INTRODUCCIN

La lucha por la sobrevivencia de las especies animales ha sido constante y proyecta innumerables factores de riesgo.
Desde todos los tiempos, la lucha del hombre para librarse de las enfermedades transmitidas por animales (zoonosis)
ha tenido una importancia real.
En la antigedad, las enfermedades fueron consideradas como de "origen divino" y algunos las relacionaban con
maldiciones provenientes de los demonios. A medida que pas el tiempo, la manera de considerar las enfermedades
zoonticas como parte de la supersticin fue desapareciendo.
Zoonosis se ha llamado a todas aquellas enfermedades que se transmiten de modo natural de los animales
vertebrados al hombre. Las enfermedades zoonticas son un extenso nmero de las cuales se enumeran alrededor de
150 clases de infecciones e intoxicaciones humanas que tienen reservorios en los animales.
La mordedura de un animal puede ser motivo de la transmisin de la rabia; las picaduras de algunos artrpodos como
las garrapatas y varios insectos, pueden ser causa de transmisin de algunas enfermedades peligrosas para el ser
humano.
Roedores como la rata de las alcantarillas y el ratn gris o casero pueden ser peligrosos por las enfermedades que son
capaces de transmitir, sea por mordida, excretas o por la contaminacin que pueden dejar en objetos de utilidad al
hombre.
Personas dedicadas a actividades de tipo agropecuario pueden correr el riesgo de contraer alguna enfermedad
proveniente de un reservorio animal, como la carne y sus derivados.
Los ganaderos corren el peligro de contagiarse, si antes no hacen un anlisis del estado de salud de los animales.
Agricultores, veterinarios, trabajadores en empacadoras de productos vegetales y animales, tienen el riesgo de
infectarse de alguna enfermedad zoontica.
Adems, no slo de animales domsticos se puede contraer alguna enfermedad, tambin los silvestres, como zorros,
coyotes, monos, mofetas y muchos otros. Personas que trabajan como guardabosques, cazadores, estn expuestos a
la mordedura de animales silvestres, que pueden ser transmisores de la rabia.
Personal que trabaja con animales de laboratorio ha sido afectado por enfermedades que les han transmitido especies
con ambientes aparentemente controlados, y en algunos de los casos se ha producido la muerte en alguno de ellos.
Es de considerar que muchos de los desrdenes actuales en la naturaleza han sido provocados por el hombre, el cual
ha sido tambin autor de la difusin de muchas enfermedades zoonticas por el mundo. Cuando una zoonosis se
establece en algn sitio, la difusin se acelera cuando el ser humano utiliza productos que obtiene de animales
enfermos, tales como leche carne, huevos; lana, pieles, entre otros, provenientes de animales infectados, que son
vehculos importantes de transmisin de enfermedades.
El acelerado crecimiento de las urbes en muchos pases subdesarrollados, la inmensa pobreza de las poblaciones, la
falta de servicios pblicos (agua y drenaje), la marcada desnutricin, la ignorancia, los conflictos sociales y la falta de
atencin mdica oportuna han contribuido al incremento de los riesgos entre la poblacin de contraer enfermedades de
tipo zoonticas agravadas por el paralelo aumento de la poblacin de animales.
LA RABIA
SINONIMIA: Hidrofobia, lisa
1.- ETIOLOGA:
El virus rbico tiene forma de bala, es de genoma ARN y pertenece al gnero Lyssavirus, familia Rhabdoviridae. Tiene
dos antgenos principales: uno interno de naturaleza nucleoprotenica que es grupoespecfico, y el otro de superficie
que es de composicin glucoprotenica y responsable de los anticuerpos neutralizantes. El virus rbico "clsico" y los
virus con morfologa similar a los rbicos aislados ltimamente en Africa tienen en comn el antgeno grupoespecfico,
es decir el antgeno interno nucleoprotenico. Sobre la base de este hecho se ha propuesto formar el gnero Lyssavirus
dentro de los rabdovirus. Los virus relacionados con el rbico se diferencian por sus antgenos superficiales o
glucoprotenicos mediante las pruebas de neutralizacin y de proteccin cruzada; tambin se emplean anticuerpos
monoclonales dirigidos contra la nucleocpside (Wiktor et al., 1980).
Dentro de los virus rbicos "clsicos" debe sealarese la distincin entre el "virus calle" y el "virus fijo". La
denominacin de "virus calle" se refiere al de reciente aislamiento de animales y que no ha sufrido modificaciones en el
laboratorio. Las cepas de este virus se caracterizan por un perodo muy variable de incubacin, que a veces es muy
prolongado, y por su capacidad de invadir las glndulas salivales. En cambio, la denominacin de "virus fijo" se refiere
a cepas adaptadas a animales de laboratorio por pases intracerebrales en serie, que tiene un perodo de incubacin
corto, de solo 4 a 6 das, y no invaden las glndulas salivales. El Comit de Expertos de la OMS en Rabia ha sealado
que, en ciertas condiciones, el virus fijo puede ser patgeno para el hombre y los animales ( Organizacin Mundial de la
Salud, 1984). Se conocen casos de rabia en personas que recibieron vacuna antirrbica mal inactivada y un caso por
inhalacin de virus al preparar una vacuna concentrada.
Desde hace tiempo se sospecha que los virus rbicos pueden diferir en su composicin antignica y se han obtenido
evidencias al respecto mediante ensayos de proteccin cruzada, prueba de neutralizacin, estudios de cintica de
neutralizacin y contrainmuno electroforesis (Daz y Varela - Daz, 1980). Con el advenimiento de los anticuerpos
monoclonales se pudo comprobar la existencia de una gran variacin antignica entre los virus rbicos. En el anlisis
de varios virus fijos y virus calle se revel una gran diversidad en la reactividad, con un panel de anticuerpos
monoclonales dirigidos contra los antgenos glucoprotenicos (Wiktor et al., 1980). Estos nuevos conocimientos y
tcnicas permitieron la reciente confirmacin del origen vaccinal de la rabia, debida a vacunas de virus vivo modificado,
en perros, gatos y un zorro. En el anlisis con un panel de ocho anticuerpos monoclonales de virus aislados de 14
animales - vacunados con virus modificado y virus muertos de rabia se comprob la existencia de un patrn reactivo
idntico a los virus de la vacuna administrada (Whetstone et al. 1984). En varios pases se realiza una intensa labor de
investigacin para correlacionar las diferencias antignicas de los virus de vacunas con el virus presente en la
poblacin animal. Se trata de poder explicar las fallas de proteccin que ocurren a veces en personas vacunadas a
tiempo y que han recibido todo el curso indicado para la profilaxis posexposicin.
En uno de los ltimos estudios realizados con un papel de 20 anticuerpos monoclonales dirigidos contra la
nucleocpside, de 204 cepas de virus rbico de calle de Europa. Asia y Africa, se ha encontrado que las procedentes
de Madagascar, Tailandia e Irn presentaban diferencias marcadas con las otras (Sureau et al., 1983).
