Vous êtes sur la page 1sur 9

ACTIVACIN DE LINFOCITOS T ALORREACTIVOS

La respuesta del linfocito T a un rgano injertado puede in iciarse en los ganglios


linfticos que drenan el injerto. La mayora de los rganos contienen APC residentes,
como las clulas dendrticas, y por tanto el trasplante de estos rganos en un receptor
algeno proporciona APC que expresan molculas del MHC del donante, as como
coestimuladores. Se cree que estas APC del donante migran a los ganglios linfticos
regionales y presentan, en su superficie, molculas algenas del MHC sin procesar a
los linfocitos T del receptor (la va directa del alorreconocimiento). Las clulas
dendrticas del anfitrin procedentes del receptor tambin pueden migrar al injerto,
captar aloantigenos del injerto y transportarlos de nuevo a los ganglios linfticos que
drenan la zona, donde se muestran (la va indirecta). La conexin entre el vaso
linftico en los aloinjertos y los ganglios linfticos del receptor no se hace de forma
quirrgica, y se establece probablemente por el crecimiento de nuevos conductos
linfticos en respuesta a estmulos inflamatorios producidos durante la integracin del
injerto. Los linfocitos vrgenes que normalmente viajan a travs del ganglio linftico se
encuentran con estos aloantigenos y son inducidos a proliferar y diferenciarse en
clulas efectoras. Este proceso se llama a veces sensibilizacin a los aloantigenos.
Los linfocitos T efectores migran de nuevo al injerto y median el rechazo. Muchos de
los linfocitos T que responden a los antgenos MHC algenos en un nuevo injerto son
linfocitos T memoria con reactividad cruzada generados previamente frente a
antgenos ambientales antes del trasplante. A l contrario que los linfocitos T vrgenes,
los linfocitos T memoria pueden no necesitar ver los antgenos presentados por las
clulas dendrticas en los ganglios linfticos para activarse y pueden migrar
directamente a los injertos cuando son activados por las APC o por clulas tisulares
que presentan el aloantgeno.
PAPEL DE LA COESTIMULACIN EN LAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T
A LOS ALOANTIGENOS
Adems del reconocimiento del aloantgeno, la coestimulacin de los linfocitos T, sobre
todo por molculas B 7 situadas en las APC, es importante para la activacin de los
linfocitos T alorreactivos. El rechazo de aloinjertos y la estimulacin de los linfocitos T
alorreactivos en una reaccin de mezcla de linfocitos pueden inhibirse con sustancias
que bloqueen las molculas B7. Los aloinjertos sobreviven perodos ms largos
cuando se trasplantan en ratones con genes inactivados que carecen de B7-1 (CD80)
y B7-2 (CD86) que en receptores normales. Como expondremos ms adelante, el
bloqueo de la coestimulacin con B7 es una estrategia teraputica para inhibir el
rechazo del injerto tambin en los seres humanos. La necesidad de coestimuladn

