMA COM
TRATAMENTO POR RADIOTERAPIA

Dissertao apresentada ao programa de


Ps-Graduao em Modelagem Matemtica
da Universidade Regional do Noroeste do
Estado do Rio Grande do Sul como requisito
parcial para a obteno do ttulo de Mestre
em Modelagem Matemtica.

Orientador: Prof. Dr. Gerson Feldmann


Co-orientador: Prof. Dr. Marat Rafikov

Iju (RS)
Fevereiro de 2008

iii

UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL


DeFEM - DEPARTAMENTO DE FSICA, ESTATSTICA E MATEMTICA
DeTEC - DEPARTAMENTO DE TECNOLOGIA

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM MODELAGEM MATEMTICA

APLICAO DE CONTROLE CONTNUO POR PARTES PARA UM


MODELO DE CRESCIMENTO DE TUMORES DE MAMA COM
TRATAMENTO POR RADIOTERAPIA
Elaborada por

TANISIA DE CARLI FOLETTO

Como requisito para a obteno do grau de Mestre em Modelagem Matemtica

Comisso Examinadora

_____________________________________________
Prof. Dr. Gerson Feldmann - (Orientador/DeFEM)

_____________________________________________
Prof. Dr. Marat-Rafikov - (Co-orientador/DeFEM)

_____________________________________________
Prof. Dr. Gideon Villar Leandro (DeTec/UNIJUI)

_____________________________________________
Profa. Dra. Gabriela Hoff (PUC/RS)
Iju, RS, Fevereiro de 2008

DEDICATRIA

Aos meus pais Romilda e Octvio que sempre


me

acompanharam

com

carinho

estmulo,

procurando amenizar minha ansiedade em cada


telefonema ou rosto desanimado, mantendo-me firme
diante de todos os obstculos.
minhas irms Taciana e Tasa pelas palavras
amigas.
Aos meus amigos Ilse, Edi Lourdes, Slvio
Vincios,

Ronaldo

Daiana

pela

amizade

imensurvel.
Dedico-lhes esta conquista com gratido.

AGRADECIMENTOS

Ao final desta etapa da minha vida, feita de momentos felizes e tristes, contei com
o apoio de muitas pessoas que ajudaram a alcanar essa vitria, e por isso merecem
meus agradecimentos, meu respeito e minha admirao.
Aos meus pais, Octvio e Romilda, pelo amor e dedicao, que me incentivaram
e apoiaram em todos os momentos. Mas acima de tudo por serem exemplos de vida.
A minhas irms Tasa e Taciana, pela fora, amor e confiana. Um agradecimento
em especial a Tasa por ter me emprestado o computador num momento de necessidade.
Aos mestres que se dedicaram a me ensinar, em especial aos meus orientadores,
por tantos ensinamentos passados.
As funcionrias do DeFEM, em especial Geni e Cris pela prontido em ajudar,
pelos sorrisos, abraos e principalmente a amizade.
Ao CNPq pelo apoio a esta pesquisa.

RESUMO

Neste trabalho apresentamos um modelo matemtico (sistema de EDOs no- linear) para
descrever o crescimento de tumores baseado na existncia de clulas tumorais (T),
normais (N) e imunolgicas (I). Este modelo foi acoplado a um modelo de base
radiobiolgica para a aplicao da radioterapia como forma de tratamento conhecido como
modelo linear quadrtico (LQ). Esta estratgia permitiu avaliar o efeito de diferentes
protocolos de tratamento sobre a evoluo do tumor, podendo-se obter um protocolo
menos agressivo ao paciente, isto com menor dose e que permita a cura em menor
tempo. Com o mesmo modelo ainda estudamos a sua dinmica com controle continuo por
partes. A funo de controle feedback foi aplicada continua por partes para similar a
aplicao de radiao durante o tratamento. Um melhor protocolo de radioterapia foi obtido
da comparao dos resultados do modelo linear quadrtico e do procedimento de controle.
Este protocolo leva o sistema para o ponto de equilbrio livre de tumor em menor tempo e
com menos doses comparado com os protocolos tradicionais de tratamento.

ABSTRACT

In this work we introduce a non-linear mathematical model to describe the tumor growth
considering the existence of Normal (N), Tumoral (T) and Immune (I) cells. This model has
been coupled to a radiobiological base model to be applied in radiotherapy treatment known
as quadratic linear model (LQ). This strategy has allowed evaluating the effect of different
treatment protocols on the tumor evolution, obtaining a less aggressive protocol to the
patient, with a smaller dose and allowing the cure in a shorter period. With the same model
we studied its dynamics with continuous control in parts. The feedback control function was
applied in discrete intervals to simulate the application of radiation during treatment. A
better protocol was obtained by comparison of the results of the LQ model and of the
control procedure. This protocol takes the system to the tumor-free equilibrium point in less
time and with a smaller total dose compared to the traditional treatment protocols.

LISTA DE FIGURAS
Figura 1.1 Estrutura das Clulas. ..........................................................................................21
Figura 1.2 Fases do Ciclo Celular. ........................................................................................22
Figura 1.3 - Uma seqncia de mutaes em uma mesma clula faz com que se torne
maligna, segundo a teoria clonal do cncer.....................................................................24
Figura 1.4 Representao das clulas normais e tumorais em um tumor: (a) tumor
palpvel avascular ; (b) angiognese e (c) tumor vascularizado...................................25
Figura 1.5 Anatomia da mama...............................................................................................26
Figura 1.6 (a) Tipos de aes da radiao no DNA; (b) Tipos de quebra do DNA quando
atingido por radiaes ionizantes......................................................................................31
Figura 2.1 Ciclo de Vida do Tumor ........................................................................................46
Figura 2.2 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de crescimento rpido. 47
Figura 2.3 Trajetrias de sistema de crescimento de tumores representando o tumor de
mama com crescimento lento (Tpot =100 dias).................................................................49
Figura 3.1 Representao da curva de sobrevida celular de uma nica dose de
radioterapia..........................................................................................................................52
Figura 3.2 Comparao do Modelo Linear Quadrtico com e sem o fator de
repopulao.........................................................................................................................53
Figura 3.3 Relao Dose Reposta clssica para: (A) Tecidos de Resposta Precoce; (B)
Tecidos de Resposta Tardia..............................................................................................56
Figura 3.4 Diagrama de blocos das simulaes numricas com o modelo linear
quadrtico e o modelo de crescimento de tumores. .......................................................58
Figura 3.5 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo I) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................61
Figura 3.6-Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo II) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................61
Figura 3.7 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo III) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................62
Figura 3.8 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo IV) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................62
Figura 3.9 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo V) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................63

Figura 3.10 Dinmica do nmero de clulas tumorais para os protocolos listados na


tabela 3.1. ............................................................................................................................64
Figura 4.1 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de mama com controle
timo linear feedback. ........................................................................................................72
Figura 4.2 Diagrama de fase do sistema de crescimento de um tumor de mama com
controle timo linear feedback...........................................................................................72
Figura 4.3 Funo de controle linear aplicada ao modelo de crescimento de tumor.......73
Figura 4.4 Trajetrias do nmero de clulas tumorais aplicao do controle contnuo por
partes, para diversos valores de n. ...................................................................................75
Figura 4.5 Trajetrias do nmero de clulas tumorais com aplicao do controle
contnuo por partes para n = 5000....................................................................................76
Figura 4.6 Trajetrias temporais do sistema de crescimento de um tumor de mama com
controle contnuo por partes aplicado por 15 minutos. ...................................................77
Figura 4.7 Diagrama de fase do sistema de crescimento de tumor de mama. ................77
Figura 4.8 Trajetrias temporais do sistema de crescimento de um tumor de mama com
controle contnuo por partes aplicado por 10 minutos. ...................................................78
Figura 4.9 Diagrama de fase do sistema de crescimento de tumor de mama. ................78
Figura 4.10 Valores da funo de controle contnua por partes.........................................79
Figura 4.11 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para
perodo de aplicao de 10 e 15 minutos. .......................................................................79
Figura 5.1 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para
perodo de aplicao de 10 e 15 minutos. .......................................................................84
Figura 5.2 . Aplicao das doses no modelo linear quadrtico e de crescimento de
tumores para as doses das tabelas 1,2 e 3 (a) Protocolo I Fracionamento da dose
com tempo de aplicao de 15 minutos com tempo de eliminao de 48 dias (b)
Protocolo II Fracionamento da dose com tempo de aplicao de 10 minutos com
tempo de eliminao de 47 dias (c) Protocolo III Fracionamento usual com tempo
de eliminao de 47 dias. ..................................................................................................86

LISTA DE TABELAS
Tabela 1.1 - Principais esquemas de tratamento do cncer com radioterapia externa. ....36
Tabela 1.2 Principais esquemas de tratamento do cncer de mama com radioterapia
externa. ................................................................................................................................37
Tabela 3.1 - Protocolos de tratamento do cncer de mama com radioterapia externa. .....59
Tabela 3.2 Resultados das simulaes com os dados da Tabela 3.1...............................60
Tabela 5.1 - Doses calculadas (em Gy) para 15 minutos de aplicao de radioterapia.....84
Tabela 5.2 - Doses calculadas (em Gy) para 10 minutos de aplicao de radioterapia.....85
Tabela 5.3 - Doses de radioterapia (em Gy) do fracionamento convencional usual do
cncer de mama. ................................................................................................................85
Tabela 5.4 Clculo da Dose Biologicamente Efetiva no incio e fim do tratamento com
radioterapia (BED) para as doses das tabelas (5.1), (5.2) e (5.3) .................................87

LISTA DE SMBOLOS

Tpot

Tempo Potencial de duplicao celular

I(t)

Clulas do sistema Imunolgico no momento t

T(t)

Clulas do Tumor no momento t

N(t)

Clulas Normais no momento t

I(0)

Condies iniciais para as clulas imunolgicas

T(0)

Condies iniciais para as clulas tumorais

N(0)

Condies iniciais para as clulas normais

Taxa de afluncia na ausncia do tumor

ri

Taxa de crescimento

bi

Capacidade de sobrevivncia

ci

Termos de competio entre as clulas

d1

Taxa de morte das clulas imunolgicas

Taxa de resposta imune

Taxa de limite imune

LQ

Linear Quadrtico

Frao de clulas sobreviventes depois de uma irradiao

Dose total absorvida

loge de clulas mortas/Gy

loge de clulas mortas/Gy2

Sensibilidade do tecido a radiao

Nmero de aplicaes da dose fracionada

Dose por frao

Logaritmo da frao de clulas sobreviventes

Tt

Tempo total de exposio radiao

SR

Frao de clulas sobreviventes depois de uma irradiao com a


incluso do fator de repopulao

ER

Logaritmo da frao de clulas sobrevivente com o fator de


repopulao

BED

Dose Biologicamente Efetiva

fi

Frao de Clulas Mortas a cada dose aplicada no local do tumor

Parmetro relacionado ao tempo de exposio radioterapia

FN

Frao de morte celular das clulas normais

FT

Frao de morte celular das clulas tumorais

y Rn

Vetor de estado

A R nxn

Matriz constante

B nxm

Matriz Constante

Q nxm

Matriz simtrica definida positiva

u n

Vetor de controle

P nxn

Matriz Simtrica definida positiva

R nxn

Constante definida positiva

V
~
Q nxm

Funo de Lyapunov
Matriz definida positiva

ai

Taxa de matana celular

g ( y ) nxn

Vetor cujos elementos so funes contnuas

G ( y ) nxn

Matriz limitada cujos elementos dependem de y

C nxn

Vetor de sada do sistema

Equao de sada

Matriz de dimenso um

Funo de controle

Funo que caracteriza a soma dos desvios quadrticos

Funo de controle contnuo por partes

Fator de correo de dose/tempo

Dose de radioterapia obtida da comparao entre o modelo linear


quadrtico e os valores da funo de controle feedback

SUMRIO

INTRODUO.................................................................................................................. 16
1

O CNCER TRATADO COM RADIOTERAPIA........................................................ 20

1.1

CNCER ................................................................................................................ 20

1.1.1

Aspectos Gerais do Cncer ......................................................................... 20

1.1.2

O crescimento do tumor............................................................................... 21

1.2

CNCER DE MAMA .............................................................................................. 25

1.2.1

Anatomia da Mama........................................................................................ 25

1.2.2

Aspectos Gerais do Cncer de Mama ......................................................... 27

1.2.3

Tratamento do Cncer de Mama .................................................................. 28

1.2.3.1 Tratamento medicamento............................................................................ 29


1.2.3.2 Tratamento radioterpico............................................................................. 29

1.2.3.2.1

A Radioterapia como forma teraputica do cncer............................... 29

1.2.3.2.2

Efeitos da radioterapia nas Clulas Cancerosas .................................. 30

1.2.3.2.3

Radiossensibilidade.............................................................................. 33

1.2.3.2.4

Efeitos Adversos da Radioterapia ........................................................ 33

1.2.3.2.5

Dose da radiao ionizante .................................................................. 34

1.2.3.2.6

Fracionamento da dose........................................................................ 35

1.2.3.2.7

A radioterapia no tratamento do cncer de mama................................ 36

MODELAGEM MATEMTICA DA DINMICA DE CRESCIMENTO DE TUMORES 38

2.1

MODELAGEM MATEMTICA............................................................................... 38

2.2

SISTEMAS DINMICOS........................................................................................ 39

2.3

MODELO DE COMPETIO PARA O CRESCIMENTO DE TUMOR .................. 39

2.4

PONTOS DE EQUILBRIO DO SISTEMA ............................................................. 41

2.5

ANLISE DA ESTABILIDADE .............................................................................. 43

2.6

ESTIMAO DOS PARMETROS....................................................................... 44

2.7

CONDIES INICIAIS........................................................................................... 45

2.8

AJUSTE DO MODELO DE CRESCIMENTO DE TUMORES PARA O TUMOR DE

MAMA............................................................................................................................... 47
3

MODELAGEM MATEMTICA DO TRATAMENTO DO CNCER COM

RADIOTERAPIA............................................................................................................... 50
3.1

O MODELO LINEAR QUADRTICO .................................................................... 50

3.2

O MODELO LINEAR QUADRTICO COM REPOPULAO .............................. 52

3.3

FRAO DE MORTE CELULAR .......................................................................... 54

3.4

DOSE BIOLOGICAMENTE EFETIVA (BED) ........................................................ 54

3.5

DESCRIO DOS PARMETROS....................................................................... 55

3.6

O MODELO LINEAR QUADRTICO ACOPLADO AO MODELO DE

CRESCIMENTO DE TUMORES....................................................................................... 57
3.7
4

RESULTADOS....................................................................................................... 58
CONTROLE CONTNUO POR PARTES APLICADO AO MODELO DE

CRESCIMENTO DE TUMORES DE MAMA..................................................................... 65


4.1

CONTROLE TIMO LINEAR FEEDBACK ........................................................... 65

4.1.1

Formulao do Problema ............................................................................. 66

4.1.2

Aplicao do controle timo linear feedback para o modelo de

crescimento de tumores de mama............................................................................ 70


4.2

CONTROLE CONTNUO POR PARTES ............................................................... 74

4.2.1
4.3

Resultados..................................................................................................... 75

DISCUSSES........................................................................................................ 80

CLCULO DE PROTOCOLOS DE RADIOTERAPIA VIA CONTROLE CONTNUO

POR PARTES E MODELO LINEAR QUADRTICO ....................................................... 81


5.1

CLCULO DA DOSE DE RADIOTERAPIA EXTERNA ........................................ 81

5.1.1

Resultados..................................................................................................... 83

