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Partie 1.

Le corps

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Chapitre 8 - L'appareil rnal et urinaire


LES REINS ET LE TRACTUS URINAIRE
George P. Hemstreet
Lappareil rnal et urinaire est constitu dun ensemble complexe dorganes qui ont pour
fonction de filtrer les rsidus du sang et de former, de stocker et dexcrter lurine. Ces
organes sont essentiels au maintien de lhomostasie par le contrle de lquilibre hydrique,
de lquilibre acido-basique et de la pression artrielle. Les principaux organes de ce systme
sont les deux reins et la vessie. Au cours du processus de filtration des dchets du sang, les
reins peuvent tre exposs des concentrations leves de substances toxiques dorigine
endogne et exogne. Certaines cellules rnales sont ainsi exposes des concentrations mille
fois plus leves que les concentrations sanguines.
Les consquences des facteurs nocifs sur la fonction rnale sont dites prrnales lorsque la
vascularisation du rein est compromise, rnales quand le rein lui-mme est affect, ou
postrnales lorsquil y a lsion des voies excrtrices empruntes par lurine entre le rein et
lextrmit de lurtre. Les problmes postrnaux sont gnralement de type obstructif. La
prostate est souvent le sige dune obstruction du fait de sa position entre la vessie et lurtre
terminal. Une pathologie prexistante de la prostate, de la vessie ou des uretres, en particulier
une infection, une obstruction par des corps trangers, tels que les lithiases, peuvent
compromettre la fonction rnale et augmenter la vulnrabilit aux anomalies acquises ou
congnitales.
Il est important de comprendre la microanatomie et les mcanismes dchanges molculaires
qui interviennent dans le systme rnal et urinaire pour valuer la sensibilit aux expositions
pro-fessionnelles et en assurer la surveillance et la prvention. Les substances toxiques
semblent sattaquer prfrentiellement certains sites spcifiques des reins ou de la vessie, ce
qui se traduit par la libration de marqueurs biologiques propres au segment atteint.
Traditionnellement, ltude des prdispositions aux maladies sest faite dans une perspective
pidmiologique didentification des travailleurs risque. Aujourdhui, grce une meilleure
comprhension des mcanismes physiopathologiques, lvaluation du risque individuel au
moyen de marqueurs biologiques de susceptibilit, dexposition, deffet et de maladie est
devenue possible. Llaboration de stratgies pour protger les travailleurs contre les risques
professionnels se heurte cependant de nouvelles questions dthique dues la ncessit de
tenir compte du rapport cot-efficacit des mesures prventives. Les progrs raliss dans le
domaine des tests gntiques pour valuer la prdisposition aux maladies et dans celui des
indicateurs biologiques dexposition et deffet permettent de savoir o et quel moment
lintervention peut tre le plus bnfique. Ce chapitre prsente une description du systme
rnal et urinaire qui pourra servir de base des recommandations sur lvaluation et la
rduction des risques professionnels tout en tenant compte des questions dthique associes.
Lanatomie et la physiopathologie du rein
Le rein humain est un organe complexe qui filtre les rsidus du sang grce la production
durine. Les reins assurent galement plusieurs autres fonctions vitales, notamment le
maintien de lhomostasie, la rgulation de la pression artrielle et de la pression osmotique,
ainsi que lquilibre acido-basique. Le rein reoit 25% du dbit sanguin cardiaque, ce qui le
rend vulnrable aux toxines endognes et exognes.

Les reins sont situs de chaque ct de la colonne vertbrale dans la rgion lombaire. Chacun
des deux reins pse environ 150 g et a environ 12 cm de hauteur pour 6 cm de largeur. On
observe deux zones: une zone externe, le cortex, et une zone plus profonde, la mdullaire du
rein. Le bassinet est la cavit borde de tissu rnal qui prend naissance au bord concave du
rein et se prolonge par lurtre. Le sang parvient au cortex et la mdullaire par les branches
de lartre rnale et ses subdivisions successives. Chaque artriole se termine au niveau dune
unit de filtration, le nphron. Un rein sain contient environ 1,2 million de nphrons rpartis
de faon stratgique entre le cortex et la mdullaire.
Tout nphron comporte un glomrule, cest--dire un peloton capillaire englob par une
capsule en deux couches, la capsule de Bowman, dont la lumire souvre dans le tube
contourn proximal. La portion fluide du sang, le plasma, est force dans la capsule de
Bowman, puis le filtrat glomrulaire passe dans le tube contourn proximal. Environ 99% de
leau et des nutriments essentiels filtrs (acides amins, glucose) sont rabsorbs par les
cellules tubulaires et passent dans les capillaires qui entourent le tube contourn proximal. Au
niveau du glomrule, le sang non filtr est galement vacu par des capillaires, puis par la
veine rnale avant de retourner vers le cur.
Les nphrons ont laspect de longs conduits boucles multiples comprenant plusieurs
segments dont chacun est responsable de diverses fonctions qui, toutes, contribuent
lhomostasie de lorganisme. La Figure 8.1 montre un nphron dans ses rapports avec le
cortex et la mdullaire du rein. Chaque segment tubulaire reoit un apport sanguin diffrent
qui rgule le gradient ionique. Certaines substances chimiques exercent des effets toxiques
aigus ou chroniques sur des segments tubulaires spcifiques et dont la gravit dpend du type
dexposition et de la dose de substance xnobiotique. Selon le segment de la microanatomie
du nphron touch, diffrents aspects de la fonction rnale peuvent tre affects.
Figure 8.1 Rapports de la vascularisation, du glomrule et des lments tubulaires du nphron
et
orientation de ces lments dans le cortex et la mdullaire du rein

Les vaisseaux du rein ne vascularisent que les lments glomrulaires et tubulaires. Ils
apportent les rsidus filtrer, recyclent les nutriments, les protines et les lectrolytes et
fournissent loxygne ncessaire la vie de lorgane. Le cortex reoit 90% du flux sanguin,
cette proportion diminuant en direction de la mdullaire. Ce contraste marqu dapport
sanguin et lorientation des units de filtration sont essentiels au mcanisme contre-courant
grce auquel lurine est concentre et se charge des dchets et substances potentiellement
toxiques pour le rein.
Le glomrule comporte un ple vasculaire par o arrive lartriole affrente et un ple do
sort lartriole effrente. Les artrioles effrentes donnent naissance un rseau de capillaires
pritubulaires, lexception du tube contourn distal qui, lui, jouxte lartriole affrente du
glomrule. Les tubes proximaux et distaux, innervs par les terminaisons nerveuses
sympathiques, rpondent la stimulation du systme nerveux autonome et des mdiateurs
hormonaux, tels que la vasopressine (hormone antidiurtique (ADH)). La macula densa, qui
fait partie de lappareil juxtaglomrulaire du rein, produit la rnine, mdiateur de la pression
artrielle, en rponse aux variations de la pression osmotique et de la pression artrielle. La
rnine agit sur langiotensinogne pour donner langiotensine I. Sous leffet dune enzyme
hpatique, langiotensine I se transforme en un octopeptide, langiotensine II, agent

hypertenseur trs actif qui agit notamment par le biais dune constriction des artrioles
glomrulaires et dune production accrue daldostrone.
Le filtre glomrulaire permet uniquement le passage des protines dun certain poids
molculaire et dune certaine charge lectrostatique. La filtration du plasma est rgule par
lquilibre entre les pressions osmotique et hydrostatique. Des glycosaminoglycanes
(mucopolysaccharides) chargs ngativement inhibent par rpulsion lectrostatique la
filtration des substances anioniques. La membrane basale glomrulaire comprend plusieurs
couches dont trois importantes: un endothlium fenestr, la membrane basale proprement dite
et un pithlium pavimenteux constitu de pdicelles imbriqus qui mnagent les pertuis au
travers desquels passe le filtrat. En cas de lsion de cette membrane basale spcialise, ou de
lendothlium capillaire, lalbumine (protine de poids molculaire lev) peut se rpandre en
quantits anormalement leves dans lurine. La prsence dun excs dalbumine ou dautres
macroprotines dans lurine est un indice de lsion glomrulaire ou tubulaire.
Entourant chaque tube et chaque glomrule, il existe dans le rein une petite quantit de tissu
conjonctif que lon appelle linterstitium rnal. Linterstitium est trs discret dans la corticale
du rein et plus important dans la mdullaire. Avec le vieillissement de lindividu, la proportion
de cellules interstitielles dans le cortex augmente de concert avec lapparition de fibrose et de
tissu cicatriciel. Les cellules de linterstitium contiennent des gouttelettes lipidiques et
peuvent agir sur le contrle de la pres-sion artrielle par la libration dagents
vasoconstricteurs ou vasodilatateurs. Un certain nombre de glomrulopathies peuvent tre
compliques de lsions tubulaires et interstitielles, et inverse-ment. De ce fait, en cas
dinsuffisance rnale dpasse, il est quelquefois difficile de dfinir prcisment le mcanisme
pathognique impliqu.
Les tubes proximaux rabsorbent 80% du sodium, de leau et du chlore, ainsi que 100% de
lure. La partie terminale des tubes proximaux (segment P3) est la plus vulnrable aux
substances xnobiotiques nphrotoxiques. Lorsque les cellules proximales sont lses par des
mtaux lourds, tels que le chrome, la capacit du rein de concentrer les urines est altre et
lurine est anormalement dilue. En cas de toxicit dirige contre le segment P3, on assiste
la libration dans lurine denzymes, telles que la phosphatase alcaline intestinale, la N-actylbeta-D-glucosaminidase (NAG) ou la protine de Tamm-Horsfall.
Le diagnostic et les tests de nphrotoxicit
La cratinine (Cr) est une autre substance qui passe au travers du glomrule, mais qui nest
que trs peu rabsorbe par les tubes proximaux. Lors de linsuffisance rnale, les reins
perdent leur capacit dliminer les toxines produites par lorganisme et la cratinine srique
augmente. Etant donn que cette substance provient du catabolisme musculaire et dpend de
la masse maigre du patient, la sensibilit et la spcificit de ce paramtre pour mesurer la
fonction rnale sont faibles. On utilise nanmoins les mesures de cratinine pour des raisons
pratiques. Un test plus sensible et plus spcifique de la capacit dpuration plasmatique du
rein consiste calculer la clairance de la cratinine (ClCr) qui sobtient par la formule gnrale
ClCr= UCr V/PCr o UCr V est la quantit de cratinine excrte par unit de temps, et PCr la
concentration plasmatique en cratinine. Cependant, la clairance de la cratinine est difficile
mesurer, car elle ncessite le recueil des urines de vingt-quatre heures. Cette mthode nest
donc pas commode pour les tests en milieu professionnel. Les tests de clairance de substances
marques par des isotopes radioactifs, comme liodohippurate, dont lexcrtion est presque
exclusivement rnale, sont une autre possibilit mais, outre leur cot lev, ils posent eux
aussi des problmes pratiques si lon veut les raliser en milieu de travail. Une comparaison
de la fonction rnale des deux reins peut tre faite par double scintigraphie rnale isotopique
ou par cathtrisme slectif des deux reins, via luretre. Il est clair que ces mthodes ne
peuvent pas tre employes pour des tests grande chelle en milieu professionnel. Etant
donn quune perte de fonction rnale allant jusqu 70 80% peut sinstaller avant toute