lleva a la interesante cuestin de por qu expresan estos coestimuladores las APC del
injerto sin que haya infeccin, que ya hemos dicho que es el estmulo fisiolgico para
la expresin de los coestimuladores. Una posibilidad es que el proceso del trasplante
de rgano se asocia a una lesin isqumica y a la muerte de algunas clulas del
injerto, durante el tiempo en que el rgano se extrae del donante y antes de que se
conecte con una tcnica quirrgica al sistema circulatorio del receptor. Varias
molculas expresadas por las clulas daadas por la isquemia o liberadas por ellas
estimulan respuestas inmunitarias innatas que dan lugar a una mayor expresin de
coestimuladores en las APC. De hecho, la experiencia clnica es que el tiempo de
isquemia de un rgano es un determinante de la frecuencia y la gravedad del rechazo,
y una razn de esto puede ser que la muerte de las clulas del injerto durante la
isquemia estimule las respuestas inmunitarias posteriores contra el injerto.
REACCIN DE MEZCLA DE LINFOCITOS
La respuesta de los linfocitos T alorreactivos a molculas extraas del MHC puede
analizarse en una prueba de laboratorio llamada reaccin de mezcla de linfocitos.
La MLR se usaba en el pasado como prueba predictiva del rechazo del injerto
mediado por el linfocito T y como modelo de experimentacin del rechazo del injerto.
Los estudios de MLR estuvieron entre los primeros que establecieron la funcin de las
molculas de las clases I y II del M HC en la activacin de diferentes poblaciones de
linfocitos T (CD8+ y CD4+, respectivamente). La MLR se induce cultivando leucocitos
mononucleares (que abarcan linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolticos naturales [N
K ], fagocitos mononucleares y clulas dendrticas) de un sujeto con leucocitos
mononucleares de otro. En la prctica clnica, estas clulas suelen aislarse de la
sangre perifrica; en los experimentos con ratones y ratas, los leucocitos
mononucleares se purifican habitualmente a partir del bazo o de los ganglios linfticos.
Si los dos sujetos tienen diferencias en los alelos del MHC, una gran proporcin de los
linfocitos de los cultivos proliferar durante un perodo de 4 a 7 das. Esta respuesta
proliferativa se llama M LR algena. Si se mezclan las clulas de dos sujetos con MHC
distintos, cada una puede reaccionar con las del otro y proliferar ambas, lo que da
lugar a una MLR de dos sentidos. Para simplificar el anlisis, una de las dos
poblaciones de leucocitos puede hacerse incapaz de proliferar antes del cultivo, bien
por radiacin y o por tratamiento con el frmaco antimittico mitomicina C. En esta M
LR de un sentido, las clulas tratadas sirven exclusivamente de estimuladores y las
clulas sin tratar, todava capaces de proliferar, sirven de respondedores. Entre los
linfocitos T que responden en un MLR, los linfocitos CD4+ son especficos frente a

molculas algenas de la clase II del M HC y los linfocitos CD8 + frente a molculas


de la clase I.
Debido a la elevada frecuencia de linfocitos T que pueden reconocer directamente
MHC algenos, las respuestas a los aloantgenos son la nica respuesta primaria de
los linfocitos T (es decir, respuestas a un antgeno por un sujeto que no se ha
encontrado antes con ese antgeno) que puede detectarse fcilmente en el laboratorio.
Las respuestas de los linfocitos T a un antgeno protenico que no sea M HC solo
pueden detectarse en el laboratorio si los linfocitos T proceden de un sujeto que se
haba inmunizado con ese antgeno (p. ej., por infeccin o vacunacin), porque hay un
nmero demasiado bajo de linfocitos T vrgenes especficos frente a un antgeno como
para montar una respuesta detectable.
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T ALORREACTIVOS
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ alorreactivos activados por aloantgenos del injerto
producen el rechazo por mecanismos diferentes. Los linfocitos T CD4+
cooperadores se diferencian en clulas efectoras productoras de citocinas que daan
los injertos a travs de una inflamacin mediada por citocinas, similar a una reaccin
de hipersensibilidad de tipo retardado (HTR). Los linfocitos T CD8 + alorreactivos se
diferencian en linfocitos T citotxicos (CTL), que matan clulas del injerto que
expresan las molculas algenas de la clase I del MHC. Los CTL tambin secretan
citosinas inflamatorias, que pueden contribuir a la lesin del injerto. Solo los CTL que
se generan por el alorreconocimiento directo pueden matar a las clulas del injerto,
mientras que los CTL o los linfocitos T cooperadores generados por el
alorreconocimiento directo o indirecto del antgeno pueden daar los injertos por medio
de citocinas. Los CTL CD8 + que se generan por el alorreconocimiento directo de las
molculas del MHC del donante situadas en las APC del donante pueden reconocer
las mismas molculas del MHC en las clulas parenquimatosas en el injerto y matar a
esas clulas. Por el contrario, cualquier CTL CD8 + generado por la va indirecta est
restringido por el MHC propio y no ser capaz de matar clulas extraas del injerto,
porque estas clulas no expresan alelos propios del MHC que muestren pptidos
algenos. Por tanto, cuando se estimula a los linfocitos T alorreactivos por la va
indirecta, el principal mecanismo de rechazo no es la muerte de las clulas del injerto
mediada por los CTL, sino la inflamacin causada por las citocinas producida por los
linfocitos T efectores. Es probable que estas clulas efectoras infiltren el injerto y
reconozcan aloantigenos del injerto mostrados en las APC del anfitrin que hayan
entrado en el injerto.