CONCLUSES.......................................................................................................... 88

REFERNCIAS ......................................................................................................... 90

16

INTRODUO

A denominao comum de cncer abrange mais de uma centena de


enfermidades, j que cada tecido do organismo humano pode desenvolver uma ou
mais doenas malignas. O que todas essas doenas tm em comum
principalmente a proliferao desordenada das clulas e a capacidade que algumas
tm de se desprender do bloco inicial e migrar at outro local, onde se implantam e
geram novos focos (ou metstases).
Dentre os vrios tipos de cncer, o mais temido pelas mulheres o de
mama, pois a cada ano, um milho de novos casos de cncer de mama so
diagnosticados em todo o mundo e 130.000 pacientes morrem em virtude da
doena. o mais cruel entre os que se manifestam na mulher, pois afeta um rgo
que tem enorme importncia na maternidade, na esttica e na vida sexual. Porm,
apesar de sua gravidade, uma doena curvel, graas aos recursos teraputicos
existentes, mas desde que seja diagnosticada precocemente.
Os tratamentos existentes hoje so quimioterapia (remdios injetados na veia
ou via oral), cirurgia (retira-se parte ou todo o rgo atingido), imunoterapia (o
paciente estimulado artificialmente a produzir anticorpos) e radioterapia (destruio
das clulas cancergenas por meio da radiao). Segundo dados da OMS
(Organizao Mundial da Sade), 2/3 dos pacientes com cncer utilizaro a
radioterapia em alguma fase do tratamento da sua doena, quer de maneira
exclusiva ou associada a outras modalidades de terapia oncolgica.
A radioterapia uma especialidade mdica recente, pois o emprego de
radiao ionizante como recurso teraputico tem apenas um sculo trata-se de uma
terapia voltada quase que exclusivamente aos pacientes com cncer, eventualmente
pode ser indicada em algumas patologias benignas. O agente teraputico
empregado so as radiaes ionizantes. O objetivo da radioterapia liberar uma
dose precisamente calculada a um volume ou leito tumoral com o mnimo de danos
s estruturas vizinhas sadias, resultando em erradicao ou diminuio do tumor,
buscando melhoria da qualidade de vida, prolongamento da mesma ou a cura do
paciente. Trabalhos recentes tm apontado para a convenincia da utilizao de

17

protocolos com doses menores no tratamento do cncer de mama (YARNOLD,


2005).
O cncer, que hoje vem se tornando um problema de sade pblica est
sendo estudado sob diversos pontos de vistas, um deles a modelagem
matemtica, que, com o auxilio de simulaes computacionais e conhecimentos
matemticos vm desenvolvendo ferramentas para o seu estudo. O fato deste
campo da biologia lidar (manipular) com nmero de clulas, ao passar dos anos
foram desenvolvidos vrios modelos (FISTER; PANETA, 2003, ROOSE; CHAPMAN;
MAINI, 2007, PILLIS; RADUNSKAYA, 2003, JIANG; PJESIVAC; FREYER, 2005)
para descrever o crescimento celular de um tumor e a interao deste com o meio.
A modelagem matemtica de tumores cria modelos detalhados para estudar a
evoluo do tumor no passar do tempo para determinar protocolos de tratamentos
mais eficientes. Em nosso trabalho estudaremos a dinmica de crescimento de
tumores para um modelo matemtico (PILLIS; RADUNSKAYA, 2003) com a
interao entre trs tipos de clulas: normais, tumorais e imunolgicas. Neste
trabalho, o modelo foi ajustado para representar o cncer de mama.
O objetivo central do nosso trabalho levar o sistema para um regime livre de
cncer, isto , a cura.
Para isso acoplaremos o modelo linear quadrtico (FOWLER, 2006) que
simula o tratamento com radioterapia ao modelo de crescimento de tumores,
observando a dinmica do sistema do crescimento de tumores. Com esse
acoplamento possvel analisar as diferenas entre os diversos protocolos de
tratamento por radioterapia.
A teoria do controle timo tambm ser utilizada para levar o sistema de
crescimento de tumores ao ponto de equilbrio livre de tumor. Esta um ramo de
grande importncia, pois estuda formas de se controlar as variveis de um
determinado problema de modo a conseguir sua melhor soluo, ou seja, a sua
soluo tima. Um problema de otimizao nada mais do que um modelo
matemtico dinmico que atravs de um sistema de equaes algbricas e/ou
diferenciais descreve um certo fenmeno ou processo, que necessita ser controlado

18

da melhor maneira possvel. Na maioria dos problemas formulados, as funes de


controle so taxas de eliminao ou introduo de populaes que aparecem nas
equaes em forma de termos lineares (ou bilineares). Neste caso o controle no
influi diretamente nos processos de reproduo, competio e interao entre as
espcies da populao. Em trabalhos anteriores (SILVEIRA, 2007, STIEGELMEIER,
2007) foi aplicado ao modelo de crescimento de tumores uma funo de controle u(t)
que depende do tempo e de variveis de estado. Este tipo de controle chamado de
feedback ou controle com realimentao e pode ser aplicado para qualquer condio
inicial. Se as variveis de sistema so desvios do regime desejado, o controle timo
com realimentao estabiliza o sistema em torno da trajetria desejada, minimizando
o funcional que caracteriza os desvios quadrados da trajetria e do controle do
regime desejado. Para que o tratamento do cncer por radioterapia possa ser
simulado, o controle timo feedback ser aplicado de forma contnua por partes.
Tambm neste trabalho, com o auxilio da teoria do controle timo contnuo
por partes e do modelo linear quadrtico calculamos doses de radioterapia para o
cncer de mama.
De forma geral o trabalho est apresentado da seguinte forma:
No captulo 1 apresentada a reviso bibliogrfica, com conceitos gerais
sobre cncer e tratamento radioterpico.
No captulo 2 estudada a dinmica do modelo matemtico para o
crescimento do tumores e o seu ajuste para o cncer de mama.
O captulo 3 traz o modelo linear quadrtico e a sua aplicao no modelo de
crescimento de cncer de mama para representar o tratamento com radioterapia. A
seguir sero testados e comparados diferentes protocolos de tratamento
encontrados na literatura, alm de um protocolo matemtico proposto neste
trabalho.
No captulo 4 aplicado ao modelo de crescimento de tumores controle
continuo por partes, isto , aplicamos os valores da funo de controle feedback
para curtos perodos de tempo de modo a representar o tratamento do cncer de
mama por radioterapia, j que este efetuado em curtos perodos de tempo.

19

Finalmente, no captulo 5 sero calculadas doses de radioterapia para o


tratamento do cncer de mama com o modelo linear quadrtico e os valores da
funo de controle. Essas doses tambm sero testadas no modelo de crescimento
de tumores para verificarmos sua efetividade enquanto forma de tratamento.

20

1 O CNCER TRATADO COM RADIOTERAPIA

1.1

CNCER

1.1.1 Aspectos Gerais do Cncer

Os seres vivos so constitudos de unidades microscpicas chamadas


clulas. Grupos de clulas formam um tecido que por sua vez constituem os rgos.
As clulas (Figura 1.1) que constituem os animais so formadas por trs
partes: a membrana celular, que a parte mais externa da clula; o citoplasma, que
constitui o corpo da clula; e o ncleo, que contem os cromossomos que por sua vez
so compostos de genes. Os genes so arquivos que guardam e fornecem
instrues para a organizao das estruturas, formas e atividades das clulas no
organismo. Toda a informao gentica encontra-se inscrita nos genes, numa
"memria qumica" - o cido desoxirribonuclico (DNA), como mostra a Figura 1.1.
atravs do DNA que os cromossomos passam as informaes para o funcionamento
da clula. Eles especificam seqncias de aminocidos que devem ser ligados uns
aos outros para formar determinadas protenas, que poder realizar o dano biolgico
no gene. Quando um gene ativado, a clula responde sintetizando a protena
codificada. Mutaes em nico gene podem perturbar a clula, alterando a
quantidade de protenas ou a atividade desta (RIVOIRE et al., 2006).
Duas classes de genes, pequenas em relao ao total, tm papel chave no
desenvolvimento do cncer. Em suas configuraes normais, elas dirigem o ciclo
celular em uma intrincada seqncia de eventos, pelos quais as clulas crescem e
se dividem. Proto oncogenes estimulam, enquanto genes supressores inibem os
processos de diviso celular. Coletivamente, essas duas classes de genes so
responsveis pela proliferao descontrolada, encontrada nos cnceres (RIVIORE et
al., 2006, CHEN; HUNTER, 2005).

21

Figura 1.1 Estrutura das Clulas.


Fonte: http://ctc.fmrp.usp.br/casadaciencia/bibliotecas/jornal/11/cromossomo.html

Quando ocorrem mutaes, proto oncogenes tornam-se oncogenes, que


causam multiplicao celular excessiva. Essas mutaes levam o proto oncogene a
expressar em excesso sua protena estimuladora do crescimento ou a produzir uma
forma mais ativa. Os genes supressores de tumores, em contraste, contribuem para
o desenvolvimento do cncer quando so inativados por mutaes. O resultado a
perda da ao de genes supressores funcionais, o que priva a clulas de controles
cruciais para a inibio de crescimento inapropriado.

1.1.2 O crescimento do tumor

Depois que aparece a primeira clula maligna, a velocidade de crescimento


do tumor fica na dependncia do tempo de duplicao de suas clulas.
Conforme Chagas (1996) cada clula cresce at certo ponto e realiza uma
diviso binria, em um processo conhecido como ciclo celular, onde ocorre a
duplicao de seu material gentico (DNA). O ciclo celular (Figura 1.2) composto

22

por quatro estgios. Na fase G1(interfase), a clula aumenta de tamanho e preparase para copiar seu DNA. A cpia ocorre na fase seguinte, chamada S (sntese), e
permite que a clula duplique precisamente seus cromossomos. Depois de
replicados os cromossomos, inicia-se a fase G2, durante a qual a clula se prepara
para a fase M(mitose) fase na qual a clula me, aumentada, finalmente se divide
ao meio, para produzir duas clulas filhas, com nmero igual de cromossomos.

Figura 1.2 Fases do Ciclo Celular.


Fonte: http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen3/numero1/articulos/articulo3.html

A durao do ciclo celular depende fundamentalmente da fase G1, que


muito varivel, mesmo em uma determinada populao de clulas. Este o perodo
em que a clula fica mais sensvel aos estmulos externos. Alm disso, parece existir
um controle especfico sobre a fase G1 que ir decidir se a clula pode progredir em
sua sntese de DNA. Se no houver o incio dessa sntese (fase S), a clula pode
ficar em repouso-fase Go. Posteriormente, se estimulada, poder voltar fase G1.
Em toda populao celular existem trs subpopulaes. O primeiro grupo
formado por clulas que esto continuamente ciclando, isto , vivem de mitose em
mitose. O segundo grupo formado por clulas destinadas a morrer, esto em fase
terminal de diferenciao e deixaro o ciclo celular. O terceiro constitudo pelas
clulas na fase Go em repouso, mas podero, sob estimulo adequado, ir para a
duplicao.

23

Em conseqncia, em um mesmo tumor, nem todas as clulas esto


duplicando o seu material gentico. Isto , no entram ao mesmo tempo no ciclo
celular. As clulas que se encontram em duplicao de DNA so denominadas
clulas proliferativas.
Em qualquer populao de clulas, seu crescimento ocorre por trs
mecanismos: diminuio da durao do ciclo celular com uma maior produo de
clulas na unidade de tempo, diminuio do ndice de morte celular e pelo
recrutamento de clulas no estagio Go.
Ao falar de crescimento tumoral preciso colocar que tambm h perda de
clulas. Isso ocorre: por morte celular uma limitao- e por escape das clulas
tumorais para a circulao (vascular ou linftica) ou para uma cavidade do
organismo na tentativa de disseminao. Em tumores, s vezes, h um
encurtamento do ciclo celular, em outros casos ocorre o aumento do ndice de
clulas proliferativas ou diminuio da morte celular. Em muitas neoplasias os trs
mecanismos so importantes para caracterizar o tempo de duplicao. Existem
vrios tipos de tumores se os classificarmos segundo seu tempo de duplicao.
As clulas cancerosas passam a seguir um programa prprio e desordenado
de reproduo. No incio do processo, uma clula que j tem alteraes em seu
material gentico (mutaes) especficas nesse sentido, herdadas ou ocorridas nela
prpria, sofre uma nova mutao, por acaso ou por induo de um agente capaz de
gerar cncer (oncognico), o que completa a ao desordenadora do processo de
reproduo (Figura 1.3).
Essa mutao complementar d clula cancerosa uma capacidade de
reproduo superior de suas irms do mesmo tecido uma vantagem seletiva e
ela comea a se dividir, desrespeitando as regras de bom funcionamento do tecido.
Forma-se, assim, um aglomerado no programado, que cresce a um ritmo superior
ao das clulas normais sua volta: um tumor (RIBEIRO; FREIRE-MAIA, 2002).
Dividindo-se rapidamente, estas clulas tendem a ser muito agressivas e
incontrolveis, determinando a formao de tumores (acmulo de clulas
cancerosas) ou neoplasias malignas.

24

Figura 1.3 - Uma seqncia de mutaes em uma mesma clula faz com que se torne
maligna, segundo a teoria clonal do cncer.
Fonte: RIBEIRO; FREIRE-MAIA, 2002.

O processo de carcinognese, ou seja, de formao de cncer, em geral


lento, podendo levar vrios anos para que uma clula prolifere e d origem a um
tumor palpvel (Figura 1.4 (a)). Esse processo composto de vrios estgios, quais
sejam: estgio de iniciao, onde os genes sofrem ao de fatores cancergenos;
estgio de promoo, onde os agentes onco promotores atuam na clula j alterada;
e estgio de progresso, caracterizada pela multiplicao descontrolada e
irreversvel da clula.
As clulas cancerosas podem ainda se soltar do tecido neoplsico original e,
atravs da corrente sangnea, linftica ou atravs de outros liquidos (peritoneal,
pleural) instalar-se em outros rgos distantes da localizao inicial, desenvolvendo
a doena nestas regies. Esse processo de irradiao da doena conhecido como
metstase. Para que ocorra esse processo, o tecido tumoral solta protenas que
funcionam como fertilizantes. Elas promovem a angiognese, isto , o surgimento de
novos vasos, criando uma rede de irrigao exclusiva (Figura 1.4 (b)), tornando o
tumor vascularizado ( Figura (1.4(c)) . Por esse sistema o tumor absorve nutrientes e
o oxignio e aproveita a corrente sangunea para espalhar clulas doentes pelo
corpo.

25

Tumor Avascular

Angiognese

Tumor Vascularizado

(b)

(c)

(a)

Figura 1.4 Representao das clulas normais e tumorais em um tumor: (a) tumor
palpvel avascular ; (b) angiognese e (c) tumor vascularizado.
Fonte: http://ligadador.fffcmpa.edu.br/Aulas/Dor%20em%20Onco%20-%202005/Dor%20em
%20Oncologia%20-%20Stephen%20Stefani.ppt#355,36,Angiognese no desenvolvimento
tumoral

Quanto a tipos os tumores se dividem em dois: lquidos e slidos no


primeiro grupo esto as leucemias e no segundo os tumores que crescem junto a
outros tecidos ( caractersticas da maioria dos tumores) eles aparecem inicialmente
como uma massa de clulas que se divide mais rapidamente devido s mutaes
que atuam nos controles da diviso celular.