1.1 VIRUS RELACIONADOS CON EL RABICO
Desde 1975, se conocen cinco de estos virus, aislados en Africa al sur del Sahara:
Virus murcilago Lagos (Lagos bat virus o LBV), aislado de tres especies de quirpteros frugvoros en Nigeria,
Repblica Centroafricana y Sudfrica.

Virus Mokola (MOK), aislado de musaraas africanas (Crocida spp.), de 2 casos humanos y ms recientemente de
gatos y un perro (Foggin, 1983, en Nigeria, Camern y Zimbabwe.
Virus Duvenhage (DUV), aislado del hombre en Sudfrica.
Virus Kotonka (DOT), aislado de culicoides en Nigeria.
Virus Obodhiang (OBOD), aislado de mosquitos (Mansonia uniformis) en el Sudn.
Ninguno de estos virus afines al rbico parecen por ahora tener mucha importancia epidemiolgica, si bien MOK y DUV
han causado algunos caos de enfermedad humana y muerte. El aislamiento de virus MOK de gatos y de un perro en
Zimbabwe (Foggin, 1983) debe ser tenido en cuenta por la posibilidad de su transmisin al hombre.
Un virus en apariencia idntico a DUV fue aislado de 3 murcilagos de la regin de Hamburgo - Bremen, Alemania
Federal, y se sospecha que el agente fue introducido por barco desde Sudfrica, pero tampoco se puede descartar que
fuera nativo en la poblacin de quirpteros en Europa (Organizacin Mundial de la Salud, 1983).
El virus KOT causa, segn parece, una enfermedad en bovinos similar a la fiebre efmera bovina (Crick, 1981).
Estos virus pueden presentar cierto grado de reaccin cruzada con el virus rbico, en las pruebas de
inmonufluorescencia y fijacin del complemento; por tanto, es posible cierta confusin en el diagnstico de rabia. La
introduccin de estos virus de Africa en otros pases complicara el diagnstico de la enfermedad y obligara a preparar
reactivos especficos para estos agentes. Asimismo, debe tomarse en cuenta que la vacuna antirrbica no confiere
proteccin contra los virus relacionados.
En los estudios comparativos de patogenia realizados en hmsters con cepas de rabia clsica, Lagos y MOK se ha
comprobado que los tres virus son similares en cuanto a su tropismo y al curso de la infeccin. En la experimentacin
tambin se ha demostrado que ratones, hmsters, perros y monos son susceptibles a la inoculacin intracerebral de
los virus africanos (Lagos y MOK), y los agentes pueden volver a aislarse del cerebro y glndulas salivales; en cambio,
la inoculacin de esos serotipos por otras vas raramente resulta en la muerte de los animales. Las cepas aisladas de
mosquitos (OBOD) son patgenas solo para ratones lactantes inoculados intracerebralmente. En el ganado bovino,
ovino, equino, como tambin en roedores e insectvoros del norte de Nigeria se encuentran con frecuencia anticuerpos
neutralizantes para el virus KOT, aislado de culicoides.
2.0 DISTRIBUCIN GEOGRFICA
La rabia se presenta en todos los continentes con excepcin de la mayor parte de Oceana. En la actualidad, varios
pases estn libres de la infeccin, entre ellos Uruguay, Barbados, Jamaica y varias otras islas del Caribe en las
Amricas; Japn en Asia; varios pases escandinavos, Irlanda, Gran Bretaa, Pases Bajos, Bulgaria, Espaa y
Portugal en Europa (Organizacin Mundial de la Salud, 1982). La rabia no tiene una distribucin uniforme en los pases
infectados, ya que en muchos de ellos existen reas libres, de baja y de alta endemicidad, y otras con brotes
epizoodmicos.
2.1 ZOONOSIS: LA RABIA
La rabia contina siendo una de las zoonosis ms importantes en el mundo, y representa un problema serio en muchos
pases. Se rata de una enfermedad infecciosa viral, aguda y de consecuencias fatales. Afecta principalmente el sistema
nervioso central (SNC) y al final produce la muerte en su vctima.
El virus de la rabia se encuentra difundido en todo el planeta y ataca a los mamferos domsticos y salvajes, incluyendo
al hombre. El microorganismo se encuentra en la saliva y en las secreciones de los animales infectados y se inocula al
hombre cuando stos lo atacan y provocan en l alguna lesin por mordedura; adems puede ser transfundido cuando
un individuo que tiene alguna cortada en la piel (va de entrada del virus) tiene contacto con las deyecciones y
micciones de un animal infectado.
La rabia ha recibido algunos otros nombres tales como hidrofobia, derriengue o rabia paraltica; en bovinos: encefalitis
bovina, lisa (locura). Los romanos usaron la palabra rabere (rabiar), de donde se deriv el trmino actual.
Las especies carnvoras de una gran cantidad de pases son los reservorios naturales de la rabia, en donde se ha visto
mayor incidencia, y son los principales transmisores de la enfermedad. Animales domsticos como perros y gatos
principalmente, y animales silvestres como lobos, zorros, se cuentan como los causantes de la difusin del virus en
muchos lugares del mundo.
Los quirpteros (vampiros, murcilagos) tambin constituyen en muchos lugares un serio peligro porque muerden al
ganado, transmiten el virus de la rabia, lo cual ocasiona la muerte y, en consecuencia, provocan prdidas a la
ganadera.
En pases en vas de desarrollo, la incidencia de la rabia ha ocasionado severos problemas a las autoridades de salud
y, a pesar del esfuerzo que se hace por controlarla o erradicarla de las ciudades, no se ha podido lograr una accin
efectiva para detener esta enfermedad en los animales y en el hombre.
Respecto a otras naciones desarrolladas, como Estados Unidos e Inglaterra, ha sucedido lo contrario. Los datos de la
Organizacin Mundial de la Salud sealan la eliminacin de la rabia urbana hasta en un 100%.
Sin embargo, a pesar de que la rabia urbana ha sido eliminada por completo en los Estados Unidos, la silvestre es
todava un problema serio ya que el mayor nmero de muertes por sta en ese pas las ocasionan animales salvajes.
Es por esto que los recursos econmicos destinados al control del este mal en ese pas slo se enfocan en las
especies silvestres.
3.0 HISTORIA
La rabia es una de las enfermedades ms antiguas de la humanidad; su conocimiento se remonta aproximadamente 4
mil aos A.C.
Esta enfermedad slo se identificaba con las especies silvestres: zorros, lobos, mapaches, tejones. Al transcurrir los
aos, estos animales fueron difundiendo el virus por el mundo; ms tarde lleg a las especies domsticas, y en
consecuencia al hombre que convive con ellas.
El cambio total de comportamiento de una mascota fiel y benvola a un animal agresivo y fiero, ocasion el terror en
algunos pueblos, que consideraron este hecho como un "castigo divino", porque cuando un perro con este
comportamiento atacaba a un individuo, la muerte llegaba en pocos das.
En las civilizaciones del mundo antiguo, como la egipcia, que se desarrollaron en las mrgenes del Ro Nilo, la rabia,
"castigo de los dioses", ocasion innumerables muertes. Tambin en Asia Oriental y en las poblaciones que se
asentaron en las orillas del Ro Nilo,
la rabia, "castigo de los dioses", ocasion innumerables muertes. Tambin en Asia Oriental y en las poblaciones que se
asentaron en las orillas del Ro Indo; en Italia la rabia se present frecuentemente, lo que aterrorizaba a la poblacin de
muchas aldeas.