ACTIVACIN DE

LINFOCITOS B ALORREACTIVOS Y PRODUCCIN Y

FUNCIONES DE ALOANTICUERPOS.
Los anticuerpos contra los antgenos del injerto tambin contribuyen al rechazo. La
mayora de los aloanticuerpos de afinidad alta se producen por la activacin de
linfocitos B alorreactivos dependientes de los linfocitos T cooperadores, como los
anticuerpos contra otros antgenos protenicos. Los antgenos ms frecuentemente
reconocidos por los aloanticuerpos son las molculas del HLA del donante, tanto
protenas de las clases I como II del MHC. La secuencia probable de acontecimientos
que conduce a la generacin de estas clulas productoras de aloanticuerpos es que
los linfocitos B vrgenes reconocen molculas extraas del MHC, interiorizan y
procesan estas protenas y presentan los pptidos derivados de ellas a los linfocitos T
cooperadores que fueron activados antes por los mismos pptidos presentados por las
clulas dendrticas. Esta es en esencia la misma secuencia de acontecimientos de
cualquier respuesta de anticuerpos dependiente de un linfocito T cooperador.
De este modo, la activacin de linfocitos B alorreactivos es un ejemplo de presentacin
indirecta de aloantigenos. Los anticuerpos alorreactivos producidos en los receptores
de injertos participan de los mismos mecanismos efectores que los anticuerpos usan
para combatir las infecciones, incluidos la activacin del complemento y la direccin y
activacin de los neutrfilos, los macrfagos y los linfocitos N K por medio de su unin
al receptor para el Fe. Como los antgenos del H LA se expresan en las clulas
endoteliales, gran parte del dao mediado por el aloanticuerpo se dirige a los vasos
del injerto.
PATRONES Y MECANISMOS DE RECH AZO DEL ALOINJERTO
En diferentes modelos experimentales y en el trasplante clnico, los linfocitos T CD4+ y
CD8 + alorreactivos y los aloanticuerpos se han mostrado capaces de mediar el
rechazo del aloinjerto. Estos diferentes efectores inmunitarios causan el rechazo del
injerto por diferentes mecanismos y los tres efectores pueden contribuir al rechazo a la
vez. Por razones histricas, el rechazo del injerto se clasifica sobre la base de las
caractersticas histopatolgicas y la evolucin temporal del rechazo despus del
trasplante en lugar de sobre la base de los mecanismos inmunitarios efectores.
Basndonos en la experiencia procedente del trasplante renal, los patrones
histopatolgicos se llaman hiperagudo, agudo y crnico. Estos patrones se asocian a
diferentes mecanismos efectores inmunitarios dominantes.
RECHAZO HIPERAGUDO