1.2

CNCER DE MAMA

1.2.1 Anatomia da Mama

As mamas (conhecidas popularmente tambm como seios ), so a parte do


corpo feminino de um mamfero que responsvel pela produo de leite para os
bebs em seus primeiros meses de vida.
As mamas (Figura 1.5) so constitudas de gordura, tecido e glndulas.
Dentro da gordura existe uma rede de lobos, os quais so compostos por muitos
pequenos lbulos que contm glndulas produtoras de leite. Uma rede de ductos
conecta os lbus ao mamilo (que est localizado no centro da arola). Vasos

26

sanguneos e linfticos (Figura 1.5) percorrem toda a mama para nutrir as clulas e
drenar seus resduos.
Uma rede de vasos e de ndulos linfticos envolve as mamas e faz parte do
sistema imunolgico. O sistema linftico uma rede de glndulas linfticas
conectadas por todo o corpo por veias finas, chamadas veias linfticas. A linfa um
fluido amarelo que contm clulas chamadas linfcitos designadas a proteger nosso
organismo.
Os lbulos constituem a parte da mama mais suscetvel a doenas. No h
muitas condies que afetam os ductos e as poucas que existem envolvem os
ductos maiores situados sob o mamilo. Os espaos entre um lbulo e outro, esto
preenchidos internamente com tecido conectivo que tem a funo de suporte. Ao
redor disso tudo h uma camada de gordura entre as pores produtoras de leite e a
pele. Os seios so sustentados pelos msculos do trax sob eles localizados.

Figura 1.5 Anatomia da mama.


Fonte: http://www.clinimater.com.br/anatomia.htm

27

1.2.2 Aspectos Gerais do Cncer de Mama

Segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS) estima-se que, por ano,


ocorram mais de 1.050.000 novos casos de cncer de mama em todo o mundo,
sendo ento considerado um grave problema de sade pblica em todo o mundo.
Conforme informaes do Ministrio da Sade (2005), o cncer de mama
constitui a primeira causa de morte, por cncer, entre as mulheres brasileiras.
Dados estimados pelo Ministrio para o ano de 2006, mostraram que o cncer de
mama o primeiro em incidncia, estima-se que 48.930 casos de cncer de mama
foram registrados no Brasil no ano de 2006.
Perto de 90% de todos os tumores de mama ocorrem nos ductos ou lobos,
com quase 75% deles se iniciando na camada de clulas dos ductos lactferos.
Estes tumores so denominados carcinoma ductal. Tumores que aparecem nos
lobos so chamados de carcinoma lobular e so mais propensos a aparecer nas
duas mamas. Se a doena se espalha do local de origem, chamado de carcinoma
ductal ou lobular invasivo ou infiltrativo. Se a doena no se espalhou ela chamada
de carcinoma (ductal ou lobular) in situ. A evoluo da doena in situ, assim como
seu tratamento varia dependendo do local de origem. Atualmente os oncologistas
recomendam que o carcinoma ductal in situ seja cirurgicamente removido para
prevenir a progresso para doena invasiva.
A partir da instalao do tumor maligno primrio de mama, poder ocorrer a
sua propagao s estruturas vizinhas e distncia, podendo esta ser por: via
direta, atingindo seqencialmente os ductos, parnquima mamrio, podendo
progredir at o tecido perimamrio, culminando com a invaso de tecidos
adjacentes; via linftica, que ocorre concomitante com a disseminao sangunea,
atravs da embolizao (obstruo do fluxo sangneo) das clulas neoplsicas ao
serem veiculadas pela linfa; e por via vascular, originando-se a partir de pequenas
veias intramamrias.
O tumor maligno de mama geralmente tem um desenvolvimento que se
processa de forma relativamente lenta, a possibilidade de se estabelecer o
diagnstico ainda em fase precoce elevada. O tempo mdio de duplicao celular

28

( T pot ) de cerca de 100 dias, podendo, portanto, um tumor levar cerca de 8 anos
para alcanar 1cm de dimetro, momento em que o diagnstico clnico j pode ser
estabelecido, atravs da palpao tumoral(CLARK, 1996, ABREU; KOIFMAN, 2002).
Outros tumores de mama menos comuns incluem tumores medulares
(responsveis por 5% dos tumores de mama), mucinosos, tubulares, papilares ou
inflamatrios.
As causas do cncer de mama ainda no so exatamente conhecidas.
Porm, existem diversos fatores que fazem com que algumas mulheres sejam mais
predispostas a desenvolver a doena do que outras - e que devem servir de alerta.
Como por exemplo: idade maior que 50 anos, histria familiar de cncer de mama,
exposio hormonal (leva a maior multiplicao de clulas mamrias o que
predispe a um maior nmero de mutaes).
O cncer de mama pode ser detectado precocemente e as estratgias para
a sua deteco so fundamentalmente trs: auto-exame, exame mamogrfico e a
ultra-sonografia.

1.2.3 Tratamento do Cncer de Mama

Os protocolos teraputicos, do tratamento do cncer de mama podem ser


vistos sob duas perspectivas: cirurgia, tratamento medicamentoso (hormnio terapia
ou quimioterapia) e tratamento radioterpico ( radioterapia ou braquiterapia) .
O tratamento para cncer de mama sempre individual, avaliando a doena
do paciente e sua situao pessoal. Mas existem alguns passos comuns no
tratamento. Em primeiro lugar, em estgios precoces o objetivo inicial eliminar todo
o tumor visvel. Assim, os oncologistas recomendam cirurgia para a remoo do
tumor. O controle do cncer de mama depende de uma abordagem multidisciplinar,
enfatizando-se a necessidade de promover o diagnstico precoce, que, com certeza,
aumentar as possibilidades de conservao da mama, com maiores chances de
cura.
O planejamento do tratamento de um paciente com cncer de fundamental
importncia no apenas na cura, mas tambm na retirada da maior quantidade de
massa tumoral possvel. A meta que sempre a cirurgia seja possvel, pois a

29

retirada do tumor sempre de primordial importncia. Entretanto em casos em que


a massa tumoral muito grande por vezes inicia-se a quimioterapia, ou radioterapia
ou as duas em conjunto, ou qualquer uma das modalidades descritas associadas as
duas para reduo da massa tumoral, e posteriormente a cirurgia com extirpao
total do tumor. Por este motivo o primeiro passo no tratamento de um paciente s
deve ser feito dentro de critrios cientficos muito bem elaborados e programados.

1.2.3.1 Tratamento medicamento

o tratamento com drogas que iro destruir ou bloquear o crescimento das


clulas cancerosas. Estas drogas em geral so chamadas de quimioterpicos ou
ainda podem ser alguns tipos de hormnios, dependendo do tipo da clula tumoral.
utilizado quando h risco de clulas cancerosas terem escapado do local do tumor
e estarem presentes em outras partes do corpo. Estas clulas podem ser muito
pequenas para serem detectadas e no podem ser retiradas por cirurgia.

1.2.3.2 Tratamento radioterpico

1.2.3.2.1 A Radioterapia como forma teraputica do cncer

A radioterapia uma forma de atuao teraputica que utiliza radiao


ionizante, como os raios X, raios gama ou partculas subatmicas, para lesar ou
destruir as clulas dos tumores malignos. A radioterapia utiliza os mesmos tipos de
radiao que so utilizados na realizao de radiografias ou exames de medicina
nuclear, estando a diferena no fato de a energia das radiaes utilizadas ser
superior.
O objetivo da radioterapia liberar uma dose precisamente calculada a um
volume ou leito tumoral com o mnimo de danos s estruturas vizinhas sadias,
resultando na erradicao do tumor, com melhoria da qualidade de vida e
prolongamento da mesma.

30

Os danos causados aos diversos tecidos dependem em grande parte da


especializao do tecido ou, mais precisamente, de seus tipos celulares.
No seu curso, atravs da estrutura do corpo humano os raios X determinam
uma reao em cadeia dos tomos e molculas, criando uma atmosfera de
instabilidade, com quebra de cadeias qumicas e biolgicas vitais, levando danos
aos tecidos, na dependncia da dosagem utilizada.
O tratamento radioterpico pode ser feito de duas maneiras:

Teleterapia ou Radioterapia Externa: uma modalidade de


radioterapia em que a fonte de radiao externa ao paciente,
posicionada a no mnimo 20cm de sua superfcie.

Braquiterapia ou Radioterapia de Contato: nesta modalidade a fonte


de radiao colocada no interior do corpo do paciente.

1.2.3.2.2 Efeitos da radioterapia nas Clulas Cancerosas

A radiobiologia uma cincia basicamente experimental que busca


explicaes para os fenmenos observados quando as radiaes ionizantes
interagem com o meio biolgico (clulas e tecidos). O alvo de radiao o DNA das
clulas, o resultado final dessa interao so alteraes do material gentico e de
outras macromolculas importantes para a sobrevivncia das clulas cancerosas.
Esse conjunto de eventos, freqentemente, culmina na destruio das mesmas,
podendo atingir o objetivo final do tratamento: a destruio do tumor.
A interao entre a radiao ionizante e a clula pode ocorrer tanto de forma
direta quanto indireta (Figura 1.6 (a)). No primeiro caso, a energia da radiao
transferida diretamente para a molcula alvo, geralmente o DNA. Quando a
interao indireta, a energia da radiao transferida para uma outra molcula da
clula, que no a molcula alvo. Neste ltimo caso, o aceptor de energia , na
maioria das vezes, a gua, j que esta constitui cerca de 70% do contedo celular.
Quando uma molcula de gua irradiada, ocorre a ejeo de um de seus eltrons.

31

Como esse eltron possui baixa energia cintica, ele pode ser capturado por outra
molcula de gua que, por sua vez, fica com carga negativa. A interao dessas
duas novas molculas (H2O e H2O+) com a vizinhana provoca a formao de
radicais livres (H- e OH-) (MARIN et al., 2007):
Ionizao da gua: H2O H2O+ + e H2O+ on e radical livre (altamente reativo)
H2O+ + H2O H3O+ + OH Radical hidroxila (OH-) responsvel por 2/3 do dano ao DNA causado por

raios X, j que o corpo humano contm 80% de molculas de gua.

(a)

(b)

Figura 1.6 (a) Tipos de aes da radiao no DNA; (b) Tipos de quebra do DNA quando
atingido por radiaes ionizantes.
Fonte: HALL, 2000.

Seja direta ou indireta, a interao entre a radiao ionizante e o DNA


provoca perda de bases ou danos s mesmas, quebra em um ou ambos os
esqueletos da hlice do DNA, dentre outras (Figura 1.6 (b)).

32

Os danos ao DNA podem ser classificados em: letais quando ocorre a morte
celular, seja ela pela perda da capacidade proliferativa ou por perda da integridade
reprodutiva, ou sub-letal quando a clula pode se recuperar e se reparar, neste
caso podem acontecer novas mutaes celulares.
Os danos causados no nvel molecular alertam a clula para ativar sua
maquinaria de reparo, uma vez que essas alteraes podem comprometer seu
funcionamento normal e a integridade do organismo. Dependendo do tipo de clula,
do seu estado, do nvel de dano e das condies do meio ela pode:
(1) interromper temporariamente o ciclo celular para tentar reparar os danos. Caso
essa tentativa seja bem sucedida, a clula volta a funcionar normalmente. Caso o
dano seja irreparvel, a clula pode:

ficar com o ciclo celular permanentemente interrompido (ou seja, ela


no se divide mais);

tentar dividir-se mesmo com os danos.

(2) Quando os danos so muito graves, a clula realiza uma mitose mal-sucedida,
entra em catstrofe mittica e morre.
(3) Ainda quando est com o ciclo celular temporariamente interrompido e o dano
irreparvel e letal, a clula pode entrar em apoptose1, mas no se sabe ao certo se
isso pode ocorrer sem que haja uma diviso.
Em uma populao celular quanto maior o contedo de DNA maior atividade
mittica e, portanto, maior sensibilidade radiao. Neoplasias so constitudas por
clulas em processo contnuo de multiplicao, convivendo em meio a clulas
normais que habitualmente mostram multiplicao mais lenta. Tal condio torna as
populaes celulares neoplsicas, a princpio mais sensveis radiao do que as
clulas normais e, portanto passveis de tratamento. Logo os mecanismos de reparo
so muito mais eficientes em clulas normais do que em clulas tumorais.

A apoptose a via pela qual o organismo multicelular remove clulas desnecessrias.

33

A morte celular pode ocorrer ento por variados mecanismos, desde a


inativao de sistemas vitais para a clula at sua incapacidade de reproduo.
Assim, basicamente o que interessa no estudo da radiobiologia a perda da
integridade reprodutiva da clula, muito mais do que os efeitos menos importantes
sobre as clulas maduras.
Tende-se a avaliar os efeitos da radiao em termos de efeitos sobre
clulas, quando na verdade, a radiao interage somente com os tomos presente
nas clulas e a isto se denomina ionizao. Assim, os danos biolgicos comeam
em conseqncia das interaes ionizantes com os tomos formadores das clulas.
1.2.3.2.3 Radiossensibilidade

A velocidade da regresso tumoral representa o grau de sensibilidade que o


tumor apresenta s radiaes. Depende fundamentalmente da sua origem celular,
do seu grau de diferenciao, da oxigenao e da forma clnica de apresentao. A
maioria dos tumores radiossensveis so radiocurveis. Entretanto, alguns se
disseminam independentemente do controle local; outros apresentam sensibilidade
to prxima dos tecidos normais, que esta impede a aplicao da dose de
erradicao. A curabilidade local s atingida quando a dose de radiao aplicada
letal para todas as clulas tumorais, mas no ultrapassa a tolerncia dos tecidos
normais.

1.2.3.2.4 Efeitos Adversos da Radioterapia

Normalmente, os efeitos determinsticos das radiaes so bem tolerados,


desde que sejam respeitados os princpios de dose total de tratamento e a aplicao
fracionada.
Os efeitos colaterais podem ser classificados em imediatos e tardios. Os
efeitos imediatos so observados nos tecidos que apresentam maior capacidade
proliferativa, como a epiderme, as mucosas dos tratos digestivo, urinrio e genital, e
a medula ssea. Eles ocorrem somente se estes tecidos estiverem includos no

34

campo de irradiao e podem ser potencializados pela administrao simultnea de


quimioterpicos. Os efeitos tardios so raros e ocorrem quando as doses de
tolerncia dos tecidos normais so ultrapassadas. Os efeitos tardios manifestam-se
por atrofias e fibroses. As alteraes de carter gentico e o desenvolvimento de
outros tumores malignos so raramente observados.
Todos os tecidos podem ser afetados, em graus variados, pelas radiaes.
Normalmente, os efeitos se relacionam com a dose total absorvida e com o
fracionamento utilizado. A cirurgia e a quimioterapia podem contribuir para o
agravamento destes efeitos.
1.2.3.2.5 Dose da radiao ionizante
Os conceitos de dose no devem ser confundidos com as definies de
unidades de medida de radiao, embora se possa estabelecer estreita correlao
entre elas. Enquanto dose tem um conceito prtico, as unidades de medida de
radiao so definidas a partir dos efeitos fsicos e fsico-qumicos que produzem
nos meios expostos s radiaes. Assim, so definidas unidades de exposio
(Roentgen) e de Absoro (Gray).
Do ponto de vista de proteo humana dos efeitos da radiao, usa-se o
termo dose absorvida, ou simplesmente dose.
Dose = intensidade da radiao x tempo de exposio
No Sistema Internacional de Unidades a dose absorvida medida em Gray
(Gy). Um Gray equivale quantidade de radiao que provoca a absoro de 1J por
kg de matria exposta radiao.
1Gy = 1J/kg
1Gy = 100rad

35

1.2.3.2.6 Fracionamento da dose

As clulas dos tecidos sadios recuperam-se mais rapidamente que as


clulas tumorais quando so submetidas a doses de radiao sub letais. Estas
mesmas doses sub letais tem um efeito aditivo levando morte as clulas tumorais
e mantendo vivas as clulas dos tecidos sadios. A dose total aplicada de uma s
vez, seria mortal tanto para os tecidos sadios quanto para o tumor. Por esta razo,
todo tratamento radioterpico feito em vrias sesses, com intervalo de um ou
mais dias entre elas.
Os principais objetivos do fracionamento da dose so:

Permitir

recuperao

dos

tecidos

normais

entre

os

tratamentos

(repopulao);

Diminuir a morbidade aguda (reparo);

Permitir

morte

celular

em

momentos

diferentes

do

ciclo

celular

(redistribuio).
O fracionamento de um protocolo de radioterapia para um paciente quando
encaminhado a radioterapia depender do estgio em que o cncer se encontra.
Baseado em consideraes radiobiolgicas Moonen e Bartelink (1994)
apresentam varias estratgias de fracionamento. Em qualquer situao dada, devese ter uma combinao tima de dose total, dose por frao, taxa de dose, o
intervalo de tempo entre o tempo das fraes e dos tratamentos globais que
oferecem a probabilidade mais alta de controle do tumor com a probabilidade mais
baixa de dano de tecido normal.
Os principais tipos de protocolos de fracionamento de radioterapia externa
existentes esto apresentados na tabela 1.1.

