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CAHIER DE

N32

Biologie mdicale

2005

Les marqueurs
tumoraux sriques
des tumeurs solides

Chre Consur, Cher Confrre,


Le cancer est la deuxime cause de mortalit dans notre pays. Sa
seule dnomination voque non seulement une issue ltale mais
aussi un processus de prise en charge de la maladie long et
douloureux.
La connaissance intime de la gense et de lvolution des tumeurs
solides, la mise disposition des cliniciens de marqueurs fiables,
spcifiques, dont la sensibilit ne cesse de se dvelopper, apporte au
clinicien des informations quil peut aisment relier celles que lui
fournissent dautres disciplines : imagerie, examen clinique,
hrdit et gntique.
Aujourdhui lapproche multidisciplinaire de la gestion du
traitement des tumeurs est bien implante dans les esprits et dans les
procdures ; la biologie y tient une place importante, le dialogue
clinicien/biologiste nen est que plus fcond.
Nous vous prsentons ci-aprs un nouveau numro des Cahiers de
Formation de Biologie Mdicale qui est un outil indispensable pour
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Ce Cahier, prpar par une quipe scientifique de haut niveau, est
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Tl. 01.56.54.39.39
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siret : 391 155 744 00025
code APE : 8040

Adrien BEDOSSA
Prsident

Les marqueurs
tumoraux sriques
des tumeurs solides
Coordonateur : Jean-Marc Riedinger
Centre Georges-Franois Leclerc Dijon

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Liste des auteurs


Jean-Marc Riedinger
Oncobiologiste, Laboratoire de biologie mdicale,
Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon.
Tl. O3 80 73 75 10 jriedinger@dijon.fnclcc.fr

Nicole ECHE
Oncobiologiste, Laboratoire de biologie mdicale,
Institut Claudius-Regaud, Toulouse.
Tl. 05 61 42 42 39 eche@icr.fnclcc.fr

Jean-Pierre BASUYAU
Oncobiologiste, Laboratoire de biologie mdicale,
Centre Henri-Becquerel, Rouen.
Tl. 02 32 08 24 76 jeabas@rouen.fnclcc.fr

Marie-France PICHON
Oncobiologiste, Laboratoire dOncobiologie,
Centre Ren-Huguenin, Saint-Cloud.
Tl. 01 47 11 15 74 mf.pichon@stcloud-huguenin.org

Liste des contributeurs


Isabelle Barillot
Radiothrapeute, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon.

Florence Basuyau
Pharmacien, Centre Henri-Becquerel, Rouen

Bruno Chauffert
Oncologue mdical, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon.

Jean-Franois Hron
Oncologue mdical, Centre Franois Baclesse, Caen.

Claude Touzery
Physicien, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

SOMMAIRE
Prface

17

CHAPITRE I Les cancers

19

A. Epidmiologie des cancers..................................................................................................................................21


I. Les cancers les plus frquents..........................................................................................................................21
II. Evolution sur 20 ans (de 1980 2000)..........................................................................................................21
III. Facteurs de risque ................................................................................................................................................22
IV. Prdispositions gntiques au cancer ........................................................................................................22

B. Classification des tumeurs ..................................................................................................................................24


I. Classification par organe......................................................................................................................................24
II. Classification biologique .....................................................................................................................................24
III. Classification anatomopathologique............................................................................................................25
1. Les tumeurs solides ...............................................................................................................................................25

a. Les carcinomes ...............................................................................................................................................25


b. Les sarcomes ...................................................................................................................................................25
c. Les tumeurs neuroectodermiques ...........................................................................................................25
d. Les tumeurs de structure embryonnaire ...............................................................................................25
e. Les tumeurs mixtes ou composites .........................................................................................................26
2. Les tumeurs hmatopotiques ..........................................................................................................................26

IV. Classification en stades dextension ............................................................................................................26


1. Extension microscopique .....................................................................................................................................26
2. Extension macroscopique ....................................................................................................................................26

C. Les cellules malignes ..............................................................................................................................................27


I. La cellule cancreuse.............................................................................................................................................27
II. L'htrognit tumorale ....................................................................................................................................27
III. La progression tumorale ....................................................................................................................................27
IV. Langiogense tumorale......................................................................................................................................27

D. Les diffrentes tapes du dveloppement dun cancer ...................................................................29


I. Les mcanismes biologiques .............................................................................................................................29
II. Les tapes initiales.................................................................................................................................................30
III. Linvasion locale .....................................................................................................................................................31
IV. La dissmination mtastatique .......................................................................................................................31

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

SOMMAIRE
1. Les diffrents modes de dissmination ............................................................................................................32

a. Dissmination par voie lymphatique........................................................................................................32


b. Dissmination par voie sanguine ..............................................................................................................32
Distribution des mtastases viscrales ..........................................................................................................32
Morphologie des mtastases...........................................................................................................................33
Chronologie des mtastases ...........................................................................................................................33
c. Dissmination par contigut ......................................................................................................................34
d. Dissmination par greffe ..............................................................................................................................34
2. Incidence sur les traitements ..............................................................................................................................34

V. Les rcidives locales .............................................................................................................................................34

E. Chronologie de lvolution tumorale..............................................................................................................35


I. Modles de croissance tumorale .....................................................................................................................35
1. Observation clinique ..............................................................................................................................................35
2. Croissance exponentielle......................................................................................................................................36

a. Description initiale ..........................................................................................................................................36


b. Signification biologique du temps de doublement ...........................................................................36
La dure du cycle cellulaire ..............................................................................................................................37
Le coefficient de prolifration ...........................................................................................................................38
Les pertes cellulaires..........................................................................................................................................38
c. Limites du modle exponentiel .................................................................................................................38
3. Croissance Gompertzienne ..................................................................................................................................38

II. Caractristiques des diffrents types histologiques .............................................................................39


III. Chronologie de lvolution des mtastases .............................................................................................40
1. Origine........................................................................................................................................................................40
2. Vitesse de croissance ............................................................................................................................................40

IV. Incidence des traitements .................................................................................................................................40


1. La chirurgie ...............................................................................................................................................................41
2. La chimiothrapie ...................................................................................................................................................41
3. Lhormonothrapie..................................................................................................................................................41
4. La radiothrapie ......................................................................................................................................................41

V. Histoire naturelle des cancers ..........................................................................................................................41


1. La vie infra-clinique du cancer ............................................................................................................................41
2. Dpistage des cancers..........................................................................................................................................42
3. Traitement .................................................................................................................................................................42
4. Surveillance post-thrapeutique .........................................................................................................................43

6
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

CHAPITRE II Les traitements

45

A. Une stratgie pluridisciplinaire..........................................................................................................................46


B. La chirurgie.....................................................................................................................................................................47
I. Finalits .........................................................................................................................................................................47
II. Modalits.....................................................................................................................................................................47

C. La radiothrapie ..........................................................................................................................................................48
I. Effets de lirradiation sur les cellules ..............................................................................................................48
II. Paramtres influenant le contrle local .....................................................................................................49
III. Place dans la stratgie thrapeutique.........................................................................................................49

D. La chimiothrapie ......................................................................................................................................................50
I. Classification cintique des mdicaments antitumoraux.....................................................................51
1. Dpendance du cycle cellulaire ..........................................................................................................................51
2. Influence du taux de prolifration ......................................................................................................................51

a. Les mdicaments cycle-indpendants ...................................................................................................52


b. Les mdicaments cycle-dpendants. .....................................................................................................52
c. Les mdicaments phase-dpendants ....................................................................................................53
3. Synchronisation et recrutement. .........................................................................................................................53

II. Les cibles mdicamenteuses ............................................................................................................................54


1. LADN .........................................................................................................................................................................54
2. Les enzymes cellulaires ........................................................................................................................................54
3. Les microtubules.....................................................................................................................................................55
4. Autres cibles potentielles .....................................................................................................................................55

III. La rsistance aux mdicaments.....................................................................................................................55


1. Mcanismes gnraux de rsistance ................................................................................................................55
2. Les rsistances multi-drogues ............................................................................................................................55

IV. Les associations chimiothrapie-radiothrapie ......................................................................................56


1. Intrt .........................................................................................................................................................................56
2. Types dassociation ................................................................................................................................................56
3. Choix des agents cytotoxiques ..........................................................................................................................56

V. Lintensification thrapeutique ..........................................................................................................................56

E. Lhormonothrapie.....................................................................................................................................................57
I. Principe .........................................................................................................................................................................57
II. Taux de rponse ......................................................................................................................................................57

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

SOMMAIRE
III. Principales modalits...........................................................................................................................................57
1. Lhormonothrapie ablative..................................................................................................................................57
2. Lhormonothrapie additive .................................................................................................................................57
3. Lhormonothrapie comptitive ..........................................................................................................................58
4. Lhormonothrapie par inhibition de synthse ...............................................................................................58
5. Lhormonothrapie freinatrice .............................................................................................................................58

F. Limmunothrapie ........................................................................................................................................................59
I. Les immunostimulants ...........................................................................................................................................59
1. Limmunothrapie passive ....................................................................................................................................59
2. Limmunothrapie adoptive ..................................................................................................................................59
3. Limmunothrapie active .......................................................................................................................................59

II. Les immunosuppresseurs...................................................................................................................................59

G. Les perspectives.........................................................................................................................................................60

CHAPITRE III Les marqueurs tumoraux sriques : gnralits, aspects techniques

61

A. Gnralits ......................................................................................................................................................................62
I. Histoire des marqueurs tumoraux....................................................................................................................62
II. Le concept de marqueur tumoral ...................................................................................................................62
III. Limites constitutionnelles des marqueurs tumoraux actuels ..........................................................63
IV. Classification des marqueurs tumoraux circulants ...............................................................................63
V. Localisations tumorales et marqueurs associs......................................................................................65
1. Tumeurs digestives.................................................................................................................................................65
2. Tumeurs urologiques..............................................................................................................................................66
3. Tumeurs gyncologiques ......................................................................................................................................66
4. Tumeurs diverses ....................................................................................................................................................67

VI. Scrtion ectopique des marqueurs hormonaux ..................................................................................67


VII. Fonctions cellulaires des marqueurs ..........................................................................................................69
1. Exemple de l'ACE ...................................................................................................................................................69
2. Exemple du CA 19-9 ..............................................................................................................................................69
3. Exemple du CA 15-3 ..............................................................................................................................................69
4. Exemple du PSA .....................................................................................................................................................69

B. Les problmes rencontrs ...................................................................................................................................70


I. Variabilit biologique ..............................................................................................................................................70

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

1.Gnralits .................................................................................................................................................................70
2. Exemple du PSA .....................................................................................................................................................70

II. Variabilit analytique..............................................................................................................................................70


1. Etape pr-analytique ..............................................................................................................................................70

a. Identification de lchantillon .....................................................................................................................71


b. Modalits de prlvement...........................................................................................................................71
c. Qualit de lchantillon .................................................................................................................................71
d. Conservation des chantillons ..................................................................................................................71
2. Etape analytique .....................................................................................................................................................72

a. Effet crochet (hook effect) ...........................................................................................................................72


b. Anticorps endognes ....................................................................................................................................73
Anticorps anti-analyte ........................................................................................................................................73
Anticorps anti-immunoglobulines ou htrophiles .......................................................................................73
c. Htrognit molculaire ..........................................................................................................................74
Exemple de lhCG ..............................................................................................................................................74
Exemple du PSA (hK3) ......................................................................................................................................74
Exemple des antignes carbohydrates ..........................................................................................................75
d. Anticorps du dosage .....................................................................................................................................75
e. Standardisation................................................................................................................................................76
Exemple du PSA .................................................................................................................................................76
Exemple de lhCG ..............................................................................................................................................76
Exemple de la Tg ................................................................................................................................................76
f. Effet matrice ......................................................................................................................................................76
g. Expression de lantigne..............................................................................................................................77

III. Variabilit inter-techniques ................................................................................................................................77


IV. Problmes spcifiques ........................................................................................................................................77

C. Choix des outils ...........................................................................................................................................................78


I. Choix du marqueur tumoral ................................................................................................................................78
1. Tumeur primitive connue ......................................................................................................................................78
2. Tumeur primitive inconnue ...................................................................................................................................78

II. Seuil de dcision .....................................................................................................................................................79


1. Test discriminant .....................................................................................................................................................79
2. Performances diagnostiques dun dosage ......................................................................................................80
3. Courbes ROC ...........................................................................................................................................................81
4. Choix du seuil de dcision ...................................................................................................................................82

a. Dplacement du seuil vers les faibles valeurs .....................................................................................82


b. Dplacement du seuil vers les valeurs leves ...................................................................................83
c. Influence de la prvalence de la maladie ..............................................................................................84
d. Influence du statut biologique ...................................................................................................................84
Exemple du PSA .................................................................................................................................................84

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SOMMAIRE
Exemple de lAFP ...............................................................................................................................................84
Exemple du CA 125 ...........................................................................................................................................84
5. Valeurs seuils ...........................................................................................................................................................85

D. Cintique des marqueurs tumoraux pendant le traitement ...........................................................86


I. Modles compartimentaux ..................................................................................................................................86
1. Modle monocompartimental .............................................................................................................................86

a. Traitement des donnes en temps rel ..................................................................................................88


b. Traitement rtrospectif des donnes ......................................................................................................88
2. Modle bicompartimental .....................................................................................................................................89

a. Traitement des donnes en temps rel ..................................................................................................90


b. Traitement rtrospectif des donnes ......................................................................................................90
3. Autres modles compartimentaux .....................................................................................................................92
4. Choix et validation du modle.............................................................................................................................92
5. Libration rsiduelle du marqueur .....................................................................................................................92

a. Influence du type du marqueur .................................................................................................................92


b. Influence de la nature du traitement .......................................................................................................93
6. Contraintes mthodologiques .............................................................................................................................94

a. Calendrier de dosages ..................................................................................................................................94


Prlvements prcoces .....................................................................................................................................94
Prlvements tardifs...........................................................................................................................................94
Prlvements prcoces et tardifs....................................................................................................................94
b. Respect du calendrier de dosage ............................................................................................................95
c. Respect de mode de calcul de la demi-vie ..........................................................................................96
d. Signification des temps de demi-vie.......................................................................................................96
e. Apprciation des processus exponentiels ............................................................................................96
f. Prcision des calculs ......................................................................................................................................96
g. Respect dun ratio valeur initiale/concentration basale leve .....................................................97
h. Extrapolation au del des points de mesure........................................................................................97
i. Facilit dobtention des rsultats ...............................................................................................................97
j. Influence de la mthode de dosage .........................................................................................................97

II. Critres biologiques defficacit thrapeutique .......................................................................................98


1. Concentration initiale du marqueur....................................................................................................................98
2. Augmentations paradoxales ................................................................................................................................98

a. Aprs chirurgie ................................................................................................................................................99


b. Sous radiothrapie .........................................................................................................................................99
c. Sous traitement systmique .......................................................................................................................99
3. Demi-vie initiale ....................................................................................................................................................100

a. Aprs chirurgie ..............................................................................................................................................101


b. Sous radiothrapie ......................................................................................................................................101
c. Aprs castration chirurgicale ...................................................................................................................102
d. Sous traitement systmique ....................................................................................................................102

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4. Cintique tardive de dcroissance ..................................................................................................................102

a. Aprs chirurgie ..............................................................................................................................................102


b. Sous traitement systmique ....................................................................................................................103
5. Nadir ........................................................................................................................................................................103

a. Valeurs seuils .................................................................................................................................................103


b. Modalits dinterprtation.........................................................................................................................103
6. Rcapitulatif ...........................................................................................................................................................104

III. Rsultats ..................................................................................................................................................................104


1. Modalits danalyse .............................................................................................................................................104
2. Profils volutifs typiques ....................................................................................................................................105
3. Illustrations .............................................................................................................................................................105

a. chappement thrapeutique ...................................................................................................................105


b. Inefficacit thrapeutique globale .........................................................................................................106
c. Inefficacit thrapeutique partielle ........................................................................................................107
d. Efficacit thrapeutique.............................................................................................................................107
e. Cas particulier des valeurs initiales normales ...................................................................................108
4. Influences diverses ..............................................................................................................................................108

a. Nature du traitement institu ...................................................................................................................108


b. Synthse physiologique du marqueur .................................................................................................109

E. Surveillance post-thrapeutique et dtection prcoce des rcidives ..................................110


I. Modle compartimental......................................................................................................................................110
1. La croissance exponentielle ..............................................................................................................................110
2. Le calcul du temps de doublement .................................................................................................................111

II. Facteurs pouvant influencer le mode de croissance du marqueur .............................................111


1. La ddiffrenciation tumorale ...........................................................................................................................111
2. La taille tumorale ..................................................................................................................................................112
3. Lhtrognit tumorale....................................................................................................................................112

a. Origine ..............................................................................................................................................................112
b. Incidence.........................................................................................................................................................113
Rcidives bifocales ..........................................................................................................................................113
Rcidives plus complexes ..............................................................................................................................114
En rsum .........................................................................................................................................................114

III. Modalit dinterprtation des marqueurs ................................................................................................115


IV. Contraintes mthodologiques .......................................................................................................................116
V. Illustrations ...............................................................................................................................................................116
1. Analyse dune rcidive biologique monoexponentielle..............................................................................116
2. Analyse dune rcidive biologique biexponentielle .....................................................................................117

VI. Utilisation clinique du temps de doublement .......................................................................................118

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

SOMMAIRE
1. Estimation du temps de latence clinique.......................................................................................................118

a. Patients en rmission .................................................................................................................................118


b. Patients non en rmission ........................................................................................................................120
2. Adaptation du calendrier de surveillance ......................................................................................................120
3. Aide la validation biologique .........................................................................................................................120
4. Prvision de chimiosensibilit tumorale.........................................................................................................121
5. Prvision de la nature de la rcidive ...............................................................................................................122

a. Rgle gnrale ..............................................................................................................................................122


b. Exemple du PSA ..........................................................................................................................................122
Aprs prostatectomie radicale ......................................................................................................................122
Aprs radiothrapie exclusive ........................................................................................................................123
c. Exemple de lACE ........................................................................................................................................123
d. Exemple du CA 125 ....................................................................................................................................124

CHAPITRE IV Place des marqueurs tumoraux au cours de la maladie

125

A. Dpistage ......................................................................................................................................................................127
I. Dpistage de masse.............................................................................................................................................127
II. Dpistage sur des populations risque ...................................................................................................128
III. Dpistage individuel organis .......................................................................................................................128

B. Diagnostic .....................................................................................................................................................................129
C. Bilan dextension - Valeur pronostique .....................................................................................................130
D. Evaluation biologique dun traitement .......................................................................................................131
I. Rgles dinterprtation des marqueurs sous traitement ....................................................................131
II. Critres defficacit thrapeutique...............................................................................................................132
1. Tumeurs gyncologiques ...................................................................................................................................132
2. Tumeurs digestives ..............................................................................................................................................133
3. Tumeurs urologiques ...........................................................................................................................................133
4. Tumeurs diverses .................................................................................................................................................134

III. Calendriers de suivi biologique sous traitement .................................................................................135


1. Traitements vise curative ..............................................................................................................................135

a. Tumeurs gyncologiques ..........................................................................................................................135


b. Tumeurs digestives......................................................................................................................................136
c. Tumeurs urologiques ..................................................................................................................................136
d. Tumeurs diverses .........................................................................................................................................137
2. Traitements vise palliative ............................................................................................................................138

a. Tumeurs du sein ...........................................................................................................................................138

12
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Tumeurs digestives......................................................................................................................................138
c. Tumeurs urologiques ..................................................................................................................................139
d. Tumeurs pulmonaires .................................................................................................................................139

E. Surveillance ..................................................................................................................................................................140
I. Dfinitions ..................................................................................................................................................................140
1. Gurison .................................................................................................................................................................140
2. Rcidive ..................................................................................................................................................................140
3. Rcidive biologique .............................................................................................................................................140

a. Dfinition gnrale .......................................................................................................................................140


b. Cas du PSA....................................................................................................................................................141

II. Surveillance post-thrapeutique ...................................................................................................................141


1. Les objectifs ..........................................................................................................................................................141
2. Les moyens ............................................................................................................................................................141
3. Traitement prcoce des mtastases ...............................................................................................................141

a. Arguments indirects ....................................................................................................................................142


b. Arguments directs .......................................................................................................................................142
4. Calendriers de surveillance ...............................................................................................................................143

a. Tumeurs gyncologiques ..........................................................................................................................143


b. Tumeurs digestives......................................................................................................................................144
c. Tumeurs urologiques ..................................................................................................................................145
Tumeurs prostatiques......................................................................................................................................145
Tumeurs testiculaires .......................................................................................................................................146
d. Tumeurs diverses .........................................................................................................................................147

ANNEXES

149

Les bonnes pratiques ..................................................................................................................................................150


Faut-il doser les MT avant tout traitement ? .....................................................................................................150
Faut-il associer plusieurs MT ? .............................................................................................................................150
Peut-on interprter isolment les rsultats de MT ? .......................................................................................150
Un patient peut-il tre suivi dans plusieurs laboratoires ? ............................................................................150
La reprise des srums antrieurs est-elle souhaitable ? ...............................................................................151
Faut-il constituer une srothque ? .....................................................................................................................151
Le compte-rendu doit-il comporter le rappel des valeurs antrieures ? ...................................................151
Le compte-rendu doit-il comporter un graphe ? ..............................................................................................151
Peut-on modifier une stratgie thrapeutique sur une seule valeur ? .......................................................151

Tableau daide la prescription des marqueurs tumoraux................................................................152

13
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

SOMMAIRE
BIBLIOGRAPHIE

............................................................................................................................................155

INDEX ..............................................................................................................................................................................173
TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figure 1 : Phnomne de dormance et mtastases.................................................................................................................28
Figure 2 : Schma des premires tapes de la cancrisation ....................................................................................................30
Figure 3 : Invasion locale ..............................................................................................................................................................31
Figure 4 : Schma des principales voies mtastatiques .............................................................................................................31
Figure 5 : Schma de la croissance dune tumeur en coordonnes linaires ...........................................................................35
Figure 6 : Modle de croissance exponentielle des cancers en coordonnes semi-logarithmiques ........................................36
Figure 7 : Reprsentation schmatique du cycle cellulaire .........................................................................................................37
Figure 8 : Modle de croissance gompertzien des cancers en coordonnes semi-logarithmiques .........................................39
Figure 9 : Courbe de survie aprs irradiation unique en coordonnes semi-logarithmiques ....................................................48
Figure 10 : Action des principaux mdicaments antitumoraux en fonction des phases du cycle cellulaire .............................51
Figure 11 : Courbe de survie cellulaire aprs action de mdicaments antitumoraux cycle-indpendants
(coordonnes semi-logarithmiques) ..........................................................................................................................52
Figure 12 : Courbe de survie cellulaire aprs action de mdicaments antitumoraux cycle-dpendants
(coordonnes semi-logarithmiques) ..........................................................................................................................52
Figure 13 : Courbe de survie cellulaire aprs action de mdicaments antitumoraux phase-dpendants
(coordonnes semi-logarithmiques) ..........................................................................................................................53
Figure 14 : Cibles des agents antitumoraux ................................................................................................................................54
Figure 15 : Concept de marqueur tumoral ..................................................................................................................................62
Figure 16 : Principe de la technique "sandwich" .........................................................................................................................72
Figure 17 : Histogramme de distribution sans recouvrement des concentrations dun paramtre mesures
chez des patients sains et malades ..........................................................................................................................79
Figure 18 : Histogramme de distributions avec recouvrement des concentrations de marqueurs tumoraux mesures
chez des patients sains et malades ..........................................................................................................................79
Figure 19 : Courbe ROC typique .................................................................................................................................................81
Figure 20 : Exemples de courbes ROC.......................................................................................................................................81
Figure 21 : Dplacement du seuil vers les basses concentrations.............................................................................................82
Figure 22 : Dplacement du seuil vers les concentrations leves ............................................................................................83
Figure 23 : Modle un compartiment .......................................................................................................................................86
Figure 24 : Reprsentation schmatique dune dcroissance monoexponentielle en coordonnes
semi-logarithmiques ...................................................................................................................................................87
Figure 25 : Analyse en temps rel dune cintique dcroissante monoexponentielle de CA 125 ............................................88
Figure 26 : Analyse graphique de la cintique dcroissante monoexponentielle de CA 125....................................................89
Figure 27 : Modle deux compartiments .................................................................................................................................89
Figure 28 : Analyse graphique en temps rel dune cintique dcroissante bi-exponentielle dhCG .......................................90
Figure 29 : Rsolution a posteriori de la cintique de dcroissance biphasique de lhCG .......................................................91
Figure 30 : Eradication chirurgicale complte .............................................................................................................................93
Figure 31 : Cintique de dcroissance de PSA aprs prostatectomie radicale .........................................................................94

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Figure 32 : Non respect du rythme des dosages .......................................................................................................................95


Figure 33 : Influence de la mthode de calcul de la valeur de la demi-vie.................................................................................96
Figure 34 : Ratio valeur initiale/valeur basale trop faible..............................................................................................................97
Figure 35 : Reprsentation dune courbe thorique dvolution de marqueur sous traitement trace
en coordonnes semi-logarithmiques .......................................................................................................................98
Figure 36 : Effet pointe aprs chirurgie de rduction tumorale (cancer de lovaire) ...................................................................99
Figure 37 : Profil volutif caractristique du syndrome de lyse tumorale .................................................................................100
Figure 38 : Modalit dinterprtation de lefficacit thrapeutique partir du temps de demi-vie ..........................................100
Figure 39 : Logigramme danalyse dune cintique de dcroissance dun marqueur.............................................................104
Figure 40 : Profil volutif caractristique dune progression tumorale sous traitement............................................................105
Figure 41 : Profils volutifs caractristiques dinefficacit thrapeutique ..................................................................................106
Figure 42 : Profil volutif caractristique dinefficacit thrapeutique partielle..........................................................................107
Figure 43 : Profil volutif caractristique defficacit thrapeutique. Tous les critres biologiques sont bons ........................107
Figure 44 : Cintiques idales de PSA. .....................................................................................................................................108
Figure 45 : Cintiques idales de hCG....................................................................................................................................109
Figure 46 : Modle de croissance un compartiment .............................................................................................................110
Figure 47 : Paramtres caractristiques dune rcidive biologique ..........................................................................................111
Figure 48 : Modle de croissance de marqueur en phase ultime dvolution des rcidives. ..................................................112
Figure 49 : Profils monoexponentiels de rcidive bifocale ........................................................................................................113
Figure 50 : Profil biexponentiel dune rcidive bifocale .............................................................................................................114
Figure 51 : Exemple de logigramme dinterprtation permettant de distinguer une rcidive biologique
dune augmentation non spcifique du marqueur .................................................................................................115
Figure 52 : Rcidive biologique monoexponentielle ..................................................................................................................117
Figure 53 : Rcidive biologique biexponentielle ........................................................................................................................117
Figure 54 : Relation entre le Td, le TLR et le TLC .....................................................................................................................119
Figure 55 : Anticipation de la rcidive clinique ..........................................................................................................................120
Figure 56 : Rcidive bifocale de tumeur ovarienne ...................................................................................................................121
Figure 57 : Profils volutifs de PSA caractristiques d'une mtastase distance ou d'une rcidive
locorgionale aprs prostatectomie radicale. .........................................................................................................123
Figure 58 : Profils volutifs de CA125 caractristique de rcidives mtastatiques, pritonales ou
ascitiques de cancers ovariens sreux ...................................................................................................................124
Figure 59 : Intrt dun test biologique pour le dpistage dun cancer ...................................................................................127

INDEX DES TABLEAUX


Tableau I : Incidence annuelle des cancers en France ...............................................................................................................21
Tableau II : Classification biologiques des tumeurs ....................................................................................................................24
Tableau III : Classification des carcinomes..................................................................................................................................25
Tableau IV : Cascade du cancer. .................................................................................................................................................29
Tableau V : Principaux sites mtastatiques .................................................................................................................................33
Tableau VI : Mtastases rvlatrices............................................................................................................................................33
Tableau VII : Caractristiques cintiques de diffrents types histologiques ...............................................................................39
Tableau VIII : Histoire naturelle du cancer en fonction du temps de doublement .....................................................................43
Tableau IX : Classification des principaux marqueurs tumoraux circulants ...............................................................................64

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SOMMAIRE
Tableau X : Tumeurs digestives et marqueurs sriques associs ..............................................................................................65
Tableau XI : Tumeurs urologiques et marqueurs sriques associs ..........................................................................................66
Tableau XII : Tumeurs gyncologiques et marqueurs sriques associs ...................................................................................66
Tableau XIII : Tumeurs diverses et marqueurs sriques associs ..............................................................................................67
Tableau XIV : Principales scrtions ectopiques hormonales ....................................................................................................68
Tableau XV : Concentrations des marqueurs tumoraux mesures chez des patients sains et malades .................................80
Tableau XVI : Sensibilit, spcificit dun test .............................................................................................................................80
Tableau XVII : Valeurs seuils de quelques marqueurs tumoraux sriques .................................................................................85
Tableau XVIII : Tableau rcapitulatif des diffrents critres cintiques caractristiques dune dcroissance
biexponentielle de marqueur et de leurs modalits dobtention ........................................................................92
Tableau XIX : Caractristiques de la libration rsiduelle d'un marqueur ..................................................................................93
Tableau XX : Demi-vies vraies des principaux marqueurs tumoraux aprs chirurgie radicale ................................................101
Tableau XXI : Demi-vies de marqueurs tumoraux sous chimiothrapie ..................................................................................102
Tableau XXII : Tableau rcapitulatif des diffrents paramtres drivs de ltude cintique et de leur signification .................104
Tableau XXIII : Profils volutifs des marqueurs tumoraux ........................................................................................................105
Tableau XXIV : Profils de croissance des marqueurs en fonction du nombre de contingents cellulaires et
de leur chronologie ...........................................................................................................................................114
Tableau XXV : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance biologique
des tumeurs gyncologiques sous traitement ..................................................................................................132
Tableau XXVI : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance biologique
des tumeurs digestives sous traitement...........................................................................................................133
Tableau XXVII : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance biologique
des tumeurs urologiques sous traitement .......................................................................................................133
Tableau XXVIII : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance biologique
des tumeurs diverses sous traitement ..........................................................................................................134
Tableau XXIX : Calendriers de suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs gyncologiques ...................................135
Tableau XXX : Calendriers de suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs digestives ............................................136
Tableau XXXI : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs testiculaires ..............................136
Tableau XXXII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs prostatiques............................137
Tableau XXXIII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs diverses .................................137
Tableau XXXIV : Calendriers de suivi biologique des tumeurs du sein sous traitement palliatif .............................................138
Tableau XXXV : Calendriers de surveillance biologique sous traitement palliatif des tumeurs digestives ..............................138
Tableau XXXVI : Calendriers de suivi biologique sous traitement palliatif des tumeurs prostatiques mtastatiques ............139
Tableau XXXVII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement palliatif des tumeurs pulmonaires.........................139
Tableau XXXVIII : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative des tumeurs
gyncologiques primitives ............................................................................................................................143
Tableau XXXIX : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative des tumeurs
digestives primitives ........................................................................................................................................144
Tableau XL : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement curatif des tumeurs prostatiques primitives ...............145
Tableau XLI : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement curatif des tumeurs testiculaires primitives ..............146
Tableau XLII : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement curatif des diverses tumeurs primitives ...................147
Tableau XLIII : Efficacit des principaux marqueurs aux diffrents stades de la maladie cancreuse ...................................152

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

PREFACE
Les marqueurs tumoraux ont longtemps t considrs comme des molcules
mystrieuses auxquelles taient attribus de nombreux pouvoirs dont celui de dpister et
de diagnostiquer les cancers partir dune simple prise de sang. En dpit de la
mconnaissance que lon avait de leur structure et de leur mode daction la simplicit de
leur dosage a conduit une banalisation de leur prescription.