El rechazo hiperagudo se caracteriza por una oclusin trombtica de los vasos del
injerto que comienza a los pocos minutos u horas de que se anastomosen los vasos
sanguneos del anfitrin a los del injerto y est mediado por anticuerpos preexistentes
en la circulacin del anfitrin que se unen a los antgenos endoteliales del donante. La
unin del anticuerpo al endotelio activa el complemento, y los anticuerpos y los
productos del complemento inducen juntos varios cambios en el endotelio del injerto
que promueven la trombosis intravascular. La activacin del complemento lleva a una
lesin endotelial celular y a la exposicin de protenas de la membrana basal
subendotelial que activan las plaquetas. A las clulas endoteliales se las estimula a
secretar formas de peso molecular alto del factor de von Willebrand que provocan la
adhesin y agregacin de las plaquetas. Las clulas endoteliales y las plaquetas
presentan una vesiculacin de la membrana, lo que conduce al desprendimiento de
partculas lipdicas que promueven la coagulacin. Las clulas endoteliales pierden los
proteoglucanos sulfato de heparano de la superficie celular que normalmente
interactan con la antitrombina f para inhibir la coagulacin. Estos procesos
contribuyen a la trombosis y la oclusin vascular y el rgano injertado sufre una
necrosis isqumica irreversible. En los primeros das del trasplante, el rechazo
hiperagudo est mediado a menudo por aloanticuerpos IgM preexistentes, presentes
en ttulos altos antes del trasplante. Se cree que tales anticuerpos naturales surgen
en respuesta a antgenos glucdicos expresados por bacterias que normalmente
colonizan el intestino y parece que presentan reactividad cruzada con varios
aloantigenos. Los ejemplos mejor conocidos de tales aloanticuerpos son los dirigidos
contra los antgenos del grupo sanguneo ABO expresados en los eritrocitos, que se
exponen ms adelante. Los antgenos ABO tambin se expresan en las clulas
endoteliales vasculares. Hoy el rechazo hiperagudo por anticuerpos anti-ABO es
sumamente raro, porque a todas las parejas de donante y receptor se Ies selecciona
de modo que tengan tipos ABO compatibles. El rechazo hiperagudo causado por
anticuerpos naturales es una barrera importante al xenotrasplante y limita el uso de
rganos de animales para el trasplante humano. En la actualidad, el rechazo
hiperagudo de aloinjertos, cuando ocurre, est mediado habitualmente por anticuerpos
IgG dirigidos contra aloantigenos protenicos, como molculas del MHC del donante o
contra aloantigenos peor definidos expresados en clulas endoteliales vasculares.
Tales anticuerpos surgen, generalmente, como resultado de la exposicin anterior a
aloantigenos a travs de una transfusin sangunea, un trasplante anterior o mltiples
embarazos. Si el nivel de estos anticuerpos alorreactivos es bajo, el rechazo
hiperagudo puede surgir lentamente, a lo largo de varios das, pero el comienzo es
an ms temprano que el del rechazo agudo. Como expondremos ms adelante en

este captulo, a los pacientes que necesitan aloinjertos se Ies suele estudiar antes en
busca de anticuerpos que se unan a las clulas de un potencial donante de rganos
para evitar el rechazo hiperagudo. En casos raros en que los injertos deben hacerse
entre donantes
y receptores con un ABO incompatible, la supervivencia del injerto puede mejorarse
por medio de una eliminacin rigurosa de anticuerpos y linfocitos B. En ocasiones, si el
injerto no se rechaza rpidamente, sobrevive incluso en presencia de anticuerpos
contra el injerto. Un posible mecanismo de esta resistencia al rechazo hiperagudo es
la mayor expresin de protenas del complemento reguladoras en las clulas
endoteliales del injerto, una adaptacin beneficiosa del tejido que se ha llamado
acomodacin.
RECHAZO AGUDO
El rechazo agudo es un proceso de lesin del parnquima del injerto y de los vasos
sanguneos mediado por los linfocitos T y los anticuerpos alorreactivos. Antes de la
llegada de la moderna inmunosupresin, el rechazo agudo comenzaba a menudo
varios das a pocas semanas despus del trasplante. El momento del rechazo agudo
refleja el tiempo necesario para generar linfocitos T efectores alorreactivos y
anticuerpos en respuesta al injerto. En la prctica clnica actual, los episodios de
rechazo agudo pueden producirse mucho tiempo despus, incluso aos despus del
trasplante, si la inmunosupresin se reduce por cualquier razn.
Aunque los patrones de rechazo agudo se dividen en celular (mediado por linfocitos T)
y humoral, mediado por anticuerpos, ambos suelen coexistir en el rechazo agudo del
rgano.
RECHAZO CELULAR AGUDO
Los principales mecanismos del rechazo celular agudo son la inflamacin causada por
las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores y la muerte mediada por el
CTL de las clulas parenquimatosas del injerto y de las clulas endoteliales. En el
estudio histolgico de aloinjertos renales, donde este tipo de rechazo se ha
caracterizado mejor, hay infiltrados de linfocitos y macrfagos. Los infiltrados pueden
afectar a los tbulos (tubulitis), con una necrosis tubular asociada, y a los vasos
sanguneos (endotelitis), con necrosis de las paredes vasculares de los capilares y las
arterias pequeas. Los infiltrados celulares presentes en los injertos que sufren un
rechazo celular agudo contienen linfocitos T cooperadores CD4+ y CTL CD8 +
especficos frente a aloantgenos del injerto, y ambos tipos de linfocitos T pueden
contribuir a la lesin endotelial y de las clulas parenquimatosas. Los linfocitos T