Demcrito, filsofo griego, describi a la rabia como una enfermedad terrible que se presentaba en perros y otros
animales domsticos. Hacia el ao 550 a.C., Aristteles, en sus escritos, habla acerca de la rabia y la forma de cmo
se transmite, por mordedura de animales rabiosos.
En el continente americano, el problema comenz cuando los conquistadores espaoles e ingleses pisaron las costas
del nuevo mundo, pues ellos trajeron animales infectados.
Sin embargo, algunos datos histricos sealan que la rabia ya exista en Amrica, y que los vampiros, cuya presencia
se detect en zonas del nuevo continente, eran causa de transmisin del mal, segn ralatos de las crnicas de los
conquistadores, en 1514 y 1527, principalmente en tierras mexicanas.
Progresivamente la rabia se fue difundiendo a todo el continente y para fines de 1719 ya haba cobrado las primeras
vctimas humanas en Las Antillas, as como en la Isla de Barbados en 1741. Tambin en islas de Las Antillas Menores
colonizadas en ese ao por los ingleses. En Per, en 1803, se desat una violenta epidemia de rabia que caus la
muerte a 42 personas en la ciudad de Ica, localizada al oeste de ese pas.
Europa, durante el siglo pasado, sufri algunas epizootas de rabia ocasionada por zorros en 1803 y hasta finales de
1830, siendo stos los ltimos difusores del virus en el sur de Alemania y Suiza. El incremento de la poblacin de
perros a consecuencia de la expansin de las ciudades ocasion la propagacin en la poblacin canina en los siglos
XVII y XVIII.
La naturaleza infecciosa de la rabia se fue estudiando y conociendo mejor, y ya en 1804 el investigador alemn G.
Zinke, en sus extensas investigaciones con el virus de la rabia, demostr que sta se poda transmitir a perros sanos
por inoculacin de saliva de animales rabiosos.
Otro de los grandes hombres que contribuy a la investigacin de la rabia fue el qumico francs Louis Pasteur en la
dcada de los ochentas del siglo pasado, quien sugiri que el agente etiolgico de la rabia no era una bacteria, sino un
virus.
En aquel entonces, un veterinario llev al laboratorio de Pasteur dos perros con hidrofobia, en donde el qumico acept
investigar la causa y la forma de transmisin de la rabia.
En base a un experimento de su colega. Emile Roux, que consista en averiguar el tiempo que el virus de la rabia
podra sobrevivir a la temperatura del cuerpo humano, 37 grados centgrados, Pasteur emprendi valiosas
investigaciones.
El realiz varias prueba, las cuales efectu en base a sus amplios conocimientos sobre las propiedades de los agentes
infecciosos y a su gran experiencia, para demostrar que a travs de pases repetidos del virus de la rabia en animales
distintos, de la procedencia original (husped natural) podra mostrar la patogenicidad real del virus.
Demostr a su vez que el virus de la rabia no se encontraba slo en la saliva de los animales enfermos sino tambin en
el sistema nervioso central, y partir de este descubrimiento extrajo microbios de animales rabiosos, los cultiv, y
posteriormente los inocul en perros y conejos, preparando as una vacuna que protegera a los animales de la
infeccin con virus activo.
Noventa pases seriados que se efectuaron en cerebros de conejos dieron lugar a un virus atenuado llamado virus fijo,
a diferencia del virus de la calle (sacado a partir de los animales rabiosos), lo que sirvi para la inmunizacin.
En 1885, una madre angustiada present a Pasteur a su hijo de 9 aos, llamado Joseph Meister, quien haba sido
agredido por un perro rabioso. Debido a lo poco que se conoca acerca de la rabia y la incertidumbre de aplicar algn
remedio que evitara una muerte segura a consecuencia de la rabia, Pasteur aplica una vacuna al nio Meister y, pocos
das despus, se presenta ante la Academia Francesa de las Ciencias mostrando el xito de su vacuna.
Pasteur se enfrent a diferentes problemas. En 1896 fue acusado de ocasionar la muerte a un nio de 10 aos, quien
recibi una vacuna antirrbica. Fue absuelto de toda culpa. Si hubiera sido condenado, la ciencia hubiera tenido un
gran retroceso.
En las investigaciones realizadas por Pasteur con el virus de la rabia, mediante el pases seriado de ste a cerebros de
animales, se conoci el perodo de incubacin del mismo, perdiendo la capacidad de fijacin al aplicarle
subcutneamente dicho virus vacinal, lo que en la actualidad ha seguido siendo la cepa madre de todas las vacunas
antirrbicas.
En 1903, Negri describi cuerpos de inclusin con caracteres tintoriales especficos en el citoplasma de las neuronas
de perros, gatos y conejos experimentalmente infectados con el virus de la rabia. Los hallazgos de Negri fueron el
diagnstico en encefalitis aguda y cuerpos de Negri e identificacin inmunolgica del contenido de las inclusiones como
ribonucleoprotenas del virus de la rabia.
Pases como la India, Filipinas, Tailandia, Pakistn, Indonesia, y Vietnam, presentaron hacia fines del siglo XIX fuertes
brotes de rabia en perros que la transmitan a la poblacin.
En 1905 se descubri en Per que el coyote es otro animal que puede transmitir la rabia. Se informa que en 1910, en
Mxico, por primera vez se presentaron casos de rabia en bovinos transmitida por murcilagos y otros animales
silvestres.
De 1911 a 1918, se registraron fuertes epiezootas de rabia transmitida por la modedura de murcilagos en el Brasil; de
igual manera Paraguay, Argentina, Honduras, Isla Trinidad, Guatemala, Bolivia, Colombia, Panam y Mxico
presentaron numerosos casos de rabia pro mordeduras de murcilagos a mediados de la dcada de los veintes.
4.0-DIAGNSTICO
DIAGNSTICO CLNICO:
En muchas partes del mundo se sigue diagnosticando la rabia en animales y seres humanos sobre la base de los
signos y sntomas clnicos.
Sin embargo, el diagnstico clnico de la rabia en los animales es a veces difcil, y pueden darse casos en que los
perros rabiosos son considerados no infectados, lo cual puede ser un peligro para el ser humano. Adems, a veces las
personas mordidas por animales con otras enfermedades o trastornos (como el moquillo canino) son vacunadas
contra la rabia innecesariamente. El diagnstico clnico de la rabia en los seres humanos puede tambin ser difcil,
puesto que los pacientes pueden presentar sndromes paralticos o
parecidos al sndrome de Guillain - Barr. Si se presentan espasmos como respuesta a estmulos tctiles, auditivos,
visuales u olfatorios (aerofobia, hidrofobia, por ejemplo) alternados con perodos de lucidez, agitacin, confusin, y
signos de disfuncin autonmica, entonces se encuentra involucrado el cerebro. Estos espasmos ocurren en algn
momento en todos los pacientes que padecen rabia y en quienes la excitacin es prominente, en tanto que los
espasmos inspiratorios espontneos ocurren continuamente hasta la muerte; su presencia a menudo facilita el
diagnstico clnico. La excitacin es menos evidente en la rabia paraltica, y los espasmos fbicos aparecen en slo el
50% de esos pacientes. Durante las etapas tempranas de la rabia paraltica, entre los signos ms notables se incluyen

el miodema en los sitios de percusin, generalmente en la regin del pecho, msculo deltoide y muslo, y la
piloereccin.