lvation de la cratinine srique et que les autres tests existants sont difficiles pratiquer ou
trop coteux, il est ncessaire de recourir des marqueurs biologiques non invasifs pour
dceler les effets sur les reins dexpositions intermittentes de faibles doses dagents
nphrotoxiques. La partie ci-aprs sur les marqueurs biologiques tudie de manire dtaille
un certain nombre de substances permettant de dceler les lsions rnales dues des faibles
doses de toxiques ou les modifications prcancreuses du tractus urinaire.
Les cellules du tube proximal rabsorbent 80% des liquides, mais cest au mcanisme de
contre-courant et aux tubes distaux que revient la rgulation fine des quantits de liquides
rabsorber, par le biais de lhormone antidiurtique (ADH). Cette hormone est scrte par
lhypophyse qui est situe la base du cerveau et les quantits dADH libres dans la
circulation sont fonction de la pression osmotique et de la volmie. Des substances exognes,
telles que le lithium, peuvent lser les tubes distaux et causer un diabte insipide rnal (urine
excessivement dilue). Le diabte insipide peut galement tre dorigine hrditaire. Les
substances xnobiotiques affectent gnralement les deux reins, mais linterprtation devient
complexe lorsque lexposition ces produits est difficile objectiver ou en cas de maladie
rnale prexistante. Par consquent, cest souvent la suite dexpositions accidentelles des
doses leves que lon a pu identifier les substances nphrotoxiques. La majorit des
expositions des substances toxiques pour les reins, sur le lieu de travail, concernent de
faibles doses et passent inaperues en raison de la rserve du capital de filtration du rein et de
sa capacit compensatoire (hypertrophie ractionnelle). A ce jour, les mthodes cliniques ne
permettent toujours pas de dceler les expositions de faibles doses.
Lanatomie et la physiopathologie de la vessie
La vessie est un organe creux qui sert entreposer lurine. Normalement, elle se contracte de
faon volontaire pour permettre la miction par lintermdiaire de lurtre. La vessie est situe
dans la partie antrieure et infrieure de la rgion pelvienne. Elle est flanque de part et
dautre, par abouchement, de deux tubes musculeux parcourus de contractions pristaltiques,
les uretres, qui transportent lurine des reins vers la vessie. La lumire des bassinets, des
uretres et de la vessie est tapisse par lurothlium qui est un pithlium de transition. La
couche externe de lurothlium est faite de cellules parapluie recouvertes dune couche de
mucopolysaccharides. Les cellules de lurothlium sont disposes en couches successives
jusqu la membrane basale de la vessie. Ainsi, les cellules profondes sont protges par les
cellules plus superficielles. Toutefois, si la couche protectrice de mucopolysaccharides est
endommage, les cellules basales deviennent vulnrables aux substances prsentes dans
lurine. Larchitecture cellulaire de lpithlium transitionnel lui permet tour tour de se
dilater ou de se contracter, et la desquamation normale des cellules urothliales ne nuit pas
lintgrit des cellules basales.
La rgulation neurophysiologique qui quilibre le stockage de lurine et la miction peut subir
les effets nfastes de chocs lectriques ou dautres traumatismes, notamment des lsions de la
moelle pinire qui peuvent survenir sur le lieu de travail. Nombre de quadriplgiques
dcdent suite la perte du contrle vsical qui se complique de lsions rnales chroniques
par infections et lithiases. Il nest pas rare dobserver des infections chroniques dues une
vidange incomplte de la vessie, dorigine neurologique ou obstructive (par exemple, fracture
du bassin ou autres traumatismes de lurtre avec stnose rsiduelle). Une vulnrabilit
particulire des substances exognes sur le lieu de travail peut tre lorigine dinfections
chroniques par des bactries ou de lithiases responsables de pathologies inflammatoires
chroniques et malignes de la vessie.
Etant donn que de nombreuses altrations biochimiques surviennent lors de la
cancrogense, les molcules libres par les lsions et les processus de rparation de la
vessie peuvent servir de marqueurs intermdiaires pour des maladies toxiques ou malignes.
Les cellules de la vessie, comme celles du rein, sont dotes de systmes enzymatiques actifs,

tels que le cytochrome P-450, capable dactiver ou dinactiver les substances xnobiotiques.
Le degr dactivit des enzymes est dtermin par lhrdit et fait montre de polymorphisme
gntique. Lurine vacue contient des cellules provenant de lexfoliation de lpithlium
transitionnel des reins, des uretres, de la vessie, de lurtre prostatique et de lurtre. Les
altrations de ces cellules, survenues dans le cadre des pathologies du rein et de la vessie,
peuvent tre dtectes grce des marqueurs biologiques. Daprs Virchow, toutes les
maladies commencent dans les cellules. Cela doit inciter donner ces dernires toute
limportance qui leur revient, car elles sont le miroir molculaire de lexposition aux
substances xnobiotiques nocives.
La toxicologie de lenvironnement et du milieu de travail
Un nombre important de donnes pidmiologiques tendent confirmer la relation de cause
effet entre lexposition professionnelle des substances toxiques et le cancer de la vessie,
mais le rle prcis de ces expositions dans linsuffisance rnale et le cancer du rein est
difficile valuer. Il a t estim que jusqu 10% des cas dinsuffisance rnale dpasse
peuvent tre attribus des expositions professionnelles, mais ces rsultats sont difficiles
valider tant donn que les expositions aux nuisances chimiques ou environnementales varient
sans cesse, que les critres de diagnostic ne sont pas homognes et que le temps de latence
entre lexposition et lapparition de la maladie est souvent long. Selon les estimations, jusqu
deux tiers des nphrons des deux reins peuvent avoir cess dassumer leur fonction avant que
la perte du pouvoir dpuration rnale ne devienne cliniquement dcelable. Cependant, des
observations concordantes semblent indiquer que des facteurs de nphrotoxicit
antrieurement considrs comme socio-conomiques ou ethniques pourraient tre lis
lenvironnement, ce qui renforce lhypothse selon laquelle les produits toxiques jouent un
rle dans la pathogense de linsuffisance rnale.
La nphrotoxicit peut tre imputable directement aux substances xnobiotiques, mais ces
dernires peuvent aussi subir une activation ou une inactivation, en une ou en plusieurs
tapes, au niveau du rein ou du foie. Lactivation des substances xnobiotiques est rgule par
un ensemble complexe denzymes de phase I, de phase II ou denzymes accessoires. Lun des
principaux systmes enzymatiques de phase I est constitu par le cytochrome P-450 qui agit
par des ractions doxydation et de rduction. Les enzymes de phase II catalysent la
conjugaison, tandis que les enzymes accessoires rgulent le mtabolisme des mdicaments (le
tableau 8.1 donne la liste de ces enzymes). Divers modles animaux ont fait avancer les
connaissances sur les mcanismes mtaboliques. Lanalyse au microscope de coupes de reins,
ainsi que la microdissection de nphrons en culture tissulaire permettent de mieux
comprendre les mcanismes pathologiques. Cependant, les variations entre individus et entre
espces sont considrables et, bien que les mcanismes puissent tre similaires, la prudence
est de rigueur si on veut extrapoler les rsultats aux travailleurs. La priorit est donne
lidentification des substances xnobiotiques nphrotoxiques ou cancrognes, la
dtermination des cibles de ces produits et la mise au point de mthodes pour mieux dpister
les toxicits subcliniques pour le systme rnal et urinaire.
Tableau 8.1 Enzymes du rein intervenant dans le mtabolisme des mdicaments1
ENZYMES
Phase I

Phase II

Auxiliaires

Cytochrome P-450

Estrase

GSH peroxydase

Mono-oxygnase microsomale N-Actyltransfrase


FAD

GSSG rductase

Alcool et aldhydes

Superoxyde dismutase

GSH S-transfrase

dshydrognases
Epoxyde hydrolase

Thiol S-mthyltransfrase

Catalase

Prostaglandine synthtase

UDP glucuronosyltransfrase

DT-diaphorase

Monoamine-oxydase

Sulfotransfrase

Voies de rgnration de
NADPH

Les enzymes de phase I catalysent des ractions doxydation, de rduction ou dhydrolyse.


Les enzymes de phase II catalysent gnralement la conjugaison. Les enzymes auxiliaires
agissent de faon secondaire ou accessoire pour faciliter le mtabolisme des mdicaments.
Source: National Research Council, 1995.
Les maladies rnales et urinaires non malignes
Les glomrulonphrites sont des maladies inflammatoires ractionnelles de la membrane
basale glomrulaire et de lendothlium capillaire. La maladie peut prendre une forme aigu
ou chronique et les causes sont diverses: maladies infectieuses, auto-immunes ou
inflammatoires, ou expositions des substances toxiques. Les glomrulonphrites
saccompagnent dune vasculite systmique ou limite aux reins. En cas de nphrotoxicit
intense dirige contre linterstitium, des lsions secondaires et chroniques des glomrules
surviennent galement. La prsence lexamen microscopique de croissants pithlioglomrulaires ou de formes prolifratives signe la glomrulonphrite dans les biopsies de
reins. Les symptmes de glomrulonphrite sont la prsence de sang, de cylindres hmatiques
(globules rouges) ou de protines dans les urines, associe de lhypertension artrielle. Des
modifications des protines sanguines peuvent apparatre, notamment une baisse de certaines
fractions du complment srique. Celui-ci est un ensemble complexe de protines qui
interagissent et interviennent dans le systme immunitaire, la dfense de lhte et la
coagulation. Des observations directes et indirectes confirment limportance des substances
xnobiotiques en tant que facteurs causals dans lapparition de certaines glomrulonphrites.
Le glomrule empche les globules rouges du sang transporteurs doxygne de passer au
travers de son filtre. Aprs centrifugation, lorsquon examine lurine normale au fort
grossissement microscopique, on ne dcle quun globule rouge par 10 ml. Lorsque les
globules rouges passent au travers du filtre glomrulaire et deviennent ventuellement
dysmorphiques, on assiste la formation de cylindres hmatiques qui sont mouls sur la
forme cylindrique des tubes collecteurs.
La responsabilit des produits toxiques en tant que facteurs tiologiques des maladies
glomrulaires est confirme par des tudes pidmiologiques qui rvlent des expositions ce
type de produits chez des patients dialyss ou atteints de glomrulonphrite. Il est rare de
trouver des signes de lsions glomrulaires conscutives une exposition aigu un
hydrocarbure, bien que des tudes pidmiologiques en aient dj signal avec un rapport de
cotes (odds ratio (OR)) compris entre 2,0 et 15,5. Un exemple de toxicit aigu, le syndrome
de Goodpasture par intoxication aux hydrocarbures, est caus par la prsence dans le srum
danticorps dirigs contre le foie et les cellules pulmonaires, avec une ractivit croise pour
la membrane basale glomrulaire. Une exacerbation dun syndrome nphrotique avec des
quantits importantes de protines dans les urines a galement t observe chez des individus
rexposs des solvants organiques, tandis que dautres tudes rvlent un lien temporel entre
ces expositions et divers troubles rnaux. Dautres solvants, tels que les agents dgraissants,
les peintures et les colles, jouent un rle dans les formes plus chroniques de la maladie. Grce
aux connaissances acquises sur les mcanismes dexcrtion et de rabsorption des solvants, on
peut identifier des marqueurs biologiques parce que mme des lsions glomrulaires discrtes
saccompagnent de globules rouges en quantit anormale dans lurine. Bien que la prsence

