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Psiq Biol. 2012;19(S1):4958

Psiquiatra Biolgica

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Revisin

Media la dopamina los efectos psicticos del Cannabis? Revisin e integracin

de los hallazgos a travs de disciplinas
Rebecca Kuepper a , Paul D. Morrison c , Jim van Os a,c , Robin M. Murray c,d ,
Gunter Kenis a y Ccile Henquet a,b,
a

Department of Psychiatry and Psychology, EURON, Maastricht University Medical Centre, South Limburg Mental Health Research and Teaching Network, Maastricht, Holanda
Mondriaan Zorggroep, Division Addiction Care, South Limburg, Holanda
c
Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, Kings College London, Kings Health Partners, Londres, Reino Unido
d
NIHR Biomedical Research Centre, Institute of Psychiatry, Kings College, Londres, Reino Unido
b

informacin del artculo

r e s u m e n

Palabras clave:
Cannabis
Psicosis
Tetrahidrocanabinol
Dopamina
Sistema endocanabinoide

Los estudios epidemiolgicos efectuados en la poblacin general han demostrado sistemticamente que
el consumo de Cannabis aumenta de modo dependiente de la dosis el riesgo de desarrollar trastornos
psicticos. Aunque los indicios epidemiolgicos entre el consumo de Cannabis y las psicosis han obtenido una atencin considerable, apenas se conoce el mecanismo biolgico mediante el que esta droga
aumenta el riesgo de psicosis. La investigacin en estudios efectuados en animales sugiere que el delta9-tetrahidrocanabinol (THC, el componente psicoactivo principal del Cannabis) aumenta los niveles de
dopamina en diversas regiones del cerebro, incluido el ncleo estriado y el rea prefrontal. Dado que se ha
formulado la hiptesis de que la dopamina representa una va nal comn decisiva entre la biologa del
cerebro y la experiencia real de psicosis, inicialmente prestar atencin a este neurotransmisor podra ser
productivo en el examen de los efectos psicotomimticos del Cannabis. Por consiguiente, en la presente
revisin se examinan las pruebas concernientes a las interacciones entre el THC, los endocanabinoides y
la dopamina en la regin tanto cortical como subcortical implicadas en las psicosis, y se consideran los
posibles mecanismos por los que una disregulacin de la dopamina inducida por el consumo de Cannabis podra dar lugar a delirios y alucinaciones. Se concluye que podran emprenderse productivamente
estudios adicionales sobre los mecanismos subyacentes que relacionan el consumo de Cannabis y las
psicosis desde una perspectiva de una sensibilizacin progresiva del desarrollo, como consecuencia de
interacciones genes-ambiente.
2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Does dopamine mediate the psychosis-inducing effects of cannabis? A review

and integration of ndings across disciplines
a b s t r a c t
Keywords:
Cannabis
Psychosis
Tetrahydrocannabinol
Dopamine
Endocannabinoid system

General population epidemiological studies have consistently found that cannabis use increases the
risk of developing psychotic disorders in a dose-dependent manner. While the epidemiological signal
between cannabis and psychosis has gained considerable attention, the biological mechanism whereby
cannabis increases risk for psychosis remains poorly understood. Animal research suggests that delta-9tetrahydrocannabinol (THC, the main psychoactive component of cannabis) increases dopamine levels
in several regions of the brain, including striatal and prefrontal areas. Since dopamine is hypothesized
to represent a crucial common nal pathway between brain biology and actual experience of psychosis, a focus on dopamine may initially be productive in the examination of the psychotomimetic effects
of cannabis. Therefore, this review examines the evidence concerning the interactions between THC,

Este artculo ha sido previamente publicado en Schizophrenia Research. 2010;121(1-3):107-117.

Autor para correspondencia.
Correo electrnico: cecile.henquet@sp.unimaas.nl (C. Henquet).
1134-5934/$ see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2012.09.005

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endocannabinoids and dopamine in the cortical as well as subcortical regions implicated in psychosis,
and considers possible mechanisms whereby cannabis-induced dopamine dysregulation may give rise to
delusions and hallucinations. It is concluded that further study of the mechanisms underlying the link
between cannabis and psychosis may be conducted productively from the perspective of progressive
developmental sensitization, resulting from gene-environment interactions.
2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
Desde hace mucho tiempo, las drogas y los frmacos estimulantes, como las anfetaminas, se han asociado a sntomas psicticos.
Las dosis altas pueden inducir sntomas positivos en individuos sin
antecedentes psiquitricos, mientras que dosis incluso bajas pueden exacerbar los sntomas positivos en pacientes con un trastorno
psictico (Abi-Dargham, 2004; Curran et al., 2004). A mediados
de la dcada de los setenta, las reproducciones experimentales de
los efectos psicotomimticos de las drogas/frmacos estimulantes, en combinacin con los efectos antipsicticos observados de
los frmacos bloqueadores de los receptores D2 , dieron lugar a la
hiptesis dopaminrgica inicial de la esquizofrenia. Perfeccionada