36

Tabela 1.1 - Principais

esquemas de tratamento do cncer com radioterapia

externa.
Tipo de

Protocolo

Dose/frao

Tipo de Tecido

5 dias por semana/

1,8 - 2Gy

Maioria dos tumores

1,15 - 1,25Gy

Tumor de crescimento

Fracionamento
Convencional

1 vez ao dia
Hiperfracionamento*

5 dias por semana /


2 vezes ao dia

Acelerado**

7 dias por semana /

rpido
1,15 - 1,25Gy

Tumor de crescimento

2 vezes ao dia
Hipofracionamento

5 dias por semana/

rpido
2 - 8Gy

Tumor de crescimento

1 vez ao dia

lento

* Consiste em administrar doses menores por frao do que no fracionamento convencional e um


maior nmero de fraes, sem alterar o tempo de durao do tratamento.
** A finalidade do fracionamento acelerado diminuir o tempo total de tratamento.

1.2.3.2.7 A radioterapia no tratamento do cncer de mama

A radioterapia fundamental no tratamento do cncer de mama, e a maior


parte das pacientes ser beneficiada por este recurso em alguma etapa da doena.
A radioterapia associada cirurgia no cncer de mama opervel diminui o risco de
recidiva loco-regional e aumenta o tempo livre de doena (MIZIARA apud
BERGMANN, 2000). Suas indicaes mais usuais so no ps-operatrio (aps
cirurgias radicais em pacientes com alto risco de recidiva local e aps cirurgias
conservadoras em tumores invasivos, in situ, e tumores ocultos da mama), no properatrio (carcinoma inflamatrio e resposta ruim a quimioterapia neo-adjuvante),
exclusiva (leses inoperveis ou no carcinoma inflamatrio) e paliativa (em
metstases sseas, ganglionares, cerebrais e com compresso medular).

37

A dose total teraputica para o cncer de mama de 50Gy, sendo 2Gy por
frao2. Este valor, entretanto pode variar de paciente para paciente,dependendo de
parmetros clnicos e biolgicos, como a extenso do tumor e forma pela qual ele se
manifesta ( GAGLIARD et al., 2000).
Tcnicas de hipofracionamento para o cncer de mama esto sendo
desenvolvidas em vrios estudos (WHELAN et al.,2002, YARNOLD et al., 2005 e
SHELLEY et al., 2000). Whelan et al (2002) estudou 1234 pacientes e comparou
entre eles a aplicao de dois protocolos distintos, 42,5Gy em 16 fraes e 50 Gy
em 25 fraes. Em seu estudo os pacientes reagiram melhor ao tratamento com
menor dose. Yarnold et al (2005) tambm fez um estudo comparativo para o
hipofracionamento em cncer de mama. Num grupo de 1410 pacientes, foram
comparados dois protocolos distintos: 50 Gy em 25 fraes e 39 Gy em 13 fraes.
Em seus resultados tambm pode concluiu que doses maiores que 2 Gy por frao
fornecem o mesmo beneficio ao paciente, aceleranddo o tratamento. Shelley et al
(2000) tambm desenvolveu pesquisas com hipofracionamento para o cncer de
mama, num grupo de 294 pacientes, foi aplicado uma dose de 40Gy em 16 fraes.
Aqui tambm obteve resultados satisfatrios.
Todos os protocolos listados acima esto sumarizados na Tabela 1.2.
Tabela 1.2 Principais esquemas de tratamento do cncer de mama com
radioterapia externa.
Tipo de Tratamento

Dose total/nmero

Dose

Tempo de

de fraes

/frao

tratamento

Convencional

50Gy /25 fraes

2Gy

35 dias

Hipofracionamento

42,5Gy /16 fraes

2,65Gy

22 dias

Hipofracionamento

40Gy / 16 fraes

2,5Gy

22 dias

Hipofracionamento

39Gy/ 13 fraes

3Gy

17 dias

2
Dose estabelecida pela International Commission on Radiation Units and Measurements no ano de
1998.

38

2 MODELAGEM MATEMTICA DA DINMICA DE CRESCIMENTO


DE TUMORES

2.1

MODELAGEM MATEMTICA

A Modelagem Matemtica consiste na arte de transformar problemas da


realidade em problemas matemticos e resolv-los interpretando suas solues na
linguagem do mundo real (BASSANEZI, 2002). Ela permite a realizao de
previses e tendncias e eficiente a partir do momento que tomamos conscincia
de que estamos trabalhando sobre representaes de um sistema ou parte dele.
um processo dinmico, onde, partindo-se de um problema real, associado a um
conjunto de hipteses, obtido um modelo que fornea possveis solues para o
problema.
Nas duas ltimas dcadas, modelagem e simulao computacional tm,
cada vez mais, se tornado importante nos campos de Bioengenharia e Medicina. As
razes para esse crescimento tm diversos motivos como o avano da tecnologia
dos computadores, tem tornado possvel a utilizao dessa ferramenta na
modelagem de sistemas vivos complexos. A modelagem matemtica tem se
mostrado ser uma ferramenta poderosa na investigao de complexos fenmenos
biofsicos. Tais modelos podem tambm auxiliar no estabelecimento de hipteses
diagnsticas.
A pesquisa de cncer um dos campos da medicina que pode se beneficiar
do tratamento matemtico, pois uma rea da biologia onde o material de estudo
so clulas. Estas podem ser modeladas j que um grupo de clulas um grupo de
dados.

Os modelos celulares so estudados com o objetivo de:

Entender o funcionamento de clulas individuais, suas populaes e os


processos que as controlam.

Desenhar experimentos biolgicos que sejam aceitveis do ponto de vista

cientfico.

39

Descobrir esquemas de interveno para modificar processos biolgicos para


fins teraputicos.

2.2

SISTEMAS DINMICOS

Um sistema um arranjo de partes ou componentes, sem limitao da


quantidade ou tamanho que se encontram dentro de uma fronteira escolhida
convenientemente. A sua qualificao como dinmico se refere ao seu estado como
uma funo do tempo: uma ou mais grandezas fsicas ou propriedades associadas
ao problema so funes do tempo. As variveis fsicas que cruzam a fronteira do
sistema sero indicadas como entradas ou sadas.
A fronteira escolhida a fim de separar um sistema dos outros com os quais
podem interagir. Estas interaes afetam seu comportamento.
Com o passar dos anos diversos autores vm estudando a modelagem
matemtica do cncer (FISTER; PANETA, 2003, ROOSE; CHAPMAN; MAINI, 2007,
PILLIS; RADUNSKAYA, 2003, JIANG; PJESIVAC; FREYER, 2005) para descrever
o crescimento celular de um tumor e a interao deste com o meio.
Saute (2006), Silveira (2007) e Stiegelmeier ( 2007) estudaram com maior
detalhamento um modelo proposto por Pillis e Radunskaya (2003) que descreve a
dinmica do crescimento de um tumor considerando a interao entre clulas
normais, tumorais e imunolgicas. O mesmo ser apresentado a seguir, em sntese,
para a melhor compreenso do presente trabalho.

2.3

MODELO DE COMPETIO PARA O CRESCIMENTO DE TUMOR

A resposta de um tumor para um tratamento depende de vrios fatores,


inclusive a severidade da doena, a aplicao de terapias medicamentosas
adequadas e a resposta imune do paciente. O modelo proposto por Pillis
Radunskaya (2003), onde: o crescimento do tumor, uma resposta imune e o
tratamento so representados por um sistema de EDOs que contm as seguintes
variveis: I(t) que denota o nmero de clulas imunes num tempo t, T(t) o nmero
de clulas de tumor no tempo t e N(t) o nmero de clulas normais no tempo t.

40

O modelo tem os seguintes componentes:


Resposta imune: O modelo contm clulas imunes cujo crescimento pode ser
estimulado pela presena do tumor e isso pode destruir clulas de tumor por um
processo cintico.
Condies de competio: clulas normais e clulas de tumor competem por
recursos disponveis, enquanto clulas imunes e clulas de tumor competem como
presa - predador.
Consideraes:

1. A fonte das clulas imunes est fora do sistema, logo razovel


assumir uma taxa de afluncia constante s. Alm disso, na ausncia de
qualquer tumor, as clulas se extinguiro a uma taxa per capita d1, no
que resulta em um tamanho de populao em longo prazo de clulas
de s/d.
2. A presena de clulas de tumor estimula a resposta imune,
representada pelo termo de crescimento no linear positivo para as
clulas imunes.

I (t )T (t )
+ T (t )

(2.1)

3. e so constantes positivas.
4. Alm disso, as relaes entre clulas imunes e clulas de tumor podem
resultar na morte de clulas de tumor ou na inativao das clulas
imunes, representadas pelas duas condies de competio.
dI
= c1 I (t )T (t )
dt

dT
= c 2 I (t )T (t )
dt

(2.2)

5. As clulas de tumor como tambm as clulas normais so modeladas


por uma lei de crescimento logstica, com parmetros ri e bi que
representam o crescimento per capita e capacidade de suporte, onde
i = 1 identifica os parmetros associados com o tumor, e i = 2 identifica

41

esses associados com o tecido normal. Alm disso, h dois termos que
representam a competio entre tumor e clulas normais.

Reunindo todas as condies tem - se o seguinte sistema de equaes diferenciais


ordinrias:

%&= r2 % (1 b2 % ) c 4T%

T&= r1T (1 b1T ) c 2 IT c3T%

IT
I&= s +
c1 IT d1 I
+T

(2.3)

% ( 0) = % 0

Com condies iniciais: T (0) = T0


I ( 0) = I 0

A dinmica do sistema (2.3) descreve o crescimento do nmero de clulas


por centmetro cbico de tecido em funo do tempo t (em dias).

2.4

PONTOS DE EQUILBRIO DO SISTEMA

Com o objetivo de analisar a estabilidade do sistema (2.3), encontra - se os


pontos de equilbrio. Para que o paciente esteja curado, o sistema dever estar em
qualquer um dos pontos de equilbrio livre de tumor .
Para que se encontrem os pontos de equilbrio, deve - se considerar: %&= 0 ,
T&= 0 e I&= 0 .

Tem - se ento trs tipos de pontos de equilbrio para o sistema (2.3): livre de tumor,
morto e de coexistncia.

Livre de Tumor: nesta categoria, a populao de clulas de tumor zero, mas


as clulas normais sobrevivem. O ponto de equilbrio tem a forma

42

1
s
,0, )
b2
d1

(2.4)

Morto: ns classificamos um ponto de equilbrio como "morto" se a populao


de clulas normais for zero.

Existem dois possveis tipos de equilbrios mortos:

Tipo 1: (0, 0, s / d 1 ) no qual a populao de clulas normais e tumorais so zero;


Tipo 2: (0, a, f(a)) onde a populao de clulas normais zero e as clulas de tumor
tm sobrevivido. Onde, a uma soluo de positiva para:

a+(

1
c2
) f (a) = 0
r1b1
b1

(2.5)

Coexistncia: Aqui, ambos as populaes de clulas, normais e de tumor,


coexistem com populaes no nulas. O ponto de equilbrio determinado
por:

( g (b), b, f (b))

(2.6)

onde b uma soluo de positiva de:

b+(

c
c2
1
) f (b) + ( 3 ) g (b) = 0
r1b1
b1
r1b1

(2.7)

Dependendo dos valores destes parmetros, poderia haver zero, um, dois,
ou trs destes equilbrios. Os dois estados de equilbrio que o sistema deveria se
aproximar idealmente, no contexto de terapia de tratamento em desenvolvimento,
so os equilbrios tumor-livre ou de coexistncia para o qual b pequeno e g(b) est
perto de 1, nestes estados, a populao de clula normal est perto de seu estado
saudvel.

43

2.5

ANLISE DA ESTABILIDADE

Analisa-se o comportamento do sistema na vizinhana do ponto de equilbrio


livre do tumor (2.3). Para isto mostra - se para quais parmetros o ponto de equilbrio
livre de tumor localmente estvel.
Escrevendo o sistema na forma linearizada, temos:
x&= Jx(t )

(2.8)

Onde J a matriz Jacobiana dada por:

%
%
T
J =
%
I
%

%
T
T
T
I
T

%
I
T

I
I
I

(2.9)

Escrevendo a equao (2.8) ao redor do ponto de equilbrio (2.4) obtm-se o


seguinte sistema linearizado:

%& r2
&
T = 0
I&

0

c4 / b2
cs c
r1 2 3
d1 b2
s c1s

d1 d1

0 %
0 . T

I
d1

(2.10)

Com autovalores:

1 = r2 < 0
2 = r1

c 2 s c3

d 1 b2

3 = d 1 < 0

(2.11)

44

Assim, o equilbrio livre de tumor estvel desde que 2 seja negativo, ou


seja:

2 < 0 r1 <

c2 s c3
+
d1 b2

(2.12)

A inequao (2.12) relaciona a taxa de crescimento das clulas de tumor


( r1 ), com o coeficiente de resistncia ( c 2 s / d 1 ), que mede a eficcia do sistema
imune em competir com as clulas de tumor. Se este equilbrio livre de tumor
instvel, ento de acordo com este modelo, nenhuma quantia de radiao poder
eliminar o tumor completamente.

2.6

ESTIMAO DOS PARMETROS

A partir do modelo apresentado na seco anterior foram feitas simulaes


para a determinao dos parmetros do modelo (2.3) sem enfocar nenhum tumor
em especfico, os parmetros foram encontrados de forma qualitativa, visando a
estabilidade do sistema. Na seco 2.6 os parmetros sero ajustados para o
crescimento do cncer de mama.
Os parmetros podem variar de caso para caso. Estes parmetros levam em
conta algumas caractersticas de um tumor, como por exemplo, o tempo que o tumor
leva pra dobrar de tamanho (Tpot).
Descrevemos os parmetros como:

Frao de morte celular: 0 a i 0,5 com a 3 < a1 a 2 . Esses nmeros so


considerados variveis nos experimentos, j que diferentes drogas provem
para taxas de matana de clulas diferentes.

Capacidade de sobrevivncia:

b11 b21 = 1 . Est relacionado com a

competio entre si de clulas da mesma espcie por recursos disponveis.