Lutilisation souvent

anarchique de ces indicateurs de la maladie cancreuse est lorigine des


recommandations trs restrictives que nous connaissons actuellement.

La rationalisation et loptimisation du dosage des marqueurs tumoraux ncessite en


premier lieu, une bonne comprhension de lvolution dynamique des cancers et des
mcanismes biologiques sous-jacents. Loin dtre dsordonne, cette progression obit
en effet des lois qui conditionnent llaboration des stratgies thrapeutiques. Cette
optimisation ncessite galement une bonne connaissance de la nature, et des modalits
dapplication des traitements proposs.

Depuis une dizaine dannes notre connaissance de la structure molculaire des


marqueurs tumoraux sest amliore. Divers travaux ont en effet dcrit limplication de
certaines de ces molcules dans les mcanismes cellulaires de contrle de la croissance
tumorale et de la dissmination mtastatique. Nous ferons le point sur ces nouvelles
connaissances du rle biologique des marqueurs tumoraux qui constituent une base
prometteuse pour de nouvelles approches en immunothrapie des cancers. Nous
envisagerons galement les principaux problmes inhrents au dosage des marqueurs
avant daborder deux aspects majeurs de leur utilisation : dabord la problmatique du

17
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choix des seuils de dcision puis les modalits et les contraintes de lanalyse de courbe
dont la connaissance est un pralable indispensable linterprtation des marqueurs
pendant un traitement ou aprs celui-ci.

Dictes par la raison et les contraintes conomiques, diverses confrences de consensus


nationales et internationales se sont attaches prciser les indications cliniques des
principaux marqueurs tumoraux. Ces recommandations minimalistes ne retiennent que les
situations cliniques o le rsultat du dosage des marqueurs est de nature non seulement
modifier la stratgie thrapeutique mais galement amliorer la survie globale, la survie
sans rcidive, la qualit de vie ou le cot du traitement dun patient. Ces recommandations
enrichies des critres biologiques prendre en considration et des calendriers de dosage
prconiss dans chaque situation clinique sont rsumes dans le troisime chapitre.

En annexe le lecteur trouvera quelques rgles de bonnes pratiques et un tableau


rcapitulant les prconisations dutilisation des principaux marqueurs tumoraux dans
diffrentes localisations tumorales.

Jean-Marc RIEDINGER

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Epidmiologie des cancers


Classification des tumeurs
Les cellules malignes

CHAPITRE I

Les cancers

Les diffrentes tapes du dveloppement dun cancer


Chronologie de lvolution tumorale

19
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Il nexiste pas de dfinition simple du mot cancer. Le cancer correspond la prolifration


anarchique de certaines cellules de lorganisme. Ces cellules qui chappent aux mcanismes normaux de diffrenciation et de rgulation deviennent capables de dtruire et denvahir le tissu normal avoisinant et de migrer distance pour former des mtastases. Non
trait, le cancer entrane la mort du sujet.
Du point de vue biologique, le cancer est la consquence d'une accumulation d'altrations
du gnome cellulaire ou de sa transcription qui permettent l'autonomie de la division, l'invasion locale, langiogense, la diffusion mtastatique ou la rsistance aux drogues.
Certaines altrations du gnome cellulaire peuvent tre transmises hrditairement. Au fur
et mesure du dveloppement du cancer, les cellules tumorales acquirent une instabilit
gntique de plus en plus marque, aboutissant des mutations de plus en plus nombreuses et une agressivit croissante.

20
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A. PIDMIOLOGIE DES CANCERS


Le cancer reprsente la deuxime cause de mortalit en France, derrire les affections cardio-vasculaires. Il est responsable de 28 % des dcs, environ un dcs sur trois chez
lhomme et un dcs sur quatre chez la femme [108].

I. Les cancers les plus frquents


L'incidence, pour lanne 2000, des 10 cancers les plus frquents en France pour 100.000
sujets soumis au risque est reporte dans le tableau I.
Tableau I : Incidence annuelle des cancers en France
Daprs le rapport de lInstitut de Veille Sanitaire [118].

Cancer hommes

Incidence

Mortalit

Cancer femmes

Incidence

Mortalit

Prostate

75,3

15,9

Sein

88,9

19,7

Poumon

52,2

48,9

Clon-rectum

24,6

8,9

Clon-rectum

39,1

15,8

Utrus (corps)

9,2

2,4

LBP

32,2

10,4

Poumon

8,6

7,5

Vessie

18,3

6,3

Ovaire

9,0

5,4

LMNH

13,3

5,3

LMNH

7,8

3,4

Rein

12,2

4,6

Mlanome - peau

9,5

1,1

(1)

Foie

11,0

12,8

Utrus (col)

8,0

1,9

Estomac

9,0

5,9

Rein

5,7

1,7

Oesophage

9,3

8,3

Thyrode

7,5

0,3

LBP : lvre, bouche, pharynx - LMNH : Lymphome Malin Non Hodgkinien


(1) : le nombre de dcs par cancer du foie inclut outre les cancers primitifs du foie, les mtastases hpatiques dautres localisations cancreuses.

Le cancer du poumon est la premire cause de mortalit par cancer, suivi par le cancer du
clon, des voies aro-digestives suprieures (sophage, pharynx, larynx, lvres, cavit
buccale) du sein et de la prostate. Dix localisations, elles seules, reprsentent prs de
80% des cancers. On remarquera limportance des cancers lis au tabac et lalcool chez
lhomme et limportance du cancer du sein chez la femme. Au total lincidence des cancers chez lhomme est suprieure lincidence des cancers chez la femme.

II. Evolution sur 20 ans (de 1980 2000)


Durant les deux dernires dcennies, lincidence des cancers en France a augment de
63%. Cette augmentation est lie en partie au vieillissement de la population mais aussi
une augmentation du risque de cancer estime plus de 35%.

21
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III. Facteurs de risque


La mortalit par cancer peut tre rattache diffrents facteurs de risque. Dans les pays
dveloppement socio-conomique lev, le rgime alimentaire et la sdentarit favorisent lapparition de cancers du clon, de la prostate et du sein et seraient responsables
de 35 % des dcs par cancer. Le tabagisme serait lorigine de 30 % des dcs par cancer, lalcool et les infections de 10%. Les frquences, probablement sous-estimes, des
dcs par cancers dus aux expositions professionnelles, la pollution et aux produits
industriels seraient respectivement de 4%, 2% et moins de 1% [118].

IV. Prdispositions gntiques au cancer


Quelle que soit la tumeur maligne considre, celle-ci rsulte dvnements molculaires
conduisant laltration de diffrents gnes. Lactivation de proto-oncognes, linactivation
de gnes suppresseurs de tumeurs, linactivation de gnes de rparation de lADN sont les
mcanismes gntiques fondamentaux conduisant la transformation maligne. Lanomalie
touchant les proto-oncognes entrane une activation et ne ncessite que laltration dun
allle alors que celle touchant les gnes suppresseurs de tumeurs ou les gnes de rparation de lADN impose quil y ait dans la tumeur laltration des deux allles.
Les formes hrditaires et non hrditaires des cancers rsultent de laltration des mmes
gnes. Le plus souvent, ces altrations sont restreintes aux cellules tumorales. Ce sont des
altrations somatiques qui ne sont pas transmises la descendance. Le cancer nest donc
pas une maladie hrditaire dans la plupart des cas.
Les formes hrditaires reprsentent 1 5% des cancers . Elles rsultent dune anomalie
molculaire qui est dite constitutionnelle car prsente dans toutes les cellules de lorganisme, y compris les gamtes. Cette anomalie se transmet sur un mode autosomique dominant. Dans la plupart des cas, les formes hrditaires de cancers rsultent de laltration
de gnes suppresseurs de tumeurs (rtinoblastome, syndrome de Li-Fraumeni, syndrome
de von Hippel-Lindau).

22
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Exemples :
Des mutations de gnes de rparation de lADN sont retrouves dans 33% des cancers
colorectaux hrditaires non polyposiques ou syndrome de Lynch (par mutation constitutionnelle) et dans un faible pourcentage de cancers colorectaux non hrditaires (par
mutation somatique).
Des mutations du gne suppresseur de tumeur APC sont retrouves dans 80% des cas
sur lun des allles de toutes les cellules de personnes atteintes de polypose adnomateuse familiale (mutation constitutionnelle). Le second allle est mut dans le tissu tumoral (la mutation somatique complte la mutation constitutionnelle). Dans 60% des cancers du clon sporadiques, on trouve des altrations gntiques, les deux allles tant
altrs dans la tumeur.
L'identification progressive de gnes de prdisposition base sur le modle des formes
familiales de cancers permet d'orienter les actions de dpistage et de prophylaxie au sein
de ces groupes trs haut risque [78].
Cancer mdullaire de la thyrode dans le cadre des MEN2 (neoplasies endocriniennes
multiples de type 2) : les tests gntiques permettent actuellement la recherche de mutations du gne RET qui est prconise au cours des 5 premires annes de la vie. Ils permettent dorienter le suivi des sujets risque par le dosage de la calcitonine srique aprs
stimulation par la pentagastrine.
Polypose adnomateuse familiale : lanalyse des mutations du gne suppresseur de
tumeur APC situ sur le chromosome 5 peut tre propose ds lenfance. Le suivi des
sujets risque repose sur des coloscopies rgulires. Le traitement des polypes adnomateux coliques ainsi dtects est chirurgical.
Formes familiales de cancers du sein et de lovaire : la recherche de mutations dun gne
dltre (mutations des gnes BRCA-1 et BRCA-2) au sein dune famille identifie haut
risque de cancer peut tre propose et orienter vers une surveillance rapproche (mammographies annuelles) [77].

23
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B. CLASSIFICATION DES TUMEURS


I. Classification par organe
Fonde sur lanatomie, cest la classification la plus lmentaire.

II. Classification biologique


Il est habituel dopposer les caractristiques des tumeurs bnignes celles des tumeurs
malignes (tableau II).
Tableau II : Classification biologique des tumeurs
Tumeur bnigne

Tumeur maligne

Diffrencie

Plus ou moins diffrencie

Mitoses daspect normal

Mitoses frquentes et atypiques

Non invasive

Invasive

Habituellement non destructrice

Destructrice du tissu normal

Encapsule

Pas de limites nettes

Exrse complte possible.


Pas de rcidive locale.

Exrse complte parfois impossible.


Risque de rcidive locale.

Pas datteinte ganglionnaire

Envahissement ganglionnaire satellite

Pas de mtastase

Mtastase distance

En fait aucun caractre nest absolu et il faut admettre lexistence de formes intermdiaires microinvasives. Le caractre le plus spcifique dune tumeur maligne est la capacit
former des mtastases. Il faut galement insister sur le fait que le terme de "tumeur bnigne" sous-entend le risque, plus ou moins important, de transformation maligne (cest le
cas des gros adnomes coliques).

24
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III. Classification anatomopathologique


Son principe est de regrouper les cancers en fonction des tissus dont ils sont issus. De
faon arbitraire, on distingue les tumeurs solides des hmopathies malignes.

1. Les tumeurs solides


a. Les carcinomes
Antrieurement appels pithliomas, les carcinomes, qui reprsentent 90% de tous les
cancers, ont pour point de dpart un pithlium (tableau III).
Tableau III : Classification des carcinomes
Carcinomes

Points de dpart

Localisations

K malpighiens ou pidermodes

Epithlium de Malpighi

Peau, sophage, VADS, col utrin,


poumons

Adnocarcinomes

Epithlium glandulaire exocrine


ou endocrine

Sein, prostate, clon, estomac,


thyrode, poumons

K transitionnels ou
excrto-urinaires

Voies urinaires excrtrices

Uretre, vessie, urtre

K : carcinome, VADS : Voies ariennes digestives suprieures

b. Les sarcomes
Ce sont des tumeurs issues des structures msenchymateuses. Selon leur tissu dorigine
on distingue les fibrosarcomes, les liposarcomes, les liomyosarcomes, les rhabdomyosarcomes, les ostosarcomes, les chondrosarcomes, les synovialosarcomes.
c. Les tumeurs neuroectodermiques
On distingue les tumeurs du systme nerveux central (gliomes, pendynomes), des mninges (mningiomes), des ganglions nerveux (sympathoblastomes), des gaines de Schwann
(schwannomes), du systme mlanogne (mlanomes) et du systme endocrinien diffus
(apudomes).
d. Les tumeurs de structure embryonnaire
Les dysembryomes sont plus ou moins matures : neuroblastomes, nphroblastomes, choriocarcinomes, tratomes immatures.

25
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e. Les tumeurs mixtes ou composites


Ces tumeurs sont formes de structures diverses associes ou semblant mme prsenter
des formes de transition.

2. Les tumeurs hmatopotiques


Elles sont classes selon le type histologique dont elles sont issues : leucmies, lymphomes, mylomes Il nexiste pas de surveillance biologique par dosage dantignes circulants dans ces pathologies.

IV. Classification en stades dextension


Elle a une valeur pronostique et oriente le choix thrapeutique.

1. Extension microscopique
On distingue schmatiquement les carcinomes in situ qui respectent la membrane basale
des tissus normaux, les carcinomes microinvasifs pour lesquels linvasion se limite des
zones microscopiquement isoles et les carcinomes invasifs qui effondrent la membrane
basale et envahissent le chorion.

2. Extension macroscopique
Elle utilise, quand cest possible, la classification clinique TNM : T (Tumor) reprsente la
taille de la tumeur, N (Node) ltat ganglionnaire et M (Mtastases) la prsence de mtastases distance [117]. La classification pTNM dtermine aprs examen anatomopathologique (p) est la classification de rfrence [117].

26
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C. LES CELLULES MALIGNES


I. La cellule cancreuse
Les cellules cancreuses sont des cellules de caractre en gnral monoclonal qui vont perdre au cours des divisions successives les capacits de rgulation inhrentes toutes les cellules normales de lorganisme. La cellule cancreuse devient immortelle ; elle se multiplie indfiniment sans se diffrencier et donne une ligne cancreuse appele clone. Elle chappe aux
contraintes auxquelles sont soumises les cellules normales, se multiplie de faon permanente, anarchique, et sentasse en dsordre sans respect pour la trame du tissu dorigine.

II. L'htrognit tumorale


Bien que lorigine monoclonale dune tumeur maligne soit couramment admise, linstabilit gntique des cellules cancreuses est lorigine dune htrognit tumorale phnotypique et gnotypique qui touche la morphologie, les marqueurs de surface, le caryotype,
limmunognicit, la capacit prolifrative et mtastatique, la sensibilit aux traitements
Cette htrognit tumorale est lillustration de la notion de divergence clonale qui correspond lapparition et la coexistence de variants du clone initial.

III. La progression tumorale


Les cellules tumorales ont souvent une malignit croissante avec le temps. Pour certains
types de cancers, il a t tabli une progression ordonne depuis le tissu normal jusquau
cancer invasif en passant par des stades prcancreux tels que la dysplasie. Cette volution est en rapport avec linstabilit gntique des tumeurs et la perte partielle par les cellules tumorales du contrle de leur patrimoine gntique. Ce phnomne est bien dcrit dans
le cancer du clon o plusieurs tapes ont t identifies dans le processus qui fait voluer
un polype bnin vers un cancer. Ces mutations successives favorisent le dveloppement
dun nouveau clone plus malin qui va dominer les autres clones et rendre la tumeur plus
invasive. Cette filiation saccompagne galement dune tendance la ddiffrenciation cellulaire. Le degr de diffrenciation a une valeur pronostique importante : en gnral, plus le
cancer est indiffrenci, plus sa prolifration est grande et plus son pronostic est mauvais.

IV. Langiogense tumorale


Pour prolifrer, les cellules cancreuses ont besoin de nutriments et doivent pouvoir liminer leurs dchets. Au-del de quelques mm3, soit 106 107 cellules, les cellules cancreu-

27
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

ses doivent, pour survivre, dvelopper tout un systme sanguin nourricier partir des
structures vasculaires existantes : cest le phnomne d'angiogense. Langiogense
entretient le dveloppement de la tumeur initiale et permet la dissmination mtastatique
des cellules [25]. Lorsquelle emprunte la voie lymphatique, la dissmination mtastatique
peut galement seffectuer par la formation de nocapillaires lymphatiques [74]. Certains
clones mtastatiques ne possdent probablement pas de pouvoir angiognique et restent
dormants pendant de nombreuses annes ce qui explique la survenue parfois trs tardive
des mtastases (figure 1).
Figure 1 : Phnomne de dormance et mtastases.
Daprs JF Hron [107].

En A, les cellules mtastatiques nont pas de pouvoir angiognique : elles se multiplient activement, mais,
du fait de lhypoxie et de la dnutrition, entrent en apoptose.
En B, au contraire, les cellules mtastatiques induisent une no-vascularisation et peuvent se dvelopper
en clones autonomes.

De nombreuses thrapeutiques cibles ont pour ambition de bloquer langiognse en


agissant spcifiquement sur chacune de ses tapes : processus de migration (inhibiteurs
des mtalloprotases matricielles), prolifration des cellules endothliales (anticorps antiVEGF pour Vascular Endothelium Growth factor, inhibiteurs des rcepteurs du VEGF) ou
encore adhsion des cellules entre elles (intgrines) [9].

28
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D. LES DIFFRENTES TAPES DU DVELOPPEMENT DUN CANCER


I. Les mcanismes biologiques
Le tableau IV rsume de faon synthtique les vnements qui prsident la diffusion des
cellules tumorales. Il s'agit bien entendu d'une reprsentation schmatique du processus
cancreux sans prtention chronologique absolue.
Tableau IV : Cascade du cancer
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Etapes

Mcanismes possibles

1. Initiation tumorale

Atteinte par un carcinogne - Activation ou drpression dun oncogne Rarrangement chromosomique.

2. Promotion et progression

Instabilit gntique - Amplification des gnes - Perte ou mutation de


gnes suppresseurs

3. Prolifration incontrle

Synthse autocrine de facteurs de croissance - Mauvaise rgulation des


rcepteurs altrs - Transmission anarchique du signal

4. Angiogense

Fabrication de facteurs de croissance angiognes

5. Invasion locale

Facteurs chimiotactiques - Facteurs autocrines de motricit - Rcepteurs


dadhsion - Augmentation de lactivit des enzymes lytiques - Perte
dexpression des inhibiteurs des protases

6. Circulation des cellules tumorales


et arrt dans les microvaisseaux

Agrgation des cellules tumorales - Interaction avec fibrine, plaquettes,


facteurs de coagulation - Interaction avec les rcepteurs laminine et
collagne - Enzymes lytiques

7. Formation de colonies
mtastatiques

Rcepteurs de facteurs de croissance - Facteurs angiogniques Mutation ou perte de gnes suppresseurs de mtastase

8. Evasion des dfenses de


lorganisme

Rsistance aux cellules destructrices (natural killer, lymphocytes activs)

9. Rsistance au traitement

Acquisition de la rsistance aux drogues (gnes spcifiques)

Les deux premires tapes (initiation, promotion et progression) concernent la cancrogense, les tapes 3 7 (prolifration incontrle, angiognse, invasion locale, circulation
des cellules tumorales, formation des colonies mtastatiques) se rapportent l'volution
de la tumeur au sein de l'organisme et les deux dernires tapes l'acquisition de la rsistance aux chimiothrapies.

29
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

II. Les tapes initiales


L'apparition d'un clone cellulaire malin procde de l'accumulation dans une seule cellule
dvnements rares et non lis entre eux. La ncessaire succession dans le temps de multiples altrations cellulaires est bien reflte dans l'ingalit de frquence de survenue d'un
cancer en fonction de l'ge. On estime entre 2 et 7 le nombre dvnements indpendants,
non obligatoirement tous mutagnes, qui sont ncessaires dans une cellule pour entraner
sa transformation en cellule maligne. Chaque tape correspond au franchissement d'un
des obstacles qui s'opposent physiologiquement et en permanence au dveloppement
d'une prolifration cellulaire anarchique.
La gense dun cancer comprend schmatiquement trois tapes (figure 2) : linitiation, qui
sidentifie une lsion rapide et irrversible de lADN aprs exposition un carcinogne,
la promotion, qui correspond une exposition prolonge, rpte ou continue une substance entretenant et stabilisant la lsion et enfin la progression qui correspond lacquisition des proprits de multiplication non contrle, dindpendance, de perte de la diffrenciation, dinvasion (locale et mtastatique).
Figure 2 : Schma des premires tapes de la cancrisation
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Chimie

Initiation

Promotion

Progression

Rx

Virus
Lsion
du DNA

Activation des Oncognes


Inactivation des suppresseurs

30
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III. Linvasion locale


Une caractristique fondamentale des cancers est leur capacit denvahir progressivement
le tissu voisin. La rupture et le franchissement de la membrane basale sont des critres formels pour distinguer un carcinome in situ (non invasif) dun carcinome invasif (figure 3).
Figure 3 : Invasion locale
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Tissu
normal

Cancer
in situ

Cancer
invasif

La consquence la plus grave de cette extension locale rside dans son potentiel mtastatique. En effet les cellules tumorales pntrant une lumire vasculaire ou lymphatique
peuvent sy dtacher, emboliser et donner des mtastases distance.

IV. La dissmination mtastatique


Aprs lextension locale les cellules cancreuses vont pouvoir se dissminer, principalement par voies lymphatique et sanguine (figure 4) [182].
Figure 4 : Schma des principales voies mtastatiques
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Il nexiste pas de distinction trs nette


entre ces deux systmes de diffusion
puisque la circulation lymphatique se
dverse dans la circulation sanguine par
lintermdiaire du canal thoracique et
quil existe des anastomoses entre les
deux systmes notamment au niveau
des ganglions.

Poumons

Foie
Ganglion
lymphatique
Tumeur

31
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1. Les diffrents modes de dissmination


a. Dissmination par voie lymphatique
Les vaisseaux lymphatiques constituent la principale voie de dissmination des carcinomes. Aprs atteinte de la paroi lymphatique, les cellules cancreuses sont transportes par
le courant lymphatique jusquau premier relais ganglionnaire abord par les sinus corticaux. Le ganglion est souvent en tat ractionnel sous forme de lymphadnite chronique
non spcifique.
Le destin des cellules noplasiques prsentes dans les ganglions est variable : elles peuvent y tre dtruites par les cellules lymphodes, sy fixer et rester quiescentes ou sy multiplier pour donner lieu une mtastase ganglionnaire. Elles peuvent galement traverser
le ganglion et gagner les lymphatiques effrents pour finalement se dverser dans la circulation sanguine. Dans de rares cas elles peuvent infiltrer tout le trajet des vaisseaux lymphatiques.
Bien que ne traduisant pas toujours une gnralisation de la maladie et une faillite des
mcanismes de dfense, la constatation de ganglions envahis ou demboles lymphatiques
dans les pices dexrse chirurgicale sont des signes dagressivit tumorale. Elles signent
au minimum une dissmination rgionale du cancer, aggravant le pronostic et incitant la
prescription dun traitement adjuvant (radiothrapie ou chimiothrapie).
b. Dissmination par voie sanguine
Les cellules cancreuses, soit aprs passage par la voie lymphatique, soit directement,
pntrent les capillaires sanguins et sont entranes par la circulation vers les organes qui
filtrent le plus gros volume de sang.
Distribution des mtastases viscrales

La rpartition des mtastases hmatognes nest pas univoque. La prfrence tissulaire


des mtastases pour certains sites (tableau V) sexplique essentiellement par le mode de
drainage veineux de lorgane dans lequel se dveloppe la tumeur, par la prsence de
rcepteurs spcifiques impliqus dans la constitution de ces mtastases, par des facteurs
de croissance locaux et des interactions cellulaires favorables.

32
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Tableau V : Principaux sites mtastatiques


Tumeurs primitives

Sites habituels de mtastase

Poumon (petites cellules)

Cerveau, foie, moelle osseuse

Sein

Os, foie, poumon, cerveau, surrnale

Mlanome

Foie, cerveau, intestin

Thyrode

Os, poumon

Clon - rectum

Foie, poumon

Prostate

Os

Morphologie des mtastases

La structure histologique de la mtastase nest pas toujours superposable celle de la


tumeur primitive qui lui a donn naissance. Son aspect histologique peut tre beaucoup
moins diffrenci que celui de la tumeur primitive au point que son examen ne permet en
aucune faon de connatre la situation de la tumeur primitive. Linverse est plus rarement
observ. Il peut arriver de manire exceptionnelle que larchitecture de la mtastase soit
totalement diffrente de celle de la tumeur primitive (dysembryomes).
Chronologie des mtastases

Une minorit de cancers (10 15%) se manifeste demble par des mtastases dites rvlatrices dont la localisation oriente parfois vers lorigine du cancer primitif (tableau VI).Les
mtastases synchrones sont des mtastases qui sont mises en vidence dans le cadre du
bilan dextension ralis lors du diagnostic du cancer primitif.
Tableau VI : Mtastases rvlatrices
Mtastases rvlatrices

Sites probables de la tumeur primitive

Foie

Clon rectum, sein, ovaire, poumon

Poumon

Sein, Clon - rectum, bronche, testicule

Os

Sein, rein, thyrode, bronche, prostate

Cerveau

Bronche, sein, intestin

Les mtastases rvlation tardive sont observes dans un dlai de quelques mois
quelques annes aprs le traitement du cancer primitif. Le risque de mtastase diminue au
fur et mesure que le temps passe (dans les cancers du sein et du rein, les mtastases
peuvent nanmoins apparatre plus de 15 ans aprs le traitement de la tumeur primitive).

33
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c. Dissmination par contigut


Certaines tumeurs voluent essentiellement dans la cavit naturelle o elles ont pris naissance, y formant des mtastases ou stendant par contigut aux organes voisins. Cest
le cas de la cavit pritonale (cancer de lovaire et tumeur de Krukenberg qui est lextension ovarienne dun adnocarcinome gastrique), de la cavit pleurale, des mninges (cerveau), des conduits naturels (uretres, trompes, intestin).
d. Dissmination par greffe
Il sagit du transport mcanique dun fragment tumoral par un instrument : greffe dun
ostosarcome le long de la voie dabord dune biopsie, greffe paritale de msothliome
lors dune ponction,...

2. Incidence sur les traitements


Lexistence de mtastases nautorise le plus souvent quun traitement palliatif visant soulager le malade et prolonger son existence dans de bonnes conditions. Il existe toutefois
des exceptions, de moins en moins rares, o il est possible dobtenir la gurison de malades
porteurs de mtastases viscrales (dysembryomes testiculaires) ou dune lsion secondaire unique pouvant justifier dune radication chirurgicale (mtastase pulmonaire, hpatique).

V. Les rcidives locales


On parle de rcidive locale lorsque la strilisation tumorale par exrse chirurgicale ou par
radiothrapie est suivie de la rapparition du cancer dans le sige de la tumeur primitive
ou dans les tissus adjacents. La rcidive nat le plus souvent partir du reliquat tumoral
laiss en place par les traitements prcdents ou partir de cellules tumorales dissmines et non dtectables dans lorgane trait. Le moment dapparition des rcidives varie
comme pour les mtastases de quelques semaines plusieurs annes.

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E. CHRONOLOGIE DE LVOLUTION TUMORALE


La connaissance de la chronologie de lvolution tumorale est un lment essentiel
llaboration de toutes les stratgies thrapeutiques.

I. Modles de croissance tumorale


De nombreux modles mathmatiques ont t dvelopps pour expliquer la croissance
tumorale et dcrire les caractristiques principales des tumeurs, savoir leur pouvoir de
multiplication, leur potentiel mtastatique et leur rsistance au traitement.

1. Observation clinique
La croissance macroscopique tumorale a t tudie en mesurant chez lhomme et chez
lanimal lvolution du volume de la tumeur par rapport au temps. La mthode la plus simple consiste supposer la tumeur ellipsodale et en mesurer deux (ou trois) diamtres
perpendiculaires. La courbe d'volution de la taille tumorale en fonction du temps, trace
en coordonnes linaires, est illustre figure 5.
Figure 5 : Schma de la croissance dune tumeur en coordonnes linaires
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Nombre de cellules tumorales

Jusqu un diamtre de 1 2 cm environ, aucune tumeur ne peut tre dcele sauf si elle est superficielle ou accessible un dpistage particulier.

1.10
8.10
6.10
4.10

2.10

12

11

11

11

Phase cache

11

Clinique
5

Annes

10
Temps

10 Td

20 Td

30 Td

40 Td

Lintrt du modle animal est de pouvoir suivre lvolution de la taille tumorale depuis limplantation de cellules ou dune tumeur microscopique jusqu la mort de lanimal.

35
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2. Croissance exponentielle
La croissance des tumeurs humaines pendant la priode dobservation (qui est tardive) est
gnralement de type exponentiel (temps de doublement constant). Son trac, en coordonnes semi-logarithmiques, est reprsent figure 6.

Figure 6 : Modle de croissance exponentielle des cancers en coordonnes semi-logarithmiques.

Nombre de cellules tumorales

La phase cache du dveloppement des cancers est longue par rapport la phase visible o une thrapeutique est envisageable.