y modicada en los anos

posteriores, esta hiptesis sigue siendo
fundamental para las teoras sobre psicosis (Carlsson y Carlsson,
2006; Laruelle et al., 2003; Lieberman et al., 1997; Murray et al.,
2008b).
Los progresos recientes sugieren que puede ser necesario reexaminar la hiptesis dopaminrgica para incorporar los hallazgos
de la investigacin reciente, en apariencia no relacionada, concerniente a los factores de riesgo de desarrollo de psicosis (Di Forti
et al., 2007). Un ejemplo concierne a la comprensin de que el consumo de Cannabis puede inuir negativamente en la salud mental
(Murray et al., 2007). El consumo de Cannabis se asocia a un desenlace desfavorable de la enfermedad psictica existente (Zammit
et al., 2008), y se ha demostrado sistemticamente que aumenta
el riesgo de desarrollar sntomas o un trastorno psictico en individuos sanos (Henquet et al., 2005b; Moore et al., 2007; Semple
et al., 2005). No obstante, la inmensa mayora de los consumidores
de Cannabis nunca desarrollan sntomas psicticos o problemas de
salud mental. Por esta razn, dicho consumo no es una causa suciente de enfermedad psictica, sino que ms bien podra constituir
una parte integrante de la causa, interaccionando con otros factores
ambientales y genticos (Henquet et al., 2008).
Aunque la relacin epidemiolgica entre el consumo de Cannabis y las psicosis se ha investigado ampliamente, apenas se conoce
la base biolgica de dicha asociacin (para un resumen de los
hallazgos principales vase la tabla 1). La investigacin reciente
sugiere que un consumo elevado, a largo plazo, en particular cuando
se inicia en la adolescencia, puede traducirse en anomalas de la
estructura cerebral (Arnone et al., 2008; Matochik et al., 2005;
Welch et al., 2010; Wilson et al., 2000; Yucel et al., 2008), pero
parece poco probable que el consumo de Cannabis aumente el
riesgo de psicosis a travs de la induccin de cambios cerebrales estructurales mayores (DeLisi, 2008; Linszen y van Amelsvoort,
2007). Sin embargo, sus interacciones neuroqumicas con los neurotransmisores, como la dopamina, requieren urgentemente una
investigacin en profundidad (DeLisi, 2008). Los estudios farmacolgicos y los efectuados en genes inactivados han demostrado
que los efectos centrales de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC)
estn mediados a travs del agonismo parcial en los receptores canabinoides 1 (receptores CB1 ), el sitio de unin primario de
los canabinoides endgenos (CBe) (Pertwee, 2006). La expresin
de receptores CB1 es alta en el hipocampo, el cerebelo, los ganglios basales, la corteza prefrontal (CPF), la amgdala y la parte
reticular de la sustancia negra (Freund et al., 2003). Los endocanabinoides, de los que los mejores descritos son la anandamida
(N-araquidonoiletanolamina) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG),

son sintetizados en las neuronas postsinpticas y liberados por ellas

pero actan predominantemente en los receptores CB1 , localizados
en las terminales presinpticas vecinas, es decir, actan de modo
retrgrado (Devane et al., 1992; Mechoulam et al., 1995; Wilson y
Nicoll, 2001). La activacin de los receptores CB1 inhibe la liberacin presinptica del neurotransmisor (las dianas directas son las
terminales del cido gammaaminobutrico [GABA] y el glutamato)
y, en consecuencia, modula diversos sistemas de neurotransmisores, incluido el sistema dopaminrgico (Chevaleyre et al., 2006).
Adems, se considera que las principales neuronas eferentes, como
las neuronas dopaminrgicas mesenceflicas, regulan sus aferen
cias excitadoras e inhibidoras a travs de un sistema de senalizacin
CBe retrgrado (Chevaleyre et al., 2006).
Para describir cmo la modulacin de la neurotransmisin dopaminrgica por los canabinoides, incluido el THC, podra contribuir
a la aparicin de sntomas psicticos y, en ltimo trmino, a la
esquizofrenia tras el consumo persistente de Cannabis, se efectu
una bsqueda sistemtica de los estudios publicados (utilizando
las bases de datos PubMed y Psychinfo) para los hallazgos experimentales, clnicos y epidemiolgicos pertinentes a travs de las
diferentes disciplinas, incluidos hallazgos de biologa molecular,
neurobiolgicos y conductuales. Por esta razn, en la presente revisin, en primer lugar, se describir la participacin de la dopamina
en la siopatologa de la esquizofrenia, destacando los mecanismos
de cmo las disregulaciones dopaminrgicas pueden traducirse
en delirios y alucinaciones. Ms adelante se examinar la cuestin de cmo los canabinoides, como el THC, pueden inuir en las
vas dopaminrgicas provocando psicosis. Tambin abordaremos el
papel potencial de los canabinoides en los procesos de sensibilizacin (Collip et al., 2008) en las psicosis.
Cules son las vas dopaminrgicas de la psicosis?
La participacin de la dopamina en la siopatologa de la
esquizofrenia sigue siendo fundamental para la comprensin de
la psicosis (Carlsson, 1977, 2006; Guillin et al., 2007). La hiptesis dopaminrgica clsica de la esquizofrenia supona que un
sistema dopaminrgico hiperfuncionante era la caracterstica esencial de su sintomatologa, sobre todo desde un punto de vista
de la agrupacin de sntomas positivos (Carlsson, 1978; Kapur y
Mamo, 2003). Ms tarde, en deniciones adicionales se propuso
que la reduccin de la actividad dopaminrgica en las regiones
cerebrales corticales prefrontales podra guardar relacin con los
sntomas negativos y cognitivos (Lynch, 1992; Murray y Lewis,
1987; Weinberger, 1987). Aunque los modelos actuales de la
siopatologa de la esquizofrenia tambin consideran otros neurotransmisores, como el glutamato y el GABA (Carlsson, 2006;
Laruelle et al., 2003), se sigue suponiendo que en esta entidad la
un papel clave en la aparicin y en la expedopamina desempena
riencia de sntomas positivos, al igual que negativos y cognitivos
(Howes y Kapur, 2009; Murray et al., 2008b).
Va subcortical
Las evidencias indirectas que respaldan el concepto de una
hiperfuncin en el sistema dopaminrgico mesolmbico proceden de las observaciones de que la anfetamina, a travs de un
mecanismo de hiperdopaminergia, induce sntomas psicticos