Termos de competio: c1 , c 2 , c3 e c 4 so considerados positivos. Destes, c1


e c 2 esto relacionados com a agressividade do tumor. A presena de clulas

45

tumorais estimula a resposta imunolgica que pode resultar na morte de


clulas de tumor ou na inatividade das clulas imunolgicas. J c3 e c 4 esto
relacionados com a competio das clulas normais e tumorais, as quais
competem por recursos disponveis.

ndice de mortalidade: d 1 . o ndice de mortalidade per capita das clulas


imunes.

Taxa de crescimento por unidade: r1 e r2 , com tempo normalizado de forma


que r2 = 1 . Dependendo do tipo de cncer e a fase de crescimento, r1 pode
ser maior ou menor que r2 . Aqui, ns assumimos que a populao de clulas
de tumor cresce mais rapidamente que a populao de clulas normais,
assim r1 > r2 .

Taxa fixa de entrada de clulas imunes na ausncia do tumor: s, uma taxa


de fonte fixa para clulas imunes na ausncia de um tumor. Em nossas
experincias, 0 s 0,5 .

Taxa de limite Imune: , que relacionado inversamente declividade da


curva de resposta imune. Quando o nmero de clulas de tumor T igual a

, a taxa de resposta imune est na metade de seu valor de mximo. Aqui


= 0,3 .

Taxa de Resposta Imune: , no estudo deste modelo foi escolhido o valor de

= 0,01 para simular um paciente com comprometimento no sistema imune.


Com o exposto acima temos os seguintes parmetros:

2.7

a1 = 0,2

b1 = 1,0

c 2 = 0,5

d 1 = 0,2

s = 0,33

a2 = 0,3

b2 = 1,0

c3 = 1,0

r1 = 1,5

= 0,3

a 3 = 0,1

c1 = 1,0

c 4 = 1,0

r2 = 1,0

= 0,01

CONDIES INICIAIS

Estudos clnicos realizados por Pillis e Radunskaya (2003), indicam que as


clulas imunes presentes no organismo devem estar acima de 10% para ser

46

considerado um nvel saudvel. Neste caso vamos considerar I 0,15 . Comeamos


com um tumor relativamente grande a nveis clnicos T(0) = 0,25, isso corresponde a
um tumor com aproximadamente 0,25 1011 clulas, ou uma esfera de raio entre
1,80 e 3,90cm. Geralmente se detecta o tumor com 10 7 clulas. O ciclo de um tumor
est descrito na Figura 2.1 A presena do tumor implica na resposta do sistema
imunolgico, o qual no era suficiente para reduzir o crescimento rpido da
populao de clulas tumorais.

Figura 2.1 Ciclo de Vida do Tumor


Fonte: http://www.pathology.med.ohio-state.edu/ext/MedEd/Course640/Path640Handout
TumorGrowth02_06%20(Vandre).doc

47

Com as condies iniciais (0,9; 0,25; 0,15) simulamos no software


MATLABTM

a soluo do sistema (2.3) utilizando o Mtodo Numrico de Runge-

Kutta de ordem 4. O ponto de equilbrio o de coexistncia entre as espcies


(0,4352;0,5648;0,4352).
A Figura 2.2 mostra as trajetrias do sistema de um tumor com crescimento
rpido onde tempo potencial de duplicao de 52 dias, isto , o tempo que o tumor
leva para dobrar de tamanho, esta caracterstica diferencia um tipo de cncer de
outro.
1
Normais
Tumorais
Imunolgicas

0.9

Nmero de clulas

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2

20

40

60

80
100
120
Tempo(dias)

140

160

180

200

Figura 2.2 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de crescimento rpido.

2.8

AJUSTE DO MODELO DE CRESCIMENTO DE TUMORES PARA O TUMOR


DE MAMA

A histria natural do cncer de mama demonstra uma fase clnica mais longa
que a da maioria dos outros tumores, com padro de crescimento e disseminao
mais heterognea. Da mesma forma, parece que sua fase pr-clnica (perodo

48

compreendido entre o aparecimento da primeira clula maligna, a transformao de


um cncer in situ em invasivo, a formao de metstases e o aparecimento de um
tumor com tamanho ou caractersticas adequadas ao diagnstico clnico) tambm
longa na maioria dos casos. Depois do surgimento da primeira clula maligna, a
velocidade de crescimento do tumor fica na dependncia do tempo de duplicao de
suas clulas. Cada clula cresce at um determinado ponto, realiza uma diviso
binria, ocorrendo a duplicao do seu material gentico (ciclo celular) (CHAGAS
apud BERGMANN, 2000). Sendo o cncer de mama um tumor cujo desenvolvimento
se processa de forma lenta, a possibilidade de se estabelecer o diagnstico ainda
em fase precoce elevada. O tempo mdio de duplicao celular de cerca de 100
dias, podendo, portanto, um tumor levar cerca de 8 anos para alcanar 1cm de
dimetro, momento em que o diagnstico clnico j pode ser estabelecido, atravs
da palpao tumoral. Alguns tumores podem levar mais de 10 anos para alcanar
este estgio (CHAGAS, 1996).
No modelo de crescimento de tumores (2.3) a taxa de crescimento para as
clulas tumorais ( r1 ) assumida em torno de 1,5. Este valor satisfaz as condies
apresentadas na seo 2.6. Tem-se um tumor de crescimento rpido, leva em torno
de 52 dias para dobrar de tamanho. Deste modo ajustou-se o valor de r1 para 1,483
para descrever o crescimento do cncer de mama com T pot = 100 dias. A Figura 2.3
mostra as trajetrias do sistema de crescimento do cncer de mama para o ponto de
equilbrio de coexistncia entre as trs espcies (0,4761; 0,5239; 0,4599).

49

1
Normais
Tumorais
Imunolgicas

0.9

Nmero de clulas

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2

20

40

60

80
100
120
Tempo(dias)

140

160

180

200

Figura 2.3 Trajetrias de sistema de crescimento de tumores representando o tumor de


mama com crescimento lento (Tpot =100 dias).

No captulo 3 acoplamos o modelo acima a um modelo de tratamento por


radioterapia e analisamos a evoluo do tumor sob tratamento. No captulo 4
aplicamos uma metodologia de controle ao modelo de crescimento de tumores
apresentado neste captulo enquanto que no captulo 5 apresentamos uma
comparao entre os resultados dos dois captulos anteriores para obter protocolos
mais efetivos de tratamento.

50

3 MODELAGEM MATEMTICA DO TRATAMENTO DO CNCER


COM RADIOTERAPIA
Neste captulo apresentamos um modelo matemtico para a resposta celular
radiao, que acoplado ao modelo de crescimento de tumores para testar a
efetividade dos protocolos de tratamento de tumores de mama. Posteriormente, ser
realizada uma extenso do modelo linear quadrtico para incluir o fator repopulao.

3.1

O MODELO LINEAR QUADRTICO

Os protocolos de tratamento de cncer com radioterapia seguem protocolos


padres empricos determinados ao longo de anos, por exemplo, um protocolo
radioterpico utilizado hoje em hospitais foi resultado de 10, 15 ou mais anos de
estudo em um grupo de pacientes cuja resposta ao tratamento foi satisfatria. O
desenvolvimento de tcnicas de modelagem na radioterapia pode introduzir no
somente modificaes fsicas, mas tambm diferenas em dose por frao, tamanho
da dose, tempo total, e assim por diante. Tais situaes de maneira ideal necessitam
o uso da modelagem para estimar as contribuies em modificaes fsicas e
variaes de parmetros biolgicos ocupando um papel central no processo da
tomada de decises quando mltiplos parmetros contribuem para:

Identificar horrios de tratamento potencialmente perigosos;

Melhorar resultados de tratamento;

Projetar melhores provas clnicas;

Testar questes legais de mdicos.


Existem numerosos modelos matemticos que descrevem a interao entre

radiao e clulas. A suposio principal nesses modelos que o DNA das clulas
fica

danificado

aps

radiao.

Embora

as

vrias

teorias

diferenciem

detalhadamente uma da outra, h um bom grau de coerncia na previso da frao


de sobrevivncia celular de vrios modelos. Um dos mais simples o Linear
Quadrtico (LQ) (HALL, 2000, FOWLER, 1989, STEEL, 2002) que explica a morte
celular radio induzida utilizando um nmero mnimo de parmetros ajustveis

51

podendo ser facilmente manipulado para estudar o impacto da radiao em diversos


tipos de tumores. Este modelo assume a existncia de dois componentes
fundamentais para esta explicao: um linear (), proporcional dose utilizada e
outro quadrtico (), proporcional ao quadrado dessa dose. O conhecimento desses
dois fatores e a incluso dos mesmos em equaes relacionadas curva de
sobrevida celular, levou a concluso que as contribuies linear e quadrtica para
morte celular so iguais a uma dose caracterizada pelo ndice / (HALL, 2000,
STEEL, 2002). Nesta dose, os danos causados por ambos os componentes so
idnticos.
De acordo com resultados experimentais, concluiu-se que a frao de
clulas sobreviventes reduz-se ao aumentar o tamanho da dose por frao.
Admitindo-se que o efeito da radiao apresenta um decaimento exponencial, ento
obteve-se uma curva de regresso (polinmio de segundo grau) para o ajuste dos
parmetros e .
A frao de sobrevivncia e celular (S) expressa como:
S = e - ( nmero de leses letais)

(3.1)

S = e D D

(3.2)

Ou seja

O logaritmo (negativo) da frao de clulas sobreviventes relacionado a


uma nica dose de radiao como:
ln S = d + d 2

(3.3)

O termo ln S pode ser representado por E, definido como o logaritmo Neperiano da


frao de clulas mortas por radiao tal que:
ln S = E = D + D 2

Para radioterapia fracionada escrevemos:

(3.4)

52

E = n(d + d 2 )

(3.5)

onde n o nmero de fraes, d a dose por frao, o nmero de clulas


mortas por Gy em escala logartmica da poro linear e o nmero de clulas
mortas por (Gy)2 em escala logartmica do componente quadrtico. A curva de
sobrevida mostrada na Figura 3.1.
0

10

-5

10

Curva de Sobrevida

-10

10

-15

10

-20

10

-25

10

-30

10

10

20

30
40
Dose (Gy)

50

60

70

Figura 3.1 Representao da curva de sobrevida celular de uma nica dose de


radioterapia.

3.2

O MODELO LINEAR QUADRTICO COM REPOPULAO

O modelo Linear Quadrtico (3.5) pode ser modificado (MULLER-RUNKEL;


VIJAYAKUMAR, 1991, DALE; JONES; SINCLAIR, 2000) para levar em considerao
que as clulas tumorais, que apresentam crescimento rpido, continuam a se
reproduzir durante o tratamento. Esse fenmeno chamado de repopulao. A

53

repopulao representada acrescentando-se um termo exponencial dependente


do tempo ao modelo LQ. A frao de clulas sobreviventes SR reescrita como:
S R = S .2

Tt / T pot

(3.6)

onde Tt o tempo total de exposio a radiao e portanto:

ln S R = ER = n(d + d 2 )

ln(2)
Tt
Tpot

(3.7)

onde T o tempo total de exposio radiao e Tpot o tempo potencial de


duplicao do tumor. A Figura 3.2 mostra a diferena ao considerarmos o modelo
Linear Quadrtico com e sem repopulao.

Figura 3.2 Comparao do Modelo Linear Quadrtico com e sem o fator de repopulao.

54

3.3

FRAO DE MORTE CELULAR

O modelo Linear quadrtico um dos modelos mais aplicveis em


modelagem matemtica devido a sua gama de aplicaes, como na analise da
frao diria de clulas mortas por dose de radiao e a influncia deste no controle
da dinmica do sistema de crescimento do cncer de mama (2.3).
A frao de morte celular pode ser escrita como:
f i = .ai (1 S )

(3.8)

onde f i a frao de clulas mortas a cada dose aplicada no local de tumor, o


parmetro ai, para i = 1, 2 e 3 identifica os parmetros relacionados as clulas
normais, tumorais e imunolgicas, respectivamente e o parmetro definido como
o tempo de exposio radiao.
Assim podemos reescrever f para os diferentes tipos de tecidos:
f1 = .a1 (1 S1 )

f 2 = .a2 (1 S 2 )
f 3 = .a3 (1 S3 )

3.4

DOSE BIOLOGICAMENTE EFETIVA (BED)

uma medida do total de dano letal para cada tipo especifico de tecido,
dependente do protocolo utilizado. Leva em conta os aspectos fsicos da aplicao
(dose/frao, tarifa de dose, dose por pulso, etc.) em conjunto com a caracterstica
dos parmetros radiobiologicos especficos do tecido radiado. O BED definido
tanto quanto a parmetros fsicos como radiobiologicos .
encontrado dividindo ambos os lados da equao (3.5) por , isto

BED=

d
= nd 1 +

ln S

(3.9)

55

Onde nd a dose total e d a dose por frao, sua unidade de medida de


efeito em unidades de Gyx, onde o sufixo x indica o valor de /.
A equao do BED tambm ser modificada

BED =

ln S R

d 0,693Tt

= d 1 +
/ Tpot

(3.10)

Onde o fator que est sendo subtrado representa o fator de repopulao


para o tratamento.
Dois esquemas de tratamentos que usam doses por frao so
equivalentes em seus efeitos em um tecido, que caracterizado por , se seus
BEDs so iguais ento temos:
D1 [1 + d1 /( / )] = D2 [1 + d 2 /( / )]

(3.11)

Onde D1 a dose total do fracionamento 1, d1 a frao da dose do fracionamento


1, D2 a dose total do fracionamento 2, d2 a frao da dose do fracionamento 2.

3.5

DESCRIO DOS PARMETROS

Os parmetros radiobiolgicos do modelo linear quadrtico, e , so


baseados em dados clnicos e experimentos in vitro eles so ajustveis para tipos
especficos de tecidos, normais e tumorais. A clssica anlise das curvas de
sobrevida mostra que, para tecidos de resposta precoce e para tumores em geral, o
ndice alto (entre 7 e 10Gy-1) e caracterizado por uma curva alargada Figura
3.3 (A), e para tecidos de resposta tardia, o ndice / pequeno (entre 1 e 3Gy-1) e
caracterizado por uma curva curta Figura 3.3(B). Este encurtamento da curva
devido ao componente quadrtico () e resulta em um efeito protetor, quando da
diviso da dose (HALL, 2000, STEEL, 2002).

56

10

Curva de Sobrevida

A
B

-50

10

-100

10

-150

10

10

20

30
40
Dose (Gy)

50

60

70

Figura 3.3 Relao Dose Reposta clssica para: (A) Tecidos de Resposta Precoce; (B)
Tecidos de Resposta Tardia.

Os parmetros do modelo linear quadrtico vm sendo amplamente


discutidos para o cncer de mama, vrios estudos esto mostrando resultados
plausveis com experimentos in vitro e dados clnicos. Diversas caractersticas
sugerem que este seja um tumor de resposta precoce. Entre elas destacam-se: sua
historia natural caracterizada pelo crescimento lento, baixo ndice de proliferao
tumoral, que determinado pelo Tempo Potencial de Duplicao (Tpot = 100 dias) e a
regresso rpida aps a radioterapia. Diversos estudos (GUERREIRO; ALLEN,
2003) em pacientes submetidos braquiterapia e irradiao externa, encontraram
para o cncer de mama a taxa /=10Gy-1, assim como a maioria dos tumores , este
apresenta ndice alto.
Ns adotamos diferentes valores de i e i para simular respostas radio
biolgicos para tecidos diferentes, onde i=1,2 e 3 identifica os parmetros
relacionados as clulas tumorais, normais e imunolgicas, respectivamente. Esta
diferena se deve j que clulas tumorais so mais sensveis a radiao que clulas
sadias devido a sua alta taxa de proliferao, consideramos que a sensibilidade das
clulas tumorais duas vezes maior que a sensibilidade das clulas sadias, ou seja,
foi considerado que 3 = 2 = 1 / 2 e 3 = 2 = 1 / 2 . Desta forma temos que:

57

1 = 0.1Gy 1 ; 2 = 3 = 0.05Gy 1
1 = 0.011Gy 2 ; 2 = 3 = 0.0055Gy 2 .