de globules rouges dans lurine soit un signe cardinal de lsion glomrulaire, il est important
dliminer les autres causes dhmaturie.
Nphrite tubulo-interstitielle. Comme mentionn prcdemment, ltiologie de linsuffisance
rnale chronique dpasse est souvent difficile dterminer. Elle peut tre de nature
essentiellement glomrulaire, tubulaire ou interstitielle, apparatre soit la suite de multiples
pisodes aigus, soit sous leffet dexpositions chroniques de faibles doses de toxiques. La
nphrite tubulo-interstitielle chronique se caractrise par une fibrose de linterstitium et une
atrophie tubulaire. Dans sa forme aigu, on observe un important infiltrat inflammatoire
associ une collection liquidienne dans les espaces interstitiels. La nphrite tubulointerstitielle peut concerner essentiellement linterstitium ou bien se manifester la suite de
lsions tubulaires chroniques, ou encore tre la consquence de causes postrnales, telles
quune obstruction. Lenzyme prostaglandine-A-synthtase tire son origine essentiellement
dans linterstitium et intervient dans le rticulum endoplasmique de la chane de fabrication
de protines de la cellule. Certains produits xnobiotiques, tels que la benzidine et les
nitrofuranes, sont des cosubstrats rducteurs pour la prostaglandine-A-synthtase et exercent
une toxicit envers linterstitium.
Les nphrites tubulo-interstitielles peuvent tre provoques par une exposition au cadmium,
au plomb, ainsi qu un certain nombre de solvants organiques. Dans la plupart des cas, il
sagit dexpositions chroniques de faibles doses et la toxicit passe inaperue cause de la
rserve de fonction rnale et de la capacit qua le rein de restaurer certaines de ses fonctions.
Une nphrite tubulo-interstitielle peut galement tre la consquence de lsions vasculaires,
par exemple par intoxication chronique au monoxyde de carbone. Les cellules des tubes
contourns proximaux sont les plus vulnrables aux substances toxiques prsentes dans le
sang en raison dune exposition intense aux toxines qui traversent le glomrule, de la prsence
de systmes enzymatiques internes qui activent les toxiques et du transport slectif de ces
derniers. Selon lpithlium des diffrents segments du tube pro-ximal, les enzymes
lysosomiales peroxydasiques et dautres composantes des mcanismes gntiques ont des
caractristiques lgrement diffrentes. Ainsi, la toxicit au chrome peut se rvler par des
lsions la fois interstitielles et tubulaires. Des lsions des tubes collecteurs peuvent survenir
lorsque des enzymes spcifi-ques activent des substances xnobiotiques telles que le
chloroforme, lactaminophne et le p-aminophnol, de mme que des antibiotiques comme la
loradine. Une consquence indirecte des lsions des tubes collecteurs est lincapacit du rein
dacidifier lurine, avec pour corollaire lapparition dune acidose mtabolique.
Diabte insipide nphrognique. Cette maladie hrditaire ou acquise se caractrise par une
dilution anormale de lurine. La forme hrditaire implique des mutations des rcepteurs
lhormone antidiurtique (ADH) qui sont localiss sur la membrane basale et baso-latrale des
tubes collecteurs et dans la branche descendante de lanse de Henle. LADH rgule
prcisment la rabsorption deau et de certains ions tels que le potassium. Le diabte insipide
acquis peut concerner les cellules tubulaires ou linterstitium, ces deux lments pouvant tre
atteints par diverses pathologies. Le diabte insipide nphrognique peut sobserver dans
linsuffisance rnale dpasse la suite dune atteinte diffuse de linterstitium. Ce dernier est
alors incapable de maintenir lenvironnement hypertonique ncessaire aux mouvements
passifs deau partir des tubes collecteurs. Les maladies qui entranent des altrations
interstitielles diffuses sont notamment les pylonphrites, lanmie falciforme et les
uropathies obstructives. Lorsquelles sont associes des expositions professionnelles, ces
maladies rendent le rein plus vulnrable aux substances xnobiotiques. On a pu tablir quun
petit nombre de composs nphrotoxiques nuisent particulirement aux cellules des tubes
collecteurs. Une pollakiurie diurne ou nocturne (mictions frquentes) et une polydipsie (soif
excessive) sont les principaux symptmes du diabte insipide nphrognique. En rponse
lADH, les mouvements des liquides travers les cellules des tubes collecteurs gnrent des

canaux qui affectent la fonction microtubulaire des cel-lules. Ainsi, des mdicaments tels que
la colchicine sont susceptibles daffecter lADH. Deux mdicaments semblent agir par des
mcanismes lgrement diffrents pour contrer lADH: lhydrochlorothiazide et
lindomthacine, inhibiteur de la prostaglandine synthtase.
Le diabte insipide conscutif un traitement au lithium dpend de la dure du traitement, du
taux srique moyen de lithium et de la dose totale de carbonate de lithium absorbe. Il est
intressant de constater que le lithium se concentre dans les tubes collecteurs et affecte
ladnosine monophosphorique cyclique (AMP) qui joue un rle dans le mcanisme de
transport actif des ions. Les expositions dautres composs, tels que le mthoxyflurane et la
dmclocycline (utilise dans le traitement de lacn), peuvent galement entraner un diabte
insipide nphrognique par une voie diffrente qui rend les cellules pithliales insensibles
lADH.
Hypertension. Llvation de la pression artrielle, qui est la deuxime cause la plus frquente
dinsuffisance rnale dpasse, peut tre attribuable de trs nombreux mcanismes
tiologiques. Lhypertension artrielle peut tre cause par une nphropathie diabtique, une
nphropathie obstructive, une glomrulonphrite, une maladie polykystique du rein, une
pylonphrite ou une vasculite, beaucoup de ces maladies tant elles-mmes lies
lexposition des composs toxiques. Un petit nombre dexpositions professionnelles sont
directement corrles lapparition de lhypertension artrielle. Lune delles est la toxicit au
plomb qui entrane une ischmie glomrulaire et des lsions tubulo-interstitielles. Le
mcanisme de lhypertension artrielle induite par le plomb est probablement sous la
dpendance de lappareil juxtaglomrulaire, par le biais de la libration de rnine et la
transformation de la rnine par les enzymes hpatiques en angiotensine II. Les mdicaments
pouvant entraner de lhypertension artrielle sont notamment les amphtamines, les
strognes et les contraceptifs oraux, les strodes, le cisplatine, lalcool et les antidpresseurs
tricycliques. Lhypertension artrielle peut apparatre de faon progressive ou se dclarer
brutalement dans les formes malignes. Lhypertension artrielle maligne, caractrise par une
pression artrielle diastolique suprieure 110 mm Hg, saccompagne de nauses, de
vomissements et de cphales svres et constitue une urgence mdicale. On dispose de
nombreux mdicaments pour la combattre, mais un traitement trop brutal peut entraner une
hypoperfusion rnale et, secondairement, une perte supplmentaire de fonction rnale. Chaque
fois que possible, le traitement de choix consistera soustraire la personne intoxique la
substance nphrotoxique.
Le diagnostic diffrentiel de lhmaturie et de la protinurie
Lhmaturie (GR dans lurine) et la pyurie (GB dans lurine) sont les symptmes primaires de
nombreuses maladies du systme rnal et urinaire et peuvent tre considres, des fins de
classification, comme des marqueurs biologiques cellulaires non spcifiques. En raison de
leur importance, elles feront lobjet de commentaires spars. Le problme qui se pose aux
mdecins du travail consiste dterminer si une hmaturie est le signe dune maladie
chronique occulte susceptible de mettre en danger la vie du patient ou si elle est imputable
des expositions de nature professionnelle. Lvaluation clinique dune hmaturie doit
sappuyer sur une mthode normalise permettant de dterminer si lhmaturie est dorigine
prrnale, rnale ou postrnale.
Une hmaturie peut faire suite des lsions du rein proprement dit ou des lsions
nimporte quel niveau des voies excrtrices urinaires, notamment le rein, le bassinet, les
uretres, la vessie, la prostate et lurtre. Un pisode unique dhmaturie impose un examen
mdical ou urologique en raison de la gravit de certaines maladies associes ce symptme.
La prsence de plus dun globule rouge au fort grossissement microscopique peut tre
pathologique. Cependant, une hmaturie importante peut passer inaperue lexamen
microscopique lorsque lurine est hypotonique (dilue) avec hmolyse subsquente. Une