10

10

12

Phase cache
10

10

Clinique

Annes

9
Temps

10 Td

20 Td

30 Td

40 Td

a. Description initiale
Collins fut le premier proposer le modle exponentiel ds 1956 en sappuyant sur lvolution de la taille radiologique de diffrentes tumeurs en labsence de traitement. Il constata quen utilisant une chelle logarithmique, la relation entre le diamtre moyen de la tumeur
et le temps tait linaire entre le seuil clinique de dtection (diamtre de 1 cm) et la zone
de mortalit (diamtre de 10 cm).
b. Signification biologique du temps de doublement
Le temps de doublement est la mesure la plus objective de la vitesse de croissance dune
tumeur. Il dpend la fois de la dure du cycle cellulaire, du coefficient de prolifration et
des pertes cellulaires.

36
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

La dure du cycle cellulaire

Le cycle cellulaire est la suite des vnements qui se droulent entre deux mitoses, dans
une cellule en prolifration. La division cellulaire procde selon un cycle ordonn dans le
temps, classiquement divis en quatre tapes (figure 7) : la phase G1 (pour gap ou Growth
phase 1) mise profit par la cellule pour accumuler des rserves dans lattente de conditions favorables de division, la phase S de synthse dADN pendant laquelle la cellule
entreprend la duplication de la totalit de ses chromosomes, la phase G2 (pour Gap ou
Growth phase 2) utilise par la cellule pour vrifier la fidlit de la rplication et procder
des rparations et remaniements conformationnels de la chromatine, et enfin la phase M
(pour mitose) qui aboutit la formation des deux cellules filles. Les cellules en G0 quiescentes sont susceptibles dentrer en cycle mitotique aprs un stimulus appropri.
Les cellules en cycle constituent la phase prolifrative du cancer et les cellules au repos la
phase quiescente de la tumeur. Il existe un quilibre entre les phases prolifrative et quiescente et des mcanismes de rgulation entre ces deux types de population. Depuis
quelques annes, il est envisag que lapparition dun cancer soit tout autant li la perte
de la capacit lapoptose (mort cellulaire programme) qu lexpression dune prolifration anarchique [210].
Figure 7 : Reprsentation schmatique du cycle cellulaire

G
0
M
G
2

La dure moyenne de chacune des


phases est la suivante [Intervalle de
confiance 95%] :
Mitose : 1 heure
Phase G1 : 23 heures [3 - 180 heures]

G
1

Phase S : 17 heures [10 - 130 heures]


Phase G2 : 6 heures [3 - 184 heures]

Dans des conditions idales de nutrition la dure du cycle cellulaire est de 2 4 jours. Les
conditions de vascularisation tumorale et les facteurs de croissance peuvent tre lorigine de larges variations. Cependant, si la dure du cycle cellulaire tait le seul paramtre

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influencer la valeur du temps de doublement tumoral, les tumeurs crotraient trs rapidement. Dautres paramtres interviennent, tels que le coefficient de prolifration et le pourcentage de pertes cellulaires.
Le coefficient de prolifration

Il est gal au nombre de cellules en prolifration sur le nombre total de cellules. Chez lhomme le coefficient de prolifration est frquemment infrieur 10%, ce qui signifie qu un
instant donn, dans une tumeur, une cellule sur dix seulement est enrle dans le compartiment prolifrant. Les autres sont peu sensibles aux traitements mdicaux et aux radiations. Diffrents travaux ont montr que ce sont les tumeurs vitesse de prolifration rapide (temps de doublement le plus court) qui sont les plus sensibles la chimiothrapie ou
la radiothrapie, la plupart des drogues tant plus efficaces sur les cellules en cycle que
sur les cellules quiescentes.
Les pertes cellulaires

Le temps de doublement tumoral rel est beaucoup plus long que le temps de doublement
potentiel thorique correspondant lhypothse selon laquelle toute cellule donne naissance, aprs mitose, deux cellules viables demeurant dans la tumeur. Cet cart sexplique par
des pertes cellulaires massives (suprieures 90%) dorigines diverses : mort des cellules
tumorales, diffrenciation et migration des cellules hors de la tumeur primitive.
c. Limites du modle exponentiel
Le concept de croissance exponentielle des tumeurs sadapte mal la phase terminale
de la maladie o limportance des pertes cellulaires et la mauvaise oxygnation cellulaire
ralentissent considrablement la croissance tumorale. Il est galement pris en dfaut chez
lenfant o lextrapolation lorigine du modle exponentiel aboutirait dans certains cas
dater lorigine de la tumeur avant la date de la procration.

3. Croissance gompertzienne
Le modle de Gompertz est driv de ltude clinique des mylomes et surtout de ltude
exprimentale des leucmies et de certaines tumeurs solides. Lvolution de la tumeur
commencerait par une phase de croissance progressivement acclre (raccourcisssement du temps de doublement), laquelle succderait une phase de ralentissement progressif de la croissance tumorale (allongement du temps de doublement) (figure 8).
Ce type de croissance serait li lexistence dun compartiment non prolifratif et son augmentation relative lie lanoxie cellulaire croissante au fur et mesure du dveloppement tumoral.

38
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 8 : Modle de croissance gompertzien des cancers en coordonnes semi-logarithmiques.

ation
lr
c
D

12

10

10

Phase cache
10

Clinique

on

Nombre de cellules tumorales

Au fur et mesure de la croissance tumorale, les problmes de nutrition aboutissent une diminution du
taux de prolifration cellulaire.

10

A
Annes

l
cc

rat

9
Temps

10 Td

20 Td

30 Td

40 Td

Dans le modle de Gompertz la courbe de croissance tumorale est, au moment de la


phase perceptible de la maladie (109 cellules), proche de son point dinflexion qui correspond une cintique exponentielle temps de doublement constant. Il se peut donc
que le caractre apparemment exponentiel de la croissance des tumeurs humaines soit
simplement le rsultat de la brivet de leur priode dobservation.

II. Caractristiques des diffrents types histologiques


Le temps de doublement tumoral moyen est de 2 mois avec des extrmes allant de moins
dune semaine plusieurs annes. Il existe des diffrences significatives entre les temps
de doublement des grandes varits histologiques. Les caractristiques cintiques de
quelques types histologiques tumoraux sont reportes dans le tableau VII.
Tableau VII : Caractristiques cintiques de diffrents types histologiques
Td (jours)

CP

PC

RS (Grays)

CS

T embryonnaires

27

90%

93%

25 30

++

Lymphomes

29

90%

94%

35 40

+++

T pidermodes

58

26%

89%

60 70

Adnocarcinomes

83

6%

56%

60 80

+/-

CP : coefficient de prolifration, CS: chimiosensibilit, PC : coefficient de perte cellulaire, RS : radiosensibilit (dose moyenne ncessaire
pour striliser la lsion), T : tumeur, Td : temps de doublement.

39
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Pour une localisation donne, le temps de doublement tumoral varie selon le type histologique de la lsion. Ainsi, dans les cancers pulmonaires, le temps de doublement moyen
est-il de 21 semaines pour les adnocarcinomes, 12 semaines pour les tumeurs pidermodes et 11 semaines pour les tumeurs indiffrencies [in 107].
A lintrieur de chaque type histologique, les temps de doublement sont dautant plus
courts que les cancers sont moins diffrencis.

III. Chronologie de lvolution des mtastases


1. Origine
La ncessit de mutations du gnome des cellules qui composent la tumeur primitive
explique que parmi les cellules qui desquament, seule une sur mille une sur un million
donnera naissance une mtastase. On peut supposer que les mtastases ne prennent
naissance qu partir du moment o la tumeur primitive comporte 103 106 cellules soit
entre le 10me et le 20me doublement.
On pense maintenant que la plupart des mtastases sont prsentes ltat infraclinique
au moment o le cancer est diagnostiqu. Dans le cancer du sein, le dlai moyen dmergence clinique des mtastases est de 2,5 ans aprs le diagnostic initial. Connaissant leur
temps de doublement, on dduit que, dans la majorit des cas, ces mtastases se sont
formes entre 1 et 3 ans avant le diagnostic de la tumeur primitive.

2. Vitesse de croissance
Il est tabli que les mtastases croissent plus vite que la tumeur primitive qui leur a donn
naissance. Le temps de doublement moyen des cancers du sein est de 3,5 mois et celui
des mtastases pulmonaires de ce mme cancer de 2,2 mois. Pour les cancers coliques,
les temps de doublement moyens de la tumeur primitive et de ses mtastases pulmonaires sont respectivement de 90 jours et 14 jours.
Plus une tumeur a une volution lente, plus ses mtastases seront tardives. A loppos, une
tumeur temps de doublement court donnera trs vite de nombreuses mtastases. On mesure ici limportance de la valeur pronostique du temps de doublement de la tumeur primitive.

IV. Incidence des traitements


Les cellules normales de lorganisme ragissent en compensation de la perte cellulaire provoque par les traitements.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

1. La chirurgie
On admet que la tumeur primitive a un effet freinateur sur les mtastases et que lexrse
du foyer primitif peut saccompagner dune brusque acclration de la croissance des
mtastases avec notamment augmentation du nombre de cellules engages dans le cycle.
La chirurgie de rduction tumorale favoriserait ce phnomne de recrutement qui rendrait
les cellules restantes plus accessibles la chimiothrapie. Do lintrt des chimiothrapies adjuvantes pour le traitement des mtastases occultes.

2. La chimiothrapie
La chimiothrapie slectionne les phnotypes les plus agressifs au dtriment des populations sensibles qui rsistaient linvasion des mutants agressifs. Ainsi, si la taille des lsions
rsiduelles est rduite, leur composition est modifie et la vitesse de croissance globale
devient celle des clones les plus rapides.

3. Lhormonothrapie
Bien quagissant trs diffremment des agents cytotoxiques, les traitements par les antihormones slectionnent galement au sein dune tumeur hormonosensible les clones les
plus rsistants ; ils induisent la longue des mcanismes biologiques dadaptation la privation dhormone.

4. La radiothrapie
Une irradiation entrane gnralement une acclration de la prolifration des cellules
tumorales rsiduelles lie une augmentation de lactivit mitotique et une diminution
des pertes cellulaires.

V. Histoire naturelle des cancers


On admet que pour quune tumeur soit accessible aux moyens actuels de diagnostic, il
faut quelle mesure environ 1 cm de grand diamtre cest dire quelle pse 1 gramme et
contienne 1 milliard de cellules.

1. La vie infra-clinique du cancer


La notion fondamentale qui ressort des tudes sur la cintique des tumeurs est lexistence
dune trs longue priode de vie infra-clinique, qui correspond aux priodes dinitiation et de
promotion du cancer ainsi quau stade in situ de la maladie. Dans le cas du cancer du sein,
lextrapolation du modle de Gompertz aboutit une estimation de la dure moyenne de la

41
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

phase infraclinique qui serait de cinq ans environ. La dissmination mtastatique ne prcderait le diagnostic de la tumeur primitive que de quelques mois. La notion de vie infraclinique est galement vraie pour les mtastases et les rcidives aprs traitement. La maladie
rsiduelle infra-clinique, qui correspond la maladie cancreuse encore prsente aprs une
exrse macroscopiquement complte de la tumeur, peut tre locale ou gnrale et comporter jusqu un milliard de cellules.
Dans le modle gompertzien, les cellules des tumeurs infracliniques ont un coefficient de
prolifration lev et sont particulirement sensibles laction des radiations ionisantes et
des antimitotiques. Cette observation est dune grande importance, puisquelle suggre
quun gain de quelques mois au moment du diagnostic, que ce soit celui de la tumeur primitive ou celui de la rcidive pourrait non seulement rduire notablement le nombre et la
taille des mtastases mais aussi permettre dintervenir un moment o celles-ci seraient le
plus sensibles une thrapeutique.

2. Dpistage des cancers


Entre 106 et 109 cellules, le dpistage d'une lsion (tumeur primitive ou mtastase) peut anticiper son diagnostic clinique d'un dlai gal environ 10 fois la valeur du temps de doublement tumoral. Ce dlai peut tre mis profit pour gagner quelques mois (voire quelques
annes) sur lhistoire naturelle des cancers afin de traiter des tumeurs plus petites (traitement
conservateur possible) et localises (taux de gurison augment).

3. Traitement
Dans le modle exponentiel, quand une tumeur est expose un traitement (radiothrapie ou chimiothrapie) la fraction cellulaire tue par chacune des applications (cure de chimiothrapie ou sance de radiothrapie) est constante. La courbe de survie cellulaire qui
relie le pourcentage de cellules survivantes la concentration (ou la dose) est donc de
type exponentiel dcroissant (temps de demi-vie constant) et peut tre reprsente en
coordonnes semi-logarithmiques [31].
Dans le modle gompertzien, la quantit de cellules tues est plus grande pour les petites
tumeurs que pour les grandes.
Dans les deux modles une proportion variable de cellules chappe laction du mdicament et la chimiothrapie ne peut jamais dtruire la totalit des cellules tumorales. La gurison dun cancer trait seulement par chimiothrapie (ou par radiothrapie) suppose lexistence dun mcanisme daction supplmentaire (intervention de cellules tueuses ?) qui ne
serait efficace que sur des petites tumeurs de moins de 104 cellules [31].

42
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

4. Surveillance post-thrapeutique
La survenue de rcidives locales ou mtastatiques va passer, comme pour la tumeur primitive, par une phase latente infra-clinique puis par une priode clinique. La dure de cette
priode occulte va dpendre du nombre de cellules tumorales rsiduelles et de leur vitesse de croissance. Si on prend pour hypothse la persistance dune seule cellule tumorale
de temps de doublement de 60 jours (temps de doublement moyen des tumeurs humaines), il faudra 5 ans pour que la rcidive soit dtectable cliniquement. Cest ce dlai qui est
souvent admis comme critre de probabilit de gurison.
Le tableau VIII rappelle de faon trs synthtique toutes ces donnes temporelles.

Nb-Td

Nb

1 ng

10

103

1 g

17

105

20

106

30

109

1g

Emergence clinique (diagnostic possible)

40

1012

1 kg

Fin de la phase clinique (dcs possible)

clinique

Phase
infra-clinique

Tableau VIII : Histoire naturelle du cancer en fonction du temps de doublement


Situation biologique et clinique
Initiation
Promotion
Dissmination mtastatique possible
1 mg

Phase in situ (dpistage possible)

m = masse de la tumeur, Nb = nombre de cellules tumorales, Nb-Td = nombre de doublements de la tumeur.

43
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44
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Une stratgie pluridisciplinaire


La chirurgie
La radiothrapie
La chimiothrapie

CHAPITRE II

Les traitements

Lhormonothrapie
Limmunothrapie
Les perspectives

45
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Le but du traitement dun cancer est, au mieux, dobtenir la gurison ou,


dfaut, de stopper lvolution le plus longtemps possible tout en attnuant les
symptmes de la maladie. Il existe deux grandes modalits de traitement du
cancer : les traitements vise locorgionale (chirurgie, radiothrapie) et les
traitements mdicaux systmiques tels que la chimiothrapie, lhormonothrapie et limmunothrapie. Ces traitements sont utiliss seuls ou, le plus souvent,
en association.

A. UNE STRATGIE PLURIDISCIPLINAIRE


La constitution dune quipe pluridisciplinaire autour du malade permet de lui offrir un traitement adapt faisant le plus souvent appel des techniques combines selon des protocoles prcis [40]. Cest la discussion pluridisciplinaire et lutilisation de toutes les techniques dans un ordre raisonn qui apporte les meilleurs soins au malade. Ainsi les thrapeutiques locales (chirurgie, radiothrapie) peuvent elles apporter un soulagement au
patient en phase palliative et un traitement palliatif (chimiothrapie) avoir un rle curateur
important et tre utilis demble [107].

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B. LA CHIRURGIE
La chirurgie occupe une place centrale dans le traitement des cancers [62].

I. Finalits
Cest elle qui permet de prciser le diagnostic anatomopathologique et le caractre localis ou non de la tumeur. Elle assure le contrle loco-rgional dans tous les cas et la gurison des formes localises.

II. Modalits
La chirurgie curative consiste en lexrse de la tumeur. Elle permet de vrifier ltat des
territoires ganglionnaires satellites. Il faut que les marges dexrse soient en tissu sain, ce
qui peut ncessiter lablation de tout lorgane ls. Plus lexrse est large, plus le risque
de rcidive locale est faible [93]. Les probabilits dextension lymphatique peuvent conduire le chirurgien pratiquer un videment ganglionnaire. Lenvahissement mtastatique et
la rupture capsulaire des ganglions prlevs sont associs un risque majeur de rechute
ultrieure et seront systmatiquement recherchs par lanatomopathologiste.
Lorsque lexrse totale de la tumeur nest pas possible, la chirurgie palliative a pour but
damliorer le confort du patient en vitant les complications (compressions, hmorragies) dues lvolution locale du cancer [81].
A lissue du traitement initial ou au cours de lvolution, le chirurgien peut intervenir pour lexrse de masses rsiduelles ou pour prendre en charge les rechutes, quelles soient locales
(chirurgie de rattrapage) ou mtastatiques (chirurgie des mtastases). Dans ces circonstances, la chirurgie radicale largie retrouve parfois sa place car elle constitue une chance unique
de rmission. La chirurgie rparatrice pour but de corriger les mutilations chirurgicales ou
de rduire les squelles, de plus en plus rares, de la radiothrapie. Pour les tumeurs hormonosensibles, la castration (ablation des ovaires ou des testicules) est une forme dhormonothrapie supprimant les scrtions hormonales stimulant la croissance tumorale.

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C. LA RADIOTHRAPIE
La radiothrapie est une mthode de traitement vise locale qui agit grce aux ionisations
produites dans le milieu cellulaire par les radiations. Il existe trois modalits dapplication : la
radiothrapie transcutane dans laquelle le faisceau est mis par un gnrateur situ en
dehors de lorganisme, la curiethrapie o les sources radioactives sont soit au contact soit
lintrieur des tissus tumoraux, et la radiothrapie mtabolique qui utilise un radiolment
ou un vecteur de radiolment ayant une affinit slective pour le tissu cancreux.

I. Effets de lirradiation sur les cellules


Lirradiation dune cellule aboutit des effets mtaboliques, chromosomiques et, finalement, des effets sur la survie cellulaire. La courbe de survie cellulaire en fonction de la
dose administre est illustre figure 9. Limportance des rparations cellulaires aboutit un
effet diffrent selon les squences et les doses qui sont administres. Les doses utilises
en thrapeutique induisent une mort cellulaire diffre qui correspond la perte de la capacit de prolifration aprs une ou plusieurs mitoses.
Figure 9 : Courbe de survie aprs irradiation unique en coordonnes semi-logarithmiques.
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Fraction de survie

10

On observe un paulement de la courbe


de survie jusqu la dose de 5 Grays suivie
dune partie quasi linaire. Cet paulement
traduit lexistence de lsions sub-ltales et
de mcanismes de rparation.

1,0

0,1

0,01

0,001
Dose (Gy)
5

10

48
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II. Paramtres influenant le contrle local


Plusieurs paramtres conditionnent lefficacit du contrle local par lirradiation: loxygnation des tissus, le facteur temps, la qualit du rayonnement, le cycle cellulaire, le dbit de
dose et la temprature. Certains cancers sont trs radiosensibles (sminomes), dautres
moyennement sensibles (adnocarcinomes du sein et cancers pidermodes) et dautres
peu sensibles (sarcomes).

III. Place dans la stratgie thrapeutique


Les limites de la radiothrapie sont constitues par la ncessaire radiosensibilit des tissus
cibles et par la proximit dorganes trs radiosensibles.
La radiothrapie peut tre exclusive quand elle sadresse aux petites lsions : il peut sagir
dune curiethrapie seule, dune radiothrapie externe seule ou dune association de radiothrapie externe et de curiethrapie.
En cas de lsions localement avances, la radiothrapie est de plus en plus souvent associe la chimiothrapie (voir paragraphe "associations chimiothrapie-radiothrapie") ou
lhormonothrapie. La radiothrapie adjuvante aprs chirurgie conservatrice est un standard
de traitement pour de nombreuses tumeurs dont les cancers du sein et du rectum. La radiothrapie peut tre complmentaire de la chirurgie pour la destruction dun organe (administration diode radioactif aprs chirurgie de la thyrode). La radiothrapie per-opratoire
consiste irradier les organes cibles au cours de lintervention chirurgicale (radiothrapie
ciel ouvert) dans le but de faire disparatre les lsions microscopiques tout en cartant les
organes sains radiosensibles.
La radiothrapie palliative est un des traitements les plus efficaces pour matriser la douleur
entrane par les mtastases osseuses (radiothrapie antalgique), pour juguler les hmorragies, (radiothrapie hmostatique) et pour librer des filires obstrues ou comprimes
(radiothrapie dsobstructive et dcompressive) [20].

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D. LA CHIMIOTHRAPIE
La chimiothrapie est un traitement systmique essentiellement utilis pour traiter les cancers
gnraliss ou dventuelles mtastases occultes. En effectuant des cures successives, on permet
aux cellules souches normales (et aux cellules cancreuses) de "rcuprer". En gnral, les cellules normales "rcuprent" plus vite que les cellules cancreuses. Le rythme des cures dpend de
la rapidit de rcupration et/ou de multiplication tumorale et de la toxicit des drogues [29].
La chimiothrapie dinduction ou la noadjuvante est administre ds que le diagnostic de
cancer est tabli, de manire agir immdiatement sur les mtastases occultes ou mesurables, faciliter le geste chirurgical sur une tumeur rduite (tumeurs solides) ou obtenir
une rmission complte (leucmies).
La chimiothrapie adjuvante ou complmentaire est administre aprs un traitement locorgional, chez les patients porteurs dun cancer fort potentiel mtastatique, pour traiter les
mtastases occultes.
La chimiothrapie palliative permet damliorer la qualit de vie des patients [106].
La chimiothrapie loco-rgionale (chimiothrapie intra-artrielle hpatique et chimiothrapie
pritonale) est une autre application des traitements rservs aux tumeurs confines dans
un volume restreint.

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I. Classification cintique des mdicaments antitumoraux


1. Dpendance du cycle cellulaire
Les cellules quiescentes sont peu accessibles la thrapeutique hormis aux radiations
ionisantes et aux agents alkylants qui nont pas de spcificit daction, en particulier lie
au cycle cellulaire (figure 10).
Figure 10 : Action des principaux mdicaments antitumoraux en fonction des phases du cycle cellulaire
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

La plupart des mdicaments cytotoxiques interviennent sur les phases de synthse cellulaire et sur la mitose.
Vinorelbine
Vincristine
Vinblastine
Docetaxel
Paclitaxel

G
0
Bleomycin
Etoposide
Teniposide

Nitoso ures :
Carmustine
Lomustine
Streptozotocine

M
G
2

G
1

S
Antimtabolites :
Methotrexate Mercaptopurine
Fluorouracile Cytarabine
Floxuridine
Fludarabine
Thioguanine Cladribine
Pentostatin
Gemcitabine

Strodes
Asparaginase

1. Agents alkylants
Chlorambucil
Cyclophosphamide
Busulfan
Ifosfamide
Mechlorethamine
Melphalan
Thiotepa
2. Anthracyclines
Doxorubicin
Daunorubicin
Idarubicin
3. Autres antibiotiques
Dactinomycin
Mitomycin
Mitoxantrone
4. Nitroso ures
Carmustine
Lomustine
Streptozocin
5. Divers
Altretamine
Carboplatine
Cisplatine
Dacarbazine
Procarbazine

2. Influence du taux de prolifration


Deux comportements diffrents sont observs in vitro selon que les cellules sont en phase
prolifrative ou non. Dans le premier cas, les mdicaments antitumoraux sont trs actifs
alors que dans le second cas seules certaines drogues paraissent actives (BCNU, CCNU,
Melphalan, Streptozotocine). La classification cintique des mdicaments antitumoraux fait
apparatre trois groupes de mdicaments : les mdicaments cycle-indpendants, les mdicaments cycle-dpendants et les drogues phase-dpendantes.

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a. Les mdicaments cycle-indpendants


Les mdicaments cycle-indpendants sont actifs que la cellule soit ou non en phase de
prolifration (nitrosoures, adriamycine ou doxorubicine) [31]. La courbe de survie cellulaire en fonction de la dose administre est reprsente figure 11.

Survie cellulaire

Figure 11 : Courbe de survie cellulaire


1

Mdicaments cycle-indpendants

0,1

aprs action de mdicaments antitumoraux cycle-indpendants (coordonnes


semi-logarithmiques).

La courbe effet-dose est linaire et la proportion de cellules tues augmente proportionnellement la dose dlivre indpendamment de la capacit prolifrative
de la tumeur.

0,01

0,001

Concentration

b. Les mdicaments cycle-dpendants


Les mdicaments cycle-dpendants ne sont actifs que sur les cellules en division, indpendamment de la phase du cycle cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent [31]. La
courbe effet-dose est reprsente figure 12.

Survie cellulaire

Figure 12 : Courbe de survie cellulaire


1

Mdicaments cycle-dpendants

0,1

0,01

Faible prolifration
0,001

Forte prolifration

Concentration

52
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aprs action de mdicaments antitumoraux cycle-dpendants (coordonnes


semi-logarithmiques).

La courbe effet-dose est galement linaire et les tumeurs les plus prolifrantes
(tumeurs testiculaires) sont les plus sensibles la chimiothrapie.

c. Les mdicaments phase-dpendants


Ces mdicaments, parce quils agissent sur une enzyme ou un systme enzymatique prcis, ne sont actifs qu certaines phases du cycle cellulaire. Ce sont les antimtabolites et
les poisons du fuseau.
Ces mdicaments ont une courbe effet-dose particulire (figure 13) : lors dune administration en flash, leffet augmente proportionnellement la dose jusqu lobtention dun
plateau.

Survie cellulaire

Figure 13 : Courbe de survie cellulaire


1
0,1

Mdicaments phase-dpendants

Faible prolifration

0,01

aprs action de mdicaments antitumoraux phase-dpendants (coordonnes


semi-logarithmiques).

Tous les sites enzymatiques sont alors


occups et un effet supplmentaire ne
peut tre obtenu par un accroissement de
la dose administre.

0,001

Forte prolifration
Concentration

Seule la prolongation ou la rptition de ladministration dans le temps (intrt des traitements hebdomadaires) permet daugmenter la cytotoxicit par lentre dautres cellules
dans la phase du cycle cellulaire [31].

3. Synchronisation et recrutement
La synchronisation des effets sur le cycle cellulaire des cytotoxiques a pour but de bloquer
spcifiquement les cellules une phase du cycle cellulaire (gnralement la phase G1) par
ladministration dun seul cytotoxique. Les cellules progressent ensuite dans le cycle cellulaire de faon synchrone et deviennent alors beaucoup plus sensibles laction dun
second cytotoxique fortement phase-dpendant (gnralement phase S-dpendant).

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II. Les cibles mdicamenteuses


Trois cibles cellulaires sont actuellement bien connues : il sagit de lADN, des enzymes cellulaires et des microtubules (figure 14) [31, 48].
Figure 14 : Cibles des agents antitumoraux
Daprs le cours de cancrologie de JF Hron [107].

Blomycine
Antitopoisomrases

Intercalants
Alkylants
mono-brins

Alkylants
bi-brins

Poison
du
fuseau

Taxanes
Antimtabolites

ADN

Anti-foliques

ENZYMES

TUBULES

1. LADN
LADN est la cible privilgie des alkylants qui crent une liaison covalente entre deux sites
chargs ngativement. Un second mcanisme dinteraction entre lADN et les mdicaments cytotoxiques est lintercalation cest dire linsertion dune structure annulaire plane
entre les deux brins de lADN. Un troisime mcanisme consiste en la destruction de lADN
par la Blomycine.

2. Les enzymes cellulaires


Les antimtabolites agissent comme des inhibiteurs des enzymes cls des voies mtaboliques
de synthse des bases puriques et pyrimidiques ou par inhibition de lADN polymrase.
Ces mdicaments sont surtout actifs pendant la phase S.
Les topoisomrases permettent aux brins dADN dtre drouls ou enrouls pour sa rplication. On en distingue deux formes : la topoisomrase II, sur laquelle agissent les drivs
des pipodophyllotoxines et probablement dautres antibiotiques (adriamycine, doxorubicine notamment), et la topoisomrase I, sur laquelle agissent deux nouvelles molcules :
lIrinotecan et le Topotecan (drivs hmisynthtiques de la camptothcine).

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3. Les microtubules
Les alcalodes de la pervenche et leurs analogues se lient spcifiquement certains sites
de la tubuline dont ils inhibent lassemblage en microtubules, empchant ainsi la formation
du fuseau mitotique. Les taxanes entranent la mort cellulaire en renforant la stabilit des
microtubules.

4. Autres cibles potentielles


Dautres cibles potentielles existent, notamment depuis que les mcanismes intimes de la
division cellulaire commencent tre mieux connus en particulier les voies de transduction du signal [35] : rcepteurs, facteurs de croissance, cyclines, voies de signalisation de
lapoptose [203].

III. La rsistance aux mdicaments


Certains cancers dits chimiocurables sont susceptibles dtre guris par chimiothrapie seule :
tumeurs germinales du testicule et de lovaire, certains cancers de lenfant et les choriocarcinomes. A loppos, les cancers thyrodiens, les mlanomes malins, les cancers du rein, de
la prostate, du foie sont intrinsquement chimiorsistants et ne rpondent quexceptionnellement une chimiothrapie. Entre ces extrmes, de nombreux cancers majoritairement chimiosensibles ne peuvent tre guris par chimiothrapie : cancers du sein, du clon, du col
utrin, de la tte et du cou.

1. Mcanismes gnraux de rsistance


De nombreux mcanismes concourent cette rsistance : diminution de laccumulation
intracellulaire des mdicaments, modification du mtabolisme des mdicaments, activation
des mcanismes de rparation, modification de la cible des mdicaments antitumoraux ou
modification de lexpression des gnes sous leffet de lagression par la chimiothrapie [196].

2. Les rsistances multi-drogues


On peut distinguer schmatiquement trois types de rsistance commune aux antitumoraux
ou MDR pour Multiple Drug Resistance : la classique MDR (dpendant de la glycoprotine P) en rapport avec une diminution de laccumulation intracellulaire des antitumoraux par
augmentation de lefflux vers lextrieur, la MDR associe aux anti - topoisomrases et la
MDR associe aux enzymes mtabolisant les mdicaments [31, 42].