Ocasionalmente los efectos secundarios que siguen a la inoculacin con vacunas antirrbicas preparadas a partir de
cerebro de ratn adulto o lactante pueden diagnosticarse equivocadamente como rabia, y en esos casos puede ser til
una prueba para determinar la existencia de anticuerpos a la protena bsica de mielina para identificar a tales
pacientes. Se debe tener especial cuidado antes de diagnosticar rabia sobre la base de sntomas clnicos.
Debido a que se han encontrado casos importados de rabia en seres humanos y en animales en pases exentos de la
rabia (o en zonas libres de rabia en pases infectados), el
Comit puso de relieve que la rabia debe ser incluida en el diagnstico diferencial de todas las personas que presentan
signos de afectacin neurolgica.
4.1.- DIAGNOSTICO LABORATORIAL
DIAGNTICO POSTMORTEM DE LA RABIA EN ANIMALES Y EN SERES HUMANOS
DETECCIN DE ANTGENOS
La tcnica de anticuerpos fluorescentes (FA) constituye un mtodo rpido y sensible de diagnosticar la infeccin rbica
en animales y en seres humanos. La prueba se basa en el examen microscpico, bajo luz ultravioleta, de impresiones,
frotis o secciones congeladas
de tejido luego del tratamiento con suero o globulina antirrbicos conjugados con isotiocianato de fluorescena.
Para aumentar la sensibilidad de la prueba se recomienda emplear impresiones bilaterales (o frotis) de muestras de
tejido del hipocampo (cuernos de Ammn) y del tallo enceflico; algunos laboratorios tambin tien muestras de
cerebelo.
Para el diagnstico de la rabia se ha elaborado un ensayo de inmunosorcin ligada a enzimas (ELISA) llamado
inmunodiagnstico enzimtico rpido de la rabia (RREID), basado en la deteccin del antgeno de nucleocpsida del
virus rbico en el tejido ceflico.
Debido a que el antgeno puede detectarse a simple vista, la prueba puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de
un estuche especial).
EL RREID es una tcnica rpida que puede ser muy til en las encuestas epidemiolgicas. La prueba puede emplearse
para examinar muestras de tejidos parcialmente descompuestos con el fin de determinar si existe infeccin rbica, pero
no puede usarse con muestras que han sido fijadas en formol. Adems, se debe hacer notar que la prueba FA puede
dar resultados positivos cuando la de RREID result negativa.
4.2.- AISLAMIENTO DEL VIRUS IN VITRO
El aislamiento del virus puede ser necesario para confirmar los resultados de las pruebas de deteccin de antgenos y
para caracterizar mejor el virus aislado.
Las clulas de neuroblastoma murino (NA C1300) son ms susceptibles a la infeccin del virus de campo que
cualquiera otras lneas celulares ensayadas. El aislamiento del virus en cultivos celulares (con clulas de
neuroblastoma) es tan eficaz como la inoculacin del ratn para demostrar la existencia de pequeas cantidades de
virus rbico.
Adems, reduce el tiempo necesario para el diagnstico de 10-15 das a 2 das , elimina la necesidad de contar con
animales experimentales, y es considerablemente menos costoso. No obstante, esta tcnica no puede efectuarse en
cualquier laboratorio, y la inoculacin intraceflica del ratn sigue siendo una prueba til en el diagnstico laboratorial
de la rabia. El ratn recin destetado o que el adulto, y debe usarse siempre que sea posible. El perodo de
observacin puede acortarse mediante el examen por FA del cerebro de ratones inoculados que fueron sacrificados 3-4
das (o ms) despus de la inoculacin.
4.3.-IDENTIFICACIN DEL VIRUS EMPLEANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES:
CONSIDERACIONES EPIDEMIOLGICAS:
Hasta la fecha, varios cientos de lyssavirus aislados de seres humanos, de animales domsticos, y de animales
salvajes del Africa, de las Amricas, del Asia y de Europa Occidental han sido comparados empleando anticuerpos
monoclonales. Esos estudios demuestran que el virus de la rabia puede distinguirse de otros Lyssavirus, y que los virus
rbicos aislados de cierta zona geogrfica o especie tienen patrones singulares de reactividad, tanto en los
componentes de nucleoclapsidia como de glucoprotena del virin. En ecosistema relativamente sencillos, algunos
huspedes carnvoros importantes (cnidos salvajes, por ejemplo) hacen de reservorios primarios de la rabia. En el
Canad y los EUA, los virus rbicos del terreno se mantienen en "compartimientos" en regiones geogrficas
especficas en especies tales como el zorro, el mapache y el murcilago; la transferencia de la enfermedad a otras
especies es relativamente poco importante para el mantenimiento de la infeccin. Son notables las diferencias
existentes entre los virus aislados de murcilagos de los aislados de carnvoros terrestres, lo cual confirma los
hallazgos epidemiolgicos anteriores.
4.4.- DETECCIN MEDIANTE TCNICAS MOLECULARES
En la actualidad no se recomienda el empleo de ensayos moleculares y de la reaccin de polimerasa en cadena en el
diagnstico habitual de la rabia.
4.5.- DIAGNSTICO INTRA VITAM DE LA RABIA EN SERES HUMANOS
La eleccin de las tcnicas de diagnstico intra vitam vara considerablemente segn la etapa de la enfermedad; la
deteccin de antgenos por lo general es sensible durante los primeros das, mientras que los anticuerpos
neutralizantes de virus en el lquido cefalorraqudeo y suero usualmente tienden a aparecer despus de los 7-10 das
de contrada la enfermedad.
El antgeno vrico puede detectarse mediante la tcnica FA en impresiones corneales o bipsias de piel de pacientes con
rabia; sin embargo, las muestras positivas por FA son
ms comunes durante las etapas finales de la enfermedad. La piel para la biopsia por lo general se toma de la zona de
la nuca, con folculos de pelos que contengan nervios perifricos. Las impresiones corneales (nunca raspaduras) se
obtienen de pacientes encefalticos, tocando ligeramente la parte central de la cornea con un portaobjetos de
microscopio.
La calidad de las muestras tanto de las impresiones corneales como de las biopsias de piel es fundamental; deben
refrigerarse inmediatamente despus de la recoleccin y hasta el momento en que se lleve a cabo la prueba.
No obstante, la sensibilidad de la tcnica AF para el diagnstico intra vitam es limitada, a saber:
Se ha demostrado la existencia del antgeno de la rabia en impresiones corneales obtenidas de pacientes y de
animales infectados natural y experimentalmente. Sin embargo, mientras que un resultado positivo indica que hay
rabia, uno negativo no necesariamente elimina la posibilidad de que haya infeccin.