pseudo-hmaturie peut tre cause par les betteraves, les baies, les colorants vgtaux et les
fortes concentrations en urate. Une hmaturie initiale suggre une origine urtrale; une
hmaturie terminale est gnralement dorigine prostatique; et une hmaturie permictionnelle
est dorigine vsicale, rnale ou urtrale. Dans 21% des cas de tumeurs vsicales, on observe
une hmaturie majeure, tandis quune hmaturie microscopique nest constate que dans 2,2
12,5% de ces maladies.
La dcouverte de cellules dysmorphiques lors de lvaluation quantitative dune hmaturie
suggre une origine haute, en particulier en prsence de cylindres hmatiques. La relation
entre lhmaturie et la protinurie permet den savoir plus. Le filtre glomrulaire arrte
pratiquement toutes les protines de poids molculaire suprieur 250 000 daltons, tout en
laissant passer librement les protines de faible poids molculaire qui seront rabsorbes
normalement par les cellules tubulaires proximales. La prsence de protines de poids
molculaire lev dans lurine indique un saignement au niveau infrieur du tractus, tandis
que la prsence de protines de faible poids molculaire est un signe de lsions tubulaires.
Lexamen du rapport alpha1-microglobuline/albumine et a2-macroglobuline/albumine
permet de diffrencier les nphropathies glomrulaires des nphropathies tubulo-interstitielles
et des saignements de la portion distale des voies excrtrices pouvant signer une noplasie
urothliale et dautres causes postrnales, comme les infections des voies excrtrices
urinaires.
Un problme diagnostique particulier se pose lorsque deux ou plusieurs processus
pathologiques responsables du mme symptme sont prsents simultanment, par exemple,
une hmaturie dans une noplasie urothliale combine une infection des voies urinaires. Si
un patient est atteint des deux types de maladies et que linfection est traite et radique, le
cancer demeure. Par consquent, il est important de dterminer la vraie cause des symptmes.
Dans la population, on trouve une hmaturie chez 13% des individus soumis un dpistage.
Dans environ 20% des cas, il sagit de pathologies rnales ou vsicales significatives et 10%
dentre elles vont donner lieu des tumeurs malignes du tractus urinaire. Par consquent, une
hmaturie constitue un marqueur biologique important de pathologie et mrite dtre prise en
compte de faon approprie.
Linterprtation clinique dune hmaturie est meilleure si on tient compte de lge et du sexe
du patient. On peut le voir au tableau 8.2 qui montre les causes dhmaturies en fonction de
ces deux critres. Les autres causes dhmaturies comprennent la thrombose de la veine
rnale, une hypercalciurie ou une vasculite et les traumatismes, tels que la course ou dautres
sports, ainsi que les expositions et vnements de nature professionnelle. Lvaluation
clinique dune hmaturie ncessite une radiographie des reins, une urographie intraveineuse
(UIV) pour liminer les autres maladies des voies urinaires hautes, notamment les calculs et
tumeurs rnales, et une cystoscopie (examen de la vessie au moyen dun dispositif optique
muni dune source lumineuse) pour exclure la prsence de cancer de la vessie, de la prostate
ou de lurothlium. Chez les femmes, il faut liminer les origines gnitales discrtes. En cas
dhmaturie, et quel que soit lge du patient, une valuation clinique simpose et, en fonction
de ltiologie, des contrles itratifs pourront tre utiles.
Tableau 8.2 Causes les plus frquentes d'hmaturie, selon l'ge et le sexe
0 20 ans
40 60 ans (femmes)
Glomrulonphrite aigu
Infection aigu des voies urinaires
Anomalies urinaires congnitales
avec obstruction

Infection aigu des voies urinaires


Lithiase urinaire
Tumeur vsicale

20 40 ans

60 ans et plus (hommes)

Infection aigu des voies urinaires


Lithiase urinaire
Tumeur vsicale

Hyperplasie prostatique bnigne


Tumeur vsicale
Infection aigu des voies urinaires

40 60 ans (hommes)

60 ans et plus (femmes)

Tumeur vsicale
Lithiase urinaire
Infection aigu des voies urinaires

Tumeur vsicale
Infection aigu des voies urinaires

Source: Wyker, 1991.


Lutilisation conjointe de marqueurs biologiques rcemment dcouverts et de la cytologie
conventionnelle pour lvaluation dune hmaturie permet de sassurer quaucune pathologie
maligne occulte ou dbutante ne passe inaperue (voir ci-aprs la partie sur les marqueurs
biologiques). Pour le spcialiste de la mdecine du travail, il est important de dterminer si
lhmaturie est due lexposition un produit toxique ou un cancer occulte. Le type
dexposition et lge du patient sont des paramtres capitaux pour pouvoir prendre une
dcision clinique responsable. Une tude rcente a dmontr que les deux meilleurs
indicateurs de lsions vsicales prcancreuses taient lhmaturie et les marqueurs
biologiques sur cellules urinaires desquames en provenance de la vessie. Dans tous les cas de
lsions glomrulaires, on observe une hmaturie chez seulement 60% des patients atteints de
cancer de la vessie et 15% des patients porteurs de pathologies malignes au niveau du rein luimme. Par consquent, lhmaturie reste un symptme important de maladies rnales et
postrnales sans pour autant tre spcifique.
Les tests de nphrotoxicit: les marqueurs biologiques
Traditionnellement, les dosages des substances toxiques sur le lieu de travail ont constitu la
principale mthode didentification des risques de toxicit auxquels sont exposs les
travailleurs. Cependant, on ne connat pas tous les produits toxiques et, par consquent,
certains chappent la surveillance. De plus, du fait des variations individuelles de
prdisposition, les substances xnobiotiques affecteront certains sujets et pas dautres.
Les marqueurs biologiques offrent de nouvelles possibilits pour dfinir les risques
individuels. A des fins descriptives, et pour faciliter les interprtations, on les classe selon le
modle de la Figure 8.2. Comme dans dautres maladies, les marqueurs biologiques de
toxicit rnale et gnito-urinaire tmoignent de la sensibilit, de lexposition, de leffet ou de
la maladie. Les marqueurs biologiques sont soit gnotypiques, soit phnotypiques et peuvent
tre de type fonctionnel, cellulaire ou soluble dans lurine, le sang ou dautres fluides
corporels. On trouve des exemples de marqueurs solubles parmi les protines, les enzymes,
les cytokines et les facteurs de croissance. Le dosage des marqueurs biologiques peut se faire
au niveau du gne, de lARN messager ou de la protine. La multiplicit de ces systmes
ajoute la complexit de lvaluation et de la slection du marqueur. Le dosage dune
protine peut tre particulirement utile parce quil sagit de la molcule fonctionnelle en
bout de chane de production. Le gne, lui, peut ne pas tre transcrit et la quantit dARN
messager peut ne pas correspondre la quantit de protines. Le tableau 8.3 donne une liste
des critres utiliss pour la slection des marqueurs biologiques.
Figure 8.2 Classes de marqueurs biologiques
Tableau 8.3 Critres de slection des marqueurs biologiques
Utilit clinique
Considrations relatives aux dosages
Puissance en tant que marqueur

Stabilit du ractif

biologique
Sensibilit

Cot du ractif

Spcificit

Conditions de fixation

Valeur prdictive ngative

Reproductibilit du dosage

Valeur prdictive positive

Sensibilit la technologie utilise

Rle fonctionnel

Contribution au profil du marqueur


biologique

Squence dans loncogense

Possibilit dautomatisation

Source: Hemstreet et coll., 1996.


La dtermination dresser la carte du gnome humain dont fait preuve la communaut
scientifique internationale, projet rendu possible par les progrs de la biologie molculaire, a
jet les bases des principes didentification des marqueurs biologiques de susceptibilit. La
plupart des maladies humaines, notamment celles qui sont dues une exposition des
toxiques de lenvironnement, mettent en jeu une myriade de gnes qui refltent une forte
diversit gntique (polymorphisme). Un exemple dun tel phnomne, dj mentionn plus
haut, est le systme enzymatique oxydatif P-450 capable de mtaboliser les substances
xnobiotiques au niveau du foie, du rein ou de la vessie. Les facteurs de prdisposition
peuvent galement contrler le mcanisme essentiel qui sous-tend la rparation de lADN et
influencer la sensibilit plusieurs types de signaux importants pour loncogense (facteurs
de croissance). Ces facteurs pourraient aussi expliquer des tats pathologiques transmis de
faon hrditaire et qui prdisposeraient la maladie. Lexpression phnotypique
dactylation, lente ou rapide, qui dtermine lactylation et linactivation de certaines amines
aromatiques considres comme tant responsables de cancers de la vessie, constitue un
exemple important de facteur de prdisposition hrditaire. Les marqueurs biologiques de
susceptibilit comprennent, outre les gnes qui rgulent lactivation des substances
xnobiotiques, des proto-oncognes et des oncognes suppresseurs. Le contrle de la
croissance de la cellule tumorale met en jeu un certain nombre de systmes complexes
interactifs. Ces derniers comprennent un quilibre de (proto)oncognes positifs et
doncognes (suppresseurs) ngatifs. Les proto-oncognes contrlent la croissance normale de
la cellule et son dveloppement, tandis que les oncognes suppresseurs commandent la
division cellulaire normale et la diffrenciation cellulaire. Dautres gnes peuvent contribuer
des tats pathologiques prexistants, comme une tendance linsuffisance rnale conscutive
des maladies sous-jacentes telles que les polykystoses.
La substance xnobiotique elle-mme peut constituer le marqueur biologique dexposition, de
mme quun produit du mtabolisme ou des adduits de lADN. Dans certains cas, le marqueur
biologique est li une protine. Les marqueurs biologiques dexposition peuvent tre en
rapport avec leffet provoqu si ce dernier est transitoire. Si un marqueur biologique deffet
persiste, il peut devenir un marqueur biologique de maladie. Pour tre utile, les marqueurs
biologiques deffet doivent tre troitement corrls un toxique et donc indiquer une
exposition. Pour le dpistage de maladies, lexpression dun marqueur biologique peu de
temps aprs le dbut de la maladie fournit la meilleure spcificit. La sensibilit et la
spcificit dun marqueur biologique dpend du rapport entre les risques et les bnfices que
lon peut attendre du dpistage. Par exemple, un marqueur biologique tel que la F-actine,
tmoin de diffrenciation des protines du cytosquelette, qui prsente un aspect modifi au
stade prcoce de loncogense, peut navoir quune faible spcificit pour la dtection des
tats prcancreux parce que tous les individus chez qui on trouve ce marqueur anormal ne

