TUMORES NEUROENDOCRINOS

GASTROENTERO-PANCRETICOS
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu
Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida

Societat Catalano-Balear dOncologia, 19 de marzo 2013

NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS
GASTROENTEROPANCRETICAS

Todos son potencialmente malignos, pero:

Difieren considerablemente en su
capacidad metastatizante .
Difieren en su composicin hormonal y
sndrome hormonal asociado.
Notable complejidad biolgica, diversidad
funcional.

Neuroendocrine cells in the Gut and Pancreas

Gut

Pancreas

ECL-cells (Histamine, CgA, gastrocalcin?)

G-cells (Gastrin)
S-cells (Somatostatin)
P-cells (unknown secretory product)
EC-cells (Serotonin, Tachykinins, CgA)
Other neuroendocrine cells and peptidergic neurons
Common stem-cell in the pancreatic ducts
-cell (Insulin)
-cell (Glucagon)
D-cell (Somatostatin)
PP-cell (Pancreatic polypeptide)
D1 (unknown secretory product)

NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS
GASTROENTEROPANCRETICAS

Dificultad de clasificarlos y de predecir su comportamiento

biolgico:
Siegfried Oberndorfer (1907): carcinoide para referirse a ciertos
tumores ileales.
Clasificacin de Williams & Sandler (1963)
Clasificacin de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al. (1995): Se
propone sustituir el trmino carcinoide por neuroendocrino:

Clasificacin de E. Solcia et al. de los GEP-NENs (OMS 2000)

Clasificacin de P.U. Heitz et al. de los NENs pancreticos (OMS 2004)

CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIN

CLINICOPATOLGICA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS
PANCRETICOS (OMS 2004)

1. Tumor endocrino bien diferenciado

1.1 Benigno: Confinado al pncreas, < 2 cm, < 2 mitosis/10
CGA, Ki67 < 2%, no angioinvasivo, no invasin perineural.
1.2 Comportamiento incierto: Confinado al pncreas y una o ms
de las siguientes caractersticas: 2 cm, 2-10 mitosis/10 CGA,
Ki67 > 2%, invasin angiolinftica o perineural.

2. Carcinoma endocrino bien diferenciado (bajo grado de

malignidad): Infiltracin local y/o metstasis.

3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado/carcinoma de

clula pequea: Alto grado de malignidad, > 10 mitosis/10 CGA.

4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino (MEEC)

PROCEDIMIENTO DIAGNSTICO
ESTANDARIZADO SOBRE BIOPSIA O PIEZA
QUIRRGICA

Una vez reconocida una morfologa con caractersticas

neuroendocrinas en H&E:
1 Demostracin de los marcadores neuroendocrinos:

Sinaptofisina
Cromogranina A

2 Establecer el grado de diferenciacin y proliferacin:

Grado de diferenciacin: Bien diferenciado o pobremente diferenciado.

Actividad proliferativa:
Nmero de mitosis en 40 CGAs con la mayor actividad y seleccionando
10 campos (mitosis por 10 CGAs)
% Ki67 (MIB1) de 2000 clulas en reas de mxima inmunotincin (i.e.
contar 20 grupos de 100 clulas)

GRADACIN DE LOS GEP-NETs

(basado en el n de mitosis y/o Ki67 )
Grado Mitosis / 10 CGA

ndice Ki67 (%)

G1

2%

G2

2 - 20

3 20%

G3

> 20

> 20%

CGA = Campo de gran aumento; al menos 40 campos en reas de mxima

densidad mittica
Ki67 (anticuerpo MIB-1), % de 2000 clulas en reas de mxima tincin nuclear.

NUEVA CLASIFICACIN DE LOS TUMORES

NEUROENDOCRINOS GASTROENTEROPANCRETICOS
(GEP-NENs)(OMS 2010)

1. Tumor neuroendocrino (NET) G1 (Ki67 2%)

(carcinoide) y NET G2 (Ki67 3 -20%).
Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores
bien diferenciados

2. Carcinoma neuroendocrino (NEC) G3 de clula

grande (Ki67 > 20%) o de clula pequea.

3. Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)

OMS 2000

OMS 2010

1. Tumor endocrino bien

diferenciado

1. NET G1 (Ki67 2%)

1.1 Benigno (Ki67 < 2%)

1.2 Incierto (Ki67 > 2%)

NET G2 (Ki67 3-20%)

2. Carcinoma endocrino
bien diferenciado
3. Carcinoma endocrino
pobremente diferenciado /
clula pequea
4. Carcinoma mixto
exocrino-endocrino

2. NEC G3 (Ki67 >20%)

3. MANEC

Marcadores Opcionales

- Cromogranina B, CD-56, CD-57

- Hormonas
- Marcadores especficos de origen: TTF1, CK7,
ASH1 en pulmn, PDX1, CDX2, CDH17 en
pancreas o intestino
-Marcadores pronsticos o predictivos

MARCADORES PRONSTICOS EN NETs

BIOMARCADORES

Ms en NET G1-G2

Ki67
CD117
Rprogesterona
PTEN
HEME OX
E-Cadherina
Angiopoyetina 2
CK19
AKT
CD166
PAX8
ERCC1
P53

Ms en NEC G3

Ki67
P63
Survivina
GLUT1?