cooperadores comprenden linfocitos Th1 secretores de IFN7 y TNF y linfocitos Th 17


secretores de IL-17, que contribuyen en ambos casos a la activacin del macrfago y
del endotelio y al dao inflamatorio del rgano. La transferencia adoptiva de linfocitos
T CD4+ cooperadores alorreactivos o CTL CD8 + puede causar en animales de
experimentacin un rechazo celular agudo del injerto en los ratones receptores.
Rechazo agudo mediado por anticuerpos Los aloanticuerpos producen un rechazo
agudo al unirse a los aloantgenos, sobre todo a molculas del HLA situadas en las
clulas endoteliales vasculares, lo que provoca una lesin endotelial y una trombosis
intravascular que da lugar a la destruccin del injerto. La unin de los aloanticuerpos a
la superficie de las clulas endoteliales desencadena la activacin local del
complemento, lo que lleva a la lisis de las clulas, el reclutamiento y la activacin de
los neutrfilos y la formacin de trombos. Los aloanticuerpos tambin pueden unirse a
receptores para el Ec situados en los neutrfilos y los linfocitos NK, que despus
matan a las clulas endoteliales. Adems, la unin del aloanticuerpo a las superficies
endoteliales puede alterar directamente la funcin endotelial, al inducir seales
intracelulares que aumentan la expresin superficial de molculas proinflamatorias y
procoagulantes. Estas caractersticas histolgicas del rechazo agudo mediado por
anticuerpos de aloinjertos renales son la inflamacin aguda de los glomrulos y los
capilares

peritubulares

con

trombosis

capilar

focal.

La

identificacin

inmunohistoqumica del fragmento del complemento C4d en los capilares de los


aloinjertos renales se usa en la clnica como un indicador de la activacin de la va
clsica del complemento y del rechazo humoral. En una fraccin significativa de casos
de rechazo mediado por anticuerpos, no hay ningn depsito de C4d detectable, lo
que lleva a pensar que la lesin se debe a los efectos de la unin de los
aloanticuerpos a las clulas endoteliales independientes del complemento.
RECHAZO CRNICO Y VASCULOPATA DEL INJERTO
Como el tratamiento del rechazo agudo ha mejorado, la principal causa del fracaso de
aloinjertos de rganos vascularizados es ahora el rechazo crnico. Desde 1990, la
supervivencia al cabo de 1 ao de aloinjertos renales ha sido superior al 90%, pero la
supervivencia a los 10 aos ha continuado en alrededor del 60% a pesar de los
avances alcanzados en el tratamiento inmunosupresor. El rechazo crnico aparece de
forma insidiosa durante meses o aos y puede estar o no precedido de episodios de
rechazo agudo clnicamente reconocidos. El rechazo crnico de diferentes rganos
trasplantados se asocia a diferentes cambios anatomopatolgicos. En el rin y el
corazn, el rechazo crnico da lugar a una oclusin vascular y una fibrosis intersticial.
Los trasplantes pulmonares que sufren un rechazo crnico muestran vas respiratorias