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IV. Les associations chimiothrapie-radiothrapie


1. Intrt
Les avantages de lassociation chimiothrapie-radiothrapie sont multiples : additivit des
effets antitumoraux sans augmentation de la toxicit, synergie des effets cytoxiques par
lutilisation de cytotoxiques dits radiosensibilisants et coopration spatiale des deux traitements, locorgional et systmique.

2. Types dassociation
Les associations sont squentielles, alternes ou concomitantes. Lors des associations
squentielles, la chimiothrapie peut tre administre avant la radiothrapie (chimiothrapie noadjuvante) ou aprs la radiothrapie (chimiothrapie adjuvante).
Lors des associations alternes ou intriques, des sances de radiothrapie dune ou deux
semaines sont insres entre les cycles de chimiothrapie pour limiter les ractions
toxiques, introduire rapidement la radiothrapie dans le schma thrapeutique, viter lapparition dune sous population chimiorsistante et ne pas allonger la dure du traitement.
Les associations concomitantes chimiothrapie - radiothrapie reprsentent une voie de
recherche dans le traitement curatif des cancers.

3. Choix des agents cytotoxiques


De nombreux agents cytotoxiques ont t employs en association avec la radiothrapie.
Seuls quelques cytotoxiques ont un effet synergique reconnu avec la radiothrapie : cisplatine et drivs, 5-FU, toposide, mitomycine C, hydroxyure et paclitaxel.

V. Lintensification thrapeutique
Depuis la mise au point des greffes de moelle osseuse et la commercialisation des facteurs
de croissance hmatopotique, ladministration de chimiothrapie intensifie par augmentation de dose ou par diminution de lintervalle entre deux cycles prend une place
grandissante dans la stratgie de traitement du cancer. Sont concernes par cette indication certaines tumeurs trs chimiosensibles ou de faible masse [60, 84, 255]

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E. LHORMONOTHRAPIE
Le but de lhormonothrapie nest pas de tuer la cellule cancreuse mais de crer un environnement non propice la multiplication cellulaire et de mettre les cellules dans un tat
quiescent [240].

I. Principe
Un certain nombre de cancers touchant les organes sexuels ont une relation directe avec
les hormones : cancer du sein, de l'endomtre, de la prostate. Dans le cas dun cancer du
sein, par exemple, la mise en vidence de lhormono-dpendance par la recherche biochimique ou histologique de rcepteurs des oestrognes ou de la progestrone permet de
proposer des traitements par suppression de la stimulation hormonale. Ces traitements
remarquablement actifs et habituellement dnus deffets indsirables graves ont plus une
valeur palliative que curative [5].

II. Taux de rponse


Les traitements hormonaux entranent une disparition temporaire de la symptomatologie
clinique de la maladie cancreuse dans prs de 80% des cancers de la prostate, 30
40% des cancers du sein et 20 30% des cancers de l'endomtre. Quelques cancers
ragissent de faon anecdotique une manipulation hormonale : cancers du rein et mlanome. Certaines tumeurs issues de tissus hormono-sensibles sont d'emble hormonoindpendantes.

III. Principales modalits


1. Lhormonothrapie ablative
Elle consiste supprimer une source de scrtion hormonale par castration chimique (analogues synthtiques de la LH-RH) ou castration physique (ablation ou irradiation) de la
glande scrtrice.

2. Lhormonothrapie additive
Elle consiste en lapport de substances qui vont sopposer laction des hormones naturelles (administration dstrognes chez lhomme ou dandrognes chez la femme).

57
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3. Lhormonothrapie comptitive
Elle utilise une anti-hormone (hormone modifie et inactive) qui se fixe sur les rcepteurs
hormonaux empchant la fixation de lhormone naturelle par un phnomne de comptition.

4. Lhormonothrapie par inhibition de synthse


Les anti-aromatases bloquent la transformation cellulaire des andrognes en oestrognes.

5. Lhormonothrapie freinatrice
Aprs thyrodectomie (cancers thyrodiens) la thyroxine bloque la scrtion de TSH qui stimule la prolifration dun rsidu tumoral.

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F. LIMMUNOTHRAPIE
Limmunothrapie est une nouvelle approche du traitement des cancers mais reste,
quelques exceptions prs (cancer du rein, cancer de la vessie, cancer du sein), du domaine de la recherche.

I. Les immunostimulants
1. Limmunothrapie passive
Limmunothrapie peut tre passive par anticorps monoclonaux (Ac M), Ce sont des anticorps produits in vitro contre un antigne tumoral spcifique. Chimriques, ils sont composs de rgions variables dorigine murine et de rgions constantes dorigine humaine.
L"humanisation" permet de rduire les mcanismes dimmunognicit despce. Ils se lient
de manire spcifique par le fragment Fab aux cellules exprimant un antigne et induisent
une lyse cellulaire par le biais de ractions immunologiques. On peut citer les exemples du
rituximab, qui se fixe sur lantigne CD 20 exprim par les lymphocytes B, et du trastuzumab
qui se fixe sur les cellules surexprimant le rcepteur de facteur de croissance HER-2 [35].

2. Limmunothrapie adoptive
Limmunothrapie adoptive consiste apporter au patient des cellules immunocomptentes extrieures (apport de lymphocytes trangers par greffe de moelle).

3. Limmunothrapie active
Limmunothrapie active revient stimuler les propres dfenses dun individu pour laider
se dbarrasser dun cancer. Elle peut tre active spcifique par apport de cellules tumorales tues ou modifies et active non spcifique avec recours des mdicaments
immunostimulants ou immunomodulateurs.

II. Les immunosuppresseurs


Ils sadministrent en complment dun traitement ou dans le cadre dune greffe de moelle
osseuse.

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G - LES PERSPECTIVES
Maintenant que les mcanismes intimes de la maladie cancreuse sont mieux connus, un
des dfis de la recherche fondamentale est de cibler, au sein de la tumeur, les voies de
transduction anormale (blocage de la prolifration et de l'invasivit des cellules tumorales,
restauration de l'apoptose tumorale, blocage de l'angiognse) afin de proposer des thrapeutiques beaucoup plus spcifiques des tumeurs cancreuses.
Parmi les nouvelles molcules issues de cette rflexion citons les inhibiteurs de tyrosinekinases qui bloquent la prolifration cellulaire et les produits qui interagissent avec le rcepteur du VEGF (Facteur de Croissance Endothlial Vasculaire), inhibent l'angiognse tumorale. D'autres pistes telles que l'immunothrapie, la thrapie gnique, le profilage gntique
des tumeurs partir de biopuces etc sont porteuses d'espoir. Enfin, il est plausible que
l'objectif mme des traitements se modifie et qu'en lieu et place de "tuer" la cellule cancreuse on cherche dsormais faire du cancer une maladie chronique la mieux tolre possible en contrlant son dveloppement et en entravant lapparition des mtastases.

60
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Gnralits

CHAPITRE III

Les marqueurs
tumoraux sriques :
gnralits,
aspects techniques
Les problmes rencontrs
Choix des outils
Cintique des marqueurs tumoraux pendant le traitement
Surveillance post-thrapeutique et dtection prcoce des rcidives

61
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A. GNRALITS
I. Histoire des marqueurs tumoraux
Les marqueurs tumoraux ne sont pas de connaissance rcente. Ds 1848 tait dcouverte au cours du mylome une protine urinaire qui prcipitait lors du chauffage 40 et se
redissolvait au del de 70 : il sagissait de la protine de Bence-Jones correspondant
llimination de chanes lgres produites en excs par les plasmocytes tumoraux. En
1936 taient dcouvertes les phosphatases acides prostatiques, puis en 1940 les
phosphatases alcalines. La dcouverte de lalpha-foetoprotine (AFP) date de 1956, celle
de lantigne carcino-embryonnaire (ACE) de 1965. En 1975 est apparue la technique des
anticorps monoclonaux (AcM) permettant la caractrisation de nombreux marqueurs
tumoraux et le dveloppement de leur dosage. En 1985 a t dcrit pour la premire fois
lintrt pronostique de lamplification ou de lhyper expression de certains oncognes. Le
dveloppement rcent de la protomique laisse envisager pour un avenir proche lisolement et lidentification de nouveaux marqueurs tumoraux pour lesquels le dveloppement
dAcM spcifiques permettra un dosage simple et fiable.

II. Le concept de marqueur tumoral


Un marqueur tumoral est une molcule exprime par une tumeur et libre dans un liquide de lorganisme (sang, urine, liquide dascite, liquide cphalorachidien) o sa concentration peut tre mesure. La prsence de cette molcule, dtecte par diffrentes approches, va servir dindicateur, de "marqueur" de la tumeur cancreuse. La figure 15 rsume
les caractristiques d'un marqueur tumoral.
Figure 15 : Concept de marqueur
tumoral

Quantification par immuno dosage

LIBRATION
Compartiment sanguin
EXPRESSION
Tumeur
Etude in vitro par immunohistochimie
Etude in vivo par immunoscintigraphie

62
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L'expression tissulaire d'un marqueur


tumoral par la tumeur peut tre tudie
in vitro par immunohistochimie et in vivo
par immunoscintigraphie. Les mthodes dimmunoanalyse permettent la
mesure de sa concentration principalement dans le srum.

III. Limites constitutionnelles des marqueurs tumoraux actuels


Un marqueur tumoral idal serait une substance produite par la seule cellule cancreuse et
libre dans un liquide biologique facilement accessible, srum en particulier. Il devrait dtecter avant toute autre mthode la prsence dune tumeur, la localiser, prvoir son volution ou
son extension, valuer lefficacit des traitements et surveiller les populations risque. Son
dosage devrait tre fiable, sensible, facile mettre en uvre, rapide et peu onreux.
Cette description est thorique. A ce jour aucun marqueur ne satisfait lensemble de ces
caractristiques. A lexception de lhormone chorionique gonadotrope (hCG) chez lhomme, il nexiste pas de marqueur spcifique de tumeur mais plutt des molcules dont la
prsence forte concentration est associe au cancer. Ces molcules sont normalement
prsentes en faible concentration chez les sujets sains et en concentration un peu plus
importante chez des sujets prsentant des pathologies bnignes. La plupart des marqueurs biologiques ne sont pas spcifiques dorgane et seule peut tre dcrite une relative spcificit selon les types histologiques. Par ailleurs, leur dosage prsente encore des
difficults techniques non rsolues.

IV. Classification des marqueurs tumoraux circulants


De nombreuses substances prsentes en quantit plus importante chez le sujet cancreux
que chez le sujet sain sont utilises comme marqueur tumoral. Diffrant par leur origine,
leur structure biochimique, leur mode dactivit, leur site daction, les marqueurs tumoraux
ont fait lobjet de multiples tentatives de classification toutes assez imparfaites.
La classification prsente dans le tableau IX ne concerne que les marqueurs biologiques
circulants, librs par la tumeur ou par les tissus sains environnants. Elle a lavantage de
prendre en compte un grand nombre des marqueurs tumoraux actuellement disponibles
sans toute fois tre exhaustive.

63
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Tableau IX : Classification des principaux marqueurs tumoraux circulants

1 - Glycoprotines membranaires ou scrtes


Mucines : CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4, CA 125
Molcules dadhsion : ACE
Transporteurs : AFP
2 - Enzymes et drivs
PAP, PSA, NSE, SCC
3 - Hormones et drivs (scrtions eutopiques et ectopiques)
hCG et chanes libres, Tg, CT, PTH, CgA
Hormones digestives et pancratiques : gastrine, glucagon, insuline, V.I.P., somatostatine
Hormones hypophysaires et hypothalamiques : LH, TSH, GH, ACTH, ADH
Catcholamines et drivs, 5-HT, 5-HIAA
4 - Molcules du cytosquelette
Cyfra 21-1, TPA, TPS, TATI.
5 - Glycosaminoglycanes
Acide hyaluronique
6 - Immunoglobulines monoclonales
7 - MT tmoignant dune raction de lhte lenvahissement tumoral 
CA 125 , enzymes  (LDH, P. Alc., GT ), ferritine, polyamines (spermine, spermidine, putrescine),
2 microglobuline, protines inflammatoires, marqueurs viraux associs la prolifration
ACE : antigne carcino-embryonnaire, ACTH : corticotrophine, ADH : hormone antidiurtique, AFP : alpha-ftoprotine, CA :
Cancer Antigen, CgA : chromogranine A, CT : calcitonine, GT : gammaglutamyl transferase, GH : hormone de croissance, hCG :
hormone chorionique gonadotrope, 5-HIAA : acide 5 hydroxy indole actique, LDH : lactate deshydrognase, LH : prolactine,
MT : marqueur tumoral, NSE : Neuron Specific Enolase, P.Alc ; phosphatase alcaline, PAP : Phosphatases acides prostatiques,
PSA : Antigne spcifique de prostate, PTH : parathormone, SCC : Squamous Cell carcinoma antigen, TATI : Tumor Associated
Trypsin Inhibitor, Tg : thyroglobuline, TPA : antigne polypeptidique tissulaire, TPS : antigne polypeptidique tissulaire spcifique,
TSH : thyrostimuline, V.I.P. : Vasoactive Intestinal polypeptide.

 Les marqueurs tmoignant dune raction de lhte lenvahissement tumoral sont des
constituants biologiques dont les variations de concentration tmoignent de latteinte des tissus
sains par le dveloppement dune tumeur maligne et/ou des ractions de dfense immunitaire
du sujet.
 Quand la tumeur est non scrtante llvation du CA125 est lie lirritation des tissus sains
pritumoraux secondaire la croissance de la lsion.
 Bien que non spcifique, le taux dactivit de certaines enzymes (PAL, GT, 5Nu, transaminases, LDH) est souvent une aide prcieuse pour estimer le dveloppement dune affection
cancreuse et son volution sous traitement.

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V. Localisations tumorales et marqueurs associs


1. Tumeurs digestives
Le tableau X prsente les principaux marqueurs tumoraux associs aux diffrents types
histologiques des tumeurs digestives. Les marqueurs secondaires n'offrent pas davantage en terme de sensibilit ou de spcificit par rapport au marqueur principal.
Tableau X : Tumeurs digestives et marqueurs sriques associs
Organe

Type histologique

Marqueur principal (secondaire)

sophage

Adnocarcinome

ACE (CA 19-9)

Epidermode

SCC ou CYFRA 21-1 ou TPA

Adnocarcinome

CA 72-4 (CA 19-9, ACE)

Carcinode 

5-HIAAu (5-HTPu, 5-HT, NSE)

Carcinome

AFP (ACE)

Mtastase

ACE, AFP, CA 19-9, CA 15-3, NSE 

Adnocarcinome

CA 19-9 (ACE)

Adnocarcinome

CA 19-9 (ACE, CA 50 )

Endocrine

Hormones digestives (1), NSE

Grle

Carcinode 

5-HIAAu (5-HT, NSE)

Clon rectum

Adnocarcinome

ACE (CA 19-9, CA 50 , CA 195,


CA 72-4, TAG 72, CA 242, Villine)

Anus

Epidermode

SCC ou CYFRA 21-1 ou TPA

Estomac

Foie
Voies biliaires
Pancras

 Glucagon (glucagonome), gastrine (gastrinome), insuline (insulinome), VIP (vipome) et soma-

tostatine (somatostatinome).
ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-foetoprotine, CA : Cancer Antigen, 5-HIAAu : acide 5 hydroxy indole actique urinaire, 5-HT : srotonine, 5-HTPu : 5 hydroxy tryptophane urinaire, NSE : Neuron Specific Enolase, SCC : Squamous Cell
Carcinoma, TAG-72 : Tumor Associated Glycoprotein 72, TPA : antigne polypeptidique tissulaire.

 Contrairement au CA 19-9, le CA 50 est exprim chez les sujets Lewis a


 Dans le cancer mtastas, la mtastase exprime en gnral le mme marqueur que la tumeur

primitive.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. Tumeurs urologiques
Le tableau XI prsente les marqueurs tumoraux associs aux principaux types histologiques
des tumeurs urologiques. Le dosage de la PAP est aujourd'hui tomb en dsutude.
Tableau XI : Tumeurs urologiques et marqueurs sriques associs
Organe

Type histologique

Marqueur principal (secondaire)

Prostate

Adnocarcinome

PSA, PSA libre (PAP)

Vessie

Adnocarcinome

TPA, BTA

Non sminome ou mixte

hCG et hCG libre, AFP, LDH

Sminome pur

hCG et hCG libre, LDH

Testicule

AFP : alpha-foetoprotine, BTA : Bladder Tumor Antigen, hCG : hormone chorionique gonadotrope, hCG libre : sous unit b
libre de lhormone chorionique gonadotrope, LDH : lactate deshydrognase, PAP : phosphatases acides prostatiques, PSA :
Antigne spcifique de prostate, TPA : antigne polypeptidique tissulaire.

3. Tumeurs gyncologiques
Le tableau XII prsente les principaux marqueurs tumoraux associs aux diffrents types
histologiques des tumeurs gyncologiques. Aucun des marqueurs secondaires ne semble
offrir davantage en terme de sensibilit ou de spcificit par rapport au marqueur principal.
Tableau XII : Tumeurs gyncologiques et marqueurs sriques associs
Organe

Type histologique

Marqueur principal (secondaire)

Sein

Adnocarcinome

CA 15-3 ACE (MCA, BCM, CA 549,


CA 27.29, CA M 26, CA M 29)
HER-2 ECD

Sreux

CA 125 (OVCA, CASA)

Mucineux

CA 19-9 (ACE, CA 72-4)

Germinal

AFP, hCG totale

Granulosa

Inhibine (oestradiol, AMH)

Utrus (col)

Epidermode

SCC ou CYFRA 21-1 ou TPA

Endomtre

Adnocarcinome

CA 125 CA 19-9

Placenta

Trophoblastique

hCG et hCG libre (HPL)

Ovaire

ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-foetoprotine, AMH : hormone anti-mllrienne, BCM : Breast Cancer
Mucin, CA : Cancer Antigen, CA M : Cell Adhesion Mlecule, CASA : Cancer Associated Serum Antigen, hCG : hormone chorionique gonadotrope, hCG libre : sous unit libre de lhCG, HER-2 ECD : domaine extracellulaire de HER-2, HPL : hormone
lactogne placentaire, MCA : Mucin-like Carcinoma Associated Antigen , OVCA : Ovarian Cancer Antigen, SCC : Squamous Cell
carcinoma antigen, TPA : antigne polypeptidique tissulaire.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

4. Tumeurs diverses
Le tableau XIII prsente les principaux marqueurs tumoraux associs des tumeurs diverses. Les marqueurs secondaires ne semblent pas offrir davantage en terme de sensibilit
ou de spcificit par rapport au marqueur principal.
Tableau XIII : Tumeurs diverses et marqueurs sriques associs
Organe

Type histologique

Marqueur principal (secondaire)

Mdullosurrnale

Phochromocytome

CgA, VMAu, MNu, CAu (NSE)

Adnocarcinome

ACE

Epidermode

SCC ou CYFRA 21-1 ou TPA

A petites cellules

NSE, CgA

Carcinode

5-HIAAu (5-HTPu, NSE)

Plvre

Msothliome

Acide hyaluronique dans liquide pleural

Sphre ORL

Epidermode

SCC ou CYFRA 21-1 ou TPA

Mdullaire

Calcitonine, ACE, CgA

Diffrenci

Thyroglobuline

Systme nerveux

Neuroblastome

NSE, HVAu, VMAu, DA

Peau

Mlanome

Protine S100

Diffus

Endocrine

CgA, NSE, (MIA)

Poumon

Thyrode

ACE : antigne carcino-embryonnaire, Cau : catcholamines urinaires, CgA : Chromogranine A, DA : dopamine, , 5-HIAAu :
acide 5 hydroxy indole actique urinaire, 5-HTPu : 5 hydroxy tryptophane urinaire, HVAu : acide homovanillique urinaire, MIA :
Melanome Inhibiting Activity, MNu : mtanphrine urinaire, NSE : Neuron Specific Enolase, SCC : squamous Cell carcinoma, TPA :
antigne polypeptidique tissulaire, VMAu : acide vanyl mandlique urinaire,

VI. Scrtion ectopique des marqueurs hormonaux


La scrtion ectopique de marqueur (littralement = qui nest pas sa place) correspond
une scrtion de marqueur par un tissu incapable de le produire normalement. Cette
scrtion lorigine des syndromes paranoplasiques est voque chaque fois que la
symptomatologie dune tumeur nest explique ni par son sige, ni par son extension.
En effet certaines tumeurs dorigine non endocrine synthtisent et librent des hormones (ou des substances se comportant comme telles) qui peuvent agir sur les organes
cibles et produire des effets parfois considrables. Il est gnralement difficile voire
impossible de conclure leur identit structurale et immunologique avec les hormones
scrtes par les glandes appropries. Plusieurs hypothses sont avances pour expliquer la production par le tissu noplasique dhormones quil ne produit pas normalement : hybridation cellulaire et surtout drpression des gnes correspondants [53]. Les
principales scrtions hormonales ectopiques figurent dans le tableau XIV.

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Tableau XIV : Principales scrtions ectopiques hormonales


Daprs larticle de Comoy [53].

VIP

TSH

Somato.

Scrtine

Rnine

PTH

Pg

MSH

LH

Insuline

hGH

hCG

Glucagon

Gastrine

FSH

EPO

CRF

CT

ADH

ACTH

Apudome
CBPE
CBPPC
Carcinodes
Duodnum
T. embryonnaires
T. hpatique
Hmangioblastome
CMT
Msenchyme
Neuroblastome
Neurofibrome
sophage
Ovaires
Pancras endocrine
Pancras exocrine
Phochromocytome
Prostate
Rein
Schwannome
Seins
Sympathoblastome
SRE
Testicules
Thymus
Utrus
ACTH : corticotrophine, ADH : hormone antidiurtique, CBPE : Carcinome Broncho-Pulmonaire Epidermode, CBPPC :
Carcinome Broncho-Pulmonaire petites Cellules, CMT : Cancer Medullaire Thyrodien, ,CRF : Corticotrophin Releasing factor,
CT : calcitonine, EPO : rythropotine, FSH : hormone folliculo stimulante, hCG : hormone chorionique gonadotrope, hGH : hormone de croissance, LH : hormone lutinisante, MSH : hormone mlanotrope, , Pg : prostaglandine, PTH : parathormone,
Somato. : somatostatine, SRE : Systme Rticulo-Endothlial, T : tumeurs, TSH : hormone thyrostimulante, VIP : Peptide
Intestinal Vasoactif.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

VII. Fonctions cellulaires des marqueurs


De tudes rcentes permettent de suggrer que les marqueurs tumoraux, loin dtre de
simples indicateurs de la maladie cancreuse, seraient de vritables acteurs de cette maladie.

1. Exemple de lACE
La participation de lACE dans la cancrogense et la dissmination mtastatique est
actuellement clairement tablie [in 75] : le drglement de lexpression de plusieurs membres de la famille de lACE est un vnement prcoce de la cancrogense colique [242],
la production dACE par des ligns cellulaires de cancer colique est lie leur potentiel
tumorigne et mtastatique chez les souris nude [244], le blocage des molcules dACE
par des fragments Fab anti-ACE diminue lincidence des mtastases [103] et la transfection de lACE dans les cellules de mlanome induit un phnotype mtastatique [99].

2. Exemple du CA 19-9
Le CA 19-9 est un ligand de la E-slectine, molcule endothliale dadhsion leucocytaire
prsente sur les cellules endothliales actives par les cytokines [in 75]. Il permet ladhsion
des cellules malignes lendothlium vasculaire [239] et la dissmination hmatogne des
cancers exprimant cet antigne. Lintensit de son expression tissulaire mesure par immunohistochimie est corrle la gravit du pronostic des cancers colorectaux [208].

3. Exemple du CA 15-3
Le CA 15-3 est lexpression srique de la polymorphic epithelial mucin [PEM] code par le
gne MUC-1 dont deux variants ont t dcrits [12, 164]. Ces trois gnes ont la proprit
dactiver le systme doncognes Ras augmentant le pouvoir tumorigne de certains cancers murins [12]. Le gne MUC-1 joue galement un rle au niveau de ladhsion cellulaire [186] et comme immunosuppresseur sur des modles animaux et des lymphocytes T
en culture [in 176].

4. Exemple du PSA
Linfluence du PSA sur la biologie du cancer de la prostate reste controverse. Certains travaux suggrent que le PSA pourrait stimuler la croissance tumorale en augmentant la biodisponibilit des facteurs de croissance [49, 124, 133]. A linverse dautres tudes plaident
en faveur dune action antitumorale du PSA par inhibition de langiognse [85, 104].

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

B. LES PROBLMES RENCONTRS


La variabilit des rsultats des dosages biologiques est un phnomne bien connu et les
sources de ces fluctuations sont dorigine biologique et/ou analytique.

I. Variabilit biologique
1. Gnralits
Les fluctuations biologiques ont une double origine : la variabilit intra-individuelle lie ltat du patient (rythme physiologique, vieillissement, pathologies bnignes associes) et la
variabilit inter-individuelle inhrente lhtrognit de la population (origine ethnique,
facteurs gntiques).

2. Exemple du PSA
Le PSA illustre bien toutes les facettes de la variabilit biologique. Les fluctuations dans le temps
des concentrations de PSA chez un mme patient peuvent atteindre 30% [156, 180], laugmentation du PSA avec lge serait denviron 3,2 % par an aprs 60 ans [161] et la concentration
srique de PSA au moment du diagnostic de cancer de prostate serait plus leve chez les
Amricains dorigine africaine que chez les Amricains dorigine europenne [105, 150].

II. Variabilit analytique


La variabilit analytique a deux origines : pr-analytique et analytique. Les erreurs postanalytiques (erreurs de retranscription de rsultats en labsence de connexion informatique)
ne seront pas dveloppes.

1. Etape pr-analytique
Les variations pr-analytiques correspondent toutes les causes de variation qui vont de la
collecte des chantillons jusquau dbut du dosage. Cest ce niveau quont lieu la plupart
des erreurs graves [28] et comme pour toute analyse biologique, le respect des rgles de
bonnes pratiques et des recommandations des fabricants (nature de lanticoagulant, modalits de prlvement, de transport et de conservation) est fondamental. Voici pour mmoire
les principaux problmes pr-analytiques associs au dosage des marqueurs tumoraux.

70
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

a. Identification de lchantillon
Les erreurs didentit peuvent survenir au moment du prlvement (erreur sur le patient,
erreur dtiquetage), au moment de laliquotage du srum, quand lanalyse nest pas effectue partir du tube primaire, ou au moment du positionnement de lchantillon dans la
srie doser. La possibilit offerte par le dveloppement rcent dautomates effectuant le
dosage des marqueurs tumoraux et permettant de travailler sur tubes primaires identifis
par code barres constitue un gain important en terme de scurit.
b. Modalits de prlvement
Les problmes surviennent souvent dans des situations cliniques difficiles o le prlvement ne peut tre obtenu par lhabituelle ponction veineuse. Ainsi un prlvement en site
implant (chambre ou cathter central) est la cause de nombreuses valeurs errones du
fait dune mauvaise purge du systme avant le prlvement [16]. Lutilisation dun cathter
intra veineux ou dune seringue pour prlever un chantillon transfrer dans un tube de
prlvement peut altrer les rsultats en augmentant lhmolyse de lchantillon et/ou en
modifiant le temps de coagulation [121].
c. Qualit de lchantillon
Dans la plupart des cas les dosages peuvent tre raliss indiffremment sur srum ou
plasma (tube hparin ou EDTA), mais certaines trousses ou techniques imposent des
conditions particulires quil faut respecter. Lutilisation de tubes de prlvement avec " gel
sparateur " naffecte pas la stabilit des principaux marqueurs tumoraux [11]. La prsence de traces rsiduelles de fibrine mme sous forme de filaments invisibles est de nature
affecter le rsultat des immunodosages [21].
d. Conservation des chantillons
En labsence de relle tude sur la conservation des chantillons il est conseill de rduire au minimum la dure de conservation de lchantillon avant analyse ou de conserver les
chantillons 20C. Ainsi les chantillons destins au dosage des PSA total et libre doivent-ils tre centrifugs dans lheure qui suit le prlvement et congels demble 20C
si le dosage est diffr de plus de 24 heures [163].

71
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. Etape analytique
Les variations importantes entre les techniques constituent un problme majeur et imposent de conserver la mme technique au cours du suivi biologique de chaque patient [14,
75, 185, 190].
La reproductibilit des dosages doit tre vrifie tous les jours par le passage de srums
de contrle deux niveaux. Lutilisation de logiciels intgrant les graphiques de LeveyJennings, ceux de Youden et les rgles de Westgard permettent de visualiser et de corriger prcocement certaines drives. La participation un contrle de qualit inter-laboratoires est indispensable pour vrifier lexactitude des rsultats rendus. La figure 16 illustre
le principe de la technique la plus rpandue en immunoanalyse.

a.