Aunque el antgeno de la rabia puede detectarse en biopsia de piel cuando aparecen los primeros signos clnicos, la
proporcin de los resultados positivos tiende a aumentar a medida que avanza la enfermedad. En las biopsias de piel
de la nuca,
slo algunos pacientes muestran signos positivos, especialmente durante la fase temprana de la enfermedad clnica.
No obstante, la sensibilidad general de la prueba AF es ms elevada en las biopsias de piel que en las impresiones
corneales.
El virus de la rabia puede aislarse en cultivos celulares y de cieros tejidos y lquidos, especialmente la saliva y el lquido
cefalorraqudeo.
Las muestras de saliva deben mantenerse congeladas luego de su recoleccin; el contenido de la escobilla debe
expresarse en el medio de recoleccin; la escobilla debe ser retirada, y la muestra debe enviarse congelada para su
ulterior examen. El material de biopsia y el lquido cefalorraqudeo deben congelarse despus de su retiro. Al medio de
recoleccin no se le deben agregar agentes conservadores en ningn caso.
En algunas raras ocasiones, ser necesario examinar las biopsias de encfalo para detectar la presencia de antgenos
o virus de la rabia; de ser posible, en la bsqueda del antgeno se debe emplear la tcnica AF. Sin embargo, aun en las
etapas avanzadas de la enfermedad, la biopsia, la saliva o el lquido cefalorraqudeo pueden estar libre de virus.
4.6.- TITULACIN DE ANTICUERPOS
Los anticuerpos neutralizantes en el suero o en el lquido cefalorraqudeo de pacientes no vacunados pueden medirse
por la prueba de neutralizacin en suero de ratn (mouse serum neutrlaization test-MNT) o por la prueba rpida de
inhibicin focal de la fluorescencia (rapid fluorescent focus inhibition test-RFFIT). El Comit recomend que, de
ser posible, la prueba MNT fuese reemplazada por la de RFFIT, debido a que esta ltima es ms rpida y tan sensible
como la primera.
Un ensayo de inmunosorcin ligada a enzimtico (ELISA) empleando glucoprotena antirrbica purificada ha sido
utilizado para determinar los niveles de anticuerpos neutralizantes de virus en el suero de varias especies, incluyendo
el ser humano. El ensayo puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial) y proporciona
resultados en unas pocas horas. Adems, parece ser bastante reproducible, aunque es limitada su sensibilidad. La
medicin puede abarcar diversos anticuerpos, aparte de los anticuerpos neutralizantes de virus.
5.0.- VACUNAS ANTIRRBICAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Se ha logrado un progreso considerable en la produccin y empleo de las vacunas antirrbicas en el ltimo decenio.
Sin embargo, la disponibilidad de vacunas antirrbicas de un nivel elevado de inmunogenicidad e inocuidad sigue
siendo un objetivo no alcanzado an en muchas regiones del mundo. Las vacuna preparadas en cultivos celulares
deben reemplazar a las derivadas de tejido cerebral lo antes posible.
Es necesario que se imponga un estricto control de la calidad de las vacunas ("control durante el proceso"), y las
autoridades nacionales de los respectivos pases deben efectuar pruebas rigurosas de la inocuidad y actividad de los
productos acabados. Cuando
sea apropiado, se deben llevar a cabo pruebas serolgicas en una muestra representativa de animales y de personas
vacunadas, a fin de evaluar la inmunogenicidad de la vacuna en el terreno. Todos los casos de rabia que ocurran en
sujetos vacunados deben ser sometidos a una investigacin exhaustiva: adems de la ineficacia de la vacuna por no
poseer la actividad requerida, deben ser consideradas como posibles causas de muerte las variantes de los virus
rbicos y los virus relacionados con la rabia.
Existe una necesidad urgente de reducir el costo de las vacunas derivadas de cultivo celular, tanto para uso veterinario
como para uso mdico. En los pases en que la produccin de vacunas mediante cultivo celular est en sus inicios,
puede lograrse un ahorro considerable si se producen conjuntamente vacunas para uso veterinario y para uso mdico.
Con respecto a las vacunas para uso en animales, se necesitan vacunas para inmunizar a diversas especies de
animales silvestres y perros.
Es necesario que las cepas vricas empleadas en la produccin de vacunas antirrbicas sean cuidadosamente
seleccionadas, y se deben efectuar controles peridicos para verificar la identidad antignica de dichas cepas, como
tambin la identidad y pureza de las lneas celulares utilizadas. Debe haberse comprobado que las cepas empleadas
en la produccin de las vacunas ofrecen proteccin contra la infecciones por los virus locales del terreno. Es importante
que los Centros Colaboradores de la OMS sirvan como fuentes de
provisin de vacunas de siembra, como laboratorios de referencia y para el examen de las cepas, y como medios de
adiestramiento de personal en las tcnicas de lucha antirrbica.
En la produccin de vacunas antirrbicas inactivadas se emplean diversas cepas rbicas fijas, a saber:
Cepa Pasteur de Pars de virus rbico fijo de conejo; adaptada tambin a las clulas Vero.
Cepa Pasteur PV-12 de virus rbico fijo de conejo; tambin adaptada a las clulas BHK-21.
Cepa Pitman-Moore (PM) (ATCC VR-320) de virus rbico fijo, adaptada a clulas humanas diploides, primarias de rin
de perro, Vero, y Nil-2.
Cepa de encfalo de ratn CVS-27 (Challenge Virus Standard) (ATCC VR-321) de virus rbico fijo; tambin adaptada a
clulas BHK-21.
Cepa Kissling CVS-11 (ATCC VR-959), adaptada a las clulas BHK-21.
Virus rbico adaptado al embrin de pollo LEP (40-50 pases) (ATCC VR-138) Flury; adaptado tambin a clulas
primarias de embrin de pollo y BHK-21
Virus rbico adaptado al embrin de pollo HEP (227-230 pases) (ATCC VR-139) Flury; adaptado tambin a clulas
primarias de embrin de pollo.
Virus rbico adaptado al embrin de pollo (100 pases) Kelev.
Cepa ERA (Evelyn Rokitniki Abelseth) (ATCC VR-332) de virus SAD, adaptada a clulas de rin de cerdo; adaptadas
tambin a clulas BHK-21.
Virus SAD (Street - Alabama - Duffering), adaptado a clulas BHK-21.
Cepa Vnukovo-32 de virus SAD, adaptada a clulas primarias de rin de hmster.
Cepa Beijing de virus fijo de la rabia, adaptada a clulas primarias de rin de hmster.
5.1.- VACUNAS PARA SERES HUMANOS
NOVEDADES EN LA PRODUCCIN DE VACUNAS DE TEJIDO CEREBRAL
La tcnica fuenzalida - Palacios para la preparacin de vacuna de encfalo de ratn lactante ha sido modificada con la
intencin de reducir an ms el nivel de sustancias encefalitognicas en el producto acabado. Hoy en da se preparan
vacunas empleando ratones de no ms de un da de vida en el momento de la inoculacin. An se sigue
recomendando la centrifugacin de la suspensin de encfalo a 17 000 g durante 10 minutos.