dvelopperont pas la maladie. Il peut cependant tre utile pour slectionner les individus et les
mettre sous surveillance pendant une chimioprvention, pour autant que le traitement ne soit
pas toxique. Il est extrmement utile de comprendre lvolution temporelle et le lien
fonctionnel entre les diffrents marqueurs biologiques pour valuer le risque individuel et
comprendre les mcanismes de loncogense et de la nphrotoxicit.
Les marqueurs biologiques de nphrotoxicit
Les marqueurs biologiques de nphrotoxicit peuvent tre en rapport avec ltiologie de
linsuffisance rnale (pr-rnale, rnale ou post-rnale) et avec les mcanismes impliqus dans
la pathogense du processus morbide, cest--dire les lsions cellulaires et leur rparation. Les
lsions induites par des produits toxiques peuvent se produire au niveau des cellules, du
glomrule, de linterstitium ou des tubules, avec une libration de marqueurs correspondant
au niveau ls. Les substances xnobiotiques peuvent affecter plus dun compartiment ou tre
dtectes par des marqueurs biologiques en raison de linterdpendance des cellules
lintrieur du compartiment. Les perturbations inflammatoires, les maladies auto-immunes et
les processus immunologiques renforcent la libration de marqueurs biologiques. Comme
cest le cas pour le mercure, les substances xnobiotiques peuvent sattaquer diffrents
compartiments suivant les circonstances. Une exposition aigu ce mtal se manifeste par
une toxicit au niveau des tubes proximaux des reins, tandis que les effets chroniques
concernent surtout les artrioles. La raction lagression peut tre subdivise en plusieurs
grandes catgories, notamment lhypertrophie, la prolifration, la dgnrescence (ncrose et
apoptose ou mort cellulaire programme) et les altrations membranaires.
La majorit des facteurs de susceptibilit sont associs des maladies rnales non provoques
par des produits xnobiotiques. Cependant, 10% des cas dinsuffisance rnale sont attribus
des expositions des composs toxiques prsents dans le milieu ambiant ou une induction
iatrogne par divers composs, comme certains antibiotiques, ou encore des procdures
iatrognes telles que linjection dun produit de contraste nphrographique chez une personne
diabtique. Sur le lieu de travail, lidentification dune insuffisance rnale subclinique avant
toute exposition un stress nphrotoxique additionnel prsente une utilit pratique. Si on
souponne un compos dtre nphrotoxique et que leffet de ce compos est dagir dans le
sens du dveloppement de la maladie, il est alors possible dintervenir pour en renverser les
effets. Par consquent, les marqueurs biologiques deffet liminent nombre des problmes
soulevs par les calculs de lexposition et par la dfinition de la prdisposition individuelle.
Lanalyse statistique des marqueurs biologiques deffet en relation avec les marqueurs
biologiques de susceptibilit et dexposition devrait amliorer leur spcificit en tant que tels.
Plus le marqueur biologique deffet est spcifique, moins il est ncessaire de disposer dun
grand chantillon pour identifier de faon scientifique les agents toxiques potentiels.
Les marqueurs biologiques deffet sont les plus importants des marqueurs et rvlent le lien
entre lexposition, dune part, et la sensibilit et la maladie, de lautre. Nous avons trait plus
haut de lemploi conjugu de marqueurs biologiques cellulaires et solubles pour distinguer
une hmaturie des voies urinaires hautes dune hmaturie des voies urinaires basses. Le
tableau 8.4 donne la liste des marqueurs biologiques solubles pouvant tre lis une
nphrotoxicit cellulaire. A ce jour, aucun de ces marqueurs, seuls ou en association, ne
permet de dceler une toxicit subclinique avec une sensibilit satisfaisante. Lutilisation de
marqueurs biologiques solubles pose certains problmes en rapport avec leur manque de
spcificit, linstabilit enzymatique, leffet de dilution de lurine, des variations de la
fonction rnale et des interactions protiques non spcifiques qui peuvent attnuer la
spcificit du test.
Tableau 8.4 Marqueurs biologiques potentiels lis des lsions cellulaires
Facteurs immunologiques:
Composants de la matrice extracellulaire:

anticorps humoraux et fragments


danticorps; composants
de la cascade du complment
et facteurs de coagulation
lymphocytes cellulaires, phagocytes

collagne
tropocollagne
laminine
fibronectine

mononuclaires et autres cellules


mdullaires effectrices
(osinophiles,
basophiles, neutrophiles
et plaquettes)
Lymphokines

Molcules dadhrence

Antignes majeurs
dhistocompatibilit

Radicaux oxygns et azots ractifs

Facteurs de croissance et cytokines: Facteurs de transcription et proto-oncognes:


facteurs de croissance dorigine
c-myc, c-fos, c-jun, c-Haras, c-Ki-ras, et Egrplaquettaire; facteur de croissance 1
pidermique; facteur de croissance
transformant (TGF); facteur
de ncrose tumorale (TNF);
interleukine 1; etc.
Mdiateurs lipidiques:
prostaglandines

Thromboxanes; leucotrines; et facteur


dactivation plaquettaire

Endothline

Protines du stress (HSP)

Source: Finn, Hemstreet et coll., dans National Research Council, 1995.


Un facteur de croissance soluble, aux applications cliniques prometteuses, est le facteur de
croissance pidermique urinaire (EGF) qui peut tre excrt par le rein et qui est altr chez
les patients atteints dun carcinome cellules transitionnelles de la vessie. On a essay le
dosage quantitatif des enzymes urinaires, mais lutilit de ce procd est restreinte parce quil
ne permet pas dtablir lorigine de lenzyme et nest pas reproductible. La gnralisation de
lutilisation denzymes urinaires sest faite lentement cause des critres restrictifs
mentionns ci-dessus. Les enzymes values comprennent lalanine aminopeptidase
(alaminopeptidase), la NAG et la phosphatase alcaline intestinale. La NAG est peut-tre le
marqueur le plus largement accept pour la surveillance des lsions des cellules des tubules
proximaux en raison de sa localisation dans le segment S3 du tubule. Comme on ne connat
pas prcisment lorigine cellulaire, ni la pathologie responsable de lactivit de cette enzyme
dans lurine, les rsultats sont difficiles interprter. De plus, des mdicaments, des
techniques diagnostiques et des maladies concomitantes, telles quun infarctus du myocarde,
peuvent compliquer linterprtation.
Une autre approche consiste utiliser des anticorps monoclonaux comme marqueurs
biologiques pour identifier et quantifier les cellules tubulaires dans lurine provenant de
diffrents segments du nphron. Cette mthode nest efficace que si lon maintient lintgrit
de la cellule lors de la quantification, ce qui ncessite lemploi dune technique adquate de
fixation et de manipulation des chantillons. On dispose maintenant danticorps monoclonaux
qui sont dirigs spcifiquement contre les cellules tubulaires et permettent de distinguer les
cellules tubulaires proximales des cellules tubulaires distales ou des cellules des tubes
contourns. Le microscope optique ne permet pas de diffrencier efficacement les leucocytes

des divers types de cellules tubulaires, contrairement la microscopie lectronique, qui a


prouv son utilit pour dtecter les rejets de greffes. Des techniques telles que lanalyse
quantitative de cellules tubulaires imprgnes danticorps monoclonaux par microscopie
fluorescence devraient apporter la solution ce problme. Dans un avenir proche, il devrait
tre possible de dceler une nphrotoxicit subclinique avec un haut degr de certitude en cas
dexposition.
Les marqueurs tumoraux
Les carcinomes solides naissent souvent de groupes de cellules biochimiquement altres qui
peuvent ou non avoir subi des modifications histologiques ou cytologiques. Des techniques
telles que lanalyse quantitative par microscopie fluorescence pour dtecter les marqueurs
biologiques qui signent de faon certaine les tats prcancreux ouvrent la perspective dune
chimioprvention cible. Les altrations biochimiques peuvent survenir de faon dsordonne
ou squentielle. Du point de vue phnotypique, ces changements sexpriment par une
progression morphologique qui va de latypie la dysplasie cellulaire et, finalement, la
noplasie franche. Si on connat le rle fonctionnel dun marqueur biologique et quel
moment dans la squence de loncogense il sexprime, on peut mieux dfinir la faon de
lutiliser pour identifier la maladie prcancreuse, poser un diagnostic prcoce et mettre au
point une combinaison de marqueurs biologiques permettant de prdire une rcurrence ou une
progression tumorale. Un paradigme ncessitant que soient identifis des profils de marqueurs
biologiques uniques et multiples se met actuellement en place pour lvaluation des
marqueurs biologiques.
Le cancer de la vessie semble pouvoir voluer selon deux modes distincts: un mode minima
qui serait associ des altrations sur le chromosome 9 et un autre mode associ, lui, une
altration du gne suppresseur P-53 sur le chromosome 17. Il est clair que plusieurs facteurs
gntiques influencent le dveloppement de ce cancer et il est difficile de dfinir les
dterminants gntiques en cause chez chaque individu, en particulier lorsque le mode de
dclenchement gntique doit tre compar aux influences complexes dexpositions qui
peuvent tre multiples. Lors des tudes pidmiologiques, les expositions sur de longues
priodes se sont rvles difficiles reconstituer. Des combinaisons de marqueurs
phnotypiques et gnotypiques sont en cours didentification et devraient permettre de dfinir
quels individus sont risque dans les groupes de sujets exposs professionnellement. La
Figure 8.3 prsente plusieurs marqueurs biologiques phnotypiques et leurs liens avec le
cancer de la vessie. Ce diagramme montre que la G-actine, prcurseur protique de la F-actine
(protine du cyto-squelette), est un marqueur de diffrenciation prcoce dont la prsence peut
tre suivie par des altrations squentielles dautres marqueurs de seuil, par exemple M344,
DD23 et la plodie de lADN. Il reste dterminer quelles sont les combinaisons de
marqueurs biologiques les plus efficaces pour mettre en vidence les tats prcancreux et les
cancers patents, de mme que pour tablir un pronostic. Lorsque les critres biochimiques
pourront tre tablis au moyen de mthodes analytiques sensibles, il sera sans doute possible
de dterminer un risque dapparition de cancer des tapes prcises de loncogense.
Figure 8.3 Quatre marqueurs biologiques: G-actine, P-300, DD23 et ADN et leurs relations
avec
la progression tumorale et avec la rponse un traitement chirurgical et la chimioprvention
Le diagnostic et le traitement des maladies rnales et urinaires dorigine professionnelle
La maladie rnale prexistante
Les changements survenus dans les systmes de soins de sant partout dans le monde posent
le problme de lassurance des travailleurs et de leur protection en cas dexposition excessive.
Une maladie rnale prexistante importante se voit aux signes suivants: cratinine srique

augmente; glycosurie (sucre dans lurine); protinurie; hmaturie et dilution anormale de