Figure 16 : Principe de la technique "sand-

b.

wich"

a : situation normale, en excs danticorps


(Ac).
b : situation en excs dantigne (Ag) :
la raction de pontage nest pas parfaite

Ac de capture li une phase solide


Ag doser
Ac marqu (traceur)

a. Effet crochet (hook effect)


Certains immunodosages sont sensibles leffet crochet qui induit une sous estimation
des rsultats par saturation dun ou des deux anticorps. Cette situation est classiquement
dcrite pour des concentrations leves de Tg, de CA 125, de CA 19-9 et dhCG. Le phnomne de " hook effect " est le plus souvent circonvenu en utilisant soit des techniques
deux tapes avec lavage soit la technologie Trace qui permet une mesure en cintique.
Il existe cependant quelques situations rebelles qui seraient fondes sur la mauvaise efficacit des tapes de lavage [197] ou sur la modulation de laffinit des Ac fixs sur la phase
solide [76, 167]. Pour sen prmunir le mieux possible, il est souhaitable de raliser systmatiquement le dosage sur des srums purs et dilus [264], de valider chaque dosage en
tenant compte des valeurs antrieures (attention aux diminutions importantes chez des

72
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

patients prsentant initialement des valeurs leves) et de ltat clinique du patient, et de


se rfrer la notice technique pour connatre la valeur au del de laquelle ce risque
devient important.
b. Anticorps endognes
Les techniques actuelles sont sensibles deux types danticorps, les anticorps anti-analyte et les anticorps htrophiles.
Anticorps anti-analyte

Le cas le plus connu est celui des anticorps anti-Tg qui sont retrouvs chez environ 5%
30% des patients porteurs dune pathologie thyrodienne et exempts de maladies autoimmunes caractristiques. Ces auto-anticorps anti-Tg induisent une sous-estimation des
rsultats obtenus par les techniques immunomtriques et une surestimation des valeurs
mesures avec une technique par comptition. Les techniques immunomtriques rcentes
rduisent le risque de sous-estimation par lutilisation danticorps reconnaissant des pitopes trs loigns des sites de fixation des auto-anticorps. Nanmoins aucune des techniques actuelles de dosage ne permet de saffranchir totalement dune interfrence autoimmunitaire. Lors dun dosage de Tg, il faut toujours sassurer de labsence de ce problme en ralisant un test de rcupration ou en recherchant les Ac anti-Tg [revue in 175, 214].
Anticorps anti-immunoglobulines ou htrophiles

Des rsultats errons peuvent tre obtenus chez des patients prsentant des anticorps
humains dirigs contre des immunoglobulines de souris (Human Anti-Mouse Antibodies ou
HAMA). Les HAMAs qui simulent lantigne conduisent le plus souvent des rsultats exagrs en crant artificiellement un pont entre deux anticorps monoclonaux dorigine murine
[130]. Mais les HAMAs peuvent galement donner des rsultats faussement abaisss en
empchant la formation du sandwich par raction avec un des deux Ac ou par cration dun
encombrement strique important. Ces HAMAs sont rencontrs essentiellement chez des
patients en contact rpt avec ces animaux (personnel de laboratoire), chez des sujets
prsentant une infection auto-immune ou ayant bnfici dune immunoscintigraphie avec
un anticorps murin coupl un isotope radioactif. La prsence dHAMAs est suspecte
devant un rsultat incohrent ou la non linarit dun test de dilution. Le biologiste peut neutraliser les HAMAs in vitro par prcipitation initiale avec du polythylne glycol (PEG), par
pr-traitement des chantillons par des IgM haute affinit ou par des AcM de souris coupls une protine G fixe sur Spharose. Linterfrence due aux HAMAs est de moins en

73
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

moins frquente, grce lutilisation danticorps chimriques homme-souris, au recul de


limmunoscintigraphie au profit des tomoscintigraphies au [18F]fluoro-desoxyglucose [234]
et la protection des trousses par des immunoglobulines G de souris bloquant les HAMAs.
Les facteurs rhumatodes sont galement la base de maintes perturbations dans les immunodosages.
c. Htrognit molculaire
Les problmes inhrents lhtrognit molculaire des marqueurs et la spcificit des
anticorps utiliss par les systmes de dosage sont complexes. Trois exemples permettent
de rendre compte de cette complexit : hCG, PSA et antignes carbohydrates.
Exemple de lhCG

LhCG humaine est un bel exemple de polymorphisme de marqueur tumoral [in 24]. Cette
hormone existe en effet sous plusieurs formes circulantes qui sont lhCG dimrique (la seule
active), les variants de glycosylation, les sous units et libres, les fragments de chane
( core) et les formes clives (nicked hCG) [51]. Compte tenu des intrts cliniques respectifs des diffrentes formes molculaires de lhCG, la spcificit des Ac est critique pour la
construction dun dosage immunologique [235] et la reconnaissance des diffrentes formes
molculaires varie selon la configuration de limmunodosage [159]. Ainsi la concentration de
hCG mesure par les techniques actuelles diffre-t-elle selon que la trousse dtecte lhormone dimrique seule (configuration -), lhormone native et sa sous unit libre (configuration -) ou uniquement la forme libre. Les valeurs de hCG libre chez des patientes porteuses dune tumeur placentaire peuvent galement diffrer selon que la mthode de dosage reconnat ou non les formes clives. Suivant le degr de reconnaissance des diffrentes
formes de la hCG et de ses drivs, la concentration dun mme chantillon peut varier
selon les trousses dans un rapport de 1 58 [52]. Une cartographie rigoureuse des sites
antigniques est donc ncessaire pour le dveloppement des mthodes de dosage de
lhCG et de ses formes molculaires. Une nomenclature simple a t propose qui classe
les domaines antigniques prsents la surface de lhCG en 7 rgions majeures [22].
Exemple du PSA (hK3)

Le PSA est la kallicrine hK3, scrt sous forme dun prcurseur inactif, le proPSA dans la
lumire des canaux prostatiques o il est activ par laction de la kallicrine hK2 [10]. La majeure partie du PSA qui passe dans la circulation sanguine est lie des inhibiteurs circulants tels
que l2-macroglobuline [MG], l1-protease inhibitor, la protein C inhibitor et surtout l1-anti-

74
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

chymotrypsine [ACT] [236]. La liaison du PSA la MG induit un changement de conformation


de la protine qui forme un vritable manchon autour de la protase [165] et masque ainsi la
quasi-totalit des pitopes du PSA. Les valeurs dites de PSA total ne tiennent donc pas compte du PSA li la MG en dpit du fait que cette forme reprsente plus de la moiti du PSA sanguin [273]. La fraction du PSA non complexe dite "libre" est elle-mme trs htrogne et
comprend un prcurseur inactif [173], des formes clives, des variants de glyscosylation [41],
des formes dltes [109] ainsi que des produits de dgradation [10, 109, 148, 157]. Dans les
cancers, le PSA circulant est majoritairement compos de PSA complex et de prcurseurs
inactifs [10]. Ces diffrentes formes coexistent donc dans le srum sans que lon sache quelles sont celles qui sont prises en compte par les diffrents tests du march. Une tude internationale [171] a dfini la surface du PSA cinq groupes dpitopes distincts, 4 sites communs
aux PSA libre et complex et un autre site, proche du site de fixation de lACT, spcifique du
PSA libre. Certains des pitopes cibls par les Ac servant au dosage du PSA seraient communs une autre kallicrine hK2 [261], galement libre au cours de pathologies prostatiques
[270] et qui serait dailleurs susceptible dtre mesure en plus du PSA. Les proportions de formes libres et lies diffrant selon le type de lsion prostatique (prostate saine, hypertrophie
bnigne, cancer), il est impratif de travailler avec des trousses dites "quimolaires" reconnaissant de la mme manire les formes libre et lie.
Exemple des antignes carbohydrates

Lhtrognit molculaire de certains marqueurs, glycoprotines de masse molculaire


leve et de structure trs complexe, peut tre responsable de diverses anomalies. Cest
notamment le cas du CA 125 et du CA 19-9 pour lesquels les corrlations inter-techniques
sont parmi les plus mauvaises. Pour ces molcules, des variantes molculaires provenant
de clivages partiels, de dltions de segments peptidiques ou de variations dans la nature
et le degr de glycosylation ont t dcrits [in 75, in 176]. Les variations de ltat de glycosylation peuvent entraner des altrations conformationnelles de la molcule et en modifier
son immunoractivit. Des polymorphismes individuels ou des diffrences dagrgation ont
t voqus propos du CA 125 pour expliquer certaines discordances entre rsultats [65].
d. Anticorps du dosage
Les systmes de dosage des antignes carbohydrates peuvent utiliser les anticorps de la
socit Centocor ou dautres anticorps reconnaissant des pitopes diffrents dun mme
domaine antignique. Par exemple lISOBM Workshop aprs avoir test 26 Ac monoclonaux
contre lAg CA 125 a dfini pour ce marqueur deux principaux domaines antigniques : lun

75
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

reconnu par lAc OC 125 et lautre reconnu par lAc M11 [158]. A ct des trousses utilisant
les deux anticorps Centocor OC 125 et M 11, coexistent des techniques de dosage du CA
125 qui utilisent des anticorps dirigs contre dautres pitopes : OV 185, CCD242, B27-1.
Certains patients prsentent des rsultats sensiblement diffrents selon la technique de dosage [63] et lamlioration de la reproductibilit inter-techniques est un problme important et non
rsolu [154].
e. Standardisation
Certaines discordances entre les techniques trouvent leur origine dans la nature des standards utiliss [15].
Exemple du PSA

Des efforts importants de standardisation sont actuellement dvelopps au plan international pour uniformiser les rsultats obtenus. Le problme historique du dosage du PSA
qui a utilis longtemps deux types de calibration, Yang et Hybritech, lorigine de rsultats
variant du simple au double est actuellement rsolu par ladoption gnralise du standard
de Stanford 90 :10 (10% de PSA libre) [224] et de techniques quimolculaires.
Exemple de lhCG

Le dosage de lhCG et de ses diffrentes sous-units libres utilise des standards qui
contiennent des fragments et des formes clives dimmunoractivit variable. Des molcules dorigine recombinante (hCG et sous-units libres et ) et les principales formes molculaires de lhCG (hCG clive, fragment -core) seront bientt proposes comme matriaux de rfrence [24].
Exemple de la Tg

Le problme persiste avec la Tg, pour laquelle existe un standard international dvelopp
sous la rfrence CRM 457 dont lutilisation nest pas encore universelle. Ces diffrences
de standardisation cumules avec les diffrences dans lemploi des anticorps expliquent
les variations de 1 10 observes lors des contrles de qualit interlaboratoires [71].
f. Effet matrice
Leffet de matrice peut conduire des rsultats plus ou moins errons selon le degr de
sensibilit de la technique la nature et la quantit de protines du milieu ractionnel.
Ceci concerne aussi bien la matrice des calibrateurs, du diluant, que celle de lchantillon

76
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

analyser ou celle des chantillons de contrle [252].


g. Expression de lantigne
Lpitope du CA 19-9 est un driv sialyl dun pentasaccharide associ au groupe sanguin
Lewis a, le lacto-N-fucopentanose II sialyl [140]. Les concentrations sriques de CA 19-9 sont
sous la dpendance des gnes Lewis (Le) et scrteur (Se) et les valeurs de rfrence varient
dans un rapport de 1 6 selon le gnotype du patient [254]. Les individus Lewis (a-b-), soit 7 %
de la population, nexpriment pas le CA 19-9, mais expriment un antigne voisin, le CA 50.

III. Variabilit inter-techniques


Pour toutes ces raisons les variations inter-techniques observes pour un mme chantillon
sont parfois considrables. A titre dexemple cette variabilit atteint 25% pour le CA 19-9,
17% pour lACE (mais avec des extrmes pouvant aller jusqu 49% sur certains chantillons) [in 75].

IV. Problmes spcifiques


En dehors des problmes techniques il existe des dissociations clinico-biologiques qui
sont autant de piges dinterprtation. Seule la connaissance du contexte clinique ventuellement associe lanalyse cintique permet une interprtation correcte dun rsultat
de marqueur (voir chapitres suivants).

77
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

C. CHOIX DES OUTILS


I. Choix du marqueur tumoral
1. Tumeur primitive connue
Au moment du diagnostic et avant tout traitement il faut doser les principales substances
pouvant tre libres par la tumeur afin didentifier le marqueur le plus sensible qui sera
retenu pour la surveillance [16]. Lassociation de diffrents marqueurs nest indique que
pour le suivi de tumeurs htrognes formes de plusieurs contingents cellulaires : cest
notamment le cas des tumeurs germinales testiculaires [70] et de certaines tumeurs ovariennes mixtes [233]. A ces marqueurs scrts par la tumeur, il est possible dassocier des
marqueurs tmoignant de la raction de lhte lenvahissement tumoral.

2. Tumeur primitive inconnue


Les carcinomes de site primitif inconnu sont des tumeurs pithliales malignes mtastatiques sans site primitif identifi pour lequel lanatomopathologiste a rendu le diagnostic de
"mtastase dadnocarcinome dorigine inconnue". Ces carcinomes sont caractriss par
un faible dveloppement local et un fort potentiel mtastatique. Mme lautopsie, le site
primitif reste inconnu dans 20% 50% des cas. Les tumeurs primitives les plus frquentes sont pancratiques, bronchiques, digestives ou rnales.
Dans les "Standards, Options, Recommandations" (SOR) labors par la Fdration Nationale
des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC), le dosage des marqueurs tumoraux ne se
conoit que dans le cadre dune tumeur primitive accessible un traitement spcifique [135].
Les taux sriques dAFP et de hCG sont systmatiquement valus pour ne pas mconnatre
une tumeur germinale. Un taux lev de PSA voque fortement un cancer prostatique et doit
faire raliser une biopsie prostatique. Une lvation de la Tg oriente vers un cancer diffrenci de
la thyrode. Devant une mtastase hpatique, un dosage dAFP sera ralis afin de ne pas
mconnatre un carcinome hpato-cellulaire. En cas de mtastases pulmonaires multiples, il est
impratif dliminer une maladie trophoblastique chez la femme jeune (dosage de hCG).

78
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

II. Seuil de dcision


1. Test discriminant
Quand un test est parfaitement discriminant, la distribution des rsultats observs chez les
sujets malades et chez les sujets sains ne se chevauchent pas (figure 17). En labsence de
recouvrement, le seuil de dcision est facile dterminer.
Figure 17 : Histogramme de distribution
Seuil de dcision
Effectif

sans recouvrement des concentrations


dun paramtre mesures chez des
patients sains et malades.

Sujets
sains

Sujets
malades

Ce serait le type de distribution observe


dans le cas dun marqueur tumoral idal.

VP

VN

Concentration mesure
VN = vrais ngatifs

VP = vrais positifs

Du fait de la variabilit biologique et dune production basale de marqueurs tumoraux non


lie au cancer, la distribution des concentrations des marqueurs tumoraux mesures chez
les sujets malades et chez les patients sains se chevauchent (figure 18).

Effectif

Figure 18 : Histogramme de distribution


avec recouvrement des concentrations de
marqueurs tumoraux mesures chez des
patients sains et malades.

Seuil de dcision

Sujets
malades

Sujets
sains
VP
VN
FN

FP
Concentration mesure

FN = faux ngatifs FP = faux positifs


VN = vrais ngatifs VP = vrais positifs

79
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

De part et dautre dune valeur seuil, les malades se rpartissent en vrai positifs [VP] ou
faux ngatifs [FN] selon que le test biologique est positif ou ngatif. Les sujets indemnes
sont classs vrai ngatifs [VN] quand le test est ngatif et faux positif [FP] dans le cas
contraire (tableau XV).
Tableau XV : Concentrations des marqueurs tumoraux mesures chez des patients sains et malades.
Sujets malades

Sujets sains

Test positif

Vrais positifs [VP]

Faux positifs [FP]

Test ngatif

Faux ngatifs [FN]

Vrais ngatifs [VN]

2. Performances diagnostiques dun dosage


La qualit diagnostique dun marqueur tumoral se dfinit par sa sensibilit et sa spcificit
(tableau XVI). Ces deux critres importants conditionnent lintrt clinique du marqueur. La
sensibilit [Se] exprime laptitude du dosage dtecter tous les patients malades. Elle est
estime par le pourcentage de VP chez les malades. La spcificit [Sp] exprime laptitude
du dosage ne diagnostiquer que les sujets malades ( lexclusion des sujets sains). Elle
correspond au pourcentage de VN chez les sujets sains.
En pratique clinique, cest la valeur prdictive du rsultat dun test qui est la notion la plus
utile (tableau XVI). La valeur prdictive positive correspond la probabilit dtre malade
lorsque le test est positif. Elle est estime par le pourcentage de VP chez les patients ayant
un test positif. La valeur prdictive ngative correspond la probabilit de ne pas tre
malade quand le test est ngatif. Elle correspond au pourcentage de VN chez les patients
ayant un test ngatif.
Tableau XVI : Sensibilit, spcificit dun test.
Se

Pourcentage de test + chez les sujets malades

Se = VP / [VP + FN]

Sp

Pourcentage de test chez les sujets sains

Sp = VN / [VN + FP]

VPP

Probabilit de maladie si le test est +

VPP = VP / [VP + FP]

VPN

Probabilit de ne pas tre malade si test -

VPN = VN / [VN + FN]

FN = faux ngatif, FP = faux positif, VN = vrai ngatif, VP = vrai positif, Se = sensibilit, Sp = spcificit, VPN = valeur prdictive
ngative VPP = valeur prdictive positive.

80
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3. Courbes ROC
La mthode des courbes ROC (Receiver Operating Characteristics curve) a t dveloppe pour aider les cliniciens et les biologistes fixer avec objectivit les seuils de dcision
dont le dplacement affecte la fois la sensibilit et la spcificit du dosage biologique
[147]. Ainsi, chaque technique de dosage est associe non pas une valeur de sensibilit et de spcificit, mais un ensemble de couples de valeurs correspondant chacun des
seuils dcisionnels possibles [131, 151]. L'allure d'une courbe ROC typique est reprsente figure 19.
Figure 19 : Courbe ROC typique.
1,0
Se

Les courbes ROC montrent la relation


entre la probabilit de dclarer atteint un
individu rellement malade (sensibilit) et
la probabilit de dclarer atteint un individu rellement indemne (1-Sp) pour
toute la gamme des valeurs du seuil de
dcision.

0,8
0,6

0,4

0,2
1-Sp
0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sp = Spcificit

Se = Sensibilit

Les courbes ROC ont t lorigine destines limiter la variabilit dans linterprtation de
rsultats de tests face une situation diagnostique donne. Elles sont trs largement utilises pour comparer les performances de plusieurs tests biologiques. La forme des courbes permet davoir une vision globale et rapide de ces performances (figure 20).
Figure 20 : Exemples de courbes ROC.
1,0
Se
0,8

0,6

0,4

Marqueur idal
Marqueur intressant
Marqueur inintressant

0,2

Sur ce schma figurent les courbes du


marqueur parfait (S = 1), celle du marqueur intressant (S > 12 ) et celle du marqueur inintressant (S = 12 ). Un marqueur
sera dautant meilleur que la surface
sous sa courbe est proche de 1 [131].

1-Sp
0,0

0,2

0,4

Se = Sensibilit

0,6

0,8

1,0

S : surface

Sp = Spcificit

81
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

4. Choix du seuil de dcision


Le choix du seuil de dcision permettant de distinguer les sujets sains des sujets malades
est toujours le rsultat dun compromis entre la sensibilit et la spcificit en fonction de la
localisation tudie et de la situation clinique envisage. Par consquent, la notion classique de valeurs usuelles est inapplicable aux marqueurs tumoraux en dehors du diagnostic initial.
a. Dplacement du seuil vers les faibles valeurs
Si le seuil est dplac vers les faibles valeurs, le nombre de FN diminue tandis que celui
des FP augmente : le test sera de plus en plus sensible et de moins en moins spcifique
(figure 21).
Figure 21 : Dplacement du seuil vers les
Seuil de dcision
Effectif

basses concentrations.

Situation thorique correspondant au


diagnostic dune maladie grave et curable, ne ncessitant pas dexploration
complmentaire lourde, dangereuse ou
coteuse.

Sujets
malades

Sujets
sains
VP

FP

VN

Concentration mesure
FP = faux positifs

VN = vrais ngatifs

VP = vrais positifs

Le choix dune valeur seuil trop faible a des rpercussions multiples. Elle engendre un nombre important dexplorations complmentaires chez des sujets qui nen ont pas besoin,
posant la fois des problmes thiques dans la mesure o ces explorations ne sont pas
dnues de risque, et des problmes conomiques lorsquil sagit dexplorations sophistiques et coteuses.

82
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b. Dplacement du seuil vers les valeurs leves


A loppos le dplacement du seuil vers les valeurs leves augmente le nombre de FN et diminue
celui des FP : le test est de plus en plus spcifique et de moins en moins sensible (figure 22).
Figure 22 : Dplacement du seuil vers les
Seuil de dcision
Effectif

concentrations leves.

Situation thorique correspondant au


diagnostic dune maladie ncessitant
linstitution dun traitement trs lourd
avec des consquences graves sil est
appliqu des FP. Cest le cas des marqueurs tumoraux.

Sujets
malades

Sujets
sains

VN
FN

FP = faux positifs

VP

Concentration mesure
VN = vrais ngatifs VP = vrais positifs

Le choix dune valeur seuil trop leve aura galement des rpercussions humaines en termes de perte de chances. Elle carte du diagnostic un nombre important de malades qui
pour la plupart seront revus ultrieurement, porteurs dune maladie plus volue et pour
laquelle la thrapeutique risque dtre moins efficace.

83
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c. Influence de la prvalence de la maladie


La valeur seuil de positivit dun test doit tre fixe en fonction de la prvalence de la maladie dans la population concerne. Elle peut tre diffrente selon que lexamen est ralis
dans le cadre dun dpistage de masse dans la population gnrale o la prvalence est
faible ou selon quil est envisag comme examen diagnostique dans un service spcialis
(prvalence leve). Dans le premier cas, il faudra privilgier la spcificit pour limiter le
nombre de FP et dans la seconde situation, il faudra au contraire privilgier la sensibilit.
d. Influence du statut biologique
Parmi les facteurs biologiques susceptibles dinfluencer le seuil de dcision, lge joue un
rle prpondrant.
Exemple du PSA

Bien que laugmentation naturelle du volume de la prostate chez le sujet vieillissant entrane une augmentation rgulire du PSA aprs 50 ans [161], lajustement des valeurs seuils
de PSA lge a peu dintrt dans la pratique individuelle sauf chez les patients de moins
de 60 ans [185].
Exemple de lAFP

La perte progressive de la capacit ftale de synthse de lAFP par le nouveau-n ncessite de dfinir des tables de valeurs normales pour valuer les niveaux dAFP au cours des
300 premiers jours de la vie [30, 90, 162, 247, 265].
Exemple du CA 125

Le statut mnopausique qui a une influence sur le niveau des concentrations de CA 125
[3] doit tre pris en compte au moment de l'interprtation des valeurs.

84
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

5. Valeurs seuils
Les valeurs seuils des principaux marqueurs tumoraux correspondent une utilisation diagnostique et une discrimination optimale au sein de la population gnrale des populations
de sujets sains et malades. La plupart de ces valeurs sont donc inadaptes linterprtation
des rsultats de marqueurs tumoraux sous traitement ou aprs la squence thrapeutique.
Les valeurs seuils des principaux marqueurs tumoraux figurent dans le tableau XVII.
Tableau XVII : Valeurs seuils de quelques marqueurs tumoraux sriques.
ACE

< 5 g.L-1

CA 72.4

< 6 kU.L-1

hCG

< 10 U.L-1

AFP

< 10 g.L-1

CT

< 10 g.L-1

hCG libre

< 0,1 g.L-1

2micro

< 2,5 g.L-1

Cyfra 21.1

< 2,5 g.L-1

hCG libre

< 3 g.L-1

CA 125

< 35 kU.L-1

OVCA

< 33,5 kU.L-1

NSE

< 25 g.L-1

CA 15-3

< 30 kU.L-1

PAP

< 3 g.L-1

Tg

< 70 g.L-1

CA 19.9

< 37 kU.L-1

PSA

Selon ge

SCC

< 2,5 g.L-1

ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-ftoprotine, 2-micro : 2-microglobuline, CA : Cancer Antigen, CT : calcitonine, hCG : hormone chorionique gonadotrope, hCG libre : sous unit libre de lhCG, hCG libre : sous unit libre de
lhCG, NSE : Neuron Specific Enolase, OVCA : Ovarian Cancer Antigen, PAP : phosphatase acide prostatique, PSA : Antigne
spcifique de prostate, SCC : Squamous Cell carcinoma, Tg : thyroglobuline.

 Femme (hors grossesse). LhCG est indtectable chez lhomme.

Il est important de rappeler que ces valeurs, tires de la littrature, ne sont donnes qu titre
indicatif et que chaque valeur seuil doit tre reprcise avec la technique de dosage utilise
[16, 72]. Ainsi le seuil de 35 kU.L-1 du CA 125, utilis par tous les biologistes, varie-t-il selon
les techniques de 18 kU.L-1 53 kU.L-1 (rapport un trois) [252].

85
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D. CINTIQUE DES MARQUEURS TUMORAUX PENDANT LE TRAITEMENT


Il est difficile de prsenter les profils volutifs dun marqueur sans faire au pralable un rappel
succinct des problmes rencontrs dans lanalyse des courbes dvolution. Ces gnralits
porteront sur les prcautions dordre mthodologique, les modalits danalyse de courbe ainsi
que sur les rgles de calcul et dinterprtation des diffrents paramtres cintiques [190].

I. Modles compartimentaux
Lanalyse compartimentale est bien connue des gens qui ralisent des tudes de cintique
cellulaire [37].

1. Modle monocompartimental
Une dcroissance exponentielle du marqueur est compatible avec un systme monocompartimental [132] (figure 23).
Figure 23 : Modle un compartiment

ENTRE
[Marqueur tumoral]

DILUTION

Echelle semi-logarithmique
1000

100

10

SORTIE

1
Temps

Le marqueur dcrot selon une cintique exponentielle.

86
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Le modle monocompartimental fait lhypothse dune dilution instantane du marqueur


dans un espace virtuel o sa rpartition est homogne. Ce compartiment de dilution (dont
fait partie lespace vasculaire) est souvent une notion abstraite sans ralit physiologique ou
anatomique connue [246]. Dans ce milieu, la variation de concentration du marqueur (dC) au
cours du temps (dt) dpend de sa concentration srique instantane (C) et de sa constante
de renouvellement apparente (k). Cette relation scrit :
dC/dt = - k.C
Ce qui sintgre en :
C = C0.e-kt
formule dans laquelle C0 est la concentration initiale du marqueur avant traitement et t le
temps mesur aprs institution de celui-ci. Le signe ngatif indique que la concentration diminue dans le temps.
Dans ces conditions le logarithme de la concentration du marqueur varie linairement en
fonction du temps. Cette reprsentation dite en coordonnes semi-logarithmiques utilise
une chelle logarithmique pour laxe des concentrations et une chelle arithmtique pour
laxe du temps. Lquation de la droite est :
Ln(C) = Ln(C0) k.t
La linarit est obtenue avec les logarithmes npriens [Ln] et les logarithmes dcimaux
[log]. Le passage de lun lautre seffectue selon la relation :
Ln(c) = 2,303.log(c).
Lquation de la droite devient
log(C) = log(C0) K.t
avec
K = k/2,303
Ce processus se caractrise par son temps de demi-vie apparente (T12 ) (figure 24).
T 12 = 0,693/k ou T 12 = 0,30/K
Le temps de demi-vie, souvent simplifi en demi-vie, est lintervalle de temps ncessaire

[Marqueur tumoral]

pour que la concentration de marqueur diminue de moiti [138].


Figure 24 : Reprsentation schmatique
dune dcroissance monoexponentielle en
coordonnes semi-logarithmiques.

1000
Co

Dans un modle monocompartimental


la demi-vie (T 12 ) est constante.

Co /2
100
Co /4
10
Co /8
1

1
T_
2

1
T_
2

1
T_
2

Temps

87
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

a. Traitement des donnes en temps rel


Le traitement des donnes au fur et mesure de leur arrive repose sur la reprsentation des
points exprimentaux en coordonnes semi-logarithmiques et le calcul des temps de demivie instantane [T 12 n] entre deux concentrations successives de marqueur Cn et Cn+1 mesures aux temps tn et tn+1. La relation scrit :
1

Cn+1 = Cn.e-0,693.t/T 2n
avec t = tn+1-tn. Le temps de demi-vie instantane est obtenu par la formule :
T 12 n = 0,693.t/Ln(Cn/Cn+1)
Soit lexemple dune cintique de CA 125 observe chez une patiente porteuse dune tumeur
ovarienne traite par chimiothrapie (figure 25).
Figure 25 : Analyse en temps rel dune
cintique dcroissante monoexponentielle de CA 125.

[CA 125] (kU.L-1)

Chimiothrapie
1000

100

1 0 =12,1 jours
T_
2
1 1 = 9,2 jours
T_
2
1 2 =10,5 jours
T_
2

10

1
Temps
CA = Cancer Antigen

1 n = demi-vie instantane
T_
2

valeurs usuelles

Donnes relatives lanalyse dune cintique de dcroissance monoexponentielle


de CA 125.

Dates

CA 125 (kU.L-1)

25/08/2002

850

15/09/2002

255

06/10/2002

52

27/10/2002

13

17/11/20002

10

La dcroissance est linaire en coordonnes semi-logarithmiques et les temps de demi-vie


semblables jusqu obtention de la valeur basale
b. Traitement rtrospectif des donnes
La mthode consiste tracer une droite au milieu de 3 points exprimentaux aligns (au
moins), den calculer la pente et den dduire la valeur du T 12 (figure 26).

88
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 26 : Analyse graphique de la cintique dcroissante monoexponentielle de


CA 125.

Chimiothrapie
[CA 125] (kU.L-1)

1000
_

Calcul du temps de demi-vie initial partir


de quatre points aligns.

T 12 =10,4 jours
[9,0-12,4 jours]
r =1,00

100

10

1
CA = Cancer Antigen

1 = demi-vie
T_
2

Temps

valeurs usuelles

2. Modle bicompartimental
Une dcroissance de marqueur biexponentielle suggre lexistence dun compartiment de
dilution supplmentaire et est compatible avec un modle bicompartimental change rversible [in 132] (figure 27).

ENTRE

CONCENTRATION
CENTRALE
DU MARQUEUR

Echange

CONCENTRATION
PRIPHRIQUE
DU MARQUEUR

[Marqueur tumoral]

Figure 27 : Modle deux compartiments.

1000

Echelle semi-logarithmique

100

10

1
SORTIE

Temps

Le marqueur dcrot selon une cintique biexponentielle.


Chaque phase exponentielle est caractrise par son propre T 12 [138].

89
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

L quation est de la forme


C = Ae-t + Be-t.
o C est la concentration centrale (plasmatique) du marqueur tout instant, A et B les
concentrations initiales de chacune des deux exponentielles, et les constantes de renouvellement des deux processus de premier ordre.
Le T 12 de chaque composante est calcul de la manire suivante :
T 12 = 0,693/ et T 12 = 0,693/
a. Traitement des donnes en temps rel
Ce traitement repose sur la reprsentation des points exprimentaux en coordonnes semilogarithmiques et le calcul des temps de demi-vie instantane. La difficult de cette rsolution rside dans lidentification et le signalement rapides dun changement de pente significatif. Lexemple suivant correspond lvolution de l'hCG chez une patiente porteuse dune
tumeur placentaire sous traitement (figure 28).
Figure 28 : Analyse graphique en temps
rel dune cintique dcroissante bi-exponentielle dhCG.

[hCG] (U.L-1)

Chimiothrapie
6

10

10

10

1
_

T 2 0 =1,9 jours
1
_

T 2 1= 2,2 jours
1
_
T 2 2 =1,9 jours
1
_

T 2 3 = 3,2 jours

10

10

10

1
T_
4 = 5,5 jours
2
1
T_
5 = 8,2 jours
2
1
1
T_
7= 10,7 jours
T_
26=
2

Temps
hCG = hormone gonadotrope chorionique
1 n = demi-vie instantane
T_
2

Donnes relatives lanalyse graphique dune


cintique de dcroissance biexponentielle de
hCG observe chez une patiente porteuse dune
tumeur trophoblastique traite par chimiothrapie.