5.2.- VACUNA PURIFICADA DE EMBRIN DE PATO

El virus fijo se cultiva en huevos de pato que estn embrionando y se inactiva con B-propiolactona. La vacuna
purificada ofrece la misma inmunogenicidad e inocuidad que las vacunas modernas preparadas en cultivos celulares.
5.3.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR
En la actualidad existe una amplia disponibilidad de vacunas preparadas en cultivos celulares, en las cuales se
combinan la inocuidad y un alto grado de inmunogenicidad. Se emplean diversos tipos de cultivos celulares en la
produccin de vacunas antirrbicas de uso mdico:
Clulas primarias (rin de hmster, rin de perro, o fibroblastos de embrin de pollo.
Lneas celulares diploides (humanas o de mono rhesus.
Lneas celulares continuas (clulas Vero).
Los adelantos en la biotecnologa, tales como el cultivo de lneas celulares continuas sobre microtransportadores en
fermentadores, han hecho posible la produccin de vacunas antirrbicas en escala industrial y a costos reducidos.
En la actualidad para la produccin de vacunas antirrbicas para uso en animales se emplean lneas celulares
continuas (tal como las clulas de rin de hmster lactante (lnea 21). Debido a que la produccin de virus de la rabia
es de alto rendimiento, no es necesaria la concentracin del virus. Estas lneas celulares podran ser aceptables en el
futuro para la produccin de vacunas antirrbicas de uso mdico, siempre que cumplan con las normas publicadas por
la OMS con respecto a las vacunas de uso mdico preparadas en lneas celulares continuas (16).
5.4.- REQUISITOS DE POTENCIA
El Comit destac la importancia de verificar la actividad de cada lote de vacuna antes de autorizarse su empleo. Las
modernas vacunas antirrbicas de uso mdico, sumamente purificadas, deben tener una actividad mnima, media por
la prueba NIH, de 2,5 UI por dosis (16, 17). La actividad mnima de la vacuna de encfalo de ratn lactante para uso
humano debe ser de 1,3 UI por dosis (1), sea cual fuere el nmero de dosis requeridas para el tratamiento
postexposicin. El Comit recomend asimismo que el Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos
considere modificar las normas relacionadas con la vacuna antirrbica para la inoculacin humana, en el sentido de
que las
autoridades nacionales de control puedan autorizar el empleo de vacunas cuya actividad sea inferior al mnimo
recomendado, siempre que se haya comprobado que dichas vacunas provoquen en las personas un nivel apropiado de
anticuerpos neutralizantes de virus.
5.5.- VACUNAS PARA ANIMALES
VACUNAS DE TEJIDO NERVIOSO
Las vacunas de tejido nervioso inactivadas pueden producirse a partir de encfalos de ovejas o ratones recin nacidos.
Se ha demostrado que estas vacunas son eficaces en los programas de inmunizacin en masa de perros en Africa del
Norte (las de encfalo de oveja), y en Amrica Latina y el Caribe (las de encfalo de ratn lactante).
5.6.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR
VACUNAS PARA USO PARENTERAL
Seleccin del tipo de vacuna. Las vacunas de virus vivo modificado (MLV) y las vacunas inactivadas pueden producirse
en cultivos celulares, empleando clulas primarias o lneas celulares continuas. Los sistemas de clulas /virus de
siembra varan considerablemente de un fabricante a otro. Es de esperar que aumente el uso de vacunas inactivadas
para la inmunizacin de los animales, como resultado de los recientes adelantos logrados en las tcnicas de
produccin de vacunas.
La duracin de la inmunidad y de la inocuidad es especialmente importante cuando se selecciona la vacuna para su
empleo en una campaa de vacunacin en masa. Se recomienda el uso de vacunas que provean una inmunidad
estable y duradera, ya que es el mtodo ms eficaz de lucha contra la rabia y su eliminacin en los animales. Sea cual
fuere la vacuna utilizada, debe administrarse adecuadamente para proveer la proteccin deseada.
Vacunas combinadas. No cabe duda que el uso de vacunas combinadas ha de dar como resultado una gama ms
amplia de estrategias inmunoprofilcticas contra diversos patgenos microbianos, y ya ha logrado simplificar el
calendario de vacunacin. No se han recibido notificaciones que indiquen la existencia de una inhibicin competitiva de
la respuesta inmune para las vacunas combinadas, pero cada producto nuevo debe investigarse
en lo que respecta a su actividad inmunognica en general. Debe prestarse atencin a todos los componentes de la
vacuna, incluso al antgeno de la rabia.
Las vacunas combinadas ya se estn empleando en la actualidad para la inmunizacin de perros y gatos. Varios
antgenos diferentes se incorporan a la vacuna antirrbica canina, tales como el del moquillo canino, la hepatitis canina,
la leptospirosis, y el parvovirus canino. Las vacunas combinadas para gatos pueden incluir otros antgenos, tales como
el del virus de la panleukopenia felina, el calicivirus felino, y los parvovirus felinos. Se dispone asimismo de una vacuna
combinada antirrbica y antiaftosa para su empleo en bovinos, ovejas y cabras.
5.7.- VACUNAS PARA ADMINISTRACIN ORAL
Vacunas de virus vivo modificadas. En los ltimos 20 aos se han propuesto varios tipos de vacunas de virus vivo
modificadas para la inmunizacin oral de animales; sin embargo, se ha comprobado que slo cinco son adecuadas
para ser utilizadas en el terreno para la vacunacin de zorros (en el Canad y en Europa) y caninos (en Finlandia).
Todas estas vacunas son derivas del virus SAD original.
A continuacin se indica el origen de estos virus.
Vacunas recombinantes. Se ha elaborado un virus de vaccinia recombinante que expresa el gen glucoprotenico del
virus rbico (VRG) mediante la insercin del CADN de la glucoprotena de la cepa ERA en el gen de kinasa de timidina
del virus de vaccinia (cepa Copenhague).
Cuando se la administra pro va oral (por instilacin directa en la boca o en el cebo) a zorros o mapaches jvenes y
adultos, una dosis de 108 TCID50 (dosis infectiva media de cultivo tisular) de VRG provoca ttulos elevados de
anticuerpos neutralizantes de virus y confiere proteccin contra una prueba de desafo.
5.8.- REQUISITOS DE POTENCIA
El Comit recomend que no se autorice el uso de vacunas inactivadas de uso veterinario con una potencia de menos
de 1,0 IU por dosis, medida por la prueba NIH, a menos que se haya demostrado, mediante un experimento adecuado,
que la inmunidad que
confieren esas vacunas dura un ao, como mnimo, en las especies en las cuales ha de ser empleada la vacuna.
La actividad de las vacunas vivas y de las inactivadas debe ser verificada peridicamente despus de su distribucin.
La vacuna inactivada, aun en su forma lquida, y la vacuna de virus vivo modificada y liofilizada son relativamente
estables si las condiciones de almacenamiento son apropiadas. Se recomienda que para verificar esto ltimo, las

muestras provenientes del terreno cuya fecha de vencimiento est prxima sean sometidas a prueba, empleando
mtodos aplicados a los productos recin fabricados.