3.6

O MODELO LINEAR QUADRTICO ACOPLADO AO MODELO DE


CRESCIMENTO DE TUMORES

Nesta seo aplica-se a radioterapia ao modelo matemtico de crescimento


de tumores dado em (2.3):

%&= r2 % (1 b2 % ) c4T%

T&= r1T (1 b1T ) c2 IT c3T%

IT
I&= s +
c1IT d1 I

+T

(3.12)

% ( 0) = % 0

Com condies iniciais: T (0) = T0


I ( 0) = I 0

A frao de clulas mortas ser calculada para os trs tipos de clulas:


normais, tumorais e imunolgicas. Os parmetros para o sistema (3.12) foram
apresentados na seo 2.4. Na figura 3.4 apresentado o diagrama de blocos para
as simulaes envolvendo os dois modelos.

58

Figura 3.4 Diagrama de blocos das simulaes numricas com o modelo linear quadrtico
e o modelo de crescimento de tumores.

3.7

RESULTADOS

As simulaes numricas do crescimento de tumor e do seu tratamento


atravs da radioterapia foram realizada no software MATLABTM , para a resoluo do
sistema (3.12) foi utilizado o mtodo numrico de Runge-Kutta. As condies iniciais
so as mesmas que as descritas na seo 2.5 (0,9;0,25;0,15).
A simulao do tratamento com radioterapia de forma continua por partes,
j que a dose aplicada em fraes por um curto perodo de tempo, que varia em

59

torno de 10 a 15minutos (XIANGKUI et al.,2003), desta forma o passo temporal (h)


para o Mtodo Numrico foi escolhido de forma a simular o perodo de aplicao da
dose de radioterapia. Nas simulaes foi utilizado passo temporal de 10 minutos.
Os esquemas de tratamento para a radioterapia externa aplicados ao cncer
de mama foram apresentados na Tabela 1.2, reproduzida por convenincia na
Tabela 3.1. Para todos eles foi analisado o tempo de tratamento e de cura visando
encontrar a melhor resposta, isto que elimine o tumor, mas ao mesmo tempo
preservando ao mximo as clulas normais. Para tanto foram adotados os seguintes
critrios:

A cada sesso de radioterapia a frao de morte celular das clulas


normais (FN) no pode ser superior a 44% do estado inicial;

A populao de clulas normais no deve ser inferior a 0.44 (unidades


normalizadas) do estado considerado saudvel ( 1 b2 ).

Tabela 3.1 - Protocolos de tratamento do cncer de mama com radioterapia externa.


Tipo de Tratamento

Dose total/nmero

Dose

Tempo de

de fraes

/frao

tratamento

I-Convencional

50Gy /25 fraes

2Gy

35 dias

II-Hipofracionamento

42,5Gy /16 fraes

2,65Gy

22 dias

III-Hipofracionamento

40Gy / 16 fraes

2,5Gy

22 dias

IV-Hipofracionamento

39Gy/ 13 fraes

3Gy

17 dias

V-Convencional

20Gy/20 fraes

1Gy

28 dias

Os critrios acima foram adotados com o objetivo de minimizar as


complicaes tardias para os tecidos normais e manter a populao de clulas
normais acima dos nveis mnimos de sobrevivncia.

As simulaes que no

obedecem a esses critrios no so recomendveis do ponto de vista clnico, pois


tratamentos acima destes nveis podem aumentar as complicaes finais e os
efeitos colaterais causados pela radioterapia.

60

Os resultados das simulaes esto sumarizados na Tabela 3.2 e


apresentados nas Figuras 3.6 (a), (b), (c) e (d). So apresentados os grficos com a
dinmica do sistema para os protocolos do tratamentos do cncer de mama. A
dinmica do sistema somente para as clulas tumorais apresenta na figura 3.5. O
tratamento do tumor com radioterapia leva o sistema (3.8) ao ponto de equilbrio
desejado livre de tumor (1; 0; 1,65).

Tabela 3.2 Resultados das simulaes com os dados da Tabela 3.1


Referncia

BED

FN

FT

Tempo de eliminao

I-Convencional

60Gy

0,2320

0,4082

47 dias

II-Hipofracionamento

53,61Gy

0,3084

0,5207

38 dias

III-Hipofracionamento

49,98Gy

0,2909

0,4961

38 dias

IV-Hipofracionamento

51,85Gy

0,329

0,549

35,5 dias

V-Convencional

21,98Gy

0,1140

0,2131

56 dias

FN = frao de clulas normais por dose aplicada.


FT = frao de clulas tumorais mortas por dose aplicada.

De acordo com os resultados da Tabela 3.2, verificamos que o Protocolo I


apresenta frao de morte celular dentro do normal, isto , acima de 44%, e com
valor reduzido se comparado com a frao de morte celular para protocolos no caso
do hipofracionamento (II e IV). No entanto o tempo de eliminao do tumor bem
elevado se comparado a outros protocolos de hipofracionamento. A dinmica do
sistema pode ser vista na Figura 3.5.

61

1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6

Nmero de Clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 3.5 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo I) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6

Nmero de Clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 3.6-Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo II) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.

62

1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6

Nmero de Clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 3.7 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo III) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.

1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6

Nmero de Clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 3.8 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo IV) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.

63

1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6

Nmero de Clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 3.9 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo V) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.

Os Protocolos de Hipofracionamento (II, III e IV) apresentam uma vantagem


com relao aos protocolos convencionais, pois com eles temos uma reduo na
dose total e no tempo de tratamento. A maior preocupao com relao e estes
protocolos nos danos que esse aumento na dose por frao possa ter nos tecidos.
Os resultados mostram que as fraes de clulas mortas para as clulas normais
esto dentro dos nveis aceitveis, isto , menores que 0,44. Para esses protocolos
a frao de morte celular para as clulas tumorais alta, como pode ser visto na
Tabela 3.2, o que torna esse tratamento mais eficiente. O protocolo IV, que o que
apresenta a maior dose por frao, 3Gy, tem como desvantagem maiores danos aos
tecidos normais, no entanto mais eficiente, pois elimina o tumor em menor tempo,
com uma reduo de 22% na dose em uso atualmente em clinicas de radioterapia
(Protocolo I).
No protocolo V propusemos um esquema de tratamento alternativo. Foi
reduzida a dose total e o nmero de fraes, com as simulaes verificou-se que
essa reduo na dose fornece resultados satisfatrios, pois 60% a menos da dose
convencional (50%) tambm capaz de levar o tumor a morte isso implica em
menores danos aos tecidos sadios e em benefcios econmicos, pois diminuiu o
tempo de tratamento, assim mais pessoas utilizaram esta modalidade teraputica.

64

Em todos os casos o sistema (3.12) reagiu bem ao tratamento convergindo


ao ponto de equilbrio livre de tumor (2.4) e nveis de morte para as clulas normais
abaixo de 44%.
Os resultados da Tabela 3.2 mostram que os protocolos apresentam bons
resultados, do ponto de vista da modelagem matemtica, pois o seu BED e seu
tempo de eliminao so aceitveis do ponto de vista clinico.

0.35
Protocolo I
Protocolo II
Protocolo III
Protocolo IV
Protocolo V

Nmero de Clulas Tumorais

0.3

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

10

20

30

40
Tempo (Dias)

50

60

70

80

Figura 3.10 Dinmica do nmero de clulas tumorais para os protocolos listados na tabela
3.1.

Ainda na Figura 3.10 apresentada uma comparao da evoluo do


nmero de clulas tumorais para os diferentes protocolos simulados. Observa-se
que quase todos os protocolos simulados levam morte do tumor entre 30 50 dias,
com exceo do protocolo V, que leva morte do tumor em mais de 50 dias,
conforme os resultados apresentados na tabela 3.2. Tambm se pode observar que
a altura de cada pico, que est relacionada frao de clulas mortas aumenta ou
diminui conforme a agressividade do tratamento.

65

4 CONTROLE CONTNUO POR PARTES APLICADO AO MODELO


DE CRESCIMENTO DE TUMORES DE MAMA
Neste captulo ser encontrada uma funo de controle pela metodologia do
controle timo linear feedback e aplicado de forma continua por partes para o
modelo populacional de crescimento do cncer de mama proposto por Pillis e
Radunskaya (2003) para se determinar parmetros que levam o sistema ao controle
em torno da trajetria livre de tumor. Esta aplicao simular o tratamento do cncer
de mama com radioterapia.
Em trabalhos anteriores (SILVEIRA, 2007, STIEGELMEIER, 2007) a funo
de controle foi encontrada de forma linear contnua feedback, ou seja, foi aplicada
em todos os instantes. O que para efeitos de realidade seria impossvel, pois a
radioterapia aplicada em pequenas fraes por um curto perodo de tempo que
no ultrapassa uma hora. Ento nos vemos diante da necessidade de controlarmos
o sistema em pequenos intervalos de tempo sendo assim de uma aplicao real.
Inicialmente ser apresentada a teoria do controle timo feedback e logo em
seguida a teoria do controle contnuo por partes e as simulaes.

4.1

CONTROLE TIMO LINEAR FEEDBACK

O controle timo uma rea multidisciplinar e surgiu como uma


generalizao do clculo das variaes. Este constitui uma das metodologias que
permite resolver problemas de otimizao em espaos de dimenso infinita. uma
rea de investigao atual, alvo de grande desenvolvimento quer na vertente terica,
quer em aplicaes a situaes reais, com inmeras abordagens e aplicaes, na
matemtica, engenharia, economia, cincias sociais, medicina, entre outras
(BRYSON Jr. apud DA SILVA, 2005)
Uma metodologia para encontrar o controle timo linear feedback foi
proposta por Rafikov e Baltazar (2005). Eles encontraram as condies que
garantem a aplicao do controle linear em sistemas no-lineares. Na teoria do

66

controle existem dois tipos de problemas: o controle de programa e a sntese do


controle. Para o primeiro, a funo do controle u (t ) encontrada como uma funo
do tempo. Ou seja, nesse caso a funo de controle timo determina uma trajetria
tima que corresponde a uma condio inicial dada do sistema. No segundo caso, a
funo do controle u (t , x) depende do tempo e de variveis de estado. Este tipo de
controle chamado controle feedback ou controle com realimentao e pode ser
aplicado para qualquer condio inicial. Se as variveis do sistema so desvios do
regime desejado, o controle timo estabiliza o sistema em torno da trajetria
desejada, minimizando o funcional que caracteriza os desvios quadrados da
trajetria e do controle do regime desejado.

4.1.1 Formulao do Problema

Dado o seguinte sistema no-linear:


y&= A(t ) + h( y )

(4.1)

onde y R n o vetor de estado, A R nxn cujos elementos dependem do tempo e


h( y ) o vetor cujos elementos so funes no lineares contnuas.

O sistema controlado tem a seguinte forma:


y&= A(t ) y + h( y ) + Bu

(4.2)

onde B nxm a matriz constante e u n o vetor de controle.


Temos que observar que a escolha da matriz A na equao (4.1) no
nica, e isto pode influir no desempenho do controlador.
Rafikov e Baltazar (2007) apresentaram um resultado importante sobre a
possibilidade do controle linear que possa garantir a estabilidade do sistema (4.2) e
minimizar o funcional no quadrtico.
Teorema 1. Se existem matrizes Q(t) e R(t), positiva definida, sendo Q(t) simtrica, tal
que a funo:

67

l ( y ) = y T Qy h T ( y ) Py y T Ph( y )

(4.3)

definida positiva ento o controle linear feedback


u = R 1 BT Py

(4.4)

timo, para transferir o sistema no linear (4.2) do estado inicial ao estado final

y (t f ) = 0

(4.5)

Minimizando o funcional

tf

J=

(l ( y ) + u

Ru dt

(4.6)

onde a matriz P R nxn simtrica positiva (para todo t [0, t f ] ) e satisfaz a seguinte
equao matricial diferencial de Riccati
P&+ PA + A T P PBR 1 B T P + Q = 0

(4.7)

satisfazendo a condio final

P(t f ) = 0

(4.8)

Temos que notar que com o controle feedback (4.4) existe uma vizinhana 0
, n da origem tal que se y0 0, ento a soluo y(t) = 0, t 0, do sistema

controlado (4.2) localmente assintoticamente estvel, e

J min = y0T P(0) y0

(4.9)

Finalmente, se = n ento a soluo y(t) = 0, t 0, do sistema controlado


(4.2) globalmente assintoticamente estvel.

68

Demonstrao:
Consideramos o controle linear feedback (4.4) onde a matriz P determinada
pela equao (4.7) que transfere o sistema no-linear (4.2) do estado inicial ao estado
final (4.5) minimizando o funcional (4.6), onde a funo l(y) tem que ser determinada.
De acordo com Programao Dinmica (BELLMAN, 1957) se o mnimo
existe e V uma funo suave de condies iniciais, ento ela satisfaz a equao
de Hamilton-Jacobi-Bellman:

~
dV

min
+ y T Qy +u T Ru = 0
u
dt

(4.10)

Considerando a funo de Lyapunov:


V = yT P (t ) y

(4.11)

onde P(t) matriz simtrica definida positiva e satisfaz a equao diferencial de


Riccati (4.7).
A derivada da funo V, calculada na trajetria tima com o controle (4.4), :

V&= y&T P(t ) y + y T P&(t ) y + y T Py&

= y T AT (t ) + h T ( y) y T P(t ) B(R 1 )B T P(t ) y + y T P&(t ) y + y T P(t ) A(t ) y + h( y) BR 1 B T P(t ) y

Substituindo V& em (4.10) obtemos,

y T P&+ AT P + PA PBR 1 B T P y + h T ( y ) Py + y T Ph( y ) + l ( y ) = 0

Ento:
l ( y ) = yT Qy hT ( y )Py yT Ph( y )

Para a funo positiva definida l(y) e a matriz R definida positiva, a derivada da funo
(4.11), calculada nas trajetrias timas do sistema (4.2) dada pela frmula:

69

V&= l ( y ) u T Ru ,

(4.12)

e ela definida negativa. Ento, a funo (4.11) funo de Lyapunov, e o sistema


controlado (4.2) localmente assintoticamente estvel. Integrando a derivada da
funo Lyapunov (4.11) dada por (4.12) ao longo da trajetria tima, ns obtemos:

J min = y 0 P(0) y 0 .
T

(4.13)

Finalmente, se = n , a estabilidade global assinttica uma conseqncia


da condio para a funo de Lyapunov (4.11) V(y) quando ||y|| .
Conforme a teoria do controle timo de sistemas lineares com funcional
quadrtico (ANDERSON; MOOR, 1990), a soluo da equao no linear diferencial
de Riccati (4.7) positiva definida e simtrica para todos os valores de t [0, t f ] e
para R > 0 e Q 0 dadas.
Se o intervalo de tempo infinito e as matrizes A, B Q e R tm elementos
constantes, ento a matriz P definida positiva a soluo da equao no-linear
algbrica de Riccati
PA + AT P PBR 1 B T P + Q = 0

(4.14)