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Tabla 1
Qu sabemos de la asociacin entre el consumo de Cannabis y las psicosis?
1. Los estudios epidemiolgicos han demostrado que el consumo de Cannabis aumenta el riesgo de desarrollar sntomas psicticos de manera dependiente de la dosis,
con independencia de los posibles factores de confusin y de los efectos de la automedicacin (Arseneault et al., 2002; Konings et al., 2008; McGrath et al., 2010;
Moore et al., 2007)
2. El consumo de Cannabis no es una causa necesaria ni suciente de enfermedad psictica. Por consiguiente, la relacin entre el consumo de esta droga y las psicosis
puede entenderse mejor desde un punto de vista de interacciones genes-ambiente (Henquet et al., 2008)
a. Los pacientes con un diagnstico de esquizofrenia son ms sensibles a los efectos cognitivos y conductuales del Cannabis que los individuos de control
(DSouza et al., 2005)
b. Se ha encontrado que un grado elevado de esquizotpia, un trastorno psictico y el genotipo COMT val158met moderan la sensibilidad a los efectos psicticos
del Cannabis (Caspi et al., 2005; DSouza et al., 2005; Henquet et al., 2005a, 2006; van Os et al., 2002)
c. Los factores de riesgo ambiental pueden inducir una sensibilidad diferencial al Cannabis por lo que respecta al riesgo de psicosis, es decir, un trauma en la
infancia (Harley et al., 2009; Houston et al., 2008) y un entorno de crianza urbana (Henquet et al., 2009)
3. La exposicin acumulativa a riesgos ambientales podra aumentar el riesgo de psicosis de manera aditiva. Por consiguiente, el concepto de sensibilizacin conductual
podra proporcionar un mecanismo verosmil de la relacin entre el consumo de Cannabis y las psicosis (Collip et al., 2008; Cougnard et al., 2007; Dominguez
et al., 2009)
4. Aunque algunos estudios no han encontrado cambios de la morfologa cerebral relacionados con el consumo de Cannabis (Delisi et al., 2006), otros sugieren que un
consumo elevado a largo plazo puede dar lugar a cambios cerebrales estructurales (Matochik et al., 2005; Welch et al., 2010; Yucel et al., 2008), posiblemente
relacionados con el inicio precoz del consumo (Arnone et al., 2008; Wilson et al., 2000)
5. En la esquizofrenia se han revelado alteraciones en el sistema endocanabinoide, en particular un aumento de los niveles de anandamida y un aumento de la
disponibilidad de receptores CB1 , independiente del consumo de Cannabis (Dean et al., 2001; Koethe et al., 2007; Leweke et al., 1999)

positivos, mientras que los frmacos antipsicticos, mediante el

bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2 , reducen los sntomas (Carlsson, 1978; Kapur y Mamo, 2003; Laruelle y Abi-Dargham,
1999; Seeman, 1987). Inicialmente fue difcil identicar datos
directos que respaldaran empricamente la hiperdopaminergia,
demostrando alteraciones en el sistema dopaminrgico mesolmbico de pacientes esquizofrnicos. Aunque en algunos estudios se
encontr un aumento de la disponibilidad de receptores D2 en el
estriado de pacientes esquizofrnicos comparados con individuos
de control sanos (Abi-Dargham et al., 2000; Hietala et al., 1994;
Seeman, 1987), en otros estudios no se encontr esta diferencia
(Martinot et al., 1990; Nordstrom et al., 1995; Pilowsky et al., 1994).
Sin embargo, pruebas ms recientes sugieren que lo que se asocia
a la esquizofrenia es una elevada funcin dopaminrgica presinptica (revisado en Howes y Kapur, 2009). Adems, tambin se
document una funcin dopaminrgica presinptica elevada en
individuos con signos prodrmicos de esquizofrenia (Howes et al.,
2009) y en familiares en primer grado de pacientes esquizofrnicos
(Huttunen et al., 2008).

Suponiendo que la hiperdopaminergia mesolmbica desempene

un importante papel en la aparicin y en la experiencia de sntomas
psicticos, la cuestin que se formula es cmo en realidad las alteraciones dopaminrgicas en las regiones cerebrales mesolmbicas
dan lugar a la experiencia de alucinaciones y delirios. Como posible mecanismo, se ha sugerido una alteracin de la atribucin de
prominencia (Kapur et al., 2005). El sistema dopaminrgico mesolmbico se proyecta desde el rea tegmentaria ventral (ATV) hasta el
estriado ventral, entre otras. La descarga de neuronas dopaminrgicas en el ATV aumenta marcadamente la liberacin de dopamina
en el estriado (Floresco et al., 2003) y se considera que media la
percepcin de prominencia o recompensa asociada a los estmulos
(Berridge y Robinson, 1998; Schultz, 1998; Stuber et al., 2008). Se ha
demostrado que las descargas fsicas de la liberacin de dopamina,
que dependen en alto grado de las aferentes excitadoras glutamatrgicas, estn reguladas por descargas tnicas de baja frecuencia
constante de neuronas dopaminrgicas (Goto et al., 2007). A su vez,
el tono dopaminrgico tnico se encuentra bajo el control de la
inhibicin GABArgica. Unos mayores niveles de descarga dopaminrgica tnica pueden dar lugar a la disminucin de la amplitud de
la descarga dopaminrgica fsica, lo que disminuira la sensibilidad
de este sistema. Por otra parte, la disminucin de los niveles dopaminrgicos tnicos podra traducirse en una mayor sensibilidad del
componente dopaminrgico fsico (Bilder et al., 2004; Goto et al.,
2007).

Kapur ha sugerido que, en la esquizofrenia, la disregulacin

dopaminrgica da lugar a un estado psicolgico de prominencia
aberrante en el que podra atribuirse un signicado excesivo a los
acontecimientos y a las ideas mundanos (Kapur et al., 2005). Por
consiguiente, se considera que, en las regiones cerebrales estriadas,
un estado hiperdopaminrgico crea un proceso en el que se abren
paso y se desarrollan a la vez ideas y asociaciones no conectadas de
manera lgica, lo que, en ltimo trmino, da lugar a la aparicin del
sistema delirante.
En realidad, solo unos pocos estudios experimentales han
examinado el proceso de atribucin de prominencia en la esquizofrenia. Este proceso se ha relacionado con un aprendizaje asociativo
y de refuerzo, en el que lo que se denomina error de prediccin de
un papel clave (Smith et al., 2006). Se
la recompensa desempena
ha formulado la hiptesis de que se usan desenlaces graticantes
previos para constituir una prediccin graticante, que, ms tarde,
se compara con la recompensa presente real. A la diferencia entre la
prediccin graticante y el desenlace real se hace referencia como
el error de prediccin de la recompensa (Smith et al., 2006). Tanto

en animales como en seres humanos, la senalizacin

del error de
prediccin de la recompensa est mediado por la actividad dopaminrgica en el mesencfalo ventral y en el estriado (Abler et al.,
2006; Bayer y Glimcher, 2005; DArdenne et al., 2008; Pessiglione
et al., 2006). Comparado con individuos de control sanos, los pacientes con psicosis parecen manifestar una prediccin de recompensa
y un aprendizaje aberrante relacionado con la recompensa, tanto
a nivel conductual como neural (Jensen et al., 2008; Juckel et al.,
2006). Murray et al. (2008a) utilizaron el paradigma de resonancia
magntica funcional utilizando una tarea de recompensa monetaria
y encontraron que los pacientes fueron menos capaces de distinguir entre los estmulos neutros y los graticantes. Esto tambin
fue evidente a nivel de la activacin cerebral, ya que los pacientes
esquizofrnicos mostraron una mayor respuesta en el mesencfalo
con respecto a la prediccin neutra, pero una actividad atenuada
como respuesta a la prediccin graticante (Murray et al., 2008a).
En conjunto, estos resultados respaldan el concepto de que la hiperactividad en el sistema dopaminrgico mesolmbico favorece los
sntomas psicticos alterando el proceso de atribucin de prominencia.
Va cortical
Adems de la hiperfuncin dopaminrgica mesolmbica, la
esquizofrenia se ha asociado a una disminucin de la actividad