lurine. Il importe dliminer immdiatement des pathologies systmiques, telles que le
diabte et lhypertension artrielle et, en fonction de lge du patient, des maladies
congnitales comme les polykystoses rnales. De ce fait, lexamen des urines, tant par
bandelettes que par analyse microscopique, est utile au mdecin du travail pour dceler des
altrations biochimiques et cellulaires. Des mesures de cratinine srique et de clairance de la
cratinine simposent en cas dhmaturie, de pyurie ou de protinurie apprciables qui laissent
souponner une pathologie sous-jacente.
Divers facteurs sont importants pour valuer le risque de progression dune maladie chronique
ou dapparition dune insuffisance rnale aigu. Le premier de ces facteurs, inhrent ou
acquis, est la limite jusqu laquelle le rein est capable de rsister lexposition une
substance xnobiotique toxique. La raction du rein lagent nphrotoxique, par exemple
laugmentation de la quantit de toxique absorbe ou des altrations du mtabolisme rnal,
peut varier en fonction dune pathologie prexistante. Une importance particulire doit tre
accorde une diminution du pouvoir de dtoxication chez les sujets trs jeunes ou trs gs.
Une tude a trouv une forte corrlation entre la sensibilit une exposition professionnelle et
des antcdents familiaux de maladie rnale, ce qui taie la thse dune prdisposition
hrditaire. Les maladies sous-jacentes, comme le diabte et lhypertension artrielle,
augmentent la vulnrabilit rnale. Des maladies rares telles que le lupus rythmateux et les
vasculites peuvent fragiliser le rein en prsence de substances toxiques. Dans la majorit des
cas, une sensibilit augmente sera dorigine multifactorielle et sera souvent le rsultat dun
ensemble dagressions agissant de faon indpendante ou conjointe. Par consquent, le
mdecin du travail doit tre inform de tout antcdent familial de maladies rnales et de
pathologies prexistantes pouvant nuire la fonction rnale, de mme que de toute maladie
vasculaire ou cardiaque, en particulier chez les travailleurs gs.
Linsuffisance rnale aigu
Linsuffisance rnale aigu peut tre dorigine prrnale, rnale ou postrnale. Cet tat
pathologique fait gnralement suite une agression massive et se caractrise par une perte de
fonction rnale rapidement progressive. Lorsquon limine le produit nphrotoxique ou le
facteur causal dclenchant, on observe une rcupration graduelle de la fonction rnale,
paralllement une diminution de la cratininmie et une restauration du pouvoir de
concentration du rein. Le tableau 8.5 donne une liste des causes professionnelles
dinsuffisance rnale aigu. Lobservation de cas de ce type provoqus par lexposition des
doses leves de substances xnobiotiques a permis didentifier des facteurs toxiques
susceptibles galement de contribuer des formes plus chroniques de maladies rnales
progressives. Il est assez rare dobserver une insuffisance rnale aigu faisant suite une
obstruction des voies excrtrices par une maladie bnigne ou maligne, tandis que les origines
chirurgicales sont plus frquentes. Une chographie des voies urinaires suprieures permet de
visualiser prcisment llment obstructif, quel quil soit. Linsuffisance rnale provoque
par des mdicaments ou des produits toxiques professionnels comporte un taux de mortalit
denviron 37% et les survivants rcuprent de faon variable.
Tableau 8.5 Principales causes d'insuffisance rnale aigu d'origine professionnelle
Ischmie rnale
Ncrose tubulaire
Hmoglobinurie,
myoglobinurie
Choc traumatique
Choc anaphylactique
Intoxication aigu au
monoxyde de carbone
Hyperthermie

Mercure
Chrome
Arsenic
Acide oxalique
Tartrates

Arsine
Syndrome dcrasement
Foudroiement

Ethylneglycol
Ttrachlorure de carbone
Ttrachlorthane
Source: Crepet, 1983.
Linsuffisance rnale aigu peut tre due un certain nombre de causes prrnales qui ont
pour point commun une ischmie du rein par diminution prolonge de la perfusion rnale.
Linsuffisance cardiaque et lobstruction de lartre rnale en sont deux exemples. Une
ncrose tubulaire peut tre cause par des nphrotoxiques dont la liste ne fait que saccrotre
sur les lieux de travail. Les herbicides et les pesticides ont fait lobjet de nombreuses tudes.
Un rapport dcrit des dpts de myosine et dactine provenant de la lyse des cellules
musculaires dans les tubules rnaux, avec une insuffisance rnale aigu, la suite dune
intoxication par la cigu. Lendosulfane, un insecticide, et lactate de triphnyltain (ATPE),
compos organo-stanneux, tous deux initialement classs comme neurotoxiques, ont
rcemment t mis en cause dans des cas de ncrose tubulaire. Des observations
occasionnelles dautres cas confirment quil est ncessaire de rechercher des marqueurs
biologiques qui permettront didentifier des substances toxiques subcliniques pour lesquelles
aucun cas dexposition toxique haute dose na encore t relev.
Les signes et symptmes de linsuffisance rnale aigu sont labsence de dbit urinaire
(anurie), la diminution du dbit urinaire (oligurie), la diminution du pouvoir de concentration
du rein et/ou une augmentation du potassium srique susceptible de provoquer un arrt
cardiaque lors de la phase de relaxation du myocarde (arrt diastolique). Le traitement
comprend des mesures palliatives cliniques et, chaque fois que possible, la cessation de
lexposition. Laugmentation du potassium srique, ou une rtention liquidienne excessive
constituent les deux paramtres essentiels menant la dcision de pratiquer soit une
hmodialyse, soit une dialyse pritonale, le choix entre ces deux techniques dpendant de la
stabilit cardio-vasculaire du patient, ainsi que dun accs veineux pour lhmodialyse. Le
nphrologue est au centre de la stratgie de prise en charge de ces patients et peut galement
tre second par un urologue.
Le traitement de long cours des patients souffrant dune insuffisance rnale aigu dpend
beaucoup de leur rcupration et de leur radaptation, ainsi que de leur tat de sant gnral.
On recommande une reprise partielle du travail en vitant videmment tout facteur susceptible
daggraver la pathologie sous-jacente. Les patients chez qui persiste une hmaturie ou une
pyurie ont besoin dune surveillance troite, ventuellement par marqueurs biologiques,
pendant les deux annes qui suivent la phase aigu.
La maladie rnale chronique
Linsuffisance rnale chronique ou dpasse est le plus souvent la consquence dun
processus pathologique chronique et subclinique de longue dure qui peut tre d toute une
srie de facteurs dont la plupart restent mal compris. Les glomrulonphrites, les maladies
cardio-vasculaires, dont lhypertension artrielle, sont des facteurs contributifs importants. Le
diabte et les substances nphrotoxiques participent galement la dgradation de la fonction
rnale. Linsuffisant rnal chronique prsente une lvation progressive des taux sriques de
lazotmie, de la cratininmie et du potassium srique, ainsi quune oligurie. De meilleurs
marqueurs biologiques, ou des combinaisons de marqueurs biologiques, sont ncessaires pour
identifier plus prcisment les nphrotoxicits subcliniques. Pour le mdecin du travail, les
mthodes dvaluation doivent tre non invasives, hautement spcifiques et reproductibles.
Aucun marqueur biologique unique ne runit, ce jour, ces critres qui permettraient une
utilisation clinique grande chelle.
Nombre de produits nphrotoxiques peuvent entraner une insuffisance rnale chronique par
des mcanismes pathogniques pas toujours connus. Le tableau 8.6 donne une liste des

produits nphrotoxiques et des sites o sexerce la toxicit. Comme nous lavons dj


mentionn, les substances toxiques peuvent sattaquer aux glomrules, aux diffrents
segments des tubules ou bien aux cellules de linterstitium. Lexposition un produit
xnobiotique toxique pour le rein peut tre suivie des symptmes suivants: hmaturie; pyurie;
glycosurie; prsence dacides amins dans lurine; mictions frquentes; oligurie. Pour de
nombreux nphrotoxiques, les mcanismes prcis des lsions rnales ne sont pas encore
compltement lucids. Cependant, lidentification de marqueurs spcifiques de
nphrotoxicit devrait permettre un progrs des connaissances dans ce domaine. Mme sil est
possible, dans une certaine mesure, de protger le rein par une prvention de la
vasoconstriction, les lsions tubulaires persistent dans la plupart des cas. Par exemple, la
toxicit du plomb est surtout due des effets vasculaires, tandis que celle du chrome faibles
doses se manifeste au niveau des cellules des tubules proximaux. Ces mtaux semblent
affecter les mcanismes mtaboliques vitaux de la cellule. De multiples formes de mercure
ont t incrimines dans des cas de nphrotoxicit aigu due aux mtaux lourds. Le cadmium,
contrairement au mercure, et de faon comparable de nombreux autres produits
nphrotoxiques employs en milieu professionnel, sattaque essentiellement aux cellules des
tubes proximaux.
Tableau 8.6 Segments du nphron affects par certains nphroxiques
Tube proximal
Glomrule
Antibiotiques
Complexes immuns
Cphalosporines
Antibiotiques aminosidiques
Aminosides
Puromycine
Anticancreux
Doxorubicine
Nitrosoures
Pnicillamine
Cisplatine et analogues
Tube distal/tube collecteur
Produits de contraste radiographiques Lithium
Ttracyclines
Hydrocarbures halogns
Amphotricine
Chlorotrifluorothylne
Fluorure
Hexafluoropropne
Mthoxyflurane
Hexachlorobutadine
Trichlorothylne
Papille
Chloroforme
Aspirine
Ttrachlorure de carbone
Phnactine
Actaminophne (paractamol)
Acide malique
Anti-inflammatoires non strodiens
2-Bromothylamine
Citrinine (mycotoxine du penicillium
citrinum)
Mtaux
Mercure
Nitrate duranyle
Cadmium
Chrome
Source: Tarloff et Goldstein, 1994.
LES CANCERS RNAUX ET URINAIRES
Timo Partanen, Harri Vainio, Paolo Boffetta et Elisabete Weiderpass

Le cancer du rein
Lpidmiologie
Traditionnellement, on emploie le terme cancer du rein pour dsigner soit lensemble des
tumeurs malignes du systme rnal et urinaire (rein, CIM-9 189.0; bassinet, CIM-9 189.1;
uretre, CIM-9 189.2), soit les tumeurs malignes du rein (nphrocarcinome) uniquement. Ce
type de classification a entran une certaine confusion dans les tudes pidmiologiques et
ncessit une nouvelle analyse des donnes rassembles. Les nphrocarcinomes reprsentent
75 80% de lensemble, le reste tant constitu essentiellement de carcinomes cellules
transitionnelles du bassinet du rein et de luretre. Il est logique de distinguer ces deux types
de cancers, puisque la pathogense du nphrocarcinome diffre sensiblement de celle du
carcinome cellules transitionnelles et que les facteurs de risques pidmiologiques, de mme
que les signes et symptmes de ces deux maladies sont diffrents. Le prsent article porte
essentiellement sur le nphrocarcinome.
Le principal facteur de risque identifi pour le cancer du rein est le tabagisme, suivi par des
facteurs de risque prsums, mais mal dfinis, dordre professionnel ou lis
lenvironnement. On estime que llimination du tabagisme entranerait une diminution de 30
40% du nombre des cancers du rein dans les pays industriels, mais les facteurs tiologiques
professionnels du nphrocarcinome ne sont pas bien tablis. Le risque imputable des
expositions professionnelles se situe entre zro, si on se base sur une oncogense confirme,
et 21% selon une tude cas-tmoins multicentrique sur sites multiples, mene au Canada, dans
la rgion de Montral. Lutilisation conjointe de marqueurs biologiques deffet prcoce et de
marqueurs biologiques dexposition devrait permettre dtablir plus aisment les facteurs de
risque importants. Des tudes pidmiologiques ont mis en vidence une plus grande
frquence de cancer rnal dans plusieurs catgories professionnelles et branches dactivits.
Cependant, les donnes disponibles actuellement ne sont pas concordantes sauf dans le cas
des produits utiliss pour le nettoyage sec et les expositions professionnelles dans le
raffinage du ptrole. Une analyse statistique des donnes pidmiologiques dexposition, en
fonction des marqueurs biologiques de susceptibilit et deffet, permettra didentifier avec
certitude un plus grand nombre de facteurs tiologiques.
Plusieurs tudes pidmiologiques ont tabli un lien entre un certain nombre de branches
dactivit, de professions et dexpositions professionnelles spcifiques et un risque accru de
carcinome du rein. La tendance qui se dgage de ces tudes nest pas entirement cohrente.
Le raffinage du ptrole, limprimerie, le nettoyage sec et la conduite de camions sont des
exemples demplois o le risque de dvelopper un cancer du rein est anormalement lev. Les
agriculteurs sont gnralement moins touchs par le nphrocarcinome que la moyenne, mais
une tude danoise a tabli un lien entre des expositions chroniques long terme aux
insecticides et herbicides et une frquence de nphrocarcinomes presque quatre fois
suprieure la normale. Cette constatation doit tre confirme par des observations
indpendantes qui devront inclure une spcification de la nature causale possible de
lassociation. Dautres produits, que lon souponne dtre responsables de
nphrocarcinomes, sont les drivs dhydrocarbures et les solvants, les produits du raffinage
du ptrole, les produits ptroliers, le goudron et le brai, les manations dessence, les
carburacteurs, les missions des moteurs davions raction et des moteurs diesel, les
composs arsenicaux, le cadmium, les composs chromiques (Cr VI), les composs minraux
du plomb et lamiante. Des tudes pidmiologiques ont mis en vidence une relation entre
lexposition aux vapeurs dessence et le cancer du rein, dans certains cas selon un mode dosedpendant. Ce phnomne a t observ chez le rat mle lors dexpositions des vapeurs
dessence sans plomb. Ces observations sont prendre au srieux tant donn la frquence
des expositions humaines ce type dmanations dans les stations-service et la rcente
augmentation de cas de cancers du rein. Lessence est compose dun mlange