Observao 1. Da teoria do controle timo sabe-se que o controle timo linear


depende de valores das matrizes de ponderao Q e R do funcional (ANDERSON;
MOOR, 1990). Ento, se para matrizes Q e R escolhidas no foi satisfeita a condio
de positividade definida da funo (4.3), uma das opes da nova escolha destas
matrizes pode ser o aumento de valores de elementos diagonais da matriz Q
deixando os mesmos valores da matriz R.
Observao 2. No caso particular, se a funo h(y) da equao (4.2) pode ser escrita
em forma

70

h( y ) = G ( y ) y

(4.15)

Ento a funo l(y) tem a forma

~
l ( y ) = y T Qy

(4.16)

e conforme Rafikov e Baltazar (2005), a condio da positividade definida da funo


(4.3) reduz-se condio da positividade definida da matriz
~
Q = Q G T ( y ) P PG ( y )

(4.17)

Observao 3. A condio (JIANG; CHEN; TANG, 2003) suficiente para que a matriz
~
Q = Q G T P PG seja definida positiva

q~n

| q~

ij

| ,i = 1, 2 ,...,n

(4.18)

j =1, j i

4.1.2 Aplicao do controle timo linear feedback para o modelo de


crescimento de tumores de mama

O sistema no-linear (2.3) com controle tem a seguinte forma:

%&= r2 % (1 b2 % ) c4T% a3u

T&= r1T (1 b1T ) c2 IT c3T% a2u

IT
I&= s +
c1 IT d1 I a1u

+T
% ( 0) = % 0

Com condies iniciais: T (0) = T0


I ( 0) = I 0

(4.19)

71

A funo de controle u eliminar todos os tipos de clulas, mas com taxas


diferentes para cada tipo de clulas com coeficientes a1 , a 2 e a 3 . Os parmetros
utilizados foram apresentados na seo 2.4.
As matrizes Q e R influenciam diretamente na estabilidade do controle. Com
o intuito de facilitar a determinao dos parmetros da matriz Q. A escolha das
matrizes Q e R foram feitas atravs da anlise do tempo mdio de eliminao do
tumor de mama. Adota-se a forma diagonal da matriz para Q e R, pois deste modo
as componentes de estado e do controle so analisadas individualmente, facilitando
o ajuste e a interpretao biolgicas destas (SILVEIRA, 2007; STIEGELMEIER,
2007). Os elementos q11, q22 e q33 (elementos da diagonal principal da matriz Q
esto relacionados com a importncia que as clulas normais, tumorais e
imunolgicas respectivamente, representam no controle em questo, por isso o peso
dos elementos relacionados s clulas normais e tumorais maior. Essa escolha
sempre feita visando estabilidade do sistema.
Tomando as matrizes Q e R:

0
1 0

Q = 0 1
0
0 0 0, 01

R=[1]

A matriz P obtida resolvendo a equao de Riccati (4.7), atravs da funo


LQR do software MATLABTM.
Com as matrizes P, R e B, possvel calcular a funo de controle (4.4) que
tem a seguinte forma:

u = -0,0374(N - 1) + 0,4419(T) - 0,0093 ( I - 1,65)

As trajetrias do sistema controlado com controle timo linear feedback, com


condies iniciais (0,9; 0,25 ; 0,15) e ponto de equilbrio (1; 0; 1,65) podem ser vistos
nas figuras 4.1 e 4.2. Na figura 4.3 esto os valores da funo de controle u.

72

1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas

1.6

Nmero de clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
60
Tempo(dias)

70

80

90

100

Figura 4.1 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de mama com controle timo
linear feedback.

Imune

1.5

(1; 0 ; 1,65)

0.5

0
0.3
0.2
1

0.1

0.9

0
Tumor

1.1

-0.1

0.7

0.8
Normal

Figura 4.2 Diagrama de fase do sistema de crescimento de um tumor de mama com


controle timo linear feedback.

73

0.2
0.18
0.16
0.14

u(t)

0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0

10

20

30

40
50
60
Tempo(dias)

70

80

90

100

Figura 4.3 Funo de controle linear aplicada ao modelo de crescimento de tumor.

De acordo com os resultados obtidos possvel transferir um sistema no


linear que apresenta um regime com cncer, para um regime desejado, no nosso
caso, um ponto de equilbrio estvel de livre de tumor, segundo a teoria do controle
timo linear feedback para sistemas no lineares.

A funo de controle timo

proposta para o tratamento do cncer, pode ser aplicada para diversos tipos de
tratamento (quimioterapia, radioterapia, ou cirurgia), mediante a interpretao dos
significados especficos de cada um dos parmetros.
No entanto, ao aplicarmos o controle linear feedback em todos os momentos
temos uma incoerncia em termos prticos, pois o tratamento em cncer no
realizado em todos os instantes do tempo e sim, em curtos perodos. No presente
trabalho a forma de tratamento em questo a radioterapia, a qual aplica sees de
radiao ionizantes em curtos perodos de tempo que duram de 10 a 15minutos
(XIANGKUI et al, 2003), dependendo do estgio em que o tumor se encontra.
Deste modo ser proposto para o sistema (4.18) um controle sub timo, isto
, continuo por partes para que se possa simular o tratamento de forma mais
adequada realidade.

74

4.2

CONTROLE CONTNUO POR PARTES

Existem numerosos exemplos de sistemas dinmicos que em certos


instantes de tempo esto sujeitos a rpidas mudanas. Nas simulaes de tais
processos frequentemente conveniente e vlido assumir negligenciar as duraes
das mudanas rpidas e assumir que as mudanas podem ser representadas
atravs de saltos de estado. A aplicao adequada do controle, nestes casos, ser
dada de forma contnua por partes.
O sistema (4.1) ser controlado em um intervalo de tempo [ nT , nT + ]
para um perodo T e correr livre para o tempo restante (LU; L, 2002). Desta forma
se modela processos reais em que o controle aplicado em perodos muito curtos
de tempo.
A funo de controle contnua por partes u definida como

(4.20)

onde T um perodo arbitrrio de tempo, n o n-simo perodo e 0 < <


constante positiva. Para =

T
uma
2

T
, o controle linear feedback se reduz a sua forma
2

contnua apresentada na seo 4.1.


A trajetria descrita pelo sistema controlado tima no sentido de dirigir o
sistema ao ponto de equilbrio desejado livre de tumor minimizando o funcional J
durante o perodo de aplicao. A condio que garante a estabilidade do sistema
via controle feedback contnuo (4.6), pode ser estendida para o caso do controle
contnuo por partes, pois a avaliao realizada sobre a trajetria tima, se a funo
l(y) for definida positiva, ento o controle u transfere o sistema de uma condio
inicial a uma condio final.

75

4.2.1 Resultados

Nesta seo aplica-se a metodologia do controle contnuo por partes ao


modelo matemtico de crescimento de tumores dado em (4.18). Para esta forma de
controle necessrio aumentar os valores da diagonal principal da matriz Q, para
que o controle possa levar o sistema ao ponto de equilbrio desejado, mantendo-se
R constante. De Silveira (2007) e Stiegelmeier (2007) a matriz :

0
1 0

Q = n 0 1
0 e R=[1]
0 0 0, 01

Foram simulados diferentes valores de n para o que sistema (4.18) atinja o


ponto de equilbrio livre de tumor como mostra a Figura 4.4.
0.3
n=200
n=600
n=1000
n=2000
n=5000

Clulas tumorais

0.25

0.2

0.15

0.1

0.05

20

40
60
Tempo(dias)

80

100

Figura 4.4 Trajetrias do nmero de clulas tumorais aplicao do controle contnuo por
partes, para diversos valores de n.

76

Onde 1 n < 5000, o mximo valor assumido para n 5000, pois, de


acordo com a Figura 4.5 valores acima deste se tornam inviveis, pois os valores da
funo de controle so negativos, tornando negativa a populao de clulas
tumorais, significando que a partir da as clulas tumorais devem ser re-introduzidas
ao sistema para que se restabelea o ponto de equilbrio, o que do ponto de vista
clinico seria contraditrio. Para as simulaes com controle continuo por partes ser
adotado n=200.
0.3

0.25

-3

x 10

0.15
2

Clulas Tumorais

Clulas Tumorais

0.2

0.1

1
0
-1
-2

0.05

-3
25

25.5

26
Tempo (dias)

26.5

-0.05

10

20

30

40
50
60
Tempo (dias)

70

80

90

Figura 4.5 Trajetrias do nmero de clulas tumorais com aplicao do controle contnuo
por partes para n = 5000.

O passo temporal para a resoluo do sistema pelo mtodo numrico de


Runge-Kutta de ordem 4 foi ajustado para simular tratamento com radioterapia,
adotamos esse tempo de aplicao de 15 a 10 min. para os cinco dias teis da
semana.
A Figura 4.6 apresenta as trajetrias do sistema (4.19) controlado e a Figura
4.7 o diagrama de fase para o passo temporal de 15 min., pode-se observar ento
que o tumor foi eliminado em 49 dias e que o sistema entra em equilbrio estvel
livre de tumor em 85 dias.

77

1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas

1.6

Nmero de clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo(dias)

60

70

80

Figura 4.6 Trajetrias temporais do sistema de crescimento de um tumor de mama com


controle contnuo por partes aplicado por 15 minutos.

Imune

1.5

(1; 0, 1,65)
1

0.5

0
0.3
0.2

1.1
1

0.1

0.9

0
Tumor

0.8
-0.1

0.7

Normal

Figura 4.7 Diagrama de fase do sistema de crescimento de tumor de mama.

78

A seguir, foi utilizado o passo temporal de 10 minutos. A Figura 4.8


apresenta as trajetrias do sistema (4.19) controlado e a Figura 4.9 o diagrama de
fase. Pode-se observar ento que o tumor foi eliminado em 61 dias.
1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas

1.6

Nmero de clulas

1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo(dias)

60

70

80

Figura 4.8 Trajetrias temporais do sistema de crescimento de um tumor de mama com


controle contnuo por partes aplicado por 10 minutos.

(1; 0; 1,65)

Imune

1.5

0.5

0
0.3
0.2

1.1
1

0.1

0.9

0
Tumor

0.8
-0.1

0.7

Normal

Figura 4.9 Diagrama de fase do sistema de crescimento de tumor de mama.

79

Ao variar o passo temporal estamos variando os valores da funo de


controle u, na Figura 4.10 foi simulado os valores da funo de controle contnuo por
partes. De acordo com esta figura, pode ser visto com mais clareza, como o controle
foi aplicado, isto , durante dias da semana, por um curto intervalo de tempo e no
restante do tempo os valores so zero, pois a funo de controle esta desligada
este fato pode ser observado na linha em preto que fica sobre o eixo x.
6

Funo de controle contnua por partes

Perodo de aplicao = 10min.


Perodo de aplicao = 15min.
5

10

20

30

40
50
Tempo (dias)

60

70

80

Figura 4.10 Valores da funo de controle contnua por partes.


0.3

Passo temporal =10min.

Nmero de clulas tumorais

0.25

0.2

0.15

0.1

Passo temporal =15min.


0.05

0
0

10

20

30

40
50
Tempo(dias)

60

70

80

Figura 4.11 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para perodo
de aplicao de 10 e 15 minutos.

80

A dinmica das clulas tumorais mostrada na Figura 4.11.


De acordo com os resultados obtidos mostramos que possvel transferir
um sistema no linear que apresenta um regime com cncer, para um regime
desejado, neste caso, um ponto de equilbrio estvel livre de tumor.
Silveira (2007) e Stiegelmeier (2007) demonstraram que o controle linear
continuo feedback u estvel para a trajetria desejada livre de tumor. Ento o
controle u para [ nT , nT + ] l timo no sentido de conduzir a trajetria desejada
minimizando o funcional J dado por durante o seu tempo de atuao. A condio
que garante a estabilidade do controle linear feedback para sistemas no-lineares,
definida como a positividade definida da funo (4.12) para o caso do controle
contnuo, pode ser estendida para o caso do controle contnuo por partes. Uma vez
que a avaliao realizada na trajetria tima, se a funo l(y) for definida positiva,
ento o controle transfere o sistema (4.19) de qualquer condio inicial condio
final.

4.3

DISCUSSES

As simulaes computacionais mostraram que a teoria do controle linear


para sistemas no lineares permite estabilizar o sistema de crescimento de tumor,
para o caso especifico de mama, estabilizando-o na trajetria desejada, o ponto de
equilbrio livre de tumor.
No entanto, a teoria do controle timo linear feedback, no se torna aplicvel
para fins de simulao de um tratamento de cncer, por isso foi proposto um
controle contnuo por partes, aplicamos ento o controle feedback em curtos
intervalos de tempo para que possa ser simulado o tratamento por radioterapia. Para
isso os valores a matriz Q foram aumentados para que o controle se tornasse mais
eficiente, dentre os valores escolhemos n = 200, tornando de conhecimento que este
valor no o melhor, pois possvel controlar o sistema para valores maiores que
200, no entanto, o de melhor aplicabilidade.
As estratgias de tratamento abordadas neste captulo so tericas podendo
servir de ferramentas para o estudo de estratgias de tratamento do cncer de
mama.

81

5 CLCULO DE PROTOCOLOS DE RADIOTERAPIA VIA


CONTROLE CONTNUO POR PARTES E MODELO LINEAR
QUADRTICO
Nesse captulo sero calculadas doses de radioterapia determinando
protocolos melhorados para o tratamento do cncer de mama. O clculo ser
atravs da comparao entre modelo linear quadrtico e com os valores da funo
de controle feedback, pois ambos representam a frao de morte celular num
determinado instante. No mesmo captulo tambm ser verificada a sua
aplicabilidade com o modelo linear quadrtico e o modelo de crescimento de
tumores.

5.1

CLCULO DA DOSE DE RADIOTERAPIA EXTERNA

Seja a equao para a frao de clulas sobreviventes aps a aplicao de


uma dose de radioterapia j definida na seo 3.2:

ln 2
d d 2 +
Tt

T pot

f = 1 e

(5.1)

Consideremos tambm a funo de controle feedback u definida na seo 4.4 dada


por:
u = 4,1743( % 1) + 23,8587(T ) 0, 4821( I 1.65)

(5.2)

Igualando (5.1) e (5.2) j que ambos representam a morte celular para um perodo
curto de tempo.

82

ln 2
d d 2 +
Tt

T pot

1 e

=u

d d
u
= 1 e

ln 2
Tt
T pot

ln | u | ln | |

Tomando: ln | u | ln | |

(5.3)

ln 2
Tt = d d 2
T pot

(5.4)

(5.5)

ln 2
Tt = A
T pot

d2 +d + A = 0

(5.6)

Resolvendo a equao quadrtica (5.6) obtemos

d1,2

2 4 A
=
2

(5.7)

Tomando d positiva, temos:

d =

+ 2 4 A
2

(5.8)

Deste modo a dose em funo do controle u e do modelo linear quadrtico :


D = d .k 1

(5.9)

onde k o fator de correo dose/tempo, determinado pela razo entre o tempo de


exposio do paciente a radiao e o tempo total de tratamento (determinado pelo
nmero de sinais de controle) em minutos. O tempo de exposio do paciente a

83

radiao geralmente varia de 10 a 15 minutos, de acordo com a taxa dose utilizada e


o tipo de tratamento recomendado pelo radiologista (XIANGKUI et al,2003).
O valor numrico de k depende do numero de fraes e do tempo de
exposio diria a radiao, dada por:

k (u , Tt ) =

Tt (min)
(24.60(min .)).nc

(5.10)

onde nc o total de vezes que o controle u aplicado ao sistema de crescimento de


tumores.