Les 3 premires valeurs de T 12 sont semblables et basses (1,9 et 2,2 jours).


Lallongement des T 12 est souponn la cinquime mesure (T 12 3 = 3,2 jours) et confirm
partir de la sixime (T 12 4 = 5,5 jours).
Dates

[HCG] (U.L-1)

06/04/2000

310 000

10/04/2000

70 000

11/04/2000

50 954

17/04/2000

5 535

25/04/2000

989

02/05/2000

411

09/05/2000

227

15/05/2000

154

22/05/2000

98

b. Traitement rtrospectif des donnes


La rsolution mathmatique a posteriori de ce modle permet daffiner linterprtation biologique et de prciser limportance de la composante tumorale rsistante.

90
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Cette analyse ncessite de dcomposer la courbe (coordonnes semi-logarithmiques) en


commenant par la seconde composante. Celle-ci est, aux temps tardifs, la seule contributive la dcroissance plasmatique du marqueur [in 132].
La seconde composante est trace et prolonge jusqu laxe des ordonnes. Les concentrations de cette composante chaque date de prlvement sont lues. Ces valeurs sont
reportes sur un tableau et dduites des concentrations mesures aux temps prcoces.
Cette diffrence est reporte sur le graphe et la droite correspondant la phase rapide dlimination du marqueur trace. Le temps de demi-vie de chaque composante est calcul,
ainsi que les proportions relatives de marqueur lie la composante lente [P.R.]
(P.R. = B / C0) et la composante rapide [P.R.] (P.R. = 1 - P.R.). La dcomposition graphique de la cintique dcroissante d'hCG est reprsente figure 29. Le tableau XVIII rsume la signification et le mode de dtermination ou de calcul des diffrents critres cintiques

[hCG] (U.L-1)

d'une courbe dcroissante biexponentielle.


Figure 29 : Rsolution a posteriori de
la cintique de dcroissance biphasique
de lhCG.

Chimiothrapie
106
307495

1
T_
2 =1,9 jours
[1,9 - 1,9 jours]
r =100

1 = 9,7 jours
T_
2

[8,8 - 10,9 jours]


P.R. = 0,8%
r =1,00

104
2505
102

1 = 1,9 jours
T_
2
[1,8 - 1,9 jours]
P.R. = 99,2%
r =1,00

Celle-ci prsente un T 12 initial court, une


composante rapide majoritaire
(T 12 = 1,9 jours) et une composante lente
minoritaire (T 12 = 9,7 jours).
1 = demi-vie initiale
T_
2
1 = demi-vie de la composante rapide
T_
2

P.R. = pourcentage de marqueur li la composante rapide

A
Temps

1 = demi-vie de la composante lente


T_
2

P.R. = pourcentage de marqueur li la composante lente

Calculs relatifs la dcomposition en deux composantes de la cintique de dcroissance biexponentielle de lhCG


[hCG] (U.L-1)

[hCG] (U.L-1)

[hCG] (U.L-1)

Mesure

Composante lente [B]

Composante rapide [A]

06/04/2000

310000

2505

307495

10/04/2000

70000

1885

68115

11/04/2000

50954

1756

49198

17/04/2000

5535

1146

4389

25/04/2000

989

649

340

02/05/2000

411

394

17

09/05/2000

227

240

15/05/2000

154

157

22/05/2000

98

95

Dates

91
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Tableau XVIII : Tableau rcapitulatif des diffrents critres cintiques caractristiques dune dcroissance biexponentielle de marqueur et de leurs modalits dobtention.
Symbole

Dtermination

Signification

Pente initiale

Constante de renouvellement initiale

T 12

0,693 / k

Demi-vie initiale

()

Pente composante rapide (lente)

Constante de renouvellement de la composante rapide (lente)

0,693 /a ()

Demi-vie de la composante rapide (lente)

C0

Mesure

Concentration initiale du marqueur

A (B)

Lues sur le graphe

Concentrations initiales de la composante rapide (lente)

P.R.

B / C0

Proportion relative de marqueur lie la composante lente (%)

P.R.

1 - P.R.

Proportion relative de marqueur lie la composante rapide (%)

T12

()

3. Autres modles compartimentaux


Dans les conditions normales de prescription des marqueurs tumoraux, il est illusoire dvoquer des modles compartimentaux plus complexes.

4. Choix et validation du modle


Dans la ralit les points exprimentaux se rpartissent de part et dautre dune droite dont
il faut trouver le trac le plus probable statistiquement par des mthodes dajustement des
courbes aux donnes exprimentales. Cet ajustement un modle mono- ou biexponentiel
peut tre obtenu laide de la mthode des moindres carrs (droite de rgression) par comparaison des variances rsiduelles avec le test de F. Lintervalle de confiance 95% des
temps de demi-vie doit tre calcul.

5. Libration rsiduelle du marqueur


La libration rsiduelle dun marqueur sous traitement radical dpend de plusieurs facteurs.
a. Influence du type de marqueur
Certains marqueurs cibls tels que le PSA (cancer de la prostate), la CT (cancer mdullaire de
la thyrode), la Tg (cancer diffrenci de la thyrode) ou encore lhCG chez lhomme (tumeur
germinale) prsentent un site unique de production. Aprs radication dune tumeur localise
seule secrtrice (hCG chez lhomme) ou ablation totale du seul organe producteur (thyrode,
prostate), la concentration du marqueur diminue rapidement jusqu devenir indtectable.
En revanche pour les marqueurs ubiquitaires tels que les carbohydrates ou lACE il persiste
une libration physiologique du marqueur dont la concentration, qui reste dtectable, doit se
maintenir dans la fourchette des valeurs usuelles.

92
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Influence de la nature du traitement


La mort cellulaire, dfinie comme la perte irrversible de la capacit de prolifration, peut tre
immdiate ou diffre. La mort cellulaire immdiate se caractrise par larrt de toute fonction et une pycnose prcoce, avant mme lentre en mitose. Ce phnomne peu frquent
nest quasiment obtenu quaprs le traitement chirurgical radical dune lsion localise.
Dans la plupart des autres cas (traitement systmique, radiothrapie dose conventionnelle)
la mort cellulaire ne survient pas immdiatement et les cellules traites peuvent se diviser plusieurs fois avant de se lyser. Ce phnomne explique le dlai observ entre linstitution du traitement et la rgression clinique du volume tumoral. Ce sursis est lorigine dune libration
rsiduelle transitoire du marqueur qui ralentit sa dcroissance et allonge son temps de demivie apparent. Le tableau XIX rsume les caractristiques de la libration rsiduelle du marqueur tumoral selon le type de marqueur et la nature du traitement.
Tableau XIX : Caractristiques de la libration rsiduelle d'un marqueur.
Marqueur
Spcifique

Ubiquitaire

Traitement

Libration rsiduelle du marqueur

CR radicale

Nulle

RT, CT

Tumorale transitoire

CR radicale

Physiologique

RT, CT

Tumorale transitoire et physiologique

CR : chirurgie, CT : chimiothrapie. RT : radiothrapie.

Deux modles diffrents sont alors envisager (figure 30) :


Figure 30 : Eradication chirurgicale complte.
ENTRE
(Libration rsiduelle)

[MARQUEUR]

[MARQUEUR]

SORTIE

SORTIE

Eradication chirurgicale complte dune lsion


scrtant un marqueur spcifique.

Eradication dune lsion scrtant un marqueur


ubiquitaire (chirurgie radicale, chimiothrapie ou
radiothrapie) et dune lsion scrtant un marqueur spcifique (chimiothrapie ou radiothrapie).

93
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

6. Contraintes mthodologiques
a. Calendrier de dosages
Le calendrier de dosage (prcocit des prlvements par rapport au traitement et rythme des
prlvements) conditionne le type apparent de dcroissance dun marqueur, la valeur et la
signification de la demi-vie calcule. Soit l'exemple d'une cintique de dcroissance de PSA
observe aprs prostatectomie radicale (figure 31).
Figure 31 : Cintique de dcroissance de

[PSA] (g.L-1)

Prostatectomie
10

PSA aprs prostatectomie radicale.


Daprs Stamey [222]

1
T_
= 12,6 heures
2
1
T_
= 2,2 jours
2

0,1
1

6 Temps (jours)

Aprs prostatectomie radicale la dcroissance du PSA est biexponentielle.


La premire composante (T 12 = 12,6 heures)
correspond l'limination du PSA relargu
au moment de l'acte chirurgical.
La seconde composante (T 12 = 2,2 jours)
traduit la diminution du volume tumoral
aprs chirurgie.

prlvements prcoces (H1,H3,H6,H12)


prlvements tardifs (J1 J7)

Prlvements prcoces

Les prlvements effectus dans les heures qui suivent la chirurgie montrent une dcroissance de PSA apparemment monoexponentielle et rapide.
Prlvements tardifs

Les prlvements effectus dans les jours qui suivent l'acte chirurgical montrent une dcroissance de PSA apparemment monoexponentielle et lente.
Prlvements prcoces et tardifs

Si les prlvements sont effectus dans les heures puis dans les jours qui suivent l'acte chirurgical, la dcroissance du marqueur apparat biexponentielle.
Cet exemple illustre linfluence de lchantillonnage sur le type apparent de dcroissance
du PSA et la valeur de sa demi-vie apparente [160, 222], Ce phnomne a t dcrit aprs
chirurgie pour dautres marqueurs : PSA libre [184, 188], PAP [256], CT [87], CA 19-9 [149,
269], AFP [100, 269] et ACE [137]).

94
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Respect du calendrier de dosage


Une fois que le calendrier de dosage a t fix, il doit tre respect. Ce respect scrupuleux du
rythme des dosages conditionne la facilit de lanalyse de la courbe et la prcision du calcul
des paramtres qui lui sont associs.
Sous chimiothrapie, par exemple, il est indispensable de disposer dune concentration de
marqueur tumoral avant chaque cycle [190, 258]. La figure 32 illustre le risque d'erreur associ l'exploitation d'une cintique incomplte.
Figure 32 : Non respect du rythme des

[Marqueur]

10
10

10

dosages

Chimiothrapie
H1

Le marqueur nayant pas t dos avant la


2me cure de chimiothrapie il est impossible de trancher entre les hypothses
H1 (tumeur sensible),
H2 (tumeur rsistante)
H3 (tumeur partiellement rsistante).

H2

H3
10
Nadir

1
1

N cure

Concentrations mesures
Hypothses [H]
1 court et dcroissance monophasique
H1 = T _
2

1
T_
= demi-vie
2

valeurs usuelles

1 allong et dcroissance monophasique


H2 = T _
2
1 court et dcroissance biphasique
H3 = T _
2

Le biologiste doit donc sabstenir de toute analyse graphique sil ne dispose pas de lensemble des valeurs et sinterdire de remplacer des valeurs manquantes par des concentrations
mesures dans dautres laboratoires..

95
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

c. Respect du mode de calcul de la demi-vie


La valeur dune demi-vie, et donc son seuil dinterprtation, dpendent troitement de la
mthode de calcul de ce paramtre. Sous chimiothrapie, dans les cancers ovariens, le seuil
communment dcrit pour les demi-vies de CA 125 calcules sur 2 points est de 20 jours [50,
88, 89, 250]. Ce mme seuil est de 14 jours lorsque la demi-vie est calcule partir dau moins
trois points aligns [193]. La figure 33 illustre linfluence de la mthode de calcul sur la valeur
de la demi-vie.
Figure 33 : Influence de la mthode de
calcul de la valeur de la demi-vie.

Traitement
104

Selon la mthode de calcul utilise la valeur


de la demi-vie varie du simple au triple [193,
250]

1 = 22 jours
T_
2

[Marqueur]

103

102

1 = 7 jours
T_
2
1 = 17 jours
T_
2

10
1

5 N cure

1 = demi-vie
T_
2
1 sur tous les points
Calcul du T_
2
1 sur les points aligns
Calcul du T_
2
1 sur les 2 points extrmes
Calcul du T_
2

d. Signification des temps de demi-vie


Un biologiste doit toujours rechercher la signification d'un temps de demi-vie avant de l'interprter. L'exemple illustr par la figure 31 montre que seule la demi-vie de PSA calcule partir de prlvements tardifs traduit la rduction du volume tumoral et a une relle utilit clinique.
e. Apprciation des processus exponentiels
Lidentification dun processus exponentiel ncessite de disposer dau moins 3 points exprimentaux aligns [138].
f. Prcision des calculs
Le calcul du temps de demi-vie associ ncessite galement de disposer dau moins 3 points
exprimentaux aligns [138]. Au-del, la prcision est d'autant plus importante que le nombre
de points est important.

96
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

g. Respect dun ratio valeur initiale/concentration basale leve


Un ratio faible (concentration initiale trop basse ou nadir trop lev) allonge artificiellement la
demi-vie (demi-vie ininterprtable) et/ou en rend le calcul trs imprcis (atteinte trop rapide de
la ligne de base) [190] (figure 34).
Figure 34 : Ratio valeur initiale/valeur basale trop faible.

10

Traitement
1 allong
T_

102

Dcroissance
monoexponentielle

[Marqueur]

[Marqueur]

10

Nadir faible

Traitement
1
_
T 2 allong
Dcroissance
monoexponentielle

Nadir lev
10

1
Temps

Temps

1
T_
= demi-vie
2

valeurs usuelles

Concentration initiale trop faible

Nadir trop lev

h. Extrapolation au del des points de mesure


Aprs dtermination du temps de demi-vie initial, lextrapolation du modle de dcroissance
du marqueur au del du dernier point de mesure nest pas licite et lanalyse graphique doit tre
poursuivie jusqu la valeur basale [190].
i. Facilit dobtention des rsultats
Les techniques manuelles sur papier semi-logarithmique permettent dobtenir dexcellents
rsultats mais demandent un temps de ralisation important. En pratique courante, lutilisation
dun tableur permet lautomatisation des tapes de calcul et suffit une tude cintique [132].
j. Influence de la mthode de dosage
Nous avons vu prcdemment que la concentration dun mme chantillon pouvait varier de
faon parfois spectaculaire dune technique de dosage lautre [52, 252]. En revanche si on
sintresse non plus aux valeurs absolues mais aux variations de concentrations (valeurs relatives) celles-ci diffrent peu dune technique lautre. A titre dexemple, sous chimiothrapie,
la valeur seuil du nadir de CA 125 varie selon les techniques dans un rapport de 1 4

97
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

(7 28 kU.L-1) alors que dans le mme temps le seuil des demi-vies ne varie que dans un rapport de 1 1,4 (11 15 jours).

II. Critres biologiques defficacit thrapeutique


Sous traitement, le profil volutif dun marqueur peut comporter jusqu quatre phases successives : une augmentation initiale fugace (effet pointe), une dcroissance exponentielle parfois suivie d'une composante plus lente et la ligne de base (figure 35) [96, 128, 190].
Figure 35 : Reprsentation dune courbe thorique dvolution de marqueur sous traitement trace en
coordonnes semi-logarithmiques.

Traitement

[Marqueur tumoral]

Effet pointe
Co
1)
Dcroissance initiale (T_
2

100

Seconde composante
10

Ligne de base (nadir)


1
Temps
1 = demi-vie
T_
2

Co =concentration initiale

1. Concentration initiale du marqueur


La concentration de marqueur mesure avant linstitution du traitement (le jour mme si possible) [190] est la valeur de rfrence indispensable pour juger de lefficacit thrapeutique [in
14, in 75]. Cette valeur initiale doit tre suffisamment leve pour permettre une analyse graphique et le calcul du temps de demi-vie [190, 250].

2. Augmentations paradoxales
Des augmentations paradoxales et transitoires du marqueur peuvent tre observes en phase
initiale de traitement.

98
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

a. Aprs chirurgie
Ces augmentations fugaces, souvent appeles "effet-pointe", sont observes dans les minutes
qui suivent une chirurgie carcinologique, Elles traduisent une libration ("relargage") du marqueur au moment de la manipulation peropratoire de la tumeur et concernent de nombreux
marqueurs parmi lesquels le PSA [222], le PSA libre [188], la PAP [256], la CT [87], le SCC [111].
Llvation post-chirurgicale de CA 125 plus tardive est lie lirritation pritonale iatrogne
(figure 36) [19, 251, 267].
Figure 36 : Effet pointe aprs chirurgie

[CA 125] (kU.L-1)

104

de rduction tumorale (cancer de lovaire).

Chirurgie partielle
Chimiothrapie

Aprs chirurgie llvation du CA 125 passe


par un maximum 15 jours.

Effet pointe

Le retour du marqueur ltat basal peut


ncessiter jusqu deux mois.

103

102

10
Temps
valeurs usuelles

CA = cancer Antigen

b. Sous radiothrapie
Une augmentation transitoire du PSA survient chez 30% des patients traits par curiethrapie
interstitielle. Cet effet de rebond ("bounce effect"), qui peut sobserver jusqu 24 mois aprs
limplantation des grains dIode 125, serait de bon pronostic [170].
c. Sous traitement systmique
Une augmentation transitoire et paradoxale de marqueur en phase initiale dun traitement systmique correspond au syndrome de lyse tumorale (figure 37) : CA 15-3 et ACE dans les cancers du
sein [123, 211], ACE dans les cancers coliques [213], CA 125 dans les cancers ovariens [190], NSE
dans les carcinomes broncho-pulmonaires petites cellules [26, 259], AFP dans lhpatocarcinome [33], AFP et hCG dans les tumeurs testiculaires non sminomateuses [67, 113, 206, 258].
Ce syndrome ne doit pas tre confondu avec la progression tumorale sous traitement (figure 37) :
li leffet cytolytique de la chimiothrapie, il est variable en intensit et en dure (1 3 mois) mais
est exceptionnellement observ aprs la seconde cure de chimiothrapie. Il ne semble pas avoir
de valeur pronostique long terme [113].

99
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 37 : Profil volutif caractristique


du syndrome de lyse tumorale.

Le syndrome de lyse tumorale traduit une


libration du marqueur par la tumeur conscutive une lyse cellulaire massive. Ce syndrome na pas de valeur pronostique long
terme et les valeurs de la demi-vie, du nadir
et le type de dcroissance sont variables.

Ce syndrome ne doit pas tre non plus confondu avec un phnomne de " flare-up " observ
lors du traitement du cancer prostatique par analogue de la LH-RH sans adjonction danti-androgne ou dstrogne. Ce traitement saccompagne dans 4% 6% des cas dune lvation de
PSA secondaire la stimulation hypophysaire transitoire [68, 201].

3. Demi-vie initiale
Le temps de demi-vie du marqueur est le premier indicateur defficacit thrapeutique : (figure
38) [190]. Le seuil dinterprtation dun temps de demi-vie dpend de la nature du traitement
institu.
Figure 38 : Modalit dinterprtation de
lefficacit thrapeutique partir du temps
de demi-vie.

Toute demi-vie allonge signe lchec du


traitement institu [96, 237].
A loppos, une demi-vie courte est indicatrice dune efficacit thrapeutique totale ou
dune efficacit thrapeutique partielle.

Efficacit
thrapeutique
totale ou partielle

100
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

a. Aprs chirurgie
Les temps de demi-vie des principaux marqueurs aprs chirurgie sont connus (avec une certaine imprcision tout de mme, cause du petit nombre de cas explors) (tableau XX) [23, 72].
Les marqueurs sur fond bleu ont des temps de demi-vie trs courts (quelques heures); leur calcul ncessite des prlvements prcoces.
Tableau XX : Demi-vies vraies des principaux marqueurs tumoraux aprs chirurgie radicale.
MT

[Ref]

ACE

[38]

AFP

[100, 247]

CA 125

[36, 58]

CA 19-9
CT

[140]
[87]

T 12

MT

2,5 j [0,8 - 10 j]

hCG libre

[23]

3-4h

4,0 j [+/- 0,9 j]

hCG libre

[23]

2h

4,8 j

PSA

[160]

3,2 j (+/- 0,09 j)

4,9 j (+/- 1,1 j)

PSA libre

[184]

1,4 j (+/- 0,7 j)

30 h

SCC

[269]

2,2 h [0,7 - 4,6 h]

[Ref]

T 12

Cyfra21-1

[269]

1,5 h [0,6 - 2,6 h]

Tg

[110]

65,2 h (+/- 4,3 h)

hCG

[136]

18 - 30 h

TPA

[269]

2,2 h [0,7-4,2 h]

ACE : Antigne carcino-embryonnaire, AFP ; Alpha-factoprotne, CA : Cancer Antigen, CT ; calcitonine, h : heure, hCG : hormone chorionique
gonadotrope, hCG libre : sous unit libre de lhCG, hCG libre : sous unit libre de lhCG, j : jour, MT : marqueur tumoral, PSA : Antigne
spcifique de prostate, ref. : rfrence, SCC : Squamous Cell carcinoma, T 21 : demi-vie, Tg : thyroglobuline, TPA : antigne polypeptique tissulaire.

Aprs chirurgie tumorale macroscopiquement complte, une demi-vie allonge traduit la persistance dune libration rsiduelle de marqueur et lchec du traitement radical [96] : AFP, hCG et
tumeurs germinales [100, 126, 134], AFP et hpatocarcinome ou tumeur germinale ovarienne
[100], PSA et cancer de la prostate [160, 177, 204, 222], ACE et cancer colique [45] ou broncho-pulmonaire [55].
La concentration du CA 125 est trop influence par les remaniements inflammatoires post-chirurgicaux pour tre un bon indicateur du geste chirurgical [19, 183, 251, 267].
b. Sous radiothrapie
Lintrt pronostique sur la survenue de rcidives de la demi-vie du PSA aprs radiothrapie
externe (en moyenne 1,6 mois) est controvers [257, 271, 272]. Ceci tient essentiellement au fait
que les tudes de demi-vies dbutent trop tt aprs la fin de la radiothrapie. Elles nintgrent ni
les lvations transitoires du marqueur observes aprs la premire dose de rayons [257] ni le
fait que la dcroissance du PSA est tardive (du fait de la mort cellulaire diffre). Elles ne tiennent
pas compte non plus du fait que cette dcroissance peut tre bi-exponentielle du fait dune possible libration rsiduelle physiologique de PSA lie la persistance de quelques cellules prostatiques normales.

101
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

c. Aprs castration chirurgicale


Aprs castration chirurgicale une demi-vie du PSA infrieure 15 jours serait de meilleur
pronostic [145].
d. Sous traitement systmique
Sous chimiothrapie, seuls quelques temps de demi-vie de marqueurs sont connus avec prcision (tableau XXI).
Tableau XXI : Demi-vies de marqueurs tumoraux sous chimiothrapie.
MT

[Ref]

T 12

hCG

[133]

[1,0 2,2 jours]

AFP

[133]

[3,7 5,2 jours]

CA 125

[193]

9,8 +/- 1,8 jours

ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-ftoprotine, CA : Cancer Antigen, hCG : hormone chorionique gonadotrope, MT : marqueur tumoral, ref. : rfrence, T 21 : demi-vie.

Sous chimiothrapie lallongement du temps de demi-vie signe une inefficacit thrapeutique


totale et un mauvais pronostic [23]: CA 125 et tumeurs ovariennes [50, 88, 89, 190, 191, 250],
AFP et hpatocarcinome [33, 34], ACE et tumeurs coliques [119], NSE et cancer broncho-pulmonaire petites cellules [32]. Dans les tumeurs testiculaires, la valeur pronostique de la demivie de lhCG, comme celle de lAFP, semble intressante [13, 94, 95, 115, 134, 142, 153, 237,
245, 258, 263, 266].

4. Cintique tardive de dcroissance


Quand la demi-vie initiale est courte, la recherche dune seconde composante de dcroissance
est indispensable pour distinguer une efficacit thrapeutique totale dune efficacit thrapeutique partielle. Cette seconde composante est trs souvent observe des niveaux de concentrations proches des valeurs usuelles ; elle est toujours associe une demi-vie plus longue que
celle de la premire composante [190].
a. Aprs chirurgie
Aprs chirurgie tumorale complte, une seconde composante de dcroissance du MT signe la
persistance dun tissu scrtant, quil soit tumoral (ACE et cancer colique [137, 141], hCG et AFP
et tumeur germinale [260], PSA et cancer [64]) ou physiologique (ACE et adnocarcinome pulmonaire [172, 253], hCG et mole [69, 152, 199, 207, 268], AFP dans les premiers mois de vie
[162, 248, 265]).

102
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Sous traitement systmique


Sous chimiothrapie, une seconde composante de dcroissance du marqueur signe souvent
lexistence dune composante tumorale chimiorsistante : CA 125 et cancers ovariens [190,
193], AFP, hCG et tumeurs testiculaires [112, 260, 263], AFP et hpatocarcinomes ou tumeurs
ovariennes germinales [260].
Il faut toujours tre prudent dans linterprtation dune seconde composante et liminer demble toutes les tiologies non spcifiques : synthse physiologique ou altration des fonctions
dpuration du marqueur, modification des modalits de traitement (cure diffre, drogue supprime, posologie modifie), existence dun compartiment de dilution supplmentaire (panchements pleuraux ou ascitiques, compartiment de squestration spcifique).

5. Nadir
Le nadir est la concentration minimale de marqueur mesure sous traitement ou aprs traitement. Cest un indicateur de maladie rsiduelle.
a. Valeurs seuils
En labsence de scrtion physiologique, lefficacit dun traitement radical ncessite lobtention
dun nadir indtectable. A la limite de dtection analytique [LDA] indique par les fabricants, est
souvent prfre la limite de dtection biologique (LDA + 2 dviations standard) quivalente la
concentration en dessous de laquelle le marqueur est probablement indtectable [18].
Pour les marqueurs ubiquitaires, linterprtation est plus dlicate et fait en gnral appel aux
valeurs usuelles.
b. Modalits dinterprtation
Un nadir lev signe la persistance dun tissu scrtant le plus souvent tumoral (local ou mtastatique). Un nadir faible ne signe pas toujours la gurison, puisquil peut tre associ une maladie rsiduelle comportant jusqu 105 ou 106 cellules.
Par exemple, lors de la surveillance des maladies trophoblastiques gestationnelles, un taux
dhCG de 1U.L-1 traduit la persistance de 20 000 cellules trophoblastiques [69].

103
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

6. Rcapitulatif
Le tableau XXII rcapitule les diffrents paramtres drivs de ltude cintique et leur signification.
Tableau XXII : Tableau rcapitulatif des diffrents paramtres drivs de ltude cintique et de leur
signification.
Critre cintique

Signification

Concentration initiale

Valeur de rfrence
Valeur pronostique

Effet pointe

Flare-up (hormonothrapie - PSA)


Irritation pritonale (chirurgie - CA125)
Relargage (chirurgie)

Syndrome de lyse tumorale

Lyse cellulaire massive (sous CT)

Demi-vie

Qualit du geste chirurgical (aprs CR)


Chimiosensibilit tumorale (sous CT)
Radiosensibilit tumorale (sous RT)

Seconde composante

Composante rsistante

Nadir

Maladie rsiduelle

CA : Cancer Antigen, CR : chirurgie, CT : chimiothrapie, MT : marqueur tumoral, PSA : antigne spcifique de prostate, RT : radiothrapie.

III. Rsultats
1. Modalits danalyse
Les modalits danalyse d'une cintique dcroissante de marqueur peuvent tre dfinies par
le logigramme suivant (figure 39).
Figure 39 : Logigramme danalyse dune cintique de dcroissance dun marqueur.

Concentration initiale
Eleve

Faible

Demi-vie

Nadir

Courte

Allonge

Seconde composante

Interprtation

Ngative

Positive

Nadir

Interprtation

Interprtation

104
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Interprtation

Ce logigramme repose sur l'interprtation successive des diffrents critres biologiques.

2. Profils volutifs typiques


La combinaison des diffrents critres biologiques permet de classer les profils volutifs de
marqueurs tumoraux en 5 types diffrents (tableau XXIII). Le type V est le plus dfavorable
et les types IV et III sont trs pjoratifs. Le type II a un pronostic intermdiaire et le type I est
le plus favorable.
Tableau XXIII : Profils volutifs des marqueurs tumoraux.
C0

T 12

Dcroissance

Nadir

Signification

Elev

Court

Mono

Faible

TTT efficace

II

Elev

Court

Bi

Inter.

TTT majoritairement efficace

III

Elev

Allong

Bi

Elev

TTT majoritairement inefficace

IV

Elev

Allong

Mono.

Elev

TTT inefficace

Elev

Progression tumorale

Type

, = augmentation ; ' = diminution ; = variation ; bi = biphasique ; C0 = concentration initiale du marqueur ; inter. = intermdiaire ;
mono = monophasique ; T 12 : demi-vie ; TTT = traitement.

A noter que les valeurs seuils de la concentration initiale et du nadir sont diffrentes. A titre
dexemple, pour le CA125, ces seuils dinterprtation sont de 100 kU.L-1 pour la concentration initiale et de 20 et 35 kU.L-1 pour le nadir [190].

3. Illustrations
a. Echappement thrapeutique
Lchappement thrapeutique correspond une augmentation continue du marqueur sous
traitement (figure 40).
Figure 40 : Profil volutif caractristique
dune progression tumorale sous traitement.

Chimiothrapie
[Marqueur]

103

chappement thrapeutique

Ce profil est caractris par une augmentation rgulire et durable du marqueur (ici au
cours des trois premiers cycles de chimiothrapie).

10

10

Temps
valeurs usuelles

105
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Cest le plus dfavorable de tous les profils volutifs de MT.


b. Inefficacit thrapeutique globale
Les 2 profils caractristiques dinefficacit thrapeutique prsentent une demi-vie initiale
allonge et un nadir souvent lev (figure 41).
Figure 41 : Profils volutifs caractristiques dinefficacit thrapeutique.
Premier profil volutif caractristique
dinefficacit thrapeutique (tumeur
apparemment homogne).

Traitement

[Marqueur]

104

1 allong
T_
2

Dcroissance
monoexponentielle

- la demi-vie [ T 21 ] est allonge

103

- la dcroissance est monoexponentielle

Nadir lev

102

- le nadir est lev


10
1
Temps
valeurs usuelles

Second profil volutif caractristique


dinefficacit thrapeutique (tumeur
htrogne).