Si bien en general no se han establecido las normas mnimas de actividad para las vacunas orales para la
inmunizacin de animales salvajes, se conocen las dosis medias eficaces (ED 50) de diversas vacunas de virus vivo
modificadas y de vacunas recombinantes.
Para comprobar la eficacia de las vacunas propuestas para la inmunizacin por va oral, debe mantenerse en cautiverio
un nmero suficiente de animales de la especie destinataria, para vacunarlos y luego someterlos a prueba con el virus.
La actividad de las vacunas debe ser normalizada a niveles cuantificables (unidades formadoras de placas/ml,
TCID50/ml, por ejemplo). Una vez demostrada la eficacia de la vacuna en la especie destinataria bajo condiciones de
laboratorio, entonces la vacuna debe administrarse en un cebo idntico al que se ha de emplear en los ensayos en el
terreno. Las diluciones seriales de la vacuna de prueba determinarn el ED 50. Seguidamente, los animales deben
mantenerse en expectativa por un mnimo de 6-12 meses antes de ser sometidos a prueba con una cepa del terreno
administrada por va intramuscular; el intervalo entre la administracin de la vacuna y la prueba depende de la rapidez
de renovacin de la especie destinataria. La evaluacin de la actividad no debe basarse exclusivamente en la
capacidad de la vacuna de inducir anticuerpos neutralizantes de virus en la especie destinataria; es necesario tambin
efectuar pruebas de estabilidad para demostrar que la actividad de la vacuna permanente estable en las condiciones
reinantes en el terreno.
5.9.-INOCUIDAD
VACUNA PARA USO PARENTERAL
Las normas de actividad cuentan con la aprobacin del Comit de Expertos en Patrones Biolgicos (16, 17).
Las autoridades nacionales de reglamentacin han establecido varios tipos de pruebas de inocuidad para las vacunas
antirrbicas inactivadas. Estas pruebas estn descritas en La rabia.
En vista del peligro de que se produzcan reacciones encefalitognicas, debe pensarse en suprimir las vacunas de
tejido nervioso.
En el ser humano no debe emplearse nunca una vacuna que contenga virus vivo; la ausencia de virus vivos debe
confirmarse mediante las pruebas ms sensibles existentes.
La vacuna acabada no debe contener niveles detectables de B-propiolactona ni de ningn otro agente inactivante,
excepto en el caso de la vacuna Semple, en la cual puede permitirse que el producto acabado contenga fenol. A las
vacunas antirrbicas de uso mdico no se les debe agregar ningn antibitico.
El Comit recomend que la prueba de inocuidad abarque no slo el material de virus de siembra, sino tambin los
cultivos celulares y otros ingredientes biolgicos empleados en la produccin de la vacuna. El Comit recomend que
las nuevas vacunas antirrbicas para animales sean puestas a prueba en la especie para la cual se han de utilizar. El
nmero de animales disponibles para este tipo de prueba por lo general es insuficiente para demostrar las reacciones
inusuales entre virus y husped, y cualquier problema relacionado con la vacuna durante su empleo en el terreno debe
ser notificado a las autoridades nacionales e internacionales correspondientes, y debe investigarse rigurosamente.
6.0.- VACUNAS PARA INMUNIZACION ORAL DE ANIMALES SALVAJES Y DOMSTICOS
VACUNAS DE VIRUS VIVO MODIFICADAS
Estudios laboratoriales. Cuatro vacunas relacionadas con SAD (ERA, SAD - BERN, SAD-B-19 y Vnukovo-32) son
patognicas para los ratones adultos (por las vas intracerebral, intramuscular, y oral), y para muchas otras especies de
roedores. No parecen ser patognicas para los carnvoros de Norte - Amrica y Europa, y para otros grandes
mamferos cuando son administradas por va oral, excepto en el caso de la mofeta.
La vacuna SAG es un mutante de supresin de la SAD elaborada empleando anticuerpos monoclonales
seleccionados. La vacuna SAG no es patognica para los ratones adultos ni para ningn otro roedor silvestre,
sometidos a prueba por las vas oral, intramuscular o intracerebral; sin embargo, es patognica para ratones lactantes
cuando se la administra por las vas intracerebral y oral.
Estudios sobre el terreno. La vacuna SAD - Bern ha sido empleada en cpsulas plsticas engrapadas a cebos de
cabezas de pollo. Entre octubre de 1978 y octubre de 1990 se distribuyeron 1300 000 cebos de ese tipo de Suiza. A
travs de una vigilancia continua se logr detectar tres casos de rabia inducida por la vacuna. No se registraron otras
muertes relacionadas con la vacuna en ms de 900 animales examinados.
La vacuna SAD-B19 se ha usado ampliamente en el terreno. En efecto, entre 1983 y 1990 se distribuyeron ms de 20
millones de cebos que contenan este virus en Europa (incluyendo Alemania, Blgica, Francia, Italia, y Luxemburgo) sin
que se hayan notificado muertes entre las especies no destinatarias.
Entre 1989 y 1990 se emplearon 250 000 dosis de virus SAG 1 en cebos distribuidos en Francia y Suiza. No se registr
ningn caso de rabia inducida por la vacuna en esos pases.
Entre 1990 y 1991 fueron distribuidos en el Canad unos 800 000 cebos que contenan vacuna para la inmunizacin
oral de zorros.
Adems, se estn efectuando ensayos sobre el terreno en la ex Unin Sovitica, donde se han distribuido decenas de
miles de cebos que contienen la cepa Vnokovo-32.
Evaluacin de la inocuidad en especies destinatarias y no destinatarias. La cepa de vacuna propuesta debe ser
caracterizada de conformidad con procedimientos recomendados para las vacunas antirrbicas para uso veterinario
(17).
La vacuna escogida no debe producir enfermedad alguna en 10 animales jvenes (de 3-6 meses de edad)
pertenecientes a la especie destinataria cuando es administrada oralmente en una dosis 10 veces mayor que la
recomendada para uso en el terreno.
Debe considerarse tambin la posibilidad de que haya excrecin de virus vacunal en la saliva de los animales descritos
anteriormente. Despus de la inmunizacin, deben tomarse muestras con escobilla diariamente. Despus de 3-4 das
ya no debe estar presente ningn virus. Cualquier virus que se recolecte debe ser caracterizado empleando
anticuerpos monoclonales.
Adems, siempre que sea posible, a un mnimo de 10 y si es posible a 50 de las especies de roedores ms comunes
en la localidad se les debe administrar la dosis de vacuna empleada en el terreno (es decir, la dosis contenida en el
cebo), por va oral o intramuscular, para lo cual podra ser necesario utilizar diferentes concentraciones y volmenes de
virus, dependiendo del peso y tamao. No ms del 10% de los animales as vacunados deben mostrar signos de rabia
ni fallecer a causa de la enfermedad.
A todas las especies de animales silvestres o domsticos de la localidad que puedan recibir los cebos tambin se les
debe administrar por va oral la dosis de vacuna empleada en el terreno en un volumen ajustado al peso corporal (12).