5.1.1 Resultados

Foram calculadas doses de radioterapia (5.8) para diferentes perodos de


aplicao do controle, isto , como o perodo de aplicao varia de 10 a 15 minutos,
foram realizados os clculos para esses dois perodos.
Os resultados esto sumarizados nas tabelas 5.1 e 5.2 apresentando as
novas doses para o tratamento do cncer de mama.
O corpo da tabela (em cinza) representa os cinco dias teis da semana para
o qual as doses foram calculadas. Na ltima linha da tabela apresentada a soma
de todas as doses dirias para cada protocolo.
Como se pode observar o valor da primeira dose menor que o da segunda
logo em seguida ocorre um aumento e ento elas voltam a decrescer. Isso se deve
aos valores da funo de controle, como pode ser visto na Figura 5.1.

84

Funo de controle contnua por partes

Perodo de aplicao = 10min.


Perodo de aplicao = 15min.
5

10

20

30

40
50
Tempo (dias)

60

70

80

Figura 5.1 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para perodo
de aplicao de 10 e 15 minutos.

Tabela 5.1 - Doses calculadas (em Gy) para 15 minutos de aplicao de radioterapia.
Protocolo I
1 semana

1,36

1,50

1,54

1,58

1,54

2 semana

1,51

1,48

1,44

1,40

1,36

3 semana

1,32

1,27

1,22

1,14

1,08

4 semana

1,02

0,92

0,85

0,78

0,71

5 semana

0,58

0,50

Dose total = 26Gy

85

Tabela 5.2 - Doses calculadas (em Gy) para 10 minutos de aplicao de


radioterapia.
Protocolo II
1 semana

2,03

2,23

2,33

2,37

2,38

2 semana

2,42

2,38

2,34

2,30

2,26

3 semana

2,24

2,18

2,13

2,09

2,04

4 semana

1,99

1,93

1,88

1,83

1,77

5 semana

1,69

1,62

1,56

1,49

1,43

6 semana

1,29

1,22

1,14

1,07

0,99

7 semana

0,81

0,73

0,66

0,58

0,51

Dose total = 59Gy

Tabela 5.3 - Doses de radioterapia (em Gy) do fracionamento convencional usual do


cncer de mama.
Protocolo III
1 semana

2 semana

3 semana

4 semana

5 semana

Dose total = 50Gy


Nessa nova proposta de tratamento as doses so decrescentes. Isso torna
esses novos protocolos vantajosos em comparao aos usuais, pois quando
diminumos a dose no passar do tempo, estamos diminuindo o valor do BED (Dose
Biologicamente Efetiva), com isso minimizamos tambm os efeitos das reaes
tardias causadas pelas irradiaes.
Por outro lado as novas doses calculadas (Tabela 5.1 e 5.2) foram
simuladas para o modelo linear quadrtico e modelo de crescimento de tumores
para verificarmos a efetividade das mesmas para o tratamento de tumores de mama
e comparadas com o protocolo usual de tratamento (Tabela 5.3).

86

1.8

1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas

1.2

1.2

Nmero de clulas

1.4

1
0.8
0.6

1
0.8
0.6
0.4

0.4

(a)

0.2
0

Normais
Tumorais
Imunolgicas

1.6

1.4

10

20

30

40
50
Tempo(dias)

60

70

(b)

0.2
0

80

10

20

30

40
50
Tempo(dias)

60

70

80

90

1.8
Normal
Tumor
Imune

1.6
1.4

Nmero de Clulas

Nmero de clulas

1.6

1.2
1
0.8
0.6
0.4

(c)

0.2
0

10

20

30

40
50
Tempo (Dias)

60

70

80

Figura 5.2 . Aplicao das doses no modelo linear quadrtico e de crescimento de tumores
para as doses das tabelas 1,2 e 3 (a) Protocolo I Fracionamento da dose com tempo de
aplicao de 15 minutos com tempo de eliminao de 48 dias

(b) Protocolo II

Fracionamento da dose com tempo de aplicao de 10 minutos com tempo de eliminao


de 47 dias (c) Protocolo III Fracionamento usual com tempo de eliminao de 47 dias.

De acordo com a Figura 5.2 vemos que nos trs casos o tumor foi eliminado
com o mesmo perodo de tempo. Para verificarmos qual deles ser melhor ser
analisado o BED, isto , qual o protocolo que causa menos danos aos tecidos. Na
tabela 5.4 tem-se os valores do BED para os trs protocolos.

87

Tabela 5.4 Clculo da Dose Biologicamente Efetiva no incio e fim do tratamento


com radioterapia (BED) para as doses das tabelas (5.1), (5.2) e (5.3)
BED no incio

BED no final do

do tratamento

tratamento

Protocolo I

29Gy

27Gy

Protocolo II

72Gy

62Gy

Protocolo III

60Gy

60Gy

Conforme os resultados da Tabela 5.4 verificamos que o melhor protocolo de


tratamento do cncer de mama do ponto de vista da modelagem matemtica o
Protocolo I que alm de apresentar menor dose total apresenta menos danos aos
tecidos. Temos com isso vantagens teraputicas e de custos, pois desta forma
minimiza-se os efeitos das reaes causadas pelas radiaes ionizantes e mais
pessoas sero beneficiadas com essa forma de tratamento.

88

6 CONCLUSES
A presente dissertao trata da modelagem matemtica de cncer de mama
e o seu tratamento com radioterapia.
Inicialmente foi estudada a dinmica do modelo de crescimento de tumores
e foram encontrados os pontos de equilbrio. Mostrou-se para quais valores de
parmetros o ponto de equilbrio livre de tumor localmente estvel. Em seguida,
ajustou-se o parmetro r1 , que est relacionado com a agressividade do tumor, para
que representasse um tumor de mama.
O modelo de crescimento de tumor de mama foi acoplado ao modelo linear
quadrtico com a incluso do termo de repopulao. Nas simulaes resolvemos o
sistema no-linear de EDOs pelo mtodo numrico de Runge-Kutta. Foram
simulados quatro protocolos diferentes de tratamento por radioterapia encontrados
na literatura. Destes, foram analisadas o tempo que o tumor eliminado e sua dose
biologicamente

efetiva

(BED).

Dentre

os

protocolos,

os

esquemas

de

hipofracionamento, apesar de se mostrarem mais agressivos (frao de morte


celular maior para os tecidos sadios), as respostas foram melhores, pois eliminam
mais rapidamente o tumor. Tambm foram simulados protocolos alternativos de
tratamento (com dose total menor), estes tambm apresentaram resultados
satisfatrios com um tempo de eliminao prximo a protocolos padro.
Conseguimos reduzir as doses e seus efeitos sobre os tecidos sadios. Ressaltamos
aqui a importncia de pesquisas com novos protocolos na inteno de se evitar
super dosagens e com isso aumentar a sobrevida da paciente reduzindo assim os
danos aos tecidos adjacentes. Ressaltamos que em todos os casos o sistema
convergiu para o ponto de equilbrio livre de tumor como era desejado.
Ao sistema de crescimento do tumor de mama aplicamos o controle continuo
por partes para levarmos o sistema ao ponto de equilbrio livre de tumor. A funo de
controle feedback foi aplicada por partes, isto , em curtos intervalos de tempo para
que com isso consegussemos simular o tratamento por radioterapia, que aplicado
por alguns minutos durante cinco dias da semana. Foram testados perodos de
aplicao de 10 e 15 minutos.
Os valores da funo de controle foram comparados com a frao de clulas
mortas do modelo LQ para se obter o melhor protocolo. As doses obtidas foram

89

decrescentes e de acordo com os valores da funo de controle. As doses


decrescentes foram testadas no modelo de crescimento de tumores acoplado ao
modelo linear quadrtico, para verificarmos a efetividade das mesmas. Essas se
mostraram efetivas eliminando o tumor e com menores danos j que as doses
decrescem no passar do tempo, o que seria um ganho em termos teraputicos. Essa
concluso est de acordo com referncias recentes (YARNOLD, 2005), nas quais se
apresenta protocolos com doses menores para o cncer de mama.
Uma concluso importante no que diz respeito falta de dados clnicos e
experimentais para os valores dos parmetros do modelo Linear quadrtico e de
crescimento de tumores.
O desafio futuro ser a elaborao de um problema de otimizao para
encontrar a dose de radioterapia que seja tima.
Tambm sugerimos que outros parmetros biolgicos (redistribuio,
reoxigenao e reparo) sejam inseridos ao modelo linear quadrtico para que os
protocolos possam ser comparados com os em uso atualmente.

90

7 REFERNCIAS

ABREU, E.; KOIFMAN, S. Fatores prognsticos no cncer de mama feminina.


Revista Brasileira de Cancerologia, v. 48, n. 10, p. 113-131, 2002.

ANDERSON, B.D.O; MOOR, J.B. Optimal Control: Linear Quadratic Methods. New
York: Prentice-Hall, 1990.

BASSANEZI, R.C. Ensino aprendizagem com modelagem matemtica: uma nova


estratgia, So Paulo: Contexto, 2002.

BELLMAN, R. Dynamic Programming . Princeton, New Jersey, 1957.

BERGMANN, A. Prevalncia de linfedema subseqente a tratamento cirrgico para


cncer de mama no Rio de Janeiro. Rio de Janeiro: Fundao Oswaldo Cruz, 2000,
Dissertao de Mestrado, Fundao Oswaldo Cruz, 2000

BRASIL. Ministrio da sade. Secretaria Nacional de assistncia sade. Instituto


nacional do cncer (INCA). Coordenao de Programas de Controle de Cncer
Estimativa da incidncia de cncer no Brasil 2006l. INCA/PRO-ONCO; 2005.

CHAGAS, C.R. Cncer de mama: Iniciao e crescimento tumoral, Formao de


metstases e aspectos de interesse clnico. Femina, v. 24, n. 1, jan./fev. 1996.

CHEN, Y.C.; HUNTER, D.J. Molecular epidemiology of cancer. CA Cancer J Clin; v.


55, p.45-54, 2005.

CLARK, G.M. Prognostic and predictive factors. Diseases of breast. 5. ed.


Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. p. 461.

91

DALE, R.G.; JONES, B.; SINCLAIR, J.A. Dose equivalents of tumour repopulation
during radiotherapy: the potential for confusion. The Bristish Journal of Radiology, v.
73, p. 892-894, 2000.

DA SILVA, C.J.S. Abordagens do Clculo das Variaes e Controle timo ao


Problema de Newton de Resistncia Mnima. Aveiro, UA, 2005, Dissertao
(Mestrado em Matemtica e Aplicaes), Universidade de Aveiro, 2005.

FISTER,

K.R;

Chemotherapeutic

PANETTA,
Cell-Kill

J.C.

Optimal

Strategies.

Control

Society

for

Applied
Industrial

to

Competing

and

Applied

Mathematics, v. 63, n. 6, p. 1954-1971, 2003.

FOWLER, J.F. Development of radiobiology for oncology - a personal view. Phys.


Med. Biol, v. 51, p. 263-283, 2006.

FOWLER, J.F. The linear quadratic formula and progress in fractionated


radiotherapy. The Bristish Journal of Radiology, v. 62, p. 679-694, 1989.

GAGLIARD, G. et al. Radiation pneumonitis after breast cancer irradiation: analysis


of the complication probability using the relative seriality model. Int. J. Radiation
Oncology Biology Physics, v. 46, p. 373-381, 2000.

GUERRERO, M.; ALLEN LI, X. Analysis of a large number of clinical studies for
breast cancer radiotherapy: estimation of radiobiological parameters for treatment
planning. Physics in Medicine and Biology, v. 48, p. 3307-3326, 2003.

JIANG, G.P.; CHEN, G.; TANG, W.K.S. A new criterion for chaos synchronization
using linear state feedback control. Int. J. Bifurcation and Chaos, v. 13, p. 2343-2351,
2003.

JIANG, Y.; PJESIVAC, J.; FREYER, J.C. A Multiscale Model for Avascular Tumor
Growth. Biophysical Journal, v. 89, p. 38843894, 2005.

92

HALL, E.J. Radiobiology for the radiologist. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 4th Edition, 2000.

LU, J.; WU, X.; L, J. Synchronization of a unified chaotic system and the application
in secure communication. Physics Letters A, v. 305, p. 365370, 2002.

MARIN, C. et al. Disponvel em:


<http://www.biofisica.ufsc.br/index.jsp?page=arquivos/radioterapia.htm> Acesso em
agosto de 2007.

MOONEN, L.; BARTELINK, H. Antitumor treatment fractionation in radiotherapy.


Cancer treatment Reviews, v. 20, p. 365-378, 1994.

MULLER-RUNKEL, R.; VIJAYAKUMAR, S. Equivalent Total Doses for Different


Fractionation Schemes, Based on the Linear Quadratic Model. Radiology, v. 179, p.
573-577, 1991.

PILLIS, L.; RADUNSKAYA, A. The Dynamic of an Optimally Controlled Tumor Model:


A Case Study. Journal of Theoretical Medicine, v. 37, p. 1221-1244, 2003.

RAFIKOV, M.; BALTAZAR, J. M. Optimal Linear and Nonlinear Control Desing for
Chaotic System,

Proceedings

of International Design Engineering Technical

Conferences IDTEC05 2005 and Computers and Information in Engineering


Conference Long Beach, California, USA, September, p. 24-28, 2005.

RAFIKOV, M.; BALTHAZAR, J.M. On control and synchronization in chaotic and


hyperchaotic systems via linear feedback control. Comunications on Nonlinear
Science and Numerical Simulations, (in press) 2007.

RIVOIRE, W. A. et al. Biologia molecular do cncer cervical. Revista Brasileira de


Sade Materno Infantil, Recife, v.6, n.4, p. 447-451, out./dez. 2006.

RIBEIRO, E.M.S. F.; FREIRE-MAIA, N. Cncer: Causas, preveno e tratamento.


Cincia Hoje, n. 189, p. 34-39, dez. 2002.

93

ROOSE, T.; CHAPMAN, S.J.; MAINI, P.K. Mathematical Models of Avascular Tumor
Growth. Society for Industrial and Applied Mathematics, v. 49, n. 2, p. 179208,
2007.

SAUTE, G.S. Modelagem Matemtica da Dinmica e Controle do Crescimento de


Tumores. Iju: UNIJU, 2006, Dissertao (Mestrado em Modelagem Matemtica),
Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, 2007.

SILVEIRA, J.C. Modelagem Matemtica do Crescimento do Cncer de Prstata com


Controle timo do Tratamento Atravs da Radioterapia. Iju, UNIJU, 2007,
Dissertao (Mestrado em Modelagem Matemtica), Universidade Regional do
Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, 2007.

SHELEY, W. et al. A shorter fractionation schedule for postlumpectomy breast


cancer patients, Int. J. Radiation Oncology. Biology Physics, v.47, p. 1219-1228,
2000.

STEEL, G. Basic clinical radiobiology. 3. ed. Hodder Arnold; 2002. p. 147.

STIEGELMEIER, E.W. Modelagem Matemtica do Crescimento de Tumores com


Tratamentos Atravs da Radioterapia. Iju, UNIJU, 2007, Dissertao (Mestrado em
Modelagem Matemtica), Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio
Grande do Sul, 2007.
XIANGKUI, M. et al. The effect of fraction time in intensity modulated radiotherapy:
theoretical and experimental evaluation of an optimization problem. Radiotherapy
and Oncology, v. 68, p. 181-187, 2003.
YARNOLD, J. et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse
effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: Long-term results of a
randomized trial. Radiotherapy Oncology, v. 75, p. 9-17,2005.

94

WHELAN, T. et al. Randomized trial of Breast irradiation schedules after lumpectomy


for women with lymph node-negative breast cancer. J. Nat Cancer Inst, v. 94, p.
1143-1150, 2002.

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