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de la va dopaminrgica mesocortical, que se proyecta desde el

ATV hasta la CPF, entre otras (Abi-Dargham, 2004). Al igual que
en los receptores dopaminrgicos prefrontales D1 la neurotransmisin dopaminrgica es decisiva para el funcionamiento de la CPF
y la cognicin (Arnsten, 2007; Goldman-Rakic, 1999), la hipodopaminergia cortical se ha asociado con los sntomas cognitivos y
negativos de la esquizofrenia, como el deterioro de la memoria de
trabajo y el funcionamiento ejecutivo, al igual que con anhedonia y
aplanamiento del afecto (Abi-Dargham et al., 2002; Goldman-Rakic
et al., 2004; Lynch, 1992). Sin embargo, las evidencias sobre este
aspecto han sido principalmente indirectas y sobre todo proceden
de los estudios de neuroimagen que investigan la disponibilidad de
receptores D1 prefrontales (Abi-Dargham y Moore, 2003; Erritzoe
et al., 2003).
Dopamina subcortical y cortical: 2 vas diferentes?
Como se ha descrito previamente, la esquizofrenia puede asociarse a desequilibrios dopaminrgicos en las regiones cerebrales
tanto corticales como subcorticales. Adems, se ha demostrado que
la va dopaminrgica mesocortical, que se proyecta desde el ATV
hasta la CPF, ejerce inuencias inhibidoras en la actividad dopaminrgica mesolmbica (Deutch, 1992; Deutch et al., 1990). Por
lo tanto, se ha propuesto que en la esquizofrenia la hiperdopaminergia mesolmbica podra ser consecuencia del fracaso de la
inhibicin por la dopamina cortical (Deutch, 1992; Deutch et al.,
1990). Meyer-Lindenberg et al. (2002) utilizaron tomografa por
emisin de positrones (TEP) para estudiar el ujo sanguneo cerebral regional (con [15O]H2 O como marcador isotpico) y la funcin
dopaminrgica presinptica (con 6-[18F] DOPA como marcador isotpico) en la misma sesin. Los pacientes con un diagnstico de
esquizofrenia manifestaron niveles signicativamente ms bajos
de actividad cortical prefrontal durante una tarea de la funcin
ejecutiva, comparado con los individuos de control. Adems, en el
grupo de pacientes la disminucin de la actividad en la CPF fue
predictiva de un aumento relativo de la funcin dopaminrgica del
estriado, indicando que la hipodopaminergia frontal da lugar a una
hiperdopaminergia mesolmbica.
Aunque lo mencionado previamente sugiere que la transmisin dopaminrgica del estriado se encuentra bajo la inuencia de
la dopamina de la CPF, Kellendonk y sus colaboradores tambin han
demostrado lo contrario: la actividad dopaminrgica mesolmbica
puede ejercer inuencias en la funcin dopaminrgica prefrontal
(Bach et al., 2008; Drew et al., 2007; Kellendonk et al., 2006). Se
puso de maniesto que ratones transgnicos, que sobreexpresaban receptores D2 del estriado, se caracterizaron por deterioros
de la memoria de trabajo y de la funcin ejecutiva, que son funciones que requieren decisivamente una actividad dopaminrgica
prefrontal. A nivel molecular, la sobreexpresin de los receptores
D2 del estriado se asoci a un aumento del recambio dopaminrgico
en la CPF y una mayor activacin de los receptores prefrontales D1
(Kellendonk et al., 2006). Adems, se demostr que la sobreexpresin de los receptores D2 del estriado dio lugar a una alteracin del
aprendizaje motivacional y asociativo (Bach et al., 2008; Drew et al.,
2007), caractersticas esenciales de la esquizofrenia. Por lo tanto,
hay algunas pruebas de que las vas dopaminrgicas corticales y
subcorticales estn expuestas a inuencias bidireccionales.
Inuye el tetrahidrocanabinol en las vas dopaminrgicas
de la psicosis?
Es posible que algunos de los efectos inductores de psicosis de
los canabinoides exgenos, como el THC, puedan estar mediados
por la dopamina? Se ha demostrado que el THC afecta a la neurotransmisin endocanabinoide, y un elevado nmero de pruebas