MARCADORES PREDICTIVOS EN NETs

1.

Receptores de Somatostatina

2.

Molculas de la va AKT-mTOR

3.

Timidilato sintasa

4.

P-Akt activada

RECEPTORES DE SOMATOSTATINA (SSTR)

Tanto los Pan NETs (gastrinomas, glucagonomas, vipomas) como los

NETs intestinales expresan SR en el 80 100% de casos, de forma
bastante homognea.
Los insulinomas muestran menor incidencia de expresin (50-70%).
En general, los NET G1 y G2 expresan SSTR, mientras los NET G3
pueden no expresarlos.
SST2 es el ms expresado, seguido de SST1 y SST5.
Actualmente hay disponibles buenos anticuerpos para IHQ anti-SST2.

Expresin de mTOR activado (pmTOR) en GEP NETs

Expresin IHQ de p-mTOR en:

3 / 11 (27%) NET G1-G2
6 / 9 (67%) NEC G3

TIMIDILATO SINTASA es predictiva de

respuesta a drogas anti-folatos (5-FU)

CARACTERSTICAS DE LOS GEP-NETs PANCRETICOS

(PanNENs)

La mayora son solitarios,

diferenciados, de 1-5 cm.

bien

delimitados

bien

Los NENs mltiples son raros (sospechar MEN1 o VHL)

Factores pronsticos: >2 cm, infiltracin, angioinvasin,

actividad proliferativa y metstasis.

PanNETs (PanNENs bien diferenciados) pueden ser

Funcionantes (insulinomas, gastrinomas, glucagonomas,
VIPomas, etc), o No funcionantes

CARACTERSTICAS ESPECFICAS DE LOS GEP-NETs

PANCRETICOS (PanNENs)

Insulinomas:
Pequeos. Suelen tener un comportamiento benigno.
8-10% son >2 cm y entonces suelen ser malignos.
4-7% de pacientes con insulinomas son MEN1 o NF1.

Gastrinomas:
Solitarios, cabeza del pncreas, (descartar origen duodenal)
Zollinger-Ellison espordico y MEN1.
Metstasis ganglionares y hepticas en 30%. El riesgo aumenta
con el tamao.
Supervivencia del 65% a 5 aos, incluso con metstasis hepticas
es del 40% a 10 aos. En pacientes con reseccin completa del
tumor, supervivencia del 90-100% a 10 aos.

CARACTERSTICAS ESPECFICAS DE LOS GEP-NETs

PANCRETICOS (PanNENs)

Glucagonomas:
Solitarios, grandes (3-7 cm) en la cola del pncreas.
Eritema necroltico migratorio
Metstasis ganglionares y hepticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnstico, pero los pacientes pueden sobrevivir
muchos aos.

Vipomas:
Solitarios, grandes, en cola del pncreas.
Diarrea acuosa
Metstasis ganglionares y hepticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnstico.
94% de supervivencia a 5 aos sin metstasis; supervivencia del
60% con metstasis.

Somatostatinomas:
Ms frecuentes en duodeno, suelen ser malignos (NF).

CARACTERSTICAS ESPECFICAS DE LOS GEPNETs PANCRETICOS (PanNENs)

PanNETs no funcionantes:
Se detectan incidentalmente (cada vez con un menor tamao) o bien
cuando producen sntomas debido al tamao, invasin de otros rganos o
metstasis.
Normalmente >2 cm en el momento del diagnstico (habitualmente 5-6
cm), en cabeza del pncreas y malignos.
La supervivencia global a 5 aos es del 65%, del 45% a 10 aos.
Los que se diagnostican midiendo <2 cm se suelen curar con ciruga.

PAAF en el diagnstico de TNEPs

La PAAF, bien de masa pancretica o de metstasis

heptica suele ser el primer procedimiento diagnstico en
los TNEPs no funcionantes, hallados de manera incidental
en exploraciones mediante tcnicas de imagen.

Una PAAF adecuada, permitir:

Reconocer una morfologa sospechosa:

Clulas de aspecto plasmocitoide, aisladas y/o en grupos cohesivos,

con ocasionales estructuras rosetoides, y con las caractersticas
nucleares tpicas: ncleos redondos u ovalados, cromatina en sal y
pimienta.
Con la ayuda de tcnicas IHQ sobre el bloque celular, permitir
confirmar la naturaleza neuroendocrina as como orientar el grado del
tumor.

Estadiaje de TNEPs

PROBLEMAS EN EL MANEJO DE LOS TNEPs

CON LA CLASIFICACION ACTUAL

1 Valoracin de mitosis y Ki 67 en biopsias, especialmente de

metstasis. El ndice Ki 67 o las mitosis pueden no ser
necesariamente representativos de lo que ocurre en la globalidad
del tumor
2 Probablemente no es lo mismo un Tumor Neuroendocrino,
microscpicamente bien diferenciado, pero con mitosis y Ki 67 en el
rango de G3, que un carcinoma neuroendocrino de clula pequea
o grande.

TUMORES NEUROENDOCRINOS
GASTROENTERO-PANCRETICOS
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu
Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida

Societat Catalano-Balear dOncologia, 19 de marzo 2013