dhydrocarbures et dadditifs, dont le benzne, produit au pouvoir cancrogne reconnu chez


lhumain.
Le risque de cancer du rein nest pas systmatiquement li la classe sociale, bien que,
occasionnellement, lon ait pu observer une plus grande frquence de cette maladie dans les
classes socio-conomiques leves. Cependant, dans certaines populations, la tendance
inverse a t releve, tandis que dans dautres, aucune tendance ne se dgage. Il est possible
que ces variations soient lies des modes de vie diffrents. Des tudes menes chez des
travailleurs migrants montrent que le risque de dvelopper un nphrocarcinome se modifie
chez eux pour atteindre progressivement le mme niveau que celui de la population du pays
hte, ce qui laisse penser que les facteurs de lenvironnement jouent un rle important dans
le dveloppement de ces cancers.
A lexception du nphroblastome (tumeur de Wilms), qui est un cancer de lenfance, le cancer
du rein survient gnralement aprs lge de 40 ans. En 1985, on a dnombr environ 127 000
nouveaux cas de cancers du rein (nphrocarcinomes et carcinomes cellules transitionnelles
du bassinet et de luretre), ce qui correspond 1,7% du nombre total de cancers observs
dans le monde. La frquence des cancers du rein varie selon les populations. Des taux levs
ont t rapports chez les hommes et chez les femmes en Amrique du Nord, en Australie, en
Europe et en Nouvelle-Zlande. Par contre, on a observ des taux relativement bas en Afrique
centrale et de lEst, en Mlansie, ainsi quen Asie de lEst et du Sud-Est. Lincidence des
cancers du rein a aug-ment dans la plupart des pays occidentaux, mais sest stabilise dans
un petit nombre dentre eux. En 1985, le taux comparatif dincidence du cancer du rein,
ramen lge, tait le plus lev en Amrique du Nord et en Europe septentrionale,
occidentale et orientale, et le plus faible en Afrique, en Asie (sauf chez les hommes japonais)
et dans le Pacifique. Le cancer du rein touche prfrentiellement les hommes et se situe parmi
les dix cancers les plus frquents dans un bon nombre de pays.
Le carcinome cellules transitionnelles du bassinet du rein est corrl des agents
tiologiques similaires ceux qui provoquent le cancer de la vessie, notamment les infections
chroniques, les lithiases et les analgsiques contenant de la phnactine. La nphropathie des
Balkans, nphropathie progressive lente, chronique et fatale qui est frquente dans les pays
balkaniques, va de pair avec des taux levs de tumeurs du bassinet du rein et de luretre. Les
causes en sont inconnues. Une exposition excessive lochratoxine A, considre comme
potentiellement cancrogne chez lhumain, a t souponne dans la pathogense de ce type
de nphropathie, mais on ne peut pas exclure que dautres produits nphrotoxiques jouent
aussi un rle. Lochratoxine A est une toxine produite par des champignons que lon retrouve
dans de nombreux produits alimentaires, en particulier les crales et les produits contenant
de la viande de porc.
Le dpistage et le diagnostic du cancer du rein
Les signes et symptmes vocateurs du nphrocarcinome diffrent selon les patients, mme
lorsque la maladie atteint le stade mtastatique. Etant donn la localisation des reins et la
mobilit des organes adjacents par rapport au dveloppement de la masse tumorale, ces
tumeurs peuvent souvent atteindre une dimension considrable avant dtre cliniquement
dcelables. Mme si lhmaturie est le symptme principal du nphrocarcinome, du fait de la
localisation intrarnale du nphrocarcinome, les saignements surviennent tard par rapport aux
tumeurs cellules transitionnelles. Ce type de cancer a t considr comme le rve du
docteur, mais le cauchemar du chirurgien, en raison de la myriade de symptmes associs
aux syndromes paranoplasiques. On a rapport la prsence de substances qui stimulent la
production de globules rouges, ainsi que la prsence de calcium et de facteurs qui miment la
fonction de la glande surrnale. On observe une masse abdominale, une perte de poids, une
fatigue, des douleurs, une anmie, une fonction hpatique perturbe et de lhypertension
artrielle. Grce lutilisation de plus en plus frquente de la tomodensitomtrie de

labdomen et de lchographie, on estime que 20% environ des nphrocarcinomes sont


diagnostiqus de faon fortuite dans le cadre dinvestigations pour dautres problmes
mdicaux.
Lvaluation clinique dun nphrocarcinome comporte un examen physique qui mettra en
vidence une masse au niveau du flanc chez 10% des patients. Une radiographie avec un
produit de contraste peut mettre en vidence le contour dune masse rnale anormale dont la
nature, solide ou kystique, sera gnralement rvle par chographie ou tomodensitomtrie.
Ces tumeurs sont trs vascularises et prsentent un aspect caractristique lorsquon injecte un
produit de contraste radio-opaque dans lartre rnale. Lartriographie sert emboliser la
tumeur, si elle est de grande dimension, ou en identifier les pdicules nourriciers artriels en
vue dune nphrectomie partielle. Une ponction cytologique laiguille fine peut tre
effectue pour prlever un chantillon prsum cancreux.
On procde lexrse chirurgicale des nphrocarcinomes, ainsi que des ganglions rgionaux,
en prenant soin en cours dintervention de ligaturer prcocement lartre et la veine rnales.
Les symptmes du patient pourront tre soulags par lablation de tumeurs volumineuses ou
hmorragiques ayant mtastas, mais cette mesure namliore pas le pronostic vital. En ce qui
concerne les mtastases, un traitement symptomatique de la douleur peut tre obtenu par
radiothrapie, mais le traitement de choix de lessaimage mtastatique rside dans les
modulateurs de rponse biologique (Interleukine 2 ou alpha-interfron), bien que lon recoure
parfois la chimiothrapie, seule ou en association avec dautres traitements.
Des marqueurs tels que le gne du cancer sur le chromosome 3, observ dans certaines
familles cancers et dans la maladie de von Hippel-Lindau (angiomatose de la rtine),
peuvent servir de marqueurs biologiques de susceptibilit. Bien que lon ait fait mention de
marqueurs antigniques tumoraux propres aux nphrocarcinomes, on ne dispose actuellement
daucun moyen pour dceler ces derniers de faon fiable dans lurine ou dans le sang avec une
sensibilit et une spcificit suffisantes. Etant donn la faible prvalence de cette maladie dans
la population gnrale, seul un test hautement spcifique et sensible permettrait son dpistage
un stade prcoce. En principe, on pourrait pratiquer des dpistages par chographie sur des
cohortes de sujets risque travaillant dans des conditions comparables. Ce type de cancer
demeure difficile valuer, que ce soit pour les scientifiques, les pidmiologistes
molculaires ou les cliniciens.
Le cancer de la vessie
Lpidmiologie
Plus de 90% des cancers de la vessie en Amrique du Nord et en Europe sont des carcinomes
cellules transitionnelles (CCT). Les carcinomes spinocellulaires et les adnocarcinomes
reprsentent, respectivement, 5 et 1% des cancers de la vessie dans ces rgions. La rpartition
des types histopathologiques de cancers de la vessie est radicalement diffrente dans des
rgions telles que lAfrique et le Moyen-Orient, o ces cancers sont associs la bilharziose.
En Egypte, par exemple, o cette maladie est endmique et o le cancer de la vessie est la
pathologie maligne la plus courante, le type de cancer le plus frquent est le carcinome
spinocellulaire, bien que lincidence du carcinome cellules transitionnelles ait tendance
augmenter avec le dveloppement du tabagisme. Le prsent article est consacr au carcinome
cellules transitionnelles.
Le cancer de la vessie continue dtre une maladie dune importance considrable. En 1980, il
reprsentait environ 3,5% de tous les noplasmes lchelle mondiale. En 1985, le cancer de
la vessie occupait la onzime place par ordre de frquence dans le monde, ce qui le place en
huitime position pour les cancers chez les hommes, avec au total 243 000 nouveaux cas
attendus. On constate un pic de lincidence entre 60 et 70 ans et, mondialement, il affecte trois
hommes pour une femme. Lincidence de ce cancer a tendance augmenter dans presque

toutes les populations dEurope, chez les hommes en particulier. Au Danemark, o les taux
dincidence annuels sont parmi les plus levs au monde, avec 45 cas/100 000 hommes et 12
cas/100 000 femmes, la tendance rcemment observe marque une augmentation du nombre
de cas de 8 9% tous les cinq ans. En Asie, les taux trs levs chez les Chinois de Hongkong ont baiss rgulirement, bien que pour les deux sexes lincidence de cancers de la
vessie demeure bien suprieure celle constate dans les autres pays dAsie et deux fois plus
leve que chez les Chinois de Shanghai ou de Singapour. Les Chinois de Hawa sont, eux
aussi, frquemment atteints.
La consommation de cigarettes est le facteur tiologique le plus important pour le cancer de la
vessie, suivi directement par les facteurs dexposition professionnelle. On a estim que le
tabac est responsable dun tiers de tous les cas de cancers de la vessie dans les pays exempts
de bilharziose. Le nombre de ces cancers attribus en 1985 au tabagisme a t estim plus
de 75 000 dans le monde, et 50% de tous les cancers de la vessie des populations occidentales
pourraient lui tre imputables. Le fait que tous les individus ayant une consommation
tabagique comparable ne courent pas le mme risque de dvelopper un cancer de la vessie
laisse penser que des facteurs gntiques interviennent galement. Deux amines
aromatiques, le 4-aminobiphnyle et la 2-naphthylamine, sont des produits cancrognes
prsents dans la fume de cigarette. On les trouve en concentration plus leve dans le tabac
noir (sch naturellement) que dans le tabac blond (sch lair chaud). Le tabagisme passif
qui augmente la formation dadduits dans le sang a t corrl, selon une relation doserponse, avec une plus grande frquence de cancers de la vessie. Selon certaines observations,
les fumeurs de cigarettes de type actylateurs lents ont plus dadduits que ceux de type
actylateurs rapides, ce qui suggre que le mode dactylation de lindividu, transmis de faon
hrditaire, pourrait tre un important marqueur biologique de susceptibilit. La plus faible
incidence de cancers de la vessie chez les Noirs que chez les Blancs pourrait tre due la
conjugaison dintermdiaires mtaboliques cancrognes par des sulfotransfrases
productrices dlectrophiles. Les sulfates phnoliques dtoxiqus pourraient avoir un effet
protecteur de lurothlium. Des tudes ont montr que lactivit de la sulfotransfrase
hpatique sur les N-hydroxyarylamines tait plus importante chez les Noirs que chez les
Blancs avec pour rsultat une baisse du nombre de mtabolites N-hydroxyls libres et de leurs
effets cancrognes.
Le cancer de la vessie dorigine professionnelle est lun des cancers les plus connus et les
mieux documents dans le monde du travail. Le premier cas identifi de cancer de la vessie
dorigine professionnelle est apparu vingt ans aprs le dbut de lemploi des colorants
artificiels en Allemagne. De nombreuses autres professions ont t reconnues au cours des
vingt-cinq dernires annes comme prsentant un risque de cancer de la vessie. Selon les
valuations, jusqu 20% de ces cancers sexpliqueraient par des expositions professionnelles.
Les travailleurs risque comprennent ceux qui sont en contact avec le brai de houille et ceux
qui travaillent dans le domaine de la gazification du charbon et de la fabrication du
caoutchouc, de laluminium, de lauramine et du magenta (rouge daniline), de mme que les
coiffeurs pour hommes et femmes. Dans de nombreux pays, on a dmontr linfluence des
amines aromatiques dans la pathogense des cancers de la vessie composante
professionnelle. Dans cette classe de substances chimiques, on retient essentiellement la 2naphthylamine, la benzidine, le 4-nitrobiphnyle et la 3,3-dichlorobenzidine. Deux autres
amines aromatiques, la 4,4-mthylnedianiline (MDA) et la 4,4-mthylnebis(2chloraniline) (MOCA), comptent parmi les cancrognes prsums pour la vessie les plus
courants. Les informations sur les autres produits ventuellement cancrognes auxquels sont
exposs les travailleurs de lindustrie sont peu nombreuses, mais on sait que les amines
aromatiques sont frquemment prsentes sur les lieux de travail.
Le dpistage et le diagnostic du cancer de la vessie

Lintrt suscit par les possibilits de dpistage du cancer de la vessie rside dans le fait
quun diagnostic prcoce, avant lapparition de tout symptme, devrait permettre de meilleurs
succs curatifs. Lanalyse cytologique dchantillons durine aprs la miction et la recherche
dune hmaturie ont t considres comme des tests de dpistage potentiels. La question
essentielle qui se pose lors de ces dpistages concerne la faon didentifier les groupes
risque lev et les individus trs exposs au sein de ces groupes. Les tudes pidmiologiques
permettent didentifier les groupes risque, tandis que les marqueurs biologiques devraient
permettre disoler les individus particulirement vulnrables dans ces groupes. Dune faon
gnrale, le dpistage du cancer de la vessie dans le cadre de la mdecine du travail, au moyen
des tests dhmaturie et des tests de Papanicolaou, sest jusqu prsent rvl inefficace.
Une meilleure dtection des cancers de la vessie devrait tre rendue possible par le test
sanguin Hemastick 14 jours dcrit par Messing et son quipe. Chez 31 patients atteints de
cancer de la vessie, ce test sest rvl positif, une reprise, au moins pour 84% dentre eux et
cela plus de deux mois avant le diagnostic cytoscopique. Ce test est grev dun taux de
rsultats faussement positifs de 16 20% et la moiti de ces personnes testes positives ne
souffrent daucune maladie urologique. Son cot peu lev pourrait le rendre utile dans un
dpistage en deux tapes en association avec des marqueurs biologiques et lanalyse
cytologique (Waples et Messing, 1992).
Dans une tude, lanticorps monoclonal DD23 a permis, grce lanalyse quantitative par
microscopie fluorescence, de dceler un cancer de la vessie dans des cellules desquames de
lpithlium urinaire. Une sensibilit de 85% et une spcificit de 95% ont pu tre atteintes
dans des cas de carcinomes cellules transitionnelles peu ou trs diffrencis, y compris les
tumeurs TaT1. Lantigne tumoral M344 combin la plodie dADN possde, en tant que
marqueur, une sensibilit proche de 90%.
Des tudes indiquent que la meilleure dmarche pourrait consister associer des marqueurs
biologiques aux tests dhmaturie. Le tableau 8.7 donne une liste rcapitulative des
applications de la cytologie urinaire par fluorescence quantitative conjugue lemploi de
marqueurs biologiques. Les changements cellulaires prcoces de nature gntique,
biochimique et morphologique, associs aux tats prcancreux, sont la preuve que les
individus risque peuvent tre identifis des annes avant quune noplasie natteigne le stade
patent. Le recours des marqueurs biologiques de susceptibilit, associs des marqueurs
biologiques deffet, devrait permettre didentifier les personnes risque avec une prcision
encore plus grande. Ces progrs ont t rendus possibles par les nouvelles techniques de
quantification des altrations molculaires phnotypiques et gnotypiques au niveau
cellulaire. Lvaluation du risque individuel facilitera la surveillance stratifie de groupes
dindividus slectionns qui bnficieront dune chimioprvention cible, et cela des cots
peu levs.
Tableau 8.7 Application de la cytologie urinaire

Dpistage des CIS 1 et des cancers de la vessie


Monitorage de traitement chirurgical:
monitorage de la vessie suite une RTUCV 2
monitorage du tractus urinaire suprieur
monitorage des rsidus urtraux
monitorage dune drivation urinaire
Monitorage dun traitement intravsical
Slection dun traitement intravsical
Monitorage de leffet dun traitement au laser
Evaluation des patients prsentant une hmaturie
Dcision de la ncessit dune cystoscopie
Dpistage chez les populations haut risque:
groupes professionnels risque
toxicomanes risque de cancers de la vessie
Critre de dcision pour:
cystectomie
choix entre rsection urtrale segmentaire et nphrourtectomie
Autres indications:
dtection de fistules vsico-intestinales
tumeurs extra-urologiques envahissant le tractus
urinaire
dtermination des agents chimiothrapeutiques
efficaces
monitorage de lefficacit dune chimiothrapie

CIS: carcinomes in situ.


RTUCV: rsection transurtrale de cancer de la vessie.
Source: Hemstreet et coll., 1996.
Les signes et symptmes du cancer de la vessie sont semblables ceux des infections des
voies urinaires et comprennent une douleur mictionnelle, une pollakiurie, ainsi que la
prsence de sang et de globules blancs dans lurine. Etant donn que les symptmes dune
infection urinaire peuvent tre les signes prcurseurs dun cancer de la vessie, surtout dans le
cas dune hmaturie franche chez les patients dun certain ge, le mdecin se doit dtre
vigilant et de vrifier la prsence de bactries dans lurine. Tout patient en traitement pour
infection urinaire sans signe damlioration immdiat doit tre adress un urologue pour des
examens complmentaires.
Lvaluation diagnostique dun cancer de la vessie ncessite en premier lieu une urographie
intraveineuse (UIV), afin dexclure une maladie des voies urinaires hautes au niveau du
bassinet du rein ou des uretres. La confirmation du cancer de la vessie ncessite un examen
visuel au moyen dun cystoscope source lumineuse introduit par voie urtrale et des biopsies
multiples qui permettront de dterminer si la tumeur est non invasive (par exemple, papillaire
ou CIS) ou invasive. Des biopsies de la vessie et de lurtre prostatique laveugle peuvent
contribuer dfinir le stade de loncogense et les altrations locales. Les patients chez qui la
2

tumeur nest pas invasive doivent tre surveills troitement, vu limportant risque de
rcurrence, bien quil soit rare dassister une progression du stade de la tumeur. Les patients
chez qui le cancer de la vessie est dj trs diffrenci, ou chez qui la muqueuse ou la sousmuqueuse est envahie, courent un risque identique de rcidive, mais ici, le passage un stade
suprieur est nettement plus probable. Ces patients reoivent gnralement des instillations
intravsicales de produits immuno- ou chimiothrapeutiques aprs rsection endoscopique.
Lorsque la musculeuse ou la graisse privsicale sont envahies, la situation est nettement plus
suspecte dextension tumorale mtastatique et il est difficile de traiter de faon conservatrice.
Cependant, mme lorsquon procde une cystectomie totale, traitement classique des
cancers de la vessie avec envahissement musculaire, 20 60% des malades connaissent une
issue fatale, presque toujours en raison de mtastases. Si des mtastases rgionales ou
distance sont prsentes lors du diagnostic, le taux de survie cinq ans tombe 35 et 9%
respectivement, mme aprs un traitement agressif. Le traitement du cancer de la vessie
mtastas par chimiothrapie par voie gnrale fait des progrs et on rapporte des taux de
succs complet de 30%. Des tudes indiquent quune chimiothrapie administre avant mme
la cystectomie pourrait amliorer la survie chez certains patients.
La stadification des cancers de la vessie a une signification pronostique indniable quant au
potentiel de progression, de mtastases ou de rcidive dans 70% des cas. La dtermination du
stade tumoral exige gnralement que lon effectue un examen tomodensitomtrique pour
exclure des mtastases hpatiques, une scintigraphie osseuse isotope radioactif pour
liminer des mtastases osseuses et une radiographie ou une tomodensitomtrie pulmonaire
pour exclure les mtastases pulmonaires. La recherche de marqueurs et dindices tumoraux
qui permettraient de prdire quelles tumeurs vont probablement mtastaser ou rcidiver se
poursuit. La possibilit daccs aux cellules desquames prsentes dans lurine
postmictionnelle encourage persvrer dans la voie des marqueurs biologiques cellulaires
des fins diagnostiques et prventives.
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