indican que los CBe son componentes clave de la regulacin de

la neurotransmisin dopaminrgica (Cheer et al., 2007; Lupica y
Riegel, 2005; Maldonado et al., 2006). Adems, la investigacin
emprendida en animales sugiere que los canabinoides exgenos
como el THC facilitan la neurotransmisin dopaminrgica en
diversas regiones del cerebro, incluido el estriado y la CPF (Cheer
et al., 2004; Chen et al., 1990; Tanda et al., 1997).
Inuyen los canabinoides en la dopamina subcortical?
En el ATV la descarga de neuronas dopaminrgicas est
controlada por aferencias glutamatrgicas excitadoras y GABArgicas inhibidoras que, a su vez, estn moduladas recprocamente por
los CBe liberados de las dendritas dopaminrgicas (g. 1) (Lupica
y Riegel, 2005; Matyas et al., 2008; Melis et al., 2004). Los hallazgos a partir de numerosos estudios efectuados en animales han
demostrado que el resultado global de los agonistas exgenos del
receptor CB1 , como el THC, es desencadenar una descarga en el
ATV y, por lo tanto, aumentar las concentraciones extracelulares
de dopamina en las regiones cerebrales estriatales (g. 1) (Cheer
et al., 2004; French et al., 1997; Riegel y Lupica, 2004; Tanda et al.,
1997). Recientemente, en individuos voluntarios se han investigado
los efectos agudos del THC sobre la transmisin dopaminrgica
en el estriado, usando los paradigmas experimentales de la TEP.
Sin embargo, los hallazgos fueron incongruentes. Mientras que en
un estudio se document un aumento de la liberacin de dopamina
en el estriado inducido por THC (Bossong et al., 2009), en otro estudio no se detect dicho efecto (Stokes et al., 2009). Sin embargo, en
un estudio previo mediante tomografa computarizada de emisin
de fotn nico (SPECT, single photon emission computed tomography)
se encontr un aumento de la liberacin de dopamina en el estriado
de un paciente esquizofrnico tras exposicin al Cannabis; adems,
en el paciente la respuesta de la dopamina se sigui de una agravacin aguda de los sntomas psicticos positivos (Voruganti et al.,
2001). Por consiguiente, los investigadores se han preguntado si
el bloqueo D2 podra prevenir dicho efecto. DSouza et al. (2005,
2008) demostraron que el haloperidol (un antagonista D2 ) no inhibi signicativamente la psicopatologa aguda inducida por THC en
individuos sanos, lo que coincidi con su hallazgo previo de que el
bloqueo D2 continuado en pacientes con esquizofrenia (es decir, un
tratamiento antipsictico) no conri proteccin frente a los sntomas psicticos positivos agudos desencadenados por THC. Por otra
parte, Liem-Moolenaar et al. (2010) demostraron que el pretratamiento con haloperidol invirti los aumentos de las puntuaciones
obtenidas en la escala de sndromes positivos y negativos, inducidos
por THC en individuos voluntarios.
A nivel molecular, tanto la dopamina como los CBe son fundamentales para la reorganizacin sinptica que es la base del nuevo
aprendizaje del estriado (Calabresi et al., 2007; Hilario et al., 2007;
Kreitzer y Malenka, 2005a; Yin et al., 2009). La llamada plasticidad
dependiente del tiempo del potencial de accin (spike timing dependent plasticity) se asocia a la necesidad absoluta de una actividad
elctrica casi simultnea en las terminales presinpticas (aferencias
corticales) y en las espinas dendrticas de las neuronas de proyeccin (MSN, medium spiny neurons), las principales neuronas del
estriado. De forma decisiva, el cambio acontece rpidamente, despus de tan solo uno o 2 emparejamientos de potenciales de accin,
condiciones que son viables en una situacin siolgica normal
(Pawlak y Kerr, 2008; Shen et al., 2008). En el estriado se ha demostrado repetidamente que la depresin a largo plazo de las aferencias

corticales en las neuronas MSN est mediada por la senalizacin

endocanabinoide retrgrada (Gerdeman et al., 2002; Robbe et al.,
2002; Ronesi et al., 2004). Adems, la depresin a largo plazo corticoestriatal con frecuencia requiere la activacin de los receptores
D2 por la dopamina (g. 2) (Kreitzer y Malenka, 2005b; Pawlak y
Kerr, 2008; Yin y Lovinger, 2006). Por ejemplo, en ratones en los

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53

B
Aferencias extrnsecas

Aferencias extrnsecas

CB

CB
GLU

CB

GABA

DAG - DGL -> 2-AG

GLU

Dendrita DA

DAG - DGL -> 2-AG

Dendrita DA

GABA

Interneurona intrnseca

GABA

CB

CB

GABA

CB

Interneurona intrnseca

Figura 1. Convergencia de la dopamina y los endocanabinoides en el rea tegmentaria ventral (ATV). A) Los patrones de descarga en las neuronas dopaminrgicas (DA)
del mesencfalo estn inuidos por una serie de aferencias excitadoras (glutamatrgicas [GLU], segn lo indicado en gris) e inhibidoras (GABArgicas [GABA], segn lo

indicado en gris). Las neuronas DA regulan las terminales presinpticas mediante la senalizacin
endocanabinoide retrgrada (2-AG, segn lo indicado en azul). B) Cuando los
canabinoides exgenos (tetrahidrocanabinol [THC], segn lo indicado por las hojas de Cannabis) se unen a los receptores CB1 localizados en las terminales glutamatrgicas

endocanabinoide retrgrada (2-AG, segn lo indicado en azul) se altera y la estimulacin de los receptores CB1 por THC inhibe
(GLU) y GABArgicas (GABA), la senalizacin
la liberacin de glutamato y GABA.

que se indujo una deplecin de dopamina mediante reserpina o

6-hidroxidopamina, la depresin a largo plazo de las sinapsis corticoestriatales estuvo ausente pero pudo restaurarse administrando
el agonista del receptor D2 quinpirol; y el quinpirol combinado con
un inhibidor del aclaramiento de CBe demostr efectos sinrgicos
en la mejora de los deterioros psicomotores graves asociados a la
deplecin de dopamina (Kreitzer y Malenka, 2007).
Shen et al. (2008) han proporcionado una nueva comprensin del papel de la dopamina y los CBe en el aprendizaje y la
plasticidad del estriado. Investigaron la plasticidad en poblaciones
identicadas de neuronas MSN del estriado. Las neuronas MSN pue aproximadamente idntico.
den dividirse en 2 grupos de tamano
Las MSN que pertenecen a la va directa expresan los receptores D1 ,
mientras que las MSN de la va indirecta expresan receptores D2 .

Aferencia cortical

CB

GLU

Potenciacin a
largo plazo
A2

Depresin a largo
plazo

NMDA

CBe

D2
MSN (va indirecta)

Figura 2. Plasticidad estriatal de las neuronas (MSN, medium spiny neurons) que
pertenecen a la va indirecta. Las bras corticales forman sinapsis glutamatrgicas
(GLU) en las MSN. En estas sinapsis se induce una depresin a largo plazo mediada
por endocanabinoides (segn lo indicado en azul) siempre que est presente dopamina (segn lo indicado en naranja) en los receptores D2 . En ausencia de dopamina
o en presencia de agonistas del receptor A2A (segn lo indicado en gris) se induce
una potenciacin a largo plazo.

Shen et al. (2008) mostraron que las aferencias corticales en ambos

subtipos de neuronas MSN exhiben una plasticidad bidireccional
(fortalecimiento o debilitacin) dependiente del patrn de neuromodulacin continuada: en las neuronas MSN D2 la depresin a

largo plazo se expres presinpticamente a travs de la senalizacin

endocanabinoide retrgrada, pero solo mientras estuvo presente
dopamina en los receptores D2 . La estimulacin simultnea del
receptor de adenosina A2a y el receptor del glutamato NMDA pudo
superar la depresin a largo plazo y, en lugar de ello, desencadenar una potenciacin a largo plazo (g. 2). Para una descripcin
ms completa, se observ lo opuesto en las neuronas MSN que
expresan D1 . Por lo tanto, la depresin a largo plazo mediada por
endocanabinoides se indujo en ausencia de dopamina de los receptores D1 , mientras que los agonistas D1 dieron lugar a la induccin
de una potenciacin a largo plazo (Shen et al., 2008). Estos hallazgos indican que los CBe, el glutamato, la adenosina y la dopamina
actan conjuntamente para favorecer la plasticidad en la sinapsis corticoestriatales activas simultneamente. Se podra especular
que con una estimulacin tnica del receptor D2 , las neuronas activas MSN que pertenecen a la va indirecta debilitan sus aferencias
corticales a travs de la depresin a largo plazo mediada por endo positiva
canabinoides (g. 2) y a la corteza regresara una senal
neta que facilitara un programa psicomotor emergente. En comparacin, si fracasan los niveles de dopamina extracelular, aunque
transitoriamente sigan la no llegada de una recompensa predecible
(Schultz, 2002), la va indirecta tendra tendencia a la potenciacin

a largo plazo (fortalecimiento) y regresara a la corteza una senal

la no llegada de la
negativa global. La imposibilidad de senalizar

recompensa es decir, la imposibilidad de inhibir la senalizacin

tnica D2 producira importantes efectos sobre los sistemas de
circuitos corticoestriatales y la salud psicomotora.
Volviendo a la farmacologa, se ha demostrado que la cafena,
un antagonista de los receptores A2A (bloqueo de la potenciacin
a largo plazo), tambin exacerba los sntomas psicticos positivos
(Broderick y Benjamin, 2004; Hedges et al., 2009), mientras que los
agonistas del receptor A2A (estimulacin de la potenciacin a largo
plazo), como CGS 21680, parecen poseer propiedades antipsicticas
(Andersen et al., 2002; Weiss et al., 2003). Adems, los inhibidores de la recaptacin o degradacin metablica de la adenosina
poseen propiedades antipsicticas en pacientes esquizofrnicos
(Akhondzadeh et al., 2005, 2000; Brunstein et al., 2005; Dickerson
et al., 2009). Por otra parte, se reconoce ampliamente que los agonistas del receptor CB1 , como el THC (potenciacin de la depresin

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a largo plazo), son psicotomimticos y constituyen un factor de

riesgo combinado del desarrollo de esquizofrenia, mientras que el
canabidiol, un agonista inverso y alostrico de los receptores CB1
(y un inhibidor de la recaptacin de adenosina), parece prometedor
como antipsictico (Bhattacharyya et al., 2010; Leweke et al., 2000;
Pertwee, 2007; Zuardi et al., 2008).
En conjunto, las manipulaciones farmacuticas que alteran el
equilibrio de las sinapsis corticoestriatales de la va indirecta maniestan propiedades pro o antipsicticas homogneas. Los frmacos
que debilitan las aferencias corticales a las neuronas MSN de la va
indirecta (depresin a largo plazo) parecen ser pro-psicticos. En
comparacin, los frmacos que favorecen un cambio hacia el fortalecimiento (potenciacin a largo plazo) de las mismas sinapsis
parecen ser antipsicticos (Morrison y Murray, 2009).
Interaccionan los canabinoides con la va de la dopamina
cortical?
Adems de inuir en la neurotransmisin dopaminrgica de
la va mesolmbica, el THC tambin parece afectar a la neurotransmisin dopaminrgica en la CPF, como mnimo hasta lo que
concierne a la evidencia de los estudios efectuados en animales
(Chen et al., 1990; Verrico et al., 2003). A nivel conductual humano,
los efectos agudos de THC incluyen deterioros cognitivos en esferas como la memoria y la atencin (Lundqvist, 2005; Ranganathan
y DSouza, 2006). Por otra parte, se ha sugerido que el deterioro
cognitivo a corto plazo tras el consumo de Cannabis se superpone
en buena parte con las disfunciones cognitivas segn lo observado
en la esquizofrenia (Solowij y Michie, 2007). Est establecido que el
rendimiento cognitivo depende rmemente de unos niveles ptimos de dopamina prefrontal, y que los niveles tanto demasiado
bajos como demasiado altos son igualmente perjudiciales para la
cognicin (Arnsten, 2007). En ratas, la administracin aguda de THC
aumenta los niveles de dopamina prefrontal (Pistis et al., 2002,
2001) y deteriora la memoria de trabajo espacial (Jentsch et al.,
1997). Adems, Pistis et al. (2002) encontraron que los aumentos de dopamina prefrontal inducidos por THC podran prevenirse
mediante la administracin de rimonabant, un antagonista del
receptor CB1 . Esto sugiere que los efectos de THC sobre la transmisin dopaminrgica estn mediados por la activacin de receptores
CB1 (Pistis et al., 2002). En comparacin con estos efectos agudos, se ha identicado que la exposicin repetida a THC da lugar
a una disminucin del metabolismo de la dopamina en la CPF de
rata (Jentsch et al., 1998; Verrico et al., 2003). El mecanismo que es
la base de las diferencias asociadas a la exposicin aguda y repetida ha de investigarse con ms detalle; la sensibilizacin, como
se describe ms adelante, puede proporcionar un concepto que
haga progresar este campo. Una vez ms, los efectos de la exposi
cin repetida se acompanaron
de un deterioro cognitivo, que sigue
una asociacin de curva en U invertida entre los niveles de dopamina y el rendimiento cognitivo (Verrico et al., 2004). En un estudio
experimental efectuado en individuos voluntarios, los portadores
del alelo Val del polimorsmo catecol-o-metiltransferasa (COMT)
val158met que haban consumido repetidamente Cannabis fueron
ms sensibles a los efectos tanto inductores de psicosis como cognitivos del THC, en comparacin con los portadores del alelo Met
(Henquet et al., 2006). El alelo Val de este polimorsmo frecuente
se asocia con una mayor actividad enzimtica de COMT y los consiguientes niveles ms bajos de dopamina prefrontal (Akil et al.,
2003).
Aunque se ha documentado que el THC afecta a los procesos
dopaminrgicos en la CPF, en gran parte la naturaleza de la funcin endocanabinoide en la CPF humana es desconocida (Egerton
et al., 2006). Los receptores CB1 se expresan densamente en la
CPF (Herkenham et al., 1990), y los estudios efectuados en ratones con una desactivacin del receptor CB1 han proporcionado

conocimientos sobre la funcin endocanabinoide prefrontal. Utilizando el paradigma del laberinto de agua de Morris, Varvel y
Lichtman (2002) demostraron que ratones con desactivacin del
receptor CB1 no dirieron de los ratones de control de tipo salvaje con respecto a la memoria de reconocimiento. Sin embargo,
los ratones con desactivacin del receptor CB1 cometieron signicativamente ms errores de perseverancia tras la localizacin de la
plataforma que se haba modicado. Adems, se puso de maniesto
que la administracin de THC agrav signicativamente el rendimiento nemotcnico en ratones de control de tipo salvaje, mientras
que en ratones con desactivacin del receptor CB1 el rendimiento
de la tarea no se afect (Varvel y Lichtman, 2002). Puesto que la
funcin de la memoria se basa en parte en el funcionamiento del
cerebro prefrontal, se podra formular la hiptesis de que los deterioros observados del rendimiento son atribuibles a los efectos del
THC en las regiones cerebrales prefrontales.
En conjunto, parece ser que la administracin repetida de THC
altera la funcin de la CPF y deteriora la cognicin actuando en

de dopamina a travs de la activacin de receptola senalizacin

res CB1 . En particular, se ha encontrado que la exposicin repetida
a THC disminuye los niveles de dopamina en la CPF. Puesto que
se postula que la disminucin de la funcin dopaminrgica prefrontal constituye una caracterstica esencial de la siopatologa
de la esquizofrenia (Abi-Dargham y Moore, 2003), el consumo de
Cannabis podra aumentar el riesgo de psicosis, en parte, contribuyendo a un estado hipodopaminrgico en la CPF. Teniendo en
cuenta los efectos del THC en las regiones del estriado, por consiguiente parece ser que agrava los desequilibrios dopaminrgicos
aumentando el tono dopaminrgico en las regiones estriatales del
cerebro, mientras que, cuando se administra de forma repetida, disminuye los niveles de dopamina en las regiones prefrontales del
cerebro. Las pruebas que respaldan este concepto proceden predominantemente de la investigacin emprendida en animales, y sigue
siendo especulativo si esto tambin se aplica al ser humano.
Constituye la sensibilizacin conductual mediada por dopamina
un mecanismo potencial subyacente en la relacin
Cannabis-psicosis?
Los datos descritos previamente sugieren que la exposicin
repetida a THC puede inducir cambios en el sistema dopaminrgico
y, ms tarde, respuestas conductuales progresivamente mayores
con el tiempo (Cadoni et al., 2001, 2008). Por esta razn, un
proceso de sensibilizacin dopaminrgica podra constituir un
posible mecanismo mediante el que factores ambientales, como el
estrs o las drogas/frmacos estimulantes, contribuiran al riesgo
de psicosis (g. 3) (Collip et al., 2008; Myin-Germeys et al., 2005;
ODaly et al., 2005). Se document que ratas pretratadas con THC
2 veces al da durante un perodo de 3 das fueron ms sensibles
a los efectos locomotores de una prueba de provocacin con THC,
despus de un perodo de reposo farmacolgico de 14 das, comparado con ratas que no haban sido pretratadas (Cadoni et al., 2001).
Desde un punto de vista neurobiolgico se considera que en el

proceso de sensibilizacin participa la senalizacin

dopaminrgica
en la va mesolmbica, al igual que con frecuencia se ha demostrado
que la sensibilizacin a estimulantes, como la anfetamina, da lugar
a una mayor actividad de las neuronas dopaminrgicas en el ATV
(Lodge y Grace, 2008) y a un aumento de la liberacin de dopamina
en el estriado (Boileau et al., 2006; Chen et al., 2001; Patrick et al.,
1991; Robinson y Becker, 1982; Cadoni et al., 2008).
Tambin se ha demostrado una sensibilizacin cruzada entre los
frmacos estimulantes y el estrs. De Jong et al., 2005 demostraron
que, tras ser expuestos a estrs psicosocial utilizando un paradigma
de rechazo social, un grupo de ratones manifest una mayor respuesta locomotora a una provocacin con anfetamina, comparado
con ratones que no haban sido sometidos a un estrs previo.

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Nivel de psicosis

Individuo C

Trastorno psictico

Esquizotpia
subclnica
Individuo B
Ausencia

Individuo A
Nacimiento

Adolescencia

Vida adulta

Edad avanzada

Figura 3. Fenotipo de sensibilizacin conductual. Un individuo A posee una expresin del desarrollo normal de las experiencias psicticas subclnicas que son leves
y transitorias. Un individuo B posee una expresin similar pero una persistencia ms
prolongada debido a una exposicin ambiental adicional como el estrs (segn lo
indicado por las echas en zigzag). Un individuo C posee una persistencia prolongada y una transicin posterior a un trastorno psictico clnico posiblemente debido
a una exposicin ambiental repetida, grave como el consumo repetido de Cannabis
(segn lo indicado por las hojas de Cannabis), adems de un estrs previo. Adaptada
de Collip et al., 2008, con permiso.

Utilizando la separacin materna repetida como paradigma de

estrs psicosocial, Kikusui et al. (2005) encontraron que ratones
que se mantuvieron separados de sus madres desde el da 1 al
da 13 en el perodo posnatal fueron ms sensibles a los efectos
locomotores de una provocacin con cocana en el da 50, comparado con ratones que no se haban sometidos a estrs. Muy
probablemente, la sensibilizacin cruzada entre el estrs y los
estimulantes est mediada por la dopamina estriatal, ya que el
incremento de dopamina estriatal inducido por la cocana fue
mayor en ratas que haban sido preexpuestas repetidamente a un
factor estresor en forma de descargas en las patas (Prasad et al.,
1995; Sorg y Kalivas, 1991).
Aunque el THC ha demostrado una sensibilizacin cruzada con
otras drogas como las anfetaminas, la herona y la morna (Cadoni
et al., 2001; Lamarque et al., 2001), solo en unos pocos estudios se
ha investigado la sensibilizacin cruzada entre el THC y el estrs.
Los hallazgos procedentes de estudios efectuados en animales han
demostrado que los efectos del THC parecen ser dependientes de
las condiciones ambientales en las que se administra (MacLean y
Littleton, 1977). En ratas alojadas en condiciones normales (alojadas en grupos con alimentos y agua disponibles libremente) la
exposicin a THC solo indujo cambios conductuales ligeros en
forma de sedacin e hipotermia leve y no alter la neurotransmisin
dopaminrgica. En comparacin, en condiciones de alojamiento
estresante (aislamiento y privacin de alimentos), la administracin de THC produjo consecuencias conductuales marcadas,
incluida la inmovilidad y la hiperactividad. Adems, la exposicin a
THC en un ambiente estresante dio lugar a un aumento signicativo
de la captacin de dopamina estriatal (MacLean y Littleton, 1977).
Mokler et al. (1987) demostraron que, en ratas, el pretratamiento
con THC en los das posnatales 4, 6 y 8 modic la respuesta conductual a las descargas elctricas de las patas en el perodo adulto.
Adems, el pretratamiento con THC alter la respuesta de la dopamina inducida por el estrs en el hipotlamo y la corteza prefrontal
(Mokler et al., 1987). En una extensa muestra basada en la poblacin (n = 5.877), Houston et al. (2008) investigaron la interaccin
entre el consumo de Cannabis y un trauma sexual en la infancia en el
desarrollo de un trastorno psictico. Los datos sugirieron una sensibilizacin cruzada entre el estrs y la exposicin precoz al Cannabis,
porque su efecto sobre el desenlace de la psicosis solo fue signicativo en los individuos que se haban expuesto al trauma durante
la primera infancia. Harley et al. (2009) reprodujeron la interaccin

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ecaz entre el consumo de Cannabis y un trauma en la infancia en

el riesgo de psicosis.
A nivel molecular, los procesos de sensibilizacin parecen

implicar la senalizacin
endocanabinoide. Filip et al. (2006)
demostraron que la administracin de rimonabant, un antagonista
del receptor de los CB1 , bloque potentemente la expresin de
hipersensibilidad a la cocana. Adems, Corbille et al. (2007)
demostraron que la sensibilizacin tras una dosis nica de
cocana o anfetamina disminuy en ratones con desactivacin
del receptor de CB1 y las desactivaciones del receptor de CB1
no sensibilizaron a la anfetamina administrada a diario durante
7 das (Thiemann et al., 2008b). Adems, en un paradigma tanto de
dosis nica como durante 7 das se demostr que ratones tratados
con el antagonista del receptor de CB1 AM251 manifestaron una
disminucin en el desarrollo de sensibilizacin a los estimulantes (Thiemann et al., 2008a). Por ltimo, Chiang y Chen (2007)
demostraron que la microinyeccin del agonista/antagonista
SR147778 CB1 -R inverso directamente en el estriado ventral
bloque potentemente la expresin de la hipersensibilidad a
metaanfetamina.
Por consiguiente, a pesar de algunos hallazgos contradictorios,
la investigacin sugiere un importante papel del sistema endocanabinoide en los procesos neuroqumicos que son la base de la
sensibilizacin. La exposicin repetida a THC podra sensibilizar a
un individuo a los efectos psicticos de este preparado, en interaccin con otros factores de riesgo ambiental como el estrs, y
esto podra ser especialmente pertinente para individuos genticamente en riesgo de una disregulacin dopaminrgica (Henquet
et al., 2008).
Conclusin
Aunque se han hecho progresos en la comprensin de la
funcin endocanabinoide, todava no est dilucidado el sistema
endocanabinoide, y sus interacciones con otros sistemas de neurotransmisores, incluido el sistema dopaminrgico, son complejas.
Aunque en el ATV la dopamina parece ser una funcin endocanabinoide antergrada, parece ser que, en el estriado ventral, parte
de la neurotransmisin dopaminrgica en realidad es una funcin
endocanabinoide retrgrada, como mnimo, por lo que concierne
a su implicacin en la plasticidad de las neuronas MSN estriatales. En consecuencia, aunque el THC podra estimular la descarga
de las neuronas DA en el ATV y, como consecuencia, aumentar los
niveles de dopamina en el estriado, en este ncleo, adems, el THC
podra ejercer sus efectos inuyendo directamente en la plasticidad
sinptica (Morrison y Murray, 2009).
Sin embargo, la mayor parte de pruebas obtenidas hasta la fecha
proceden de la investigacin emprendida en animales, y hasta
ahora no es posible ofrecer una respuesta clara a la pregunta de si
los efectos inductores de psicosis del Cannabis estn mediados por
la dopamina. Faltan estudios que investiguen los efectos agudos
y a largo plazo del THC sobre la neurotransmisin dopaminrgica, y la experiencia del aprendizaje y de la recompensa en seres
humanos. Los progresos en las tcnicas de imagen, tal como el desarrollo de nuevos radioistopos, al igual que la comprensin cada
vez mayor de la biologa y la psicologa de los sntomas psicticos positivos, parecen prometedores para el estudio futuro de
cmo las bases biolgicas de la relacin Cannabis-psicosis podran
alterar la experiencia de tal modo que acontecieran sntomas psicticos.
Financiacin
C. Henquet recibi nanciacin del Dutch Medical Research
Council (beca VENI). P. Morrison recibi nanciacin del MRC.

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R. Kuepper et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):4958

Papel del patrocinador

Ninguno.

Contribucin de autora
Todos los autores contribuyeron al manuscrito nal y lo aprobaron.

Conicto de intereses
J. van Os se ha beneciado de una beca de investigacin sin
restricciones o ha recibido una compensacin econmica como
conferenciante independiente en simposios de Eli Lilly, BMS, Lundbeck, Organon, Janssen-Cilag, GSK, AstraZeneca, Pzer y Servier,
empresas farmacuticas que tienen inters en el tratamiento de
las psicosis. Robin Murray ha recibido honorarios como conferenciante independiente en simposios patrocinados por Eli Lilly, BMS,
Lundbeck, Organon, Janssen-Cilag, GSK, AstraZeneca, Pzer y Servier, empresas farmacuticas que tienen inters en el tratamiento
de las psicosis.

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