Traitement

[Marqueur]

103

1 allong
T_
2

Seconde composante
102

- la demi-vie [ T 21 ] est allonge


- la dcroissance est biexponentielle
- le nadir est lev

10

Nadir lev

1
Temps
valeurs usuelles

Ces deux profils sont de trs mauvais pronostic (le premier encore plus que le second).

106
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

c. Inefficacit thrapeutique partielle


Le profil dinefficacit thrapeutique partielle associe une demi-vie initiale courte une seconde composante (figure 42).
Figure 42 : Profil volutif caractristique
Traitement

[Marqueur]

104

dinefficacit thrapeutique partielle.

- la demi-vie initiale [T 21 ] est courte

1 court
T_
2

- la dcroissance est biexponentielle

103
Seconde composante
2

10

10

Nadir intermdiaire

- le nadir est intermdiaire


La seconde composante traduit une libration rsiduelle (physiologique ou pathologique) du marqueur.

1
Temps
valeurs usuelles

Le traitement nest que partiellement efficace. La composante rsistante minoritaire sera probablement lorigine dune reprise volutive noplasique.
d. - Efficacit thrapeutique
Le diagnostic defficacit thrapeutique est un diagnostic par dfaut qui nest port que
lorsque tous les critres biologiques sont de bon pronostic : temps de demi-vie court,
dcroissance monophasique et nadir faible (figure 43).
Figure 43 : Profil volutif caractristique

Traitement

defficacit thrapeutique. Tous les critres


biologiques sont bons.

[Marqueur]

104
103
102

- la demi-vie [T 21 ] est courte

1 court
T_
2

- la dcroissance est mono-exponentielle

Dcroissance
monoexponentielle

- le nadir est faible

10
Nadir faible

Temps
valeurs usuelles

107
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Ce diagnostic est port tardivement, aprs obtention du nadir. Cest le profil le plus favorable
et le plus frquemment associ une rmission histologique complte.
e. Cas particulier des valeurs initiales normales
Lorsque la concentration initiale dun marqueur est normale, son volution peut tre de trois types :
- stabilit

: profil non informatif,

- augmentation temporaire

: lyse cellulaire,

- augmentation exponentielle

: volution tumorale.

4. Influences diverses
a. Nature du traitement institu
La cintique idale dun marqueur dpend de la nature du traitement institu (figure 44).
Figure 44 : Cintiques idales de PSA.
(noter les diffrences dchelle des axes des abscisses).

Radiothrapie

Prostatectomie

10
[PSA] (g.L-1)

[PSA] (g.L-1)

10
1
_

T2 = 3 jours

1
0,1

1 = 1,9 mois
T_
2

1
0,5
0,1

Nadir indtectable
L.D.

L.D.

15

30

45

Temps
(jours)

Cintique idale de PSA aprs


prostatectomie radicale.
valeurs indtectables

Temps
(mois)

Cintique idale de PSA aprs


radiothrapie exclusive.

L.D. = limite de dtection

1 = demi-vie
T_
2

Les cintiques de dcroissance de PSA aprs prostatectomie et radiothrapie sont toutes


deux monoexponentielles. Elles diffrent cependant par les valeurs de la demi-vie et du nadir.

108
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Synthse physiologique du marqueur


La synthse physiologique dun marqueur est de nature :
- allonger le temps de demi-vie
- et/ou induire une seconde composante de dcroissance
- et/ou augmenter la valeur du nadir (figure 45).
Figure 45 : Cintiques idales de hCG.

Chimiothrapie
Tumeur testiculaire

105

10

Tumeur trophoblastique

104

1 court
T_
2

103
102

105

[hCG] (U.L-1)

[hCG] (U.L-1)

104

Chimiothrapie

Dcroissance linaire

T_
2 court ou allong

103
102

Seconde composante
Nadir dtectable

10

Nadir indtectable

L.D.

L.D.

1
Temps

Temps

Cintique idale de hCG


sous chimiothrapie
d'une tumeur germinale testiculaire.
valeurs indtectables

Cintique idale de hCG


sous chimiothrapie
d'une tumeur trophoblastique.

L.D. = limite de dtection

1 = demi-vie
T_
2

Le second profil de hCG diffre du premier par la valeur de la demi-vie initiale, le type de
dcroissance du marqueur (monoexponentiel dans le premier cas, biexponentiel dans le
second) et la valeur du nadir (indtectable dans le premier exemple, dtectable dans le
second).

109
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

E. SURVEILLANCE POST-THRAPEUTIQUE ET DTECTION PRCOCE


E. SURVEILLANCE POST-THRAPEUTIQUE ET DTECTION PRCOCE
DES RCIDIVES

I. Modle compartimental
1. La croissance exponentielle
Au cours de la rcidive biologique lquation rgissant lvolution de la concentration du marqueur au cours du temps est la suivante :
C = C0.e+kt
formule dans laquelle C0 est la concentration partir de laquelle est observe llvation du
marqueur, k la constante de doublement apparent et t le temps. Cette quation est conforme
au caractre apparemment monoexponentiel de la croissance tumorale. Elle est galement
compatible avec un modle monocompartimental. Dans ces conditions, la concentration du
marqueur, exprime en coordonnes logarithmiques, varie linairement en fonction du temps
exprim en coordonne arithmtique (figure 46).
Figure 46 : Modle de croissance un compartiment.

[Marqueur tumoral]

ENTRE

100 000

Echelle semi-logarithmique

10 000

1 000

DILUTION
100

10
Temps

SORTIE
Le marqueur crot selon une cintique
monoexponentielle

110
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. Le calcul du temps de doublement


Une croissance exponentielle se caractrise par son temps de doublement (Td) obtenu par la
formule :
Td = 0,693/k.
Le temps de doublement est le dlai ncessaire au doublement de la concentration du marqueur dans un liquide biologique. Ce temps de doublement est constant et ne dpend pas de
la concentration instantane du marqueur (figure 47).
Figure 47 : Paramtres caractristiques
dune rcidive biologique :

[Marqueur tumoral]

1000

- C0 : concentration initiale
100

- k : Constante de doublement apparent


et pente de la droite trace au milieu de 3
points aligns

k = 0,693/Td

2C
C
10

Co

- Td : Temps de doublement apparent

Td

1
Temps
Valeurs exprimentales
Rcidive biologique

Ce temps de doublement est corrl celui de la rcurrence. C'est une caractristique du


pouvoir volutif spontan de la rcidive.
Lors de lanalyse des donnes en temps rel, il faut calculer les temps de doublement instantans [Tdn]. Ces paramtres sont calculs entre deux concentrations successives Cn et Cn+1
mesures aux temps tn et tn+1. Le Tdn est obtenu par la formule :
Tdn = 0,693.t/Ln(Cn+1/Cn)
avec
t = tn+1-tn

II. Facteurs pouvant influencer le mode de croissance du marqueur


La diffrenciation tumorale, la taille des lsions et l'htrognit tumorale sont de nature
modifier le mode de croissance d'un marqueur.

1. La ddiffrenciation tumorale
Quand les cellules mtastatiques se ddiffrencient trs fortement au point de devenir parfois
non-scrtrices, le recours aux MT devient sans intrt et ltude cintique impossible [179].

111
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. La taille tumorale
Il arrive frquemment que la courbe dvolution du marqueur tende vers un plateau dans la
zone des fortes concentrations en raison dun ralentissement graduel de la vitesse de croissance de la rcidive (figure 48). Cet allongement progressif du temps de doublement est
conscutif un dfaut de vascularisation, de nutrition et d'oxygnation tumorale.
Figure 48 : Modle de croissance de mar-

[Marqueur tumoral]

1000000

queur en phase ultime dvolution des rcidives.

Echelle semi-logarithmique

Au del dun certain volume tumoral le


temps de doublement du marqueur a tendance sallonger en rponse au ralentissement de croissance de la rcidive.

100000
10000
1000
100
10
Temps

La survenue de ce plateau est trs tardive, ce qui explique que la croissance des rcurrences
peut sans risque tre assimile une exponentielle pendant la priode initiale dobservation.

3. Lhtrognit tumorale
a. Origine
Lhtrognit dvolution spontane des rcidives multifocales est un fait bien tabli. Cette
htrognit repose sur des diffrences de comportement entre :
la maladie rcidivante et ses mtastases qui ont un phnotype souvent plus agressif,
des mtastases situes dans des localisations diffrant par leur vascularisation, la pression
et/ou le mtabolisme des tissus sains environnants,
des mtastases issues de clones diffrents.
Certains clones mtastatiques sans pouvoir angiognique peuvent rester dormants pendant
de nombreuses annes avant de sexprimer au travers de mtastases de survenue tardive.

112
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Incidence
Rcidives bifocales

Soit lexemple dune rcidive tumorale bifocale associant une rcidive loco-rgionale dvolution lente (Td = 1 mois) une volution mtastatique beaucoup plus rapide (Td = 1 semaine).
Dans ces conditions, lmergence de la maladie mtastatique est presque toujours prcessive ou concomitante celle de la rcidive loco-rgionale. Dans ces deux situations, llvation
du marqueur est monoexponentielle (figure 49). Le temps de doublement apparent est identique celui de la composante rapide.
Figure 49 : Profils monoexponentiels de rcidive bifocale.

1000

100
Mtastase distance
(TdMAD = 7 jours)

[Marqueur]

Rcidive biologique
Croissance mono
(TdRB = 7 jours)

100
[Marqueur]

Mtastase distance
(TdMAD = 7 jours)

10

Rcidive biologique
Croissance mono
(TdRB = 8 jours)

10

Rcidive locale
(TdRL= 1 mois)

Rcidive locale
(TdRL= 1 mois)
1

1
0

30

60

15

30
Temps (jours)

Temps (jours)

Rcidive biologique correspondant


une rcidive bifocale dont la composante
rapide apparat avant la composante lente.

Rcidive biologique correspondant


une rcidive bifocale dont les deux composantes
apparaissent en mme temps.

Mono = monophasique
TdMAD = temps de doublement de la mtastase distance
TdRB = temps de doublement de la rcidive biologique
TdRL = temps de doublement de la rcidive locale

Il est rare que la rcidive locale prcde l'volution mtastatique. Dans cette situation
exceptionnelle, la croissance du marqueur est biexponentielle (figure 50) : le premier temps
de doublement calcul est identique celui de la composante lente (majoritaire aux temps prcoces) et le second temps de doublement gal celui du contingent rapide qui devient
dominant dans les temps tardifs.

113
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 50 : profil biexponentiel dune rcidive bifocale.

bi = biphasique

100

[Marqueur]

Mtastase distance
(TdMAD = 7 jours)

Td MAD = temps de doublement de la mtastase


distance
TdRB1 = temps de doublement de la premire composante de la rcidive biologique
TdRB2 = temps de doublement de la seconde composante de la rcidive biologique

(TdRB2 = 7 jours)
10
Rcidive biologique
Croissance bi

TdRL = temps de doublement de la rcidive locale

(TdRB1 = 22 jours)
Rcidive locale
(TdRL= 1 mois)

1
0

30

Rcidive biologique correspondant une rcidive bifocale dont la composante lente apparat
avant la composante rapide.

60
Temps (jours)

Rcidives plus complexes

En raison des limites inhrentes lanalyse graphique, il est souvent impossible de distinguer
plus de deux composantes dans des conditions normales de prescription : priode dobservation trop courte, rythme des dosages insuffisant et temps de doublement des diffrentes
composantes trop voisins.
En rsum

En dpit de lhtrognit des rcidives noplasiques, les rcidives biologiques se traduisent


le plus souvent par une croissance monoexponentielle du marqueur dont le temps de doublement est identique celui de la composante rapide majoritaire (tableau XXIV).
Tableau XXIV : Profils de croissance des marqueurs en fonction du nombre de contingents cellulaires
et de leur chronologie.
Rcidive

Composantes

Croissance
Rapide

lente

Unique
Monophasique

Synchrones

Multifocale
Biphasique

Prcoce

Tardive

Tardive

Prcoce

Le terme "composante rapide" (ou "composante lente") identifie lensemble des clones dont les vitesses de
croissance sont voisines, soit "lente", soit "rapide".

114
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

III. Modalit dinterprtation des marqueurs


En labsence de signes cliniques et radiologiques, une lvation de marqueur portant sur un
seul rsultat ne suffit pas affirmer le diagnostic de rcidive biologique. De nombreux facteurs
peuvent tre lorigine de variations significatives de marqueurs tumoraux : fluctuation individuelle, vnement non spcifique associ, reproductibilit inter-sries, erreur didentification du
tube au laboratoire ou dans les services cliniques (voir chapitre prcdent). Rcemment, une
tude sur limprcision du dosage du CA 125 a valu 63% lcart critique entre deux mesures successives de CA 125 chez une mme patiente [249].
Il est donc indispensable de contrler une augmentation significative de marqueur tumoral sur
un nouveau prlvement en respectant un dlai compatible avec la rapidit et lampleur de
cette lvation. Si laugmentation est confirme, un temps de doublement peut tre calcul
qui sera contrl sur un troisime prlvement. Si la valeur du temps de doublement est confirme, les trois points salignent en coordonnes semi-logarithmiques, llvation du marqueur
est exponentielle et compatible avec une reprise volutive. Cette dmarche diagnostique qui
vise diffrencier une rcidive biologique d'une lvation non spcifique est rsume dans le
logigramme de la figure 51.
Figure 51 : Exemple de logigramme dinterprtation permettant de distinguer une rcidive biologique
dune augmentation non spcifique du marqueur.

Augmentation significative du marqueur

Contrle

Augmentation confirme

Augmentation non confirme

Contrle

lvation non spcifique

Augmentation non exponentielle

Augmentation exponentielle

Rcidive biologique

115
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Dans quelques situations d'urgence exceptionnelles, la reprise volutive peut tre affirme
partir de deux concentrations de MT significativement augmentes (la seconde plus que la
premire). Cest le cas de croissances fulgurantes (Td de quelques jours) dun marqueur spcifique qui imposent linstitution immdiate dun traitement (AFP et hCG dans les tumeurs germinales par exemple).

IV. Contraintes mthodologiques


Quelques unes des contraintes mthodologiques lies au calcul de la demi-vie et dveloppes
dans le chapitre prcdent sappliquent galement la dtermination du temps de doublement. Nous ne ferons ici que citer les plus importantes : ncessit de disposer dune valeur
de rfrence individuelle (ici la valeur basale) et dau moins trois points aligns pour identifier le
processus exponentiel et calculer un temps de doublement, respect du dogme " un laboratoire, une technique ", re-dosage des antriorits avec la nouvelle technique de dosage lors
de tout changement de mthodologie. La dtection prcoce des rcidives oblige adapter le
rythme des dosages la vitesse estime de la reprise volutive.

V. Illustrations
1. Analyse dune rcidive biologique monoexponentielle
Soit lexemple dune cintique de CA 125 observe chez une patiente porteuse dune tumeur
ovarienne initialement traite.
Donnes relatives lanalyse mathmatique dune rcidive.
Dates

CA 125 (kU. L-1)

26/01/2000

30/03/2000

15,3

04/08/2000

14,1

23/10/2000

18,0

15/01/2001

22,8

La concentration de CA 125 augmente discrtement lintrieur des valeurs usuelles.


Le profil volutif du CA 125 est trac en coordonnes semi-logarithmiques (figure 52). Les
trois derniers points sont aligns et les temps de doublement associs comparables. Un
temps de doublement moyen peut tre calcul partir de la droite des moindres carrs.

116
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 52 : Rcidive biologique monoexponentielle.

102
[CA 125] (kU.L-1)

[CA 125] (kU.L-1)

102

10
Td4 = 84 jours

r = 1,00

10

Td = 86 jours
[84 - 88 jours]
Ligne de base

Td3 = 80 jours

Origine de la rcidive biologique

1
Temps

valeurs exprimentales

Temps

valeurs usuelles

2. Analyse dune rcidive biologique biexponentielle


Elle repose galement sur la reprsentation graphique de la cintique du marqueur en coordonnes semi-logarithmiques et lidentification de tout changement de pente significatif. Soit
lexemple dune rcidive biologique biphasique de CA125 (figure 53).

Figure 53 : Rcidive biologique biexponentielle.

[CA 125] (kU.L-1)

103
Td8 = 19 jours
Td7 = 25 jours

102

Td6 = 2,8 mois

10

Td5 = 5,9 mois


Td4 = 6,7 mois
Td3 = 6,2 mois

Dates

CA 125 (kU. L-1)

16/12/1999

15/03/2000

04/08/2000

25/02/2001

17

12/08/2001

30

07/11/2001

42

12/02/2002

92

11/03/2002

198

13/04/2002

642

Temps
valeurs exprimentales

valeurs usuelles

La rcidive biologique initialement lente sacclre avec lmergence dun contingent tumoral composante rapide ou lapparition dune ascite.

117
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

VI. Utilisation clinique du temps de doublement


Le calcul du temps de doublement dune rcurrence permet den optimiser la prise en
charge.

1. Estimation du temps de latence clinique


Le temps de latence clinique (TLC), ou avance au diagnostic ("lead time" chez les anglosaxons) est le dlai sparant llvation du marqueur de la rcidive clinique.
a. Patients en rmission
La rcidive biologique anticipe la symptomatologie clinique avec des dlais trs variables allant
de quelques mois (CA 125 et rcidives de cancers ovariens [194], CA 15-3 et mtastases de
cancer du sein [in 14]) plusieurs annes (PSA et rcidives de cancers prostatiques [209]).
La thorie voudrait que la rcidive biologique (apparente pour des lsions de plus de 106 cellules) anticipe la symptomatologie clinique (tumeurs de 109 cellules) d'un dlai gal 10 fois la
valeur du temps de doublement de la rcurrence. Mais le manque de sensibilit de certaines
techniques de dosage ou l'existence d'une libration physiologique rsiduelle de certains marqueurs diminue souvent ce dlai.
Pratiquement, la dure du temps de latence clinique chez un patient initialement en rmission
biologique est d'environ 5 10 fois la valeur du temps de doublement. Ce dlai est maximal
(proche des 10 Td) pour des rcidives dont le temps de doublement est court (< 1 mois) et
pour des marqueurs tels que l'hCG (chez l'homme) et le PSA (aprs prostatectomie notamment depuis lutilisation de techniques de dosage ultrasensibles). Le temps de latence clinique
est un peu plus faible pour des marqueurs tels que le CA 125, lACE, le CA 19-9, le PSA aprs
radiothrapie ou sous hormonothrapie (environ 7 Td), en raison de la libration physiologique
rsiduelle du marqueur. Ce dlai est encore plus court (5 Td et parfois moins) pour les rcidives lentes (Td de plusieurs mois, quel que soit le marqueur) ou pour des marqueurs tels que
le CA 15-3, qui constituent des indicateurs de la maladie mtastatique et dont l'lvation est
relativement moins prcoce. Ces exemples doivent bien videmment tre considrs avec
prcaution et toute la prudence qui s'impose : il importe chaque biologiste de se faire sa propre exprience en ce domaine.
Avec les techniques dimagerie conventionnelles, le temps de latence radiologique (TLR) est
en partie li au Td de la rcidive. Mais il dpend galement beaucoup de la prcocit dlvation du marqueur, de la nature de la tumeur primitive, de la topographie de la (des)
mtastase(s) et de la mthode dimagerie utilise. Ce TLR est denviron 2 5 fois la valeur du

118
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Td. Cela signifie quune rcidive biologique confirme (3 points) peut le plus souvent tre localise par les examens dimagerie classique. Quand ce nest pas le cas, et si la localisation de
la mtastase est indispensable au choix thrapeutique, le recours la tomographie dmission
de positon est une stratgie extrmement efficace et beaucoup plus sensible [234].
La figure 54 illustre ces propos en prsentant deux profils volutifs de CA 125 observs chez
des patientes en rmission biologique d'un cancer ovarien trait. A gauche l'lvation rapide
du CA 125 anticipe la rcidive clinique d'un dlai gal environ 10 fois la valeur du temps de
doublement. A droite l'lvation lente de CA 125 anticipe la rcidive radiologique avec un dlai
beaucoup plus faible.
Figure 54 : Relation entre le Td, le TLR et le TLC.

Rcidive clinique
103

103

[CA 125] (kU.L-1)

[CA 125] (kU.L-1)

104

102
Td = 11 jours

35
10

Diagnostic radiologique
de rcidive

102
35

Td = 6,8 mois

10
T.L.R. = 3 ans soit 3,6 Td

T.L.C. = 3,5 mois soit 9,7 Td


1

1
0

valeurs usuelles
Td = temps de doublement

temps
(mois)

avance au diagnostic clinique


T.L.C. = temps de latence clinique

3 temps
(ans )

avance au diagnostic radiologique


T.L.R. = temps de latence radiologique

La possibilit destimer le temps de latence clinique partir du Td initial du marqueur est particulirement utile pour la prise en charge de rcidives lentes (cancer prostatique par exemple)
survenant chez les personnes ges pour lesquelles lattitude thrapeutique prconise (traitement diffr surveillance) est de ne dbuter le traitement qu lapparition de la symptomatologie clinique [185].
La notion de TLC ou de TLR est galement trs utile quand la croissance du MT est lente et
que le clinicien, en labsence de confirmation clinique ou radiologique, met en doute la pertinence de linformation biologique. Il est normal que des examens radiologiques conventionnels (chographie, scannographie, IRM) peu performants pour le diagnostic de rcidive, particulirement lorsquelle est pritonale, soient pris en dfaut alors que la biologie, plus sensible, est parlante [181].

119
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Patients non en rmission


Chez les patients qui ne sont pas en rmission biologique le dlai danticipation de la symptomatologie clinique par le marqueur est d'autant plus faible que le nadir est lev (figure 55).
Figure 55 : Anticipation de la rcidive cliRcidive clinique

nique.

104
103
[CA 125] (kU.L-1)

Relation entre le TLC et le Td du CA 125


chez une patiente porteuse dun cancer
ovarien trait mais qui nest pas en rmission biologique.

Td = 21 jours

102
T.L.C. = 3,7 mois soit 5,1 Td

35
10

4
Temps (mois)

valeurs usuelles
avance au diagnostic clinique
Td = temps de doublement
T.L.C. = temps de latence clinique

2. Adaptation du calendrier de surveillance


La diffrence dagressivit des deux rcidives reprsentes figure 54 illustre bien lintrt dadapter le calendrier de surveillance biologique du patient la vitesse de lvolution de son cancer (donc au temps de doublement de celui-ci). Quand la premire patiente devient symptomatique (au bout de 3,5 mois) son volume tumoral est multipli par un facteur 740 alors que
dans le mme temps la taille tumorale de la seconde patiente na augment que de moiti.
Le rythme de la surveillance biologique doit donc intgrer cette dimension temporelle : un
contrle 3 mois est beaucoup trop tardif pour la premire patiente qui prsenterait une
rechute au del de toute possibilit thrapeutique alors que ce dlai est tout fait compatible
avec la cintique lente dlvation du marqueur observe chez la seconde malade (+35%). A
loppos un dlai dune semaine serait optimal pour contrler llvation de CA 125 chez la
premire malade mais beaucoup trop court pour la seconde patiente pour laquelle llvation
spcifique du marqueur ne serait que de 2% et donc inaccessible aux techniques de dosage.

3. Aide la validation biologique


Si la validation biologique des concentrations de MT mesures chez des patients en rechute
est dlicate, elle nen est pas moins capitale surtout lorsque lattitude thrapeutique adopte

120
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

est de ne dbuter un traitement qu lapparition des signes cliniques. Il sagit souvent de personnes ges porteuses de rcidives croissance lente, de ce fait souvent rfractaires la
chimiothrapie et associes un TLC allong.
Pour ces patients, il faut pouvoir alerter sans retard le clinicien devant toute acclration de la
croissance du marqueur probablement lie lmergence dune nouvelle composante noplasique beaucoup plus rapide que la prcdente [217, 218]. En effet cette nouvelle composante modifie radicalement la stratgie thrapeutique initiale : elle assombrit le pronostic
court terme (TLC effondr), invalide la stratgie thrapeutique initiale et doit inciter le clinicien
instituer sans tarder une chimiothrapie dans le but dagir sur cette composante croissance rapide .

4. Prvision de chimiosensibilt tumorale


Nous avons vu dans les gnralits que les tumeurs les plus sensibles la chimiothrapie
et/ou la radiothrapie sont celles dont le temps de doublement est le plus court. Cette rgle
sapplique galement aux rechutes comme lillustre la figure 56.
Chez cette patiente en progression d'un cancer ovarien trait, la rcidive biologique initiale
lente connue (mtastase hpatique) s'acclre subitement du fait de l'mergence d'une composante noplasique pritonale rapide. Une chimiothrapie institue ce moment sera efficace uniquement sur le contingent pritonal (temps de doublement court : nombreuses cellules tumorales en prolifration) et pas sur la composante hpatique (temps de doublement
long : cellules majoritairement quiescentes).
Figure 56 : Rcidive bifocale de tumeur
ovarienne.

Rcidive radiologique
4

10

Cintique de CA 125 relative une rcidive


de tumeur ovarienne mixte sous traitement.
Le contingent pritonal croissance rapide
est lunique composante chimiosensible.

chappement
Td = 10 jours
103

[CA 125] (kU.L-1)

Mtastase distance
(TdMAD = 2,2 mois)
10
Rcidive locale
(TdRL= 7 jours)
1
0

1
valeurs usuelles

Temps (ans)

= cycle de CT

Td = temps de doublement apparent


TdMAD = temps de doublement de la mtastase distance
TdRL= temps de doublement de la rcidive locale

121
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

5. Prvision de la nature de la rcidive


Le dpistage biologique dune rcidive entrane la recherche de cibles radiologiques juges
souvent indispensables la mise en route dun traitement de rattrapage. Ces cibles permettent dorienter lattitude thrapeutique vers un traitement local ou locorgional en cas de maladie rcidivante, ou vers un traitement systmique en cas dvolution mtastatique distance. Lanalyse de la cintique de croissance du marqueur au moment de la rcidive biologique
peut dj apporter quelques informations topographiques sur la rcidive en attendant la
ncessaire confirmation radiologique.
a. Rgle gnrale
Aprs un traitement vise curatrice, une augmentation prcoce et rapide de la concentration srique des marqueurs est souvent associe une volution mtastatique. A linverse, les
rcidives locales sont voques devant toute lvation tardive et lente de marqueur. En dehors
de ces situations extrmes trs informatives, il existe de nombreux profils intermdiaires qui ne
permettent pas de trancher.
b. Exemple du PSA
Les cintiques de PSA accompagnant les rechutes noplasiques aprs prostatectomie radicale et/ou radiothrapie externe sont trs informatives.
Aprs prostatectomie radicale

Aprs prostatectomie radicale, le PSA doit tre indtectable ; une rcidive locale se caractrisera par une augmentation lente (Td > 11 mois ; vlocit < 0,75 ng.mL-1.an-1) et tardive du
PSA (> 2ans) (figure 57) [168]. Cette rcidive aura dautant plus de chance dtre locale que
la pice opratoire montrait initialement une atteinte capsulaire (ou des marges positives) ainsi
quun score de Gleason infrieur 7 [168].
Une volution mtastatique se caractrisera par une augmentation prcoce (< 2 ans) et rapide de PSA (Td < 11 mois ; vlocit > 0,75 ng.mL-1.an-1) (figure 57) [168]. Cette volution sera
dautant plus probable que lexamen histologique initial objectivait un envahissement des vsicules sminales ou ganglionnaires et une faible diffrenciation cellulaire [168].
Dans ce contexte, une libration physiologique rsiduelle de PSA lie la prsence dun reliquat de tissu sain se traduirait par la persistance dune concentration rsiduelle de PSA dtectable mais peu volutive, voire non volutive [185].

122
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Figure 57 : Profils volutifs de PSA


caractristiques d'une mtastase distance ou d'une rcidive locorgionale
aprs prostatectomie radicale.

[PSA] (g.L-1)

102

D'aprs Partin [168].

10

1
1

Temps
(ans)

Mtastase distance
Rcidive locorgionale

Aprs radiothrapie exclusive

Aprs radiothrapie exclusive, llvation de PSA sobserve le plus souvent au cours de la


seconde ou de la troisime anne qui suivent lirradiation [102]. Mme si la vitesse daugmentation du PSA na pas une valeur prdictive absolue sur le type dvolution, il semble quune
croissance lente de PSA (Td moyen = 12 mois) tmoignerait dune rcidive locale alors quune croissance rapide suggrerait plutt une dissmination mtastatique (Td moyen = 3 mois)
[101, 185].
c. Exemple de lACE
Beaucoup dauteurs saccordent sur le fait que la pente daccroissement de lACE est plus
rapide en cas de mtastase hpatique quen cas de rcidive locale et que le temps de doublement du marqueur pourrait constituer une aide pour la localisation des rcidives [in 75].

123
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

d. Exemple du CA 125
Les tumeurs ovariennes sreuses constituent une exception la rgle prcdemment dcrite
dans la mesure o leurs volutions mtastatiques pures sont associes des temps de doublement de CA 125 significativement plus longs que les rcidives pritonales ou mixtes, et ce
dautant que celles-ci sont associes une ascite (noplasique ou non) (figure 58) [192].
Figure 58 : Profils volutifs de
CA125 caractristique de rcidives
mtastatiques, pritonales ou ascitiques de cancers ovariens sreux.

Lame d'ascite
Rcidive pritonale ou mixte
Mtastase distance

103

[CA 125] (kU.L-1)

102

10

1
1

Temps (mois)

124
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Dpistage
Diagnostic
Bilan dextension - Valeur pronostique

CHAPITRE IV

Place des marqueurs


tumoraux au cours
de la maladie

Evaluation biologique dun traitement


Surveillance

125
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Devant lampleur prise par lutilisation des marqueurs tumoraux, plusieurs confrences
de consensus ont t runies ce sujet et des recommandations ont vu le jour parmi
lesquelles :
les "Clinical Practice Guidelines for the use of tumor markers" de lAmerican Society

of Clinical Oncology (ASCO : www.asco.org),


les "Clinical Guidelines" de lEuropean Society for Medical Oncology (ESMO :

www.esmo.org),
les recommandations et rfrences mdicales de lAgence Nationale pour

lAccrditation et lEvaluation Scientifique (ANAES : www.anaes.fr)


les Standards Options & Recommandations (SOR) de la Fdration nationale des

Centres de Lutte contre le cancer [FNCLCC : www.fnclcc.fr].