Todo virus rbico aislado de animales de las zonas de vacunacin debe ser examinado empleando anticuerpos
monoclonales, a fin de verificar si existen casos de rabia inducidos por la vacuna.
6.1.- VACUNAS ORALES RECOMBINANTES
El desarrollo de la tcnica de ADN recombinante ha dado inicio a una nueva era en la lucha contra la rabia. Las
vacunas recombinantes no pueden poseer patogenicidad residual alguna por el hecho de que contienen solamente
productos de un solo gen no virulento.
La mayora de las normas de inocuidad que rigen las vacunas de virus vivos son tambin aplicables a las vacunas
recombinantes.
El virus recombinante que expresa el gen glucoprotenico del virus de la rabia (VRG) comparte numerosas propiedades
bsicas con el virus de vaccinia parenteral, pero difiere en otras caractersticas que hacen que el virus vector sea ms
inocuo. La supresin del gen de kinasa de timidina disminuye en gran medida la patogenicidad de la vacuna para
ratones cuando se la administra por las vas intracerebral o peritoneal. Adems, no se ha observado ninguna
propagacin vrica a partir de los sitios conocidos de duplicacin de virus y la vacunacin por va oral de docenas de
especies animales, incluyendo a los animales silvestres, no ha revelado ninguna patogenicidad residual.
Mediante estudios efectuados en los ltimos ocho aos se ha podido comprobar que la vacuna VRG no es patognica
en ms de 10 especies aviarias y en ms de 35 especies mamferas, incluyendo la mayora de los huspedes
reservorios de la rabia. Sea cual fuere la dosis vacunal o la va de administracin, los animales vacunados han
permanecido clnicamente normales, sin que presenten lesiones muy evidentes ni histopatolgicas. Luego de su
administracin oral, la vacuna VRG se elimina con relativa rapidez (dentro de las 48 horas, por ejemplo). No se han
notado efectos secundarios abortivos, teratognicos u oncognicos. Se han llevado a cabo ensayos de gran
envergadura con la vacuna VRG en el terreno en Blgica y Francia con zorros, y con mapaches en los EUA, y hasta la
fecha no se han recibido notificaciones de efectos adversos. Entre 1988 y 1990, ms de un milln de dosis de vacuna
VRG contenidas en cebos fueron distribuidas en Blgica y Francia para la vacunacin de zorros. Otras vacunas
recombinantes propuestas (que emplean como vector el poxvirus de mapache o el adenovirus humano o animal)
deben someterse a pruebas completas de inocuidad antes de iniciar ensayos en el terreno.
En todos los casos, es preciso que las vacunas antirrbicas genticasmente manipuladas cumplan con todas las
recomendaciones nacionales e internacionales relativas a la bioseguridad.
6.2.- MATERIALES DE REFERENCIA Y CEPAS DE VIRUS
PREPARACIN INTERNACIONAL DE REFERENCIA DE LA VACUNA ANTIRRABICA:
Hasta 1978, las vacunas antirrbicas se calibran con la 2 preparacin internacional de referencia (18), una suspensin
de cerebro infectada, liofilizada, e inactivada por radiacin ultravioleta que, reconstituida con 8 ml de agua destilada,
corresponde a una suspensin de cerebro al 10%. Se consider que una parte alcuota de 1 ml de esta preparacin
reconstituida representaba una dosis humana inmunizante y tena un valor antignico de 1.
En 1978 empezaron a emplearse Unidades Internacionales (UI) para la vacuna antirrbica (19), cuando el Comit de
Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos estableci la 3 preparacin internacional de referencia de la vacuna
antirrbica. La actividad asignada al contenido de cada ampolla era de 10UI. La relacin entre la 3 y la 2 preparacin
internacional de referencia es la siguiente: 1 ml de la 3 preparacin internacional de referencia reconstituida (utilizando
10 ml de diluyente por ampolla) tiene la misma actividad que 1 ml de la 2 preparacin internacional de referencia
reconstituida (utilizando 8 ml de agua destilada por ampolla).
El Patrn Internacional para la Vacuna Antirrbica es la 4 preparacin de referencia. Fue preparado en cultivos de
clulas diploides humanas y fue establecido en 1983 con una actividad definida de 7,8 UI por ampolla (20).
Como se estn agotando las existencias de ese Patrn Internaciona para la Vacuna Antirrbica, se est considerando
reemplazarlo por otro, preparado en clulas Vero.
Se insta a los laboratorios nacionales a que preparen sus propias vacunas antirrbicas nacionales de referencia, que
se calibrarn contra el Patrn Internacional. la preparacin nacional de referencia debe distribuirse a los laboratorios
del pas que habitualmente produzcan la vacuna. Cuando no se pueda establecer una vacuna nacional de referencia,
se facilitarn cantidades suficientes del Patrn Internacional a los pases que deseen comprobar las actividades
relativas de un lote de produccin de vacuna, a fin de utilizar dicho Patrn como referencia internacional.
6.3.- PATRN INTERNACIONAL DE SUERO ANTIRRBICO
El primer patrn internacional de inmunoglobulina antirrbica fue establecido en 1984, con una actividad de 59 UI por
ampolla (22). Ya est preparando su reemplazo debido a que se espera que las existencias se agoten en unos 4-5
aos.
Cabe hacer notar que, mientras algunos laboratorios han tenido problemas con la prueba de neutralizacin vrica en
ratones (MNT), se han notificado menos dificultades con la prueba rpida de inhibicin focal de la fluorescencia (RFFIT)
en cultivos celulares.
Los laboratorios nacionales de control han de preparar sueros de actividad especificada en UI por ml, que se utilizarn
habitualmente para las pruebas de neutralizacin in vitro e in vivo. Se sugiere que la actividad de la inmunoglobulina
antirrbica de referencia sea determinada mediante estudios comparados que se realicen en el centro nacional de
referencia y al menos en uno de los Centros Colaboradores de la OMS especializados en rabia.
6.4.- REACTIVOS DE REFERENCIA PARA EL DIAGNSTICO
En varios Centros Colaboradores de la OMS se han preparado anticuerpos monoclonales contra los diversos
determinantes antignicos de la nucleocapsidia y glucoprotena del virus rbico. Estos anticuerpos pueden distinguir
entre los diferente tipos y subtipos de virus. En particular, pueden emplearse para identificar las cepas silvestres de
virus rbicos que se originan en diferentes lugares geogrficos y especies reservorios, como tambin cepas fijas
utilizadas en la produccin de vacuna. Para la realizacin de
proyectos especiales de investigacin, pueden obtenerse de los Centros Colaboradores de la OMS paneles limitados
de anticuerpos monoclonales y reactivos de referencia, o bien las cepas que se desea caracterizar pueden enviarse a
uno de esos Centros para su identificacin.
6.5.- CEPAS DE VIRUS DE SIEMBRA
A intervalos regulares deben emplearse anticuerpos monoclonales y la clasificacin de genomas para controlar la
identidad de las cepas de virus mantenidas en los laboratorios individuales y utilizadas para la produccin de vacuna.
6.6.- PROCEDIMIENTOS PARA AUTORIZAR LA CONSIDERACION Y EMPLEO DE VACUNAS DE CULTIVO