pequeas engrosadas (bronquiolitis obliterante) y los trasplantes hepticos muestran


conductos biliares fibrticos y no funcionales. Una lesin dominante del rechazo
crnico en los injertos vascularizados es la oclusin arteria l como resultado de la
proliferacin de las clulas musculares lisas de la ntima, y los injertos fracasan
finalmente, sobre todo, debido a la lesin isqumica resultante. Los cambios arteriales
se llaman vasculopata del injerto o arterioesclerosis acelerada del injerto. La
vasculopata del injerto se observa con frecuencia en los aloinjertos cardacos y
renales fallidos, y puede aparecer en cualquier trasplante de un rgano vascularizado
entre los 6 meses y el ao del trasplante. Los mecanismos probables que subyacen a
las lesiones vasculares oclusivas del rechazo crnico son: la activacin de los
linfocitos T alorreactivos y la secrecin de citocinas que estimulan la proliferacin de
las clulas vasculares endoteliales y de las clulas musculares lisas vasculares. A
medida que progresan las lesiones arteriales de la arterioesclerosis del injerto, el flujo
sanguneo del parnquima del injerto se ve reducido y el parnquima es sustituido
lentamente por tejido fibroso no funcional. La fibrosis intersticial observada en el
rechazo crnico puede ser tambin una respuesta reparativa al dao celular
parenquimatoso causado por brotes repetidos de rechazo agudo mediado por
anticuerpos o clulas, isquemia perioperatoria, efectos txicos de los frmacos
inmunodepresores e incluso infecciones vricas crnicas. El rechazo crnico conduce a
una insuficiencia cardaca congestiva o arritmias en los pacientes con un trasplante
cardaco o a la prdida de la funcin glomerular y tubular y a la insuficiencia renal en
los pacientes con un trasplante renal.

OBJETIVOS
Definir trasplante.
Determinar cul es la estructura de la inmunologa del trasplante.
Identificar las vas de rechazo de trasplante.
CONCLUSIONES
El trasplante es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de una
parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Es un mtodo de
tratamiento que comenz hace muchos aos, en la actualidad tenemos un sin
nmeros de modelos.
La estructura de la inmunologa del trasplante se basa en el conocimiento de
las molculas del complejo de mayor histocompatibilidad (CPH), en otras
palabras despus de tantos aos de estudio se dieron cuenta que para hacer
un estudio de trasplante hay que hacer un estudio del complejo de mayor
histocompatibilidad de la persona que va a ser trasplantada y la que va a
donar, entonces surge con esto la inmunognetica.
El proceso de rechazo se produce por dos vas: la va directa los linfocitos T del
receptor reconocen las molculas de CPH del donante (alognicas) en las CPA
del injerto. De las CPA, las ms importantes son las clulas dendrticas, porque
expresan altas cantidades de CPH tipo I y II, adems de molculas
coestimuladoras. Los linfocitos T del receptor entran en contacto con las
clulas dendrticas del rgano dentro de este, o por la migracin de las clulas
dendrticas. Los linfocitos T CD8 reconocen las molculas de tipo I, y se
diferencian a LTC activos y producen la destruccin de las clulas del injerto.
Los linfocitos T cooperadores CD4 reconocen las molculas de tipo II,
proliferan y se diferencian en TH1, se produce una respuesta de
hipersensibilidad retardada en el injerto, por aumento de la permeabilidad
vascular y reclutamiento de linfocitos y macrfagos, adems de una lesin
directa por los macrfagos activos. La va indirecta: las molculas del CPH del
donante son procesadas y presentadas por las CPA del receptor, y estas son
reconocidas por los linfocitos T CD4, como cualquier otro pptido extrao, se
genera una respuesta de hipersensibilidad retardada. Es la responsable de
mediar el rechazo crnico.

Vous aimerez peut-être aussi