Dautres recommandations ont t dites par des socits savantes telles que :
lAssociation Franaise dUrologie [AFU : www.urofrance.org],
la Fdration Francophone de Cancrologie Digestive [FFCD : www.snfge.org],
lEuropean Group on Tumor Markers (EGTM : http ://egtm.web.med.uni-muenchen.de)
des rseaux rgionaux en cancrologie tels

ONCOLOR en rgion Lorraine (www.oncolor.org)


ONCORA en Rhne-Alpes (www.oncoranet.lyon.fnclcc.fr)
ONCOBOURGOGNE en rgion Bourgogne (www.oncobourgogne.org)

126
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A. DPISTAGE
Le dpistage dun cancer consiste identifier dans une population asymptomatique laide dun test appropri les sujets probablement atteints dun cancer ou dune lsion prcancreuse. Selon les critres de lOMS il faut que la maladie soit frquente, quelle constitue un problme de sant publique, quelle soit dtectable un stade latent pr-clinique,
quelle puisse bnficier dun traitement efficace prcoce, quil existe un test de dpistage
spcifique, sensible, sans danger et facilement ralisable et enfin que le dpistage soit
acceptable pour le patient et dun cot supportable pour la collectivit.

I. Dpistage de masse
Soit lexemple dun marqueur particulirement sensible (90%) et spcifique (95%) dun
cancer trs frquent (1/1000) pour lequel est envisag un dpistage de masse portant sur
une population de 100.000 personnes. Un test positif sera retrouv chez 5085 individus,
pour qui les explorations complmentaires ne confirmeront le diagnostic de cancer que
dans moins de 2% des cas. Par contre, le test sera en dfaut chez 10% des porteurs de
cancers. Le dpistage de masse par le dosage des marqueurs tumoraux est donc illusoire et injustifi compte tenu des risques encourus par les sujets bien portants inutilement
soumis des examens complmentaires invasifs, du faible rendement et du cot dune
telle entreprise. (figure 59)
Figure 59 : Intrt dun test biologique pour le dpistage dun cancer.
100 000 personnes explores

Prvalence du cancer : 1/1000


Sensibilit du test : 90%

100 porteurs de cancer

10 FN

90 VP

99 900 sujets sains

94 905 VN

Spcificit du test = 95%.

4995 FP

VPP = 90/ (4995 + 90) soit 1,8 %


10% des cancers ne sont pas dpists

127
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

II. Dpistage sur des populations risque


La situation est trs diffrente si on considre une population limite haut risque de cancer. Le prvalence de la maladie devient alors importante, et si le marqueur considr est
sensible et spcifique, son dosage systmatique devient prcieux et indiscutable. Cest le
cas des formes hrditaires du CMT pour lesquelles lenqute familiale prconise la recherche systmatique de mutation du gne RET associe un dosage de calcitonine basale ou
aprs stimulation par la pentagastrine sur tous les apparents au premier degr [166, 195].
Le dosage de lAFP est utilis pour le dpistage de lhpatocarcinome chez des patients
porteurs dune cirrhose dorigine virale ou non virale [198].
Le dpistage de choriocarcinome chez les patientes porteuses dune maladie trophoblastique repose sur lanalyse de la cintique de dcroissance de lhCG [268].

III. Dpistage individuel organis


En France, le dpistage individuel du cancer de la prostate avec dosage du PSA, propos par le mdecin traitant a un patient bien inform du bnfice et des consquences
induites par un rsultat anormal, est une attitude admise par la majorit des socits
savantes [1, 7].

128
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

B. DIAGNOSTIC
Le diagnostic de cancer est un diagnostic histologique port au terme dune dmarche
intgrant des arguments cliniques, iconographiques et biologiques. Pour la plupart des
localisations (sein, clon, poumon, ORL, rein ), le diagnostic de cancer est pos sans le
concours des marqueurs tumoraux qui ne sont ni assez spcifiques pour liminer une
pathologie non cancreuse, ni assez sensibles pour viter les erreurs de diagnostic par
dfaut.
Nanmoins quelques marqueurs sont assez spcifiques pour avoir une valeur diagnostique prcise. Cest le cas notamment :

de lAFP dans les hpatomes malins et les tumeurs testiculaires diffrenciation vitelline,

des catcholamines pour les neuroblastomes

de la srotonine pour les tumeurs carcinodes

du PSA pour le cancer de la prostate.

Exceptionnellement, llvation dun MT suffit poser le diagnostic de cancer :

calcitonine et CMT en prsence dun nodule thyrodien [166, 195],

hCG et cancer (trs souvent testiculaire) chez lhomme,

hCG et choriocarcinome chez une femme en priode d'activit gnitale porteuse

dune pathologie mtastatique pelvienne ou pulmonaire avec un antcdent obsttrical


rcent,

AFP (> 400 g.L-1) et hpatocarcinome chez un patient cirrhotique [91].

129
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

C. BILAN DEXTENSION - VALEUR PRONOSTIQUE


Le diagnostic de cancer comporte toujours un bilan d'extension locale, ganglionnaire et
mtastatique de la maladie pour prciser le stade volutif du cancer, valuer son pronostic et orienter la thrapeutique. Les marqueurs tumoraux sont trs utiles dans cette dmarche car leur concentration initiale est un bon indicateur de la masse tumorale (tumeur initiale et extension) et constitue souvent un facteur pronostique reconnu.
Quand lindpendance de cette valeur pronostique est dmontre, la concentration
srique initiale du marqueur peut influer sur le choix thrapeutique : cest le cas de la LDH
dans les lymphomes malins, de lAFP, de lhCG et de la LDH dans des tumeurs germinales non sminomateuses de stade avanc [116]. Dautres marqueurs ont une valeur pronostique indpendante mais qui nest pas encore exploite en pratique clinique : cest le
cas du CA 15.3 dans les cancers du sein [14]. Une valeur de PSA suprieure 100 g.L-1
est le facteur prdictif majeur dune atteinte mtastatique osseuse [46]. Pour valuer la gravit du carcinome hpatocellulaire, les nouvelles classifications franaise du GRETCH [44]
et italienne du CLIP [47] intgrent, parmi dautres critres, la concentration initiale dAFP.

130
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

D. VALUATION BIOLOGIQUE DUN TRAITEMENT


Lanalyse de la rponse tumorale est une tape essentielle du traitement des cancers. A
lchelle individuelle, elle dtermine la stratgie thrapeutique. A un niveau suprieur, elle
contribue une meilleure connaissance de lefficacit de nouveaux protocoles thrapeutiques.
En pratique clinique quotidienne, lvaluation du bnfice thrapeutique apport au patient
repose sur lexamen clinique, les rsultats de limagerie mdicale et les examens de biologie, dont les marqueurs tumoraux. Dans le contexte des essais thrapeutiques, la normalisation de marqueurs tumoraux initialement levs est un des lments indispensables
pour affirmer la rmission [241].
L'valuation biologique prcoce de lefficacit thrapeutique est de nature permettre une
meilleure gestion des diffrentes lignes de traitement ; la mise en place dessais thrapeutiques pour valuer lintrt dune telle dmarche est ncessaire. Par exemple dans les
tumeurs testiculaires, deux essais ont valu lintrt dune intensification thrapeutique
avec greffe de cellules souches chez les patients prsentant une demi-vie leve de lun
au moins des deux MT (hCG et AFP) aprs deux cycles de chimiothrapie [70].
Actuellement un essai de phase III est en cours avec administration dune chimiothrapie
dose-dense chez des patients porteurs dune tumeur germinale non sminomateuse de
mauvais pronostic prsentant une dcroissance des marqueurs non satisfaisante aprs
une premire cure de chimiothrapie standard (protocole GETUG 13/0206).

I. Rgles dinterprtation des marqueurs sous traitement


Les seules rgles gnrales crites concernant lvolution biologique sont celles du
Working Group of Tumor Markers Criteria ISOBM [27]. Trs insuffisantes, elles ne considrent, sous traitement, que :
une augmentation de plus de 25% comme un signe de progression,
une diminution de plus de 50% comme un signe de rmission partielle.
Plus intressante est lanalyse cintique (voir chapitre prcdent) dont il est possible de
dgager des profils-types de rponse au traitement.

131
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

II. Critres defficacit thrapeutique


Sous traitement, une cytorduction prcoce et rapide permet de bien augurer de lavenir,
tandis quune rponse lente a une signification pronostique dfavorable et peut conduire
modifier le traitement initial. Les paramtres prendre en considration dans linterprtation des marqueurs diffrent selon les localisations et la nature des traitements institus.
Les tableaux suivants regroupent les principaux critres par pathologie dorgane. Ces donnes ne sont pas exhaustives et les seuils proposs entre parenthses le sont titre indicatif.

1. Tumeurs gyncologiques
Les critres d'efficacit des traitements sur les tumeurs gyncologiques figurent dans le
tableau XXV.
Tableau XXV : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance
biologique des tumeurs gyncologiques sous traitement.
Localisation
Ovaire (TE)

MT

TTT
CR

CA 125

AFP
Ovaire (TG)
hCG

Sein M-

hCG

T 21 (14 j), type de /, nadir (14 kU.L-1) 

CR 

T 21 (5 j), type de /, nadir (10 g.L-1) 

CT

T 21 (7 j), type de /, nadir (10 g.L-1) 

CR/CT

AspCE/CT

hCG L
CA 15-3

Nadir (20 kU.L-1)  1 mois 

CT

hCG L
Placenta (TT) 

Critres pronostiques

CR 

Nadir (10 U.L-1) 


Nadir (0,1 g.L-1) 
Profil volutif , nadir (5 U.L-1) 8 s

Nadir (0,1 g.L-1)


Nadir (30 kU.L-1)

 = [3, 92]  = [267]  = [193]  = [100, 139, 260]  = [24] = [61, 152, 202, 268]
= [97, 98] = [14].

/ : dcroissance, AFP : alpha-ftoprotine, AspCE : aspiration curetage vacuateur, CA : Cancer Antigne,


CR : chirurgie, CT : chimiothrapie, hCG : hormone chorionique gonadotrope, hCG L : sous unit libre de
lhormone chorionique gonadotrope, j : jours, M- : non mtastatique, MT : marqueur tumoral,
s : semaines, T 12 : demi-vie, TE : tumeur pithliale, TG : tumeur germinale, TT : tumeur trophoblastique,
TTT : traitement. Les seuils entre parenthses sont donns titre indicatif.
 Tumeurs limites lorgane qui bnficient dune chirurgie de rsection tumorale sans chimiothrapie

associe.
 Les maladies trophoblastiques gestationnelles regroupent les mles hydatiformes, les mles invasives, les

choriocarcinomes et les tumeurs du site dimplantation placentaire. Leur dnominateur commun est la scrtion dhCG et de sous-units. Aprs vacuation molaire, la normalisation de lhCG est observe avant la 8me
semaine chez 40% des patientes, entre la 9me et la 22me semaine dans 55% des cas et au del de la 22me
semaine chez 5% des patientes [23]. Trois dosages hebdomadaires successifs dhCG sont ncessaires pour
affirmer la rmission [98].

132
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. Tumeurs digestives
Les critres d'efficacit des traitements sur les tumeurs digestives figurent dans le tableau XXVI.
Tableau XXVI : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance
biologique des tumeurs digestives sous traitement.
Localisation

MT

TTT

Clon - rectum

ACE

CR 

Nadir (5 g.L-1) 6 semaines 

CA 19-9

CR 

Taux postopratoire (37 kU.L-1) 

CR 

T 21 (5 j), type de / et nadir (10 g.L-1) 

CT

T 21 (7 j), type de / et nadir (10 g.L-1) 

Pancras
Foie

AFP

Critres pronostiques

 = [2, 4]  = [215, 243]  = [100]  = [33, 144, 260].

/ : dcroissance, ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-ftoprotine, CA : Cancer


Antigne, CR : chirurgie, CT : chimiothrapie. J : jours, MT : marqueur tumoral, T 21 : demi-vie,
TTT : traitement. Les seuils entre parenthses sont donns titre indicatif.
 : Tumeurs limites lorgane qui bnficient dune chirurgie de rsection tumorale sans chimiothrapie

associe.

3. Tumeurs urologiques
Les critres d'efficacit des traitements sur les tumeurs urologiques figurent dans le tableau XXVII.
Tableau XXVII : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance
biologique des tumeurs urologiques sous traitement.
Localisation

MT

Testicule
(TGNSM)

AFP

Testicule
(TGNSM, SP)

hCG
hCG L

Prostate

PSA

TTT

Critres pronostiques

CR 

T 21 (5 j), type de / et nadir (10 g.L-1) 

CT

T 21 (7 j), type de / et nadir (10 g.L-1) 

CR 

T 21 (2 j), type de / et nadir (< LD) 

CT

T 21 (3 j), type de / et nadir (< LD) 

CR,CT

Nadir (0,1 g.L-1) 

PR

Nadir (< LD) 3 mois 

RTE

Nadir 6 mois : 0,2 0,5 g.L-1 

RTI

Nadir (0,5 g.L-1) 6 mois

HT+RT

Nadir (0,5 g.L-1) 3 mois 

HT

Nadir 3 et 6 mois (1 4 g.L-1) 

 = [100, 126, 128, 134, 153, 245, 258]  = [134, 153, 245, 258]  = [24]  = [179, 221]  = [8, 179]
= [56, 57]
= [17] = [43, 189]  = [86, 143, 174].

/ : dcroissance, AFP : alpha-foetoprotine, CR : chirurgie, CT : chimiothrapie, hCG : hormone chorionique


gonadotrope, hCG L : sous unit libre de lhormone chorionique gonadotrope, HT : hormonothrapie,
J : jours, LD : limite de dtection , MT : marqueur tumoral, PR : prostatectomie, PSA : antigne spcifique de
prostate, RTE : radiothrapie externe, RTI : radiothrapie interstitielle, SP : sminome pur, T 21 : demi-vie,
TGNSM : tumeur germinale non sminomateuse ou mixte, TTT : traitement. Les seuils entre parenthses sont
donns titre indicatif.

133
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

 : Tumeurs de stade I clinique bnficiant dune simple surveillance aprs chirurgie et pour lesquelles une

dcroissance anormalement lente des marqueurs ou leur non normalisation conduit adopter lattitude thrapeutique dun stade mtastatique biologique [6].
 : Un PSA dtectable signe une persistance de tissu tumoral local ou mtastatique ou plus rarement de

tissu sain rsiduel [185]


: Le nadir du PSA peut ne survenir qu un an, leffet thrapeutique de lirradiation se compltant jusqu

plusieurs mois aprs la fin des sances. Il peut galement persister quelques cellules prostatiques normales
scrtantes [185].
: Aprs curiethrapie, le nadir peut ne survenir que 18 mois 3 ans aprs limplantation des sources radio-

actives [185].
 : Un nadir de PSA infrieur 0,5 g.L-1 aprs 3 mois dhormonothrapie est le facteur pronostique prin-

cipal pour les patients qui recevront une radiothrapie vise curatrice [189].

4. Tumeurs diverses
Les critres d'efficacit des traitements sur les diverses tumeurs figurent dans le tableau XXVIII.
Tableau XXVIII : : Principaux critres defficacit thrapeutique et de pronostic utiles la surveillance biologique des tumeurs diverses sous traitement.
Localisation
Neuroblastome

MT

TTT

Critres pronostiques

HVAu, VMAu 

CR

Nadirs (indtectables) 

CT

CR

Nadir (indtectable) 

ACE

CR

Nadir (5 g.L-1) 

Tg

CR+IT

NSE

CT

Thyrode (CMT)
Thyrode (CDT)
Poumon (CBPPC)

Nadir (indtectable) 
T 21 (14 j), nadir (12,5 g.L-1) 28 j 

 = [232]  = [175]  = [32].

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CBPPC : cancer broncho-pulmonaire petites cellules, CDT : cancer diffrenci de la thyrode, CMT : cancer mdullaire de la thyrode, CR = chirurgie, CT = chimiothrapie, CT : calcitonine, HVAu : acide homovanillique urinaire, IT = irathrapie, MT = marqueur tumoral, NSE :
Neuron Specific Enolase, T 21 = demi-vie. Tg : thyroglobuline, TTT = traitement, VMAu : acide vanilmandlique
urinaire. Les seuils entre parenthses sont donns titre indicatif.
 : Le dosage doit tre fait sur les urines recueillies sur EDTA disodique 10%. Trois prlvements urinaires

de 24 heures, 3 jours conscutifs peuvent tre raliss (options).

134
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

III. Calendriers de suivi biologique sous traitement


1. Traitements vise curative
Les calendriers prconiss pour le suivi biologique des patientes sous traitement curatif
pour des tumeurs gyncologiques figurent dans le tableau XXIX.
a. Tumeurs gyncologiques
Tableau XXIX : Calendriers de suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs gyncologiques.
Localisation

MT

TTT

Ovaire (TE)

CA 125

CT

Dosage avant chaque cycle [80] puis un mois


aprs la fin de la CT [233].

Ovaire (TG)

AFP, hCG L
hCG, LDH

CT

Si femme jeune susceptible de TG :


dosage initial puis en fin de TTT [233]

Ovaire (TCS)

NP

TPL

NR [187]

Endomtre M-

CA 125

TPL

NR [226]

Col utrin M-

CA125, SCC

TPL

Rserv aux formes volues [231]

Sein M-

CA15-3, ACE

TPL

NR [230]

Placenta (TT)

hCG L, hCG

AspCE
CT

Conseils pour le suivi sous traitement

Dosages hebdomadaires pendant 8 s  [187]


Dosages hebdomadaires  [187]

ACE : antigne carcinoembryonnaire, AFP : alpha-foetoprotine, AspCE. : aspiration curetage vacuateur,


CA : cancer antigne, CT : chimiothrapie, hCG : hormone chorionique gonadotrope, HCG L : sous unit
libre de lhormone chorionique gonadotrope, LDH : lactico-deshydrognase, M- : non mtastatique,
MT : marqueur tumoral, NR : non recommand, S : semaine, TCS : tumeur des cordons sexuels,
TE : tumeur pithliale, TG : tumeur germinale, TPL : traitement de premire ligne, TT : tumeur trophoblastique,
TTT : traitement.
 : Suspicion de maladie trophoblastique.
 : Maladie trophoblastique confirme. La CT est poursuivie jusqu 6 semaines aprs normalisation des

marqueurs.

135
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Tumeurs digestives
Les calendriers prconiss pour le suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs
digestives figurent dans le tableau XXX.
Tableau XXX : Calendriers de suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs digestives.
Localisation

Clon-Rectum

MT
ACE

TTT

Conseils pour le suivi sous traitement

CR

Dosage 6 semaines [2].


Pas de dosage en post-opratoire immdiat [4].
NR [80, 82]

CA 19-9
Pancras

CA 19-9

NR [2, 4, 82, 228]


CR

Pas de recommandation

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CA : cancer antigne, CR : chirurgie, MT : marqueur tumoral, NR : non


recommand, S : semaines, TTT : traitement.

c. Tumeurs urologiques
Les calendriers prconiss de suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs testiculaires figurent dans le tableau XXXI.
Tableau XXXI : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs testiculaires.
Localisation

MT

TTT

Conseils pour le suivi sous traitement

Tumeur germinale
non sminomateuse
ou mixte  

AFP
LDH
hCG
hCG L

CR

Dosages rpts en post-opratoire [6, 80].


Rythme des dosages adapt au T 21 des MT [6]

CT

Dosage avant chaque cycle (1/s = option) [80].


Dosage 4 s aprs CT [6].

CR

Dosages rpts en post-opratoire [80]

Sminome pur  

LDH,
hCG
hCG L

RT

Pas de recommandation [6, 80]

CT

Dosage 1 mois aprs CT [80]

AFP : alpha-foetoprotine, CR :chirurgie, CT : chimiothrapie, hCG = hormone chorionique gonadotrope,


hCG L : sous unit libre de lhormone chorionique gonadotrope, LDH : lactate deshydrognase, MT : marqueur tumoral, S : semaine, T 21 : demi-vie, TTT : traitement.
 : Les tumeurs germinales non sminomateuses sont trs souvent des tumeurs mixtes (60% des cas; elles
associent plusieurs contingents cellulaires : carcinomes embryonnaires (scrtion possible dAFP et dhCG),
tumeurs du sac vitellin (scrtion exclusive dAFP), choriocarcinomes (scrtion frquente dhCG des taux
parfois considrables), tratomes matures (souvent non scrtants) ou immatures (scrtion possible dAFP
et dhCG), cellules syncytiotrophoblastiques (scrtion possible dhCG) et autres contingents sans incidence
clinique [70].
 : 33% des sminomes et 5% des TGNS produisent de lhCG libre sans hCG. Au total 67% des sminomes et 78% des TGNS excrtent lune ou lautre forme dhCG. Il est recommand dutiliser une mthode
prsentant une sensibilit leve (2UI.L-1) et dosant simultanment lhCG et sa sous unit libre lorsque la
mesure indpendante des 2 paramtres nest pas possible [24].
: La normalisation des marqueurs 4 semaines aprs la dernire cure de chimiothrapie est indispensable [114].

136
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

: Une tumeur germinale nest classe sminome que si elle nest compose que dun seul contingent
sminomateux. Toute trace dun contingent non sminomateux doit faire classer la tumeur dans les tumeurs
germinales non sminomateuses. Un sminome pur ne scrte jamais dAFP et scrte de lhCG dans environ 15% des cas des taux souvent infrieurs 200 UI.L-1. Des taux dhCG suprieurs 5000 UI.L-1 sont
incompatibles avec le diagnostic de sminome pur. Toute tumeur testiculaire scrtante tiquete sminome
pur lhistologie (environ 15% des cas) doit tre considre comme un choriocarcinome et traite comme telle.
Le profil srique de lhCG chez des patients atteints de tumeur mdiastinale ou rtropritonale est comparable celui des patients atteints de cancer du testicule [6, 187].
 : Associer AFP, hCG et LDH. [6, 187]

Les calendriers prconiss pour le suivi biologique sous traitement curatif des tumeurs prostatiques figurent dans le tableau XXXII.
Tableau XXXII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs prostatiques.
Localisation

MT

Prostate

PSA

TTT

Conseils pour le suivi sous traitement

PR

Dosage 3 mois [6, 227]

RTE

Dosage 6 mois [6, 227]

MT : marqueur tumoral, PSA : antigne spcifique de prostate, PR : prostatectomie radicale, RTE : radiothrapie exclusive.

d. Tumeurs diverses
Les calendriers prconiss pour le suivi biologique sous traitement curatif de diverses
tumeurs figurent dans le tableau XXXIII.
Tableau XXXIII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement curatif des tumeurs diverses.
Localisation

MT

TTT

Conseils pour le suivi sous traitement

CR

Dosage postopratoire [232]

CT

Dosage en post-CT (4 mois aprs le dbut de


la CT = option) [232]
CT postopratoire s 1 6 (+ ACE pour le 2me
prlvement). Si CT basale 5 j normale 2test
la pentagastrine 6 s [175, 187] 

Neuroblastome

CAu

Thyrode (CMT)

CT
ACE

CR

Tg

CR + IT

Thyrode (CDT) 

Dosage sous traitement aprs HT 2 3 mois


aprs le traitement initial [175, 187] 

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CAu : catcholamines urinaires, CDT : cancer thyrodien diffrenci,
CMT : cancer mdullaire thyrodien, CR : chirurgie, CT : chimiothrapie, CT : calcitonine, IR : irathrapie,
s : semaine, Tg : thyroglobuline, TTT : traitement.
 : Les CDT sont les cancers papillaires et les cancers vsiculaires ou folliculaires. Ce sont des cancers rares
et de bon pronostic. A noter que le cancer thyrodien anaplasique ne scrte aucun marqueur.
 : texte in [175].

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

2. Traitements vise palliative


Mme en situation dincurabilit, la qualit de la rponse la chimiothrapie possde une
signification pronostique majeure : le taux de rponse objective la chimiothrapie est
dautant plus lev, et le moment de son obtention est dautant plus prcoce que la cintique de dcroissance dun marqueur initialement lev est plus rapide.
a. Tumeurs du sein
Les calendriers de suivi biologique prconiss sous traitement palliatif des tumeurs mtastatiques du sein figurent dans le tableau XXXIV.
Tableau XXXIV : Calendriers de suivi biologique des tumeurs du sein sous traitement palliatif.

Localisation

MT

Conseils pour le suivi sous traitement

g R. Rythme des dosages non prcis. Le CA 15-3 ne peut tre


CA15-3

Sein (mtastatique)

lunique IET [2, 4].


NR [80].
NR en routine. Rserv aux patientes sans cible clinique
valuable (mtastases osseuses) [4]

g R chez les patientes nexprimant pas le CA 15-3. Rythme des


ACE

dosages non prcis. LACE ne peut tre lunique IET [2, 4].
NR [80].
NR en routine. Rserv aux patientes sans cible clinique valuable.
Prfr au CA15-3 chez les patientes exprimant les 2 MT [4]

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CA : cancer antigne, IET : indicateur defficacit thrapeutique,


MT : marqueur tumoral, NR : non recommand, R : recommand.

b. Tumeurs digestives
Les calendriers prconiss pour le suivi biologique sous traitement palliatif des tumeurs
digestives figurent dans le tableau XXXV.
Tableau XXXV : Calendriers de surveillance biologique sous traitement palliatif des tumeurs digestives.
Localisation

MT
ACE

Colon (mtastatique)

Pancras exocrine

Conseils pour le suivi sous traitement


NR [2, 80, 82].
Tous les 2 3 mois au cours du traitement en labsence
dautres IET [4]

CA 19-9

NR [2, 4, 82]

CA 19-9

Hors protocole pour valuer efficacit CT ou RT [82]

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CA : cancer antigne, CT : chimiothrapie, IET : indicateur defficacit


thrapeutique, MT : marqueur tumoral, NR : non recommand, RT : radiothrapie.

138
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

c. Tumeurs urologiques
Les calendriers prconiss de suivi biologique sous traitement palliatif des tumeurs prostatiques figurent dans le tableau XXXVI.
Tableau XXXVI : Calendriers de suivi biologique sous traitement palliatif des tumeurs prostatiques
mtastatiques.
Localisation
Prostate
(mtastatique)

MT

Conseils pour le suivi sous traitement


Si HT : Dosage 3 mois [6] 

PSA

Si CT : Calendrier variable selon protocole thrapeutique et/ou


selon pronostic [6] 

CT : chimiothrapie, M+ : mtastatique, MT : marqueur tumoral, PSA : antigne spcifique de prostate,


HT : hormonothrapie.
 : Lutilisation du PSA comme marqueur objectif de rponse est parfois dlicate ce stade [86]. Lobtention

rapide dun nadir de PSA infrieur 4 g.L-1 est un indicateur de rponse prolonge lhormonothrapie.
Cette rponse sera dautant plus longue que le nadir est prcoce (avant 3 ou 6 mois). Lobtention dun nadir
de PSA indtectable serait un des principaux facteurs pronostiques du dlai dapparition de landrognoindpendance [86].
 : Dans le cadre de protocoles thrapeutiques [59].

d. Tumeurs pulmonaires
Les calendriers prconiss pour le suivi biologique sous traitement palliatif des tumeurs
pulmonaires figurent dans le tableau XXXVII.
Tableau XXXVII : Calendriers de surveillance biologique sous traitement palliatif des tumeurs
pulmonaires.
Localisation
CBPNPC
CBPPC

MT
ACE, CYFRA 21-1

NSE

Conseils pour le suivi sous traitement


NR [80, 225]
NR [80]

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CBPNPC : cancer broncho-pulmonaire non petites cellules,


CBPPC : cancer broncho-pulmonaire petites cellules, MT : marqueur tumoral, NR : non recommand,
NSE : Neuron Specific Enolase.

139
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

E. SURVEILLANCE
I. Dfinitions
1. Gurison
Un malade est guri quand la totalit de sa tumeur a t radique en fin de traitement. Ceci
est difficile affirmer du fait de limpossibilit de dtecter par les moyens cliniques et radiologiques une maladie rsiduelle de moins de 106 cellules. Pratiquement, la dfinition de la
gurison est de nature probabiliste et se fonde sur la survie relative 5 ans, le risque de
rechute sestompant au fil des annes. Cette dure de 5 ans doit tre relativise en fonction de chaque situation : elle est parfois trop longue (mlanomes, leucmies aigus, cancers de lenfant) et quelques fois trop courte (cancer du sein, de la thyrode, du rein).
Par exemple le critre de rmission complte aprs prostatectomie totale est dfini par un
taux de PSA total indtectable (< 0,1 g.L-1) pendant au moins 7 ans [179, 223].

2. Rcidive
La dfinition dune rcidive cancreuse est plus complexe quil ny parat. Son volution
passe par quatre tapes successives : la premire correspond au stade microscopique, o
rien ne peut tre observ en dehors dexamens microscopiques systmatiques. Vient
ensuite un stade prclinique, o seuls des examens sensibles, tels que les marqueurs
tumoraux, permettent de dtecter des anomalies, puis un stade clinique macroscopique
mais asymptomatique o lexamen clinique et/ou les techniques dimagerie permettent de
poser le diagnostic de rcidive. Enfin, survient un stade clinique symptomatique.

3. Rcidive biologique
a. Dfinition gnrale
La seule rgle crite concernant lvolution biologique est celle du Working Group of Tumor
Markers Criteria ISOBM [27] qui dfinit lvolution biologique simplement comme "une augmentation rgulire sur trois dosages conscutifs". Il est important de noter que cette
croissance exponentielle du MT peut tre observe lintrieur des valeurs usuelles.
Lapprciation dynamique des variations des concentrations sriques de marqueur est plus sensible que linterprtation base uniquement sur la notion de seuil, puisquelle permet de constater une lvation de marqueur dans la zone des valeurs dites normales, et plus spcifique, puisquelle permet dliminer les variations transitoires des concentrations sriques du marqueur (voir
chapitre prcdent) [125, 205].

140
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

b. Cas du PSA
Pour le PSA les critres de progression diffrent selon la nature du traitement institu.
Aprs prostatectomie, une progression est dfinie par un PSA total suprieur 0,1 g.L-1
2 dosages successifs [6, 227]. Aprs radiothrapie externe, une rcidive correspond
une lvation du PSA sur 3 dosages successifs 3 mois dintervalle, indpendamment de
la valeur du nadir obtenue [8, 102]. Enfin, sous hormonothrapie, c'est une lvation de
PSA de 50% par rapport au nadir sous traitement, sur deux dosages successifs 15 jours
dintervalle qui signe la progression [262].

II. Surveillance post-thrapeutique


1. Les objectifs
Les objectifs de la surveillance sont le dpistage et le diagