MARCADORES BIOLGICOS DE

SEPSIS E INFLAMACIN

CURSO DE FORMACIN CONTINUADA A

DISTANCIA 2009-2010

TALLER DEL LABORATORIO CLNICO

N 7

I.S.S.N.- 1988-7469
Ttulo: Taller del Laboratorio Clnico
Editor: Asociacin Espaola de Biopatologa Mdica
Maquetacin: AEBM
Fecha de Distribucin: mayo de 2010

Marcadores biolgicos de sepsis e

inflamacin
Luisa M Fernndez Snchez.- Residente de Bioqumica Clnica,
Laura Lpez Garca.- Residente de Anlisis Clnicos, Dra.
Dolores Ortega de Heredia.- Facultativo Especialista de rea,
Dra. M ngeles Cuadrado Cenzual.- Facultativo Especialista
de rea. Servicio de Anlisis Clnicos, Hospital Clnico San Carlos,
Madrid.

1. INTRODUCCIN
La sepsis es en la actualidad la primera causa de muerte en las unidades de
cuidados intensivos (UCI) no coronarias. Su incidencia ha aumentado en los ltimos
aos, y representa aproximadamente un 2% de los ingresos hospitalarios, aumentando
hasta 100 veces con la edad. Este incremento, tanto en la incidencia como en la
mortalidad, se ha relacionado principalmente con una mayor sensibilidad en el
diagnstico de la enfermedad, con el aumento en el uso de tcnicas invasivas que
favorecen las infecciones, con el aumento de la edad de la poblacin, con la existencia
de un mayor nmero de enfermos inmunodeprimidos, y con el aumento de
microorganismos multirresistentes a los tratamientos con antibiticos convencionales1.
La prevalencia de la sepsis grave entre los pacientes ingresados vara del 2% al 11%. En
Europa hay estudios documentados que hablan de que un 30% de los pacientes
ingresados en la UCI desarrollan sepsis en algn momento de su estancia en la
unidad2.
La sepsis puede ser difcil de distinguir de otras condiciones que producen
sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) no infeccioso. Los primeros signos
clnicos de sepsis son generalmente muy inespecficos, como fiebre y leucocitosis, lo
que

complica

su

diagnstico.

La

incidencia

de

la

mortalidad

se

reduce

significativamente si el tratamiento se inicia dentro de las 6 primeras horas de

comienzo del proceso infeccioso. Por todo esto, nuestros esfuerzos deben ir dirigidos a
la instauracin de un tratamiento precoz, con la intencin de interrumpir cuanto antes
la evolucin de la enfermedad, y reducir as los datos de mortalidad provocada por
sepsis asociada a fallo multiorgnico.

381

La sepsis es por tanto un problema de primera magnitud, principalmente en las

unidades de cuidados intensivos, con un coste sanitario social muy elevado, por lo que
el conocimiento de su fisiopatologa es fundamental para mejorar los resultados en la
lucha contra esta enfermedad. En los ltimos aos se han dedicado grandes esfuerzos a
entender su fisiopatologa y a la bsqueda de marcadores biolgicos para su deteccin
precoz.
2. FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS: CONCEPTO DE SEPSIS
A lo largo del tiempo se han utilizado muchos trminos para definir la sepsis,
desde que Schottmueller, a principios del siglo XX, estableci una relacin entre la
presencia de un microorganismo patgeno en la sangre y el desarrollo de un conjunto
de signos y sntomas asociados3. A menudo se intercambian trminos como infeccin,
septicemia, bacteriemia y sepsis, lo cual lleva a confusiones. El trmino sepsis se refiere
a la respuesta por parte del husped a la infeccin. Las definiciones actuales
relacionadas con el concepto de sepsis son2:
Infeccin: es un proceso patolgico causado por la invasin de un tejido o fluido
biolgico, o de una cavidad del cuerpo normalmente estril, por parte de un
microorganismo patgeno o potencialmente patgeno.
Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SIRS): es la respuesta orgnica que
aparece tras una agresin de suficiente intensidad como para desplazar al organismo
desde su estado de equilibrio hasta un nuevo estado de inflamacin sistmica.
Sepsis: se refiere a un sndrome clnico definido por la presencia de infeccin y
respuesta inflamatoria.
Sepsis grave: es una sepsis complicada con fallo orgnico.
Shock sptico: es una sepsis grave sumada a un estado de fracaso agudo circulatorio,
caracterizado por hipotensin arterial persistente que conduce al fracaso multiorgnico.

Clnicamente, la sepsis se define como el sndrome de respuesta inflamatoria

sistmica (SIRS) secundario a una infeccin grave altamente sospechada o
documentada y caracterizada por la lesin generalizada del endotelio vascular. La
sepsis puede originarse en cualquier parte del cuerpo. Los puntos ms comunes de
inicio son:

382

Los riones (infeccin del tracto urinario superior)

El hgado o la vescula biliar

El intestino (generalmente se ve con peritonitis)

La piel (celulitis)

Los pulmones (neumona bacteriana)

En pacientes hospitalizados, los sitios comunes de infeccin incluyen las vas
intravenosas, heridas quirrgicas, drenajes quirrgicos y reas de ruptura de la piel
conocidas como lceras por decbito o escaras. El origen de la sepsis se encuentra en
cualquier proceso infeccioso, ya sea por bacterias, virus, hongos o parsitos.
En la sepsis hay dos mecanismos bsicos que van siempre unidos: la inflamacin y
la coagulacin. La activacin de la coagulacin acompaa a la inflamacin sistmica
tras un dao tisular. Estos mecanismos de inflamacin, para eliminar el
microorganismo invasor, y la trombosis para localizar la agresin y evitar la prdida
hemtica, proporcionan al hombre una gran ventaja para poder sobrevivir a la
infeccin1. La fisiopatologa de la sepsis es muy compleja por la cantidad de clulas y
productos biolgicos que intervienen. En la figura 1 se muestran los procesos
fundamentales que ocurren en el organismo cuando ste es invadido por un agente
infeccioso1.
INFECCIN

Sistemas Humorales

Contacto
Complemento
Coagulacin
Fibrinolisis

Sistemas Celulares

Endotelio

Molculas adhesin
Oxido ntrico

Monocitos

Citoquinas

Neutrfilos

Linfocitos

Radicales libres
Enzimas proteolticas

Factor activador
plaquetas

DISFUNCIN ENDOTELIAL

Figura 1. Fisiopatologa de la sepsis.

383

Tras la agresin por un agente infeccioso o por uno de sus productos se

desencadena la activacin de los sistemas celulares que participan en la respuesta
inmune: monocitos, macrfagos, neutrfilos, clulas endoteliales, plaquetas y linfocitos
B y T. Se activan tambin sistemas de cascadas de protenas plasmticas, como el
sistema del complemento, las vas de la coagulacin, el sistema fibrinoltico y la va del
xido ntrico con la produccin de radicales libres. Toda esta reaccin inmunitaria tiene
como tejido diana el endotelio vascular. Dada la ubicuidad del endotelio vascular en el
organismo, la disrupcin celular que se produce en l puede llevar al fracaso de
diferentes rganos.
En la sepsis se produce una importante alteracin de las plaquetas, con
disminucin de su nmero y alteracin de su funcin. La plaquetopenia es una de las
manifestaciones ms precoces en la sepsis y se debe fundamentalmente a la destruccin
de las plaquetas en el espacio microvascular y a su secuestro en diversos rganos,
como el hgado, el pulmn y el intestino.
3. DIAGNSTICO DE LA SEPSIS
El diagnstico de una infeccin en pacientes ingresados en la UCI es difcil porque
son pacientes con muchas complicaciones, que generalmente han recibido tratamiento
antibitico en algn momento del ingreso. La infeccin se confirma habitualmente por
un cultivo de sangre positivo, y este resultado es a veces imposible de obtener en
pacientes que han sido tratados con antibiticos, lo que dificulta sobremanera el
diagnstico.
En el ao 2001 la Conferencia para la definicin de la sepsis estableci una lista de
los signos a reconocer4 como gua para el diagnstico de la sepsis, aunque ninguno es
especfico. Entre ellos tenemos: 1) fiebre, que en los pacientes de UCI puede tener causa
infecciosa o no, 2) un recuento elevado de leucocitos que podemos encontrar en
muchos procesos inflamatorios, 3) acidosis lctica, 4) taquicardia, que puede estar
relacionada con otro tipo de shock no necesariamente de origen infeccioso, etc.
Los clnicos necesitan herramientas para poder distinguir una reaccin inflamatoria
de un proceso infeccioso5. Hasta este momento el diagnstico de SIRS, de sepsis, de
sepsis grave, de shock sptico o de fracaso multiorgnico sigue siendo clnico, aunque
puede estar apoyado por resultados bacteriolgicos, pero no disponemos de un

384

marcador biolgico con la suficiente sensibilidad y especificidad para establecer un

diagnstico definitivo. Para realizar el diagnstico de SIRS deben cumplirse dos o ms
de los siguientes sntomas6:

temperatura > 38C < 36C;

frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto o una PCO2 < 32 mmHg;

pulso >90 latidos por minuto;

Recuento de leucocitos: > 12.000/L o < 4.000/L en sangre con un recuento de

neutrfilos inmaduros > 10%.

A la vista de la inespecificidad de los signos y sntomas que podemos encontrar en

una infeccin grave, disponer de marcadores biolgicos resultara una herramienta
muy til para el diagnstico precoz de un proceso infeccioso, as como para controlar
su evolucin y su respuesta al tratamiento7.
4. MARCADORES BIOLGICOS DE SEPSIS
Decenas de molculas bioactivas circulantes o asociadas a las clulas han sido
propuestas como marcadores tiles de presencia, severidad o curso clnico de la sepsis
basndonos en su prevalencia en pacientes con este sndrome clnico o en su asociacin
con un pronstico clnico adverso.
Un marcador biolgico suele ser una protena u otra macromolcula que est
relacionada con un determinado proceso biolgico. Podemos definirlo como: una
caracterstica que puede ser objetivamente medida y evaluada como indicador de un
proceso biolgico normal, de un proceso patognico, o de la respuesta del organismo a
un tratamiento farmacolgico8. La medida de estos marcadores en sangre podra
darnos informacin clnicamente til para estudiar la sepsis2.
La sepsis se expresa a travs de la interaccin de una compleja red de mediadores
bioqumicos y cascadas de amplificacin. Algunos son esenciales para la expresin del
sndrome clnico mientras que otros representan secuelas del proceso. Un marcador de
sepsis es til slo si aade valor a los datos obtenidos de la exploracin fsica del
paciente. Un marcador de sepsis o de infeccin debera cumplir los siguientes
requisitos7:

385

 Alta sensibilidad que asegure que todos los pacientes con infeccin tengan un
resultado positivo, y elevada especificidad que evite que los pacientes sin
infeccin sean diagnosticados como positivos.
Precoz en el tiempo para tener un diagnstico en las primeras horas de
desarrollo de la infeccin.
Permitir diferenciar entre infeccin viral o bacteriana.
Reflejar los resultados del tratamiento con antimicrobianos para el seguimiento
del paciente.
Algunos marcadores de inflamacin como la protena C reactiva (PCR), y el
recuento de leucocitos han sido utilizados como marcadores de infeccin durante
muchos aos. Los marcadores ms utilizados hasta este momento son la PCR y cada
vez ms se est utilizando la procalcitonina (PCT), pero sus valores deben interpretarse
siempre dentro del contexto clnico del paciente, y son una herramienta
complementaria al diagnstico clnico.
4.1. PROTEINA C REACTIVA
La PCR es una protena de fase aguda sintetizada principalmente por los
hepatocitos en respuesta a procesos infecciosos, inflamatorios y de dao tisular9. Es
una protena no glicosilada, compuesta por 206 aminocidos y con un peso molecular
de 23 kDa. Su sntesis es inducida por mediadores de la respuesta inflamatoria como la
interleukina 1 (IL-1), la interleukina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Por tanto, la sntesis y secrecin de PCR refleja la produccin de citoquinas
proinflamatorias.
Adems de ser un indicador de inflamacin, esta protena se encuentra involucrada
en diversas funciones inmunomoduladoras como la amplificacin de la actividad del
complemento, la opsonizacin de bacterias y la estimulacin de clulas fagocticas. Su
mecanismo de accin se basa en la activacin del sistema del complemento despus de
su unin a la fosforilcolina de la membrana de las bacterias. La PCR evita la unin de
granulocitos a las clulas endoteliales y la sntesis de superxidos, y estimula la
produccin de antagonistas del receptor de la IL-1. Gracias a su estructura la PCR
promueve la eliminacin de la circulacin de clulas o partculas indeseables para el
organismo (bacterias, clulas alteradas, restos celulares, etc...).

386

La secrecin de PCR comienza a las 4-6 horas de producirse el estmulo, y tarda

entre 36 y 50 horas en alcanzar su mayor concentracin circulante; tiene por tanto una
cintica lenta. Su tiempo de vida media es de 19 horas y su valor predictivo mejora con
el tiempo, siendo mximo entre las 24 y las 48 horas9. Su mayor utilidad est
relacionada con mediciones seriadas (con el fin de monitorizar la respuesta teraputica
del paciente) y no en mediciones aisladas. No obstante, sus niveles plasmticos
dependen slo de su ritmo de produccin, por lo cual podra estimarse con prontitud
la intensidad del estmulo inflamatorio por la rapidez con que se eleva su
concentracin en los momentos iniciales de sospecha de infeccin, y se ha sugerido
como un indicador rpido de persistencia o resolucin de la respuesta inflamatoria. No
presenta diferencias por sexos ni sus valores se ven afectados por otras condiciones
como anemia, policitemia o morfologa eritrocitaria10.
Se encuentran valores elevados en muchos procesos no infecciosos tales como
enfermedades autoinmunes, trastornos reumticos (como la artritis reumatoide), en el
sndrome coronario agudo, en traumatismos, en quemaduras, en tumores malignos y
despus de una intervencin quirrgica. La PCR tiene, por tanto, valor limitado en el
diagnstico de la sepsis.
Los valores de PCR circulante tambin se incrementan en infecciones leves, por lo
que no puede correlacionarse su valor con la severidad de la infeccin; puede
permanecer elevada durante varios das despus de la eliminacin del foco de la
infeccin, presentando limitaciones para la monitorizacin teraputica y para el
pronstico del paciente a corto plazo.
Las concentraciones plasmticas son normales con valores inferiores a 0.10.2
mg/dL. Las infecciones bacterianas son un potente estmulo que produce una rpida
elevacin de los niveles de PCR. En las infecciones bacterianas sistmicas sus valores
estn muy elevados, pudiendo detectarse niveles de PCR superiores a 5 mg/dL.
Los mtodos ms utilizados para medir la concentracin de PCR son la
inmunodifusin radial, los enzimoinmunoanlisis (EIA) la inmunoturbidimetra (IT) y
la inmunonefelometra (IN). Son mtodos automatizados, fiables y eficientes, con
buena exactitud y precisin, que permiten una rpida y sencilla cuantificacin de los
niveles de esta protena.

387

Aunque algunos datos relacionan mayores niveles de PCR con mayor gravedad y
mortalidad, otros investigadores han rechazado que los valores de PCR se asocien al
nivel de gravedad o a la presencia de disfunciones orgnicas. En cualquier caso, no est
claro el punto de corte en que la PCR permite distinguir un proceso infeccioso de no
infeccioso, lo cual constituye una limitacin importante de este marcador.
La PCR es un buen marcador de inflamacin, pero no de pronstico. Tiene un valor
predictivo positivo algo menor que otros marcadores, contribuye al diagnstico de la
infeccin y de la sepsis, pero discrimina mal a los pacientes que van a tener mala
evolucin.
4.2. PROCALCITONINA
La procalcitonina (PCT) es un pptido de 116 aa con peso molecular de 13 kDa,
prohormona de la calcitonina. La PCT es producida por la glndula tiroidea y
codificada por el gen Calc-1, localizado en el cromosoma 11. Este pptido sufre
sucesivos uniones en las clulas neuroendocrinas del tiroides, pulmn y pncreas hasta
formar distintas molculas, como calcitonina (32aa), katacalcina (21aa) y un fragmento
N-terminal denominado aminoprocalcitonina (57aa). En infecciones graves la principal
fuente de PCT en el cuerpo son clulas no neuroendocrinas del parnquima de hgado,
rin, grasa, msculo, estmago, etc12. La liberacin de PCT puede ser inducida por
toxinas del microorganismo (por ejemplo lipopolisacridos) o indirectamente por
citoquinas proinflamatorias.
La funcin de la PCT durante la sepsis e infecciones graves es an desconocida. Se
ha sugerido que la PCT podra intervenir en el mecanismo regulador de la sntesis de
xido ntrico, responsable de la hipotensin que se genera en la sepsis. La liberacin de
endotoxinas por parte de las bacterias es uno de los principales estmulos para que se
produzca la liberacin de PCT.
La elevacin de la PCT tiene lugar a las 2 horas de que se produzca la liberacin de
endotoxinas de la pared bacteriana, alcanzando un valor mximo a las 6 horas11. Su
tiempo de vida media en suero es de 22-35 horas12. Los niveles de PCT permiten una
adecuada monitorizacin del tratamiento antibitico, ya que muestran un incremento
temprano en infeccin y descienden rpidamente cuando la infeccin responde al
tratamiento9.

388

La PCT se eleva tambin en los primeros das de evolucin de un traumatismo

grave (aunque en estos puede indicar el grado de inflamacin), en las quemaduras
graves, en enfermedades autoinmunes, en la insuficiencia renal, intervenciones
quirrgicas, etc. En estas situaciones se observan valores elevados de PCT circulante en
ausencia de infeccin12.
En individuos sanos los niveles circulantes de PCT son muy bajos, usualmente por
debajo de los 0.1 ng/mL. Un foco localizado de infeccin bacteriana sin inflamacin
sistmica a menudo no produce elevacin de los niveles de PCT. En infecciones virales
y en estados inflamatorios las concentraciones de PCT se elevan hasta valores de 1.5
ng/mL, y en infecciones bacterianas sistmicas los niveles pueden superar 100 ng/mL.
Este incremento de su valor normal lo hace un buen marcador para la sepsis
bacteriana. Por tanto se ha propugnado su uso clnico como una prueba diagnstica de
la sepsis de causa bacteriana que ayuda a un pronto reconocimiento de la infeccin y
consiguiente tratamiento precoz.
Pacientes con niveles de PCT por debajo o iguales a 0.5 ng/mL es muy poco
probable que sufran unas sepsis grave o un shock sptico, mientras que niveles en el
umbral de 2 ng/mL identifican a pacientes con alto riesgo. La evolucin de la PCT
muestra que una disminucin lenta de su concentracin o su falta de disminucin
despus de las 48 horas de admisin est relacionada con un peor pronstico. Una
disminucin de los niveles de PCT predice una evolucin clnica favorable y puede
indicar el inicio de una estrategia de retirada teraputica para los clnicos. En la
actualidad disponemos de dos ensayos cuantitativos para su medida:
Tcnica inmunoluminomtrica: es una reaccin enzimtica tipo sndwich.
Tcnica inmunofluorescente: basada en la tecnologa TRACE. Consiste en la
transferencia no radiante de energa desde un donante (criptato) hasta un
aceptante (XL665) ambos marcadores fluorescentes. Es una tcnica muy
sensible, gracias a la cual ha mejorado mucho el valor predictivo negativo de
este parmetro en la infeccin bacteriana12.
A la vista de los estudios realizados, la PCT parece ser uno de los mejores
indicadores de sepsis bacteriana, siendo un marcador til para evaluar la gravedad de
la infeccin. Es importante sealar que la PCT es un marcador que sirve como

389

herramienta complementaria de la evolucin, no debiendo ser utilizada aisladamente

al decidir la conducta que debe llevarse a cabo sobre un paciente.
4.3. Marcadores Emergentes en el Diagnstico de la Sepsis
En los ltimos aos se han publicado numerosos artculos relacionados con el
estudio de nuevos marcadores de diagnstico y de pronstico en el estudio de la
sepsis, aunque su uso est todava en fase de estudio y quedan aspectos a investigar
para definir la utilidad real de estos nuevos marcadores en la prctica clnica. A
continuacin analizamos algunos de estos marcadores que presentan mayor o menor
grado de inters.
4.3.1. ENDOTOXINA
La endotoxina es un lipopolisacrido de la pared bacteriana de los grmenes gramnegativos y uno de los elementos que inician la sepsis. Este hecho ha despertado el
inters por analizar su importancia como marcador de diagnstico y evolucin de
sepsis.
La endotoxina inicia el sndrome estimulando directamente los fagocitos
mononucleares (monocitos y macrfagos) y produciendo una gran variedad de
factores bioactivos: metabolitos del cido araquidnico como prostaglandinas,
leucotrienos, factor activador de las plaquetas (PAF), citoquinas proinflamatorias,
como TNF- e IL-1, y anti-inflamatorias, que producen los sntomas-signos y
disfuncin de rganos que caracterizan a la sepsis13.
No obstante, la endotoxemia se ha detectado tambin en otras muchas
enfermedades y situaciones clnicas, como las complicaciones de pacientes
hematolgicos (probablemente infecciosas), la hepatopata, la pancreatitis, las
enfermedades vasculares y en pacientes de traumatologa. Tambin se ha visto su
aumento tras tratamiento antibitico adecuado. Incluso dentro de los pacientes
etiolgicamente homogneos con sepsis, existe una considerable variabilidad en la
prevalencia de endotoxemia y su asociacin con resultados clnicos importantes,
habindose cuestionado su utilidad14.
La incapacidad para detectar endotoxemia fiable en la clnica, debida en parte a las
limitaciones de los mtodos que se han usado para su determinacin, ha impedido la
evaluacin de su papel exacto en la respuesta inflamatoria en pacientes crticos. El

390

mtodo ms utilizado para su medida era un ensayo cromognico modificado con

amebocitos de limulus (LAL), en el que las protenas del plasma pueden interferir, lo
que lo hace poco til en la cuantificacin de endotoxina en fluidos biolgicos 15.
Actualmente disponemos de una tcnica alternativa para la deteccin de endotoxina en
sangre, basada en la deteccin del aumento de la actividad respiratoria en neutrfilos
despus de su cebado por complejos de endotoxina y una unin especfica de
anticuerpos anti-endotoxina (EAA)16.
Con este mtodo para determinar endotoxina (EAA) se ha publicado un estudio
posterior en el que se demuestra que cuanto mayor es el nivel de endotoxemia al
ingreso de un paciente en UCI, mayor es tambin el riesgo de desarrollar sepsis grave
en las siguientes 24 horas, volviendo a recobrar inters la determinacin de la
endotoxina como marcador de sepsis16. Los estudios clnicos confirman un elevado
valor predictivo negativo de este marcador para el diagnstico de infeccin causada
por bacterias gram-negativas y sepsis. El ensayo de actividad de la endotoxina puede
ser un buen marcador para excluir la infeccin causada por bacterias gram-negativas.
4.3.2. CITOQUINAS
Una de las familias de mediadores de la respuesta inflamatoria mejor conocida es la
de las citoquinas. Las citoquinas son glucoprotenas de bajo peso molecular, liberadas
por macrfagos, monocitos, linfocitos y clulas endoteliales1. Las citoquinas pueden
elevarse dependiendo del estado de sepsis17. La elevacin de los niveles de estas
molculas presentes en el plasma es la primera respuesta del organismo a un proceso
inflamatorio.
Las citoquinas pueden ejercer efectos proinflamatorios o antiinflamatorios. Son
citoquinas proinflamatorias el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-), la IL-1, y la
IL-8, mientras que tiene carcter antiinflamatorio la IL-10.
En la prctica clnica presentan una utilidad limitada porque tienen un tiempo de
vida corto, de minutos, y los receptores a los que van unidas se encargar de reducir
rpidamente sus niveles en la circulacin sangunea. Pueden tambin elevarse en
muchos procesos no infecciosos tales como intervenciones quirrgicas y enfermedades
autoinmunes.

391

Los niveles de citoquinas son dependientes del tiempo transcurrido entre la

extraccin de la muestra y la separacin del plasma, siendo este un parmetro crtico
en la determinacin de los mismos18.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-)
El TNF- es el principal mediador en la sepsis, particularmente en el shock sptico
y en la sepsis letal, desempeando un papel central en el inicio de la respuesta
inflamatoria. Es producido fundamentalmente por los macrfagos, y ejerce efectos
estimulantes sobre las funciones de los polimorfonucleares tales como fagocitosis,
adhesin, degranulacin y produccin de especies reactivas del oxgeno.
El TNF- es una citoquina pleiotrpica que afecta a la proliferacin, diferenciacin
y funciones de cada tipo celular en la respuesta inmune. Es uno de los mediadores
inflamatorios que se dispara ms rpidamente en la produccin de especies reactivas
del oxgeno mitocondrial y en la iniciacin de la necrosis y la apoptosis17.
En algunos tipos de sepsis -por ejemplo en la meningoccica- los niveles circulantes
de TNF- son altos y se correlacionan con la mortalidad. La elevacin persistente de
TNF- despus de 12 horas en pacientes con fallo multiorgnico sugiere una relacin
de dichos niveles con la disfuncin orgnica. Esta citoquina presenta una gran
variabilidad interindividual, lo que limita su valor diagnstico frente a otras
citoquinas.
INTERLEUKINA-6 (IL-6) / INTERLEUKINA-8 (IL-8)
La IL-6 es producida por una gran variedad de clulas y se ha relacionado con
diversas funciones incluyendo la respuesta inmune, la produccin heptica de
reactantes de fase aguda, la mediacin de la fiebre y la proliferacin de progenitores
hematopoyticos. La liberacin de IL-6 es inducida por el TNF- y la IL-1.
La IL-6 y la IL-8 estn muy relacionadas con la gravedad de la respuesta fisiolgica
a la infeccin y a la inflamacin17, pero presentan limitaciones pues se han encontrado
niveles elevados tanto de IL-6 como de IL-8 en pacientes que han sufrido una
intervencin quirrgica, un trauma severo, enfermedades autoinmunes, infecciones
virales y despus del rechazo de un rgano17.

392

Se ha visto que en pacientes con sepsis la concentracin de IL-6 puede elevarse

hasta 1000 veces. Los niveles persistentemente elevados de IL-6 en plasma son
considerados de mal pronstico en los pacientes con shock sptico. En la sepsis
neonatal la medida combinada de IL-6 e IL-8 predice prematuramente el comienzo de
la sepsis con una alta sensibilidad y especificidad.
La IL-6 es mejor parmetro para evaluar la gravedad de la sepsis que la IL-8. Sus
valores se elevan precozmente, entre 2 y 4 horas despus del inicio de la respuesta
inflamatoria. Los niveles de IL-6 se correlacionan mejor con el pronstico. La IL-6 ha
sido objeto recientemente de numerosas investigaciones, en parte debido a la
disponibilidad de kits comerciales, pero sobre todo debido a que es ms fcilmente
detectable que las otras citoquinas y persiste elevada por perodos ms largos de
tiempo. Los estudios realizados hasta este momento concluyen que la IL-6 y la IL-8 no
son buenos marcadores de diagnstico ni de pronstico de la sepsis.
INTERLEUKINA-10 (IL-10)
La IL-10 es una importante citoquina antinflamatoria. Es una protena de 35 kDa,
producida por una subpoblacin de las clulas CD-4, clulas B, monocitos, y por las
clulas del epitelio bronquial. La IL-10 suprime la produccin de IL-1, TNF-, IL-6, IL8. Los niveles en plasma de IL-10 han mostrado ser significativamente mayores en
pacientes con shock sptico que en pacientes septicmicos sin shock. En pacientes con
sepsis grave la sobreproduccin de la citoquina antinflamatoria IL-10 se describe como
el principal predictor de gravedad y de pronstico fatal.
El papel de la IL-10 no est claro, aunque se considera como una de las citoquinas
protectoras ms importantes en la inflamacin.
En la figura 2 se puede ver la diferente cintica de los cuatro marcadores de
inflamacin ms usados hasta este momento en la prctica clnica.

393

Figura 2. Cintica de varios marcadores de inflamacin como respuesta a la accin

de un microorganismo patgeno.
4.3.3. ADRENOMEDULINA
La adrenomedulina (ADM) es un pptido de 52 aa, que pertenece a la misma
familia que la calcitonina. Es un potente vasodilatador cuya produccin por los tejidos
contribuye a mantener el aporte de sangre a los rganos. La ADM se expresa en una
gran variedad de tejidos, adems de en las glndulas adrenales de las que recibe su
nombre. Un importante nmero de estudios muestran que la ADM es capaz de actuar
como un mediador autocrino, paracrino o endocrino en diversos mecanismos
biolgicos, como la regulacin endotelial de la presin sangunea, o la proteccin
contra lesiones de rganos durante la sepsis17.
Se han encontrado valores de ADM elevados en paciente con SIRS, con sepsis, o
con shock sptico. La medida de los valores circulantes de ADM es difcil porque va
unida a otras protenas, tiene un tiempo de vida media corto (de aproximadamente 22
minutos), y es rpidamente eliminada de la circulacin.
Recientemente se ha desarrollado un nuevo ensayo inmunomtrico que estudia la
regin media de la ADM [MR-proADM], y parece que los niveles medidos de este
fragmento se correlacionan bien con los niveles de la ADM19. Los niveles de ADM
hallados en plasma se correlacionan con la gravedad y con el desenlace final del shock
sptico; as pues, parece til cuantificar la ADM para el diagnstico, seguimiento y
pronstico de la sepsis. Los datos de estudios recientes sugieren que la pro-ADM tiene

394

potencial en la deteccin precoz de la infeccin y podra tener mayor valor pronstico

que otros marcadores biolgicos como la PCR y la PCT19.
4.3.4. PPTIDOS NATRIURTICOS (AURICULAR Y CEREBRAL)
Los pptidos natriurticos juegan un papel importante en la regulacin del
volumen de fluidos y son marcadores de fallo cardaco. En pacientes con shock sptico,
niveles elevados de pptido natriurtico auricular se asocian con mayor mortalidad
causada por depresin miocrdica. Un reciente estudio observacional llevado a cabo en
pacientes ingresado en la UCI muestra que los valores del pptido natriurtico
proauricular son significativamente mayores en pacientes que sobreviven a un proceso
infeccioso. Este pptido parece tener potencial como marcador biolgico de sepsis y
merece mayor evaluacin clnica.
Por otra parte, el pptido natriurtico cerebral es secretado por el ventrculo
cardaco; su liberacin es desencadenada principalmente por un estiramiento del
ventrculo izquierdo. Un estudio prospectivo reciente muestra que entre los pacientes
con sepsis que tienen valores elevados de NT-proBNP (>1400 pmol/L) la tasa de
mortalidad es cuatro veces mayor que en pacientes con sepsis y con valores bajos de
dicho pptido17. Estos datos llevan a pensar en su inters como parmetro para valorar
el pronstico del paciente.
4.3.5. PROTENA LIGADORA DE LIPOPOLISACRIDOS
La protena ligadora de lipopolisacridos (LBP) es un reactante de fase aguda con
un peso molecular de 58 kDa que media en la activacin de los monocitos inducida por
la endotoxina y en la produccin de IL-617. La LBP se une a los lipopolisacridos (LPS)
de las bacterias Gram-negativas y forma el complejo LPS-LBP, lo que produce la
liberacin de citoquinas proinflamatorias.
La LBP es sintetizada por los hepatocitos, a nivel intestinal y por las clulas
epiteliales pulmonares. Los niveles normales en suero son 5-10 g/mL y se pueden
llegar a alcanzar valores superiores a 200 g/mL. El perodo de elevacin es de 36
horas, lento sobre todo si lo comparamos con el de la PCT. Los efectos de la LBP son
dependientes de la concentracin; as, a concentraciones bajas aumenta la activacin

395

celular y puede impulsar la inflamacin, mientras que a concentraciones altas

neutraliza la activacin y se puede prevenir la respuesta inflamatoria20.
Diversos estudios dicen que el LBP puede ser una herramienta til como marcador
de infeccin, aportando adems informacin sobre la gravedad del proceso
infeccioso20,21. Hasta este momento los estudios realizados han sido limitados a un
nmero pequeo de pacientes, por lo que de momento disponemos de datos limitados
para comparar este marcador con otros.
Los datos obtenidos nos permiten decir que las concentraciones de LBP slo
permiten discriminar moderadamente entre sepsis y SIRS de etiologa no infecciosa, y
entre sepsis grave y sepsis no asociada a fallo orgnico. Los pacientes con sepsis grave
presentan valores elevados de LBP al ingreso pero despus de 2 das en la UCI los
niveles de LBP no permiten distinguir la gravedad de la sepsis20,21. Este estudio
establece como punto de corte para distinguir entre sepsis y no infeccin un valor de 32
g/mL, y concluye que LBP discrimina peor la etiologa de la infeccin que la IL-6, la
PCR o la PCT.
Otros estudios21 concluyen que los valores de LBP se correlacionan mal con la PCT
y con la PCR para llegar a un diagnstico. El LBP es un marcador no especfico de la
respuesta de fase aguda, y no puede ser usado como una herramienta de diagnstico
para diferenciar entre SIRS de etiologa infecciosa de no infecciosa. Los niveles de LBP
en suero son similares en ambos casos.
4.3.6. PROTENA C
Los pacientes con sepsis grave suelen presentar alteraciones en la coagulacin,
como un descenso en los niveles de antitrombina III, y de la protena C (PC) 22. Los
estudios realizados muestran cmo los niveles de PC en pacientes que desarrollan
sepsis grave disminuyen antes de que aparezcan otros sntomas clnicos.
La PC es precursora de una serinproteasa dependiente de vitamina K conocida
como protena C activada (PCA). La PC se convierte en PCA por la accin del complejo
trombina-trombomodulina.

La

PCA

tiene

propiedades

anticoagulantes,

antiinflamatorias, citoprotectoras y antiapoptticas. La PCA inactiva los factores de

coagulacin Va y VIIa y de ese modo inhibe la formacin de trombina22, 23.

396

La PC circula en la sangre en una forma inactiva (forma zimgena), en una

concentracin de aproximadamente 4 g/mL, mientras que las concentraciones
circulantes de PCA son de 1 a 3 ng/mL. As la PC se encuentra normalmente en
concentraciones aproximadamente 2000 veces mayores que la PCA. La vida media en
la circulacin de la PC en humanos es de 10 horas, en contraste con la PCA que
presenta un tiempo de vida media de slo 20 minutos.
En sujetos sanos existe una correlacin positiva entre los niveles de PC circulante y
PCA. En algunas enfermedades en las que no existe disfuncin endotelial sistmica
pueden ser generados niveles altos de PCA con una mnima reduccin de los niveles
de PC. La activacin de la PC durante la sepsis es bloqueada por la presencia de
citoquinas inflamatorias. Los niveles de PC durante la sepsis grave se encuentran por
debajo del lmite normal en ms del 80% de los pacientes y la persistencia de este
descenso estar relacionada con peor pronstico.
La PC reduce rpidamente sus niveles en la sepsis por consumo (conversin
incrementada de PC a PCA), por degradacin de la misma por la accin de la elastasa,
y por reduccin de su sntesis por parte del hgado.
En la actualidad existen varios mtodos para la determinacin de la PC en el
laboratorio, y estos pueden dividirse en dos grupos: mtodos que miden la actividad
funcional de PC (%), y mtodos antignicos, que miden la cantidad de protena
disponible (g/mL)22, 23.
4.3.7. sTREM-1

(surface and soluble triggering receptor expressed on myeloid

cells-1)
El sTREM-1 (receptor soluble de activacin mieloide) ha sido recientemente
identificado como un marcador implicado en la respuesta inflamatoria y se ha pensado
que su estudio puede contribuir al diagnstico de pacientes afectados por una
infeccin17.
El sTREM-1 es un receptor expresado en las clulas mieloides perteneciente a la
familia de las inmunoglobulinas, que se expresa en la superficie de los neutrfilos, de
los monocitos y de los macrfagos. Este receptor se eleva en lesiones inflamatorias
agudas producidas por bacterias y hongos, pero no en lesiones inflamatorias no

397

infecciosas, tales como psoriasis, ni en enfermedades autoinmunes como la vasculitis.

En estudios experimentales se han observado valores de sTREM-1 muy elevados en
pacientes con sepsis, pero que no se correlacionan bien con la gravedad de la
enfermedad. Hasta este momento disponemos de pocos estudios que evalen el valor
clnico de sTREM-1 en la sepsis, pero parece que este marcador es ms exacto que otros
(se habla del 96% de sensibilidad y 89% de especificidad). En este momento se precisan
todava ms estudios clnicos para conocer el verdadero potencial de sTREM-1 como
marcador de infeccin24.
4.3.8. Neopterina
La neopterina es una sustancia de bajo peso molecular liberada por los monocitos
como consecuencia de un estmulo inmune provocado por los macrfagos, que activan
el factor -interferon. La funcin de la neopterina se cree que est relacionada con la
reactividad citotxica de los macrfagos activados. Se han observado valores elevados
de esta molcula en plasma tanto en procesos infecciosos como en inflamaciones no
infecciosas y en enfermedades malignas, lo cual nos lleva a afirmar que la especificidad
de esta molcula como marcador de sepsis es limitada. Otro inconveniente de esta
molcula es que tarda 24 horas en elevarse, y no es por tanto un marcador precoz17.
4.3.9. Endocan
La endocan o molcula-1 especfica de clulas endoteliales es un proteoglicano
dermatn-sulfato de peso molecular 50 kDa que es secretado por las clulas del
endotelio vascular del pulmn y del rin en respuesta a la presencia de citoquinas
proinflamatorias. En un estudio piloto observacional se ha visto que los pacientes con
sepsis en el momento de su ingreso en la UCI muestran niveles de endocan cuatro
veces mayores que sujetos sanos o que pacientes con SIRS17. Se ha observado que los
niveles de endocan son mayores en pacientes con shock sptico que en pacientes con
sepsis grave o simplemente sepsis, y tambin se han visto valores ms altos en los
pacientes que no han sobrevivido. Los niveles de endocan pueden ser una herramienta
til para el estudio de procesos como la adhesin celular, la respuesta inflamatoria o la
progresin de tumores. La lesin endotelial es crucial en la evolucin del paciente hacia
el fallo orgnico durante el shock sptico; as pues sera til disponer de un marcador
de dao endotelial como la endocan que pueda reflejar en qu etapa de la enfermedad

398

nos encontramos. En este momento este marcador est lejos de ser usado en la prctica
diaria17.
4.3.10. COMPLEMENTO 3a
El complemento 3a es un mediador proinflamatorio, derivado de la cadena del
complemento C3 despus de la activacin de la va clsica o la alternativa de la cascada
del complemento. El procedimiento empleado para cuantificar el complemento 3a es
una cromatografa en columna, que es un mtodo laborioso y caro. El complemento 3a
se eleva hasta 40 veces su valor normal durante un proceso de inflamacin sistmica,
pero no disponemos de suficientes estudios para conocer cmo se comporta en
pacientes crticos. Los estudios realizados hablan de que su concentracin en plasma es
significativamente mayor en pacientes con sepsis con respecto a pacientes con SIRS,
pero no disponemos de datos para saber si los niveles de complemento 3a encontrados
en el plasma nos dan informacin sobre la gravedad de la sepsis17.
4.3.11. HLA-DR
El HLA-DR es un antgeno de superficie expresado en los monocitos. Durante los
procesos de sepsis e infecciones graves la expresin del HLA-DR est suprimida. El
grado de supresin de la expresin de HLA-DR en los monocitos se correlaciona con el
grado de gravedad de la sepsis. La supresin en la expresin de HLA-DR se produce
slo en algunos pacientes que sufren sepsis y tambin en ciertos pacientes que han sido
sometidos a ciruga. En este momento, la medida de HLA-DR no juega un papel
importante en el diagnstico de la sepsis17.
5. CONCLUSIONES
A lo largo de este tema hemos destacado que en la actualidad la sepsis es un
problema grave en los hospitales, y muy en especial en las UCIs debido al elevado
nmero de ingresos hospitalarios y de mortalidad asociada que provoca. El problema
principal es que es necesario un diagnstico precoz y que los primeros signos clnicos
de la sepsis son muy inespecficos, tales como fiebre y leucocitosis. Por este motivo, y a
pesar de que el diagnstico sigue siendo clnico, sera muy til disponer de marcadores
biolgicos sensibles y especficos para diagnosticar la infeccin as como para
monitorizar su evolucin y su respuesta al tratamiento. Para la rentabilidad clnica de

399

su uso estos marcadores biolgicos deben de cumplir una serie de requisitos como:
sensibilidad y especificidad lo mas elevadas posible, aparicin precoz, corta vida
media, respuesta de acuerdo a la gravedad del proceso y que su determinacin sea
asequible, prctica y rpida. Los marcadores biolgicos ms utilizados en este
momento son la PCR y la PCT.
La PCR es el marcador de infeccin ms empleado, posiblemente por su cintica y
por la disponibilidad de procedimientos de medida. La PCR es un buen marcador de
inflamacin, si bien no permite identificar el origen de la infeccin ni su pronstico.
Adems no est claro el punto de corte que debemos establecer para distinguir un
proceso inflamatorio, de una infeccin leve, ni de una infeccin grave.
En los ltimos aos se han llevado a cabo un amplio nmero de estudios para
evaluar el papel de la PCT como marcador de sepsis, y los resultados obtenidos
permiten afirmar que la PCT es un buen marcador de sepsis de origen bacteriano,
siendo adems un marcador til de gravedad de la infeccin. Sin embargo, su inters
es ms limitado en inflamacin y en infecciones de origen vrico.
Con respecto al resto de marcadores biolgicos mencionados, podemos destacar el
uso de las citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8 y TNF-) pero lo cierto es que no
aportan ms datos de inters clnico que por ejemplo la medida de la PCR. En general
se necesitan ms estudios clnicos para conocer el verdadero potencial de los
marcadores emergentes que hemos tratado en este tema.
Lo que tiene que quedar claro es que un Gold Standard que nos permita
distinguir en el SIRS un origen infeccioso de uno no infeccioso, a da de hoy no existe,
por lo que es necesario continuar con los estudios, en algunos de los cuales se sugiere
utilizar de forma combinada ms de un marcador biolgico.

400

BIBLIOGRAFA.
1. De la Casa Monge, RM.,Sepsis. Definicin Clnica y Marcadores Biolgicos,
captulo libro: Actualizaciones en el uso clnico de los estudios de laboratorio, 2008,334352.
2. Vincent JL., Clinical sepsis and septic shock-definition, diagnosis and
management principles, Langenbecks Arch. Surg, 2008, 393: 817-824.
3. Schottmueller H.,Wessen und Behalund der sepsis, 1914, Inn Med., 31: 257-280.
4.

Levy

MM.,

Fink

MP.,

Marshall

JC.,

Abraham

E.,2001

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International sepsis definitions conference, Intens.

Care Med., 2001, 29: 530-538.
5. Mueller C., Mller B., Perruchoud AP.,Biomarkers: past, present and future Swiss
Med. Wkly, 2008, 138, 225-229.
6. Nguyen HB., Rivers EP., Talan DA:, Severe Sepsis and Septic Shock: Review of th
Literature and Emergency Department Mangement Guidelines, Annals of
Emergency Medecine, 2006, 48(1): 28-35.
7. Schuetz, P., Christ-Crain, M., Mller, B. Biomarkers to improve diagnostic and
prognostic accuracy in systemic infections, Curr. Opin. Crit. Care, 2007, 13: 578-585.
8. Marshall JC., Reinhart MD., Biomarkers of Sepsis, Crit Care Med, 2009, 37(7):
2290-2296.
9. Lavrentieva A, Kontakiotis T, Lazaridis L, Tsotsolis N, Koumis J, Kyriazis G, Bitzani
M, Inflammatory markers in patients with severe burn injury. What is the best
indicator of sepsis? BURNS, 2007, 33: 189-194.
10. Prieto MF., Kilstein J., Bagilet D., Pezzotto S.,Protena C reactiva como factor
pronstico de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos, Med Intensiva, 2008,
32(9): 424-430.
11. Schneider HG., Lam T.,Procalcitonin for the clinical laboratoru: a review
Pathology, 2007, 39(4): 383-390.
12. Becker KL:, Snider R., Nylen ES.,Procalcitonin assay in systemic inflammation,
infection and sepsis: clinical utility and limitations Crit Care Med., 2008, 36(3): 941952.
13. Cohen J. The detection and interpretation of endotoxaemia Intensive Care Med.,
2000;26 Suppl 1:S51-S56.
14. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis Nature. 2002; 420:885-891.

401

15. Bates DW, Parsonnet J, Ketchum PA et al. Limulus amebocyte lysate assay for
detection of endotoxin in patients with sepsis syndrome AMCC Sepsis Project
Working Group. Clin Infect Dis.,1998;27:582-591.
16. Marshall JC, Walker PM, Foster DM et al. Measurement of endotoxin activity in
critically ill patients using whole blood neutrophil dependent chemiluminescence
Crit Care., 2002;6:342-348.
17. Reinhart K., Meisner M., Brunkhorst F.,Markers for Sepsis Diagnosis: What is
Useful? Crit. Care Clinics, 2006, 22: 503-519.
18. Friebe A, Volk HD, Stability of Tumor Necrosis Factor , Interleukin 6, and
Interleukin 8 in Blood Samples of Patients With Systemic Immune Activation Arch
Pathol Lab Med, 2008, 132: 1802-1806.
19. Christ-Crain M., Morgenthaler NG, Struck J, Harbarth S, Bergmann A, Mller B.
Mid-regional

pro-adrenomedullin

as

prognostic

marker

in

sepsis:

an

observational study Critical Care, 2005, 9: R816-R824.

20. Sakr Y, Burgett U, Nacul F, Reinhart K, Brunkhorst F, Lipopolysaccharide
binding protena in a surgical intensive care unit: A marker of sepsis? Crit Care
Med, 2008, 36(7): 2014-2022.
21. Prucha M, Herold I, Zazula R, Dubska L, Dostal M, Hildebrand T, Hyanek J,
Significance of lipopolysaccharide-binding protein (an acute phase protein) in
monitoring critically ill patients Critical Care, 2003, 7(6): R154-R159.
22. Vangerow B., Shorr AF:, Wyncoll D., Janes J., Nelson DR., Reinhart K.,The protein
C pathway: implications for the design of the Respond study Critical Care, 2007,
11(5).
23. Shorr AF., Nelson DR., Wyncoll DLA., Reinhart K., Brunkhortst F., Vail GM., Janes
J.,Protein C: a potential biomarker in severe sepsis and a possible tool for
monitoring treatment with drotrecogin alfa activated Critical Care, 2008, 12R45.
24. Schultz MJ., Determann RM.,PCT and sTREM-1: The markers of infection in
critically ill patients? Med Sci Monit, 2008, 14(12): 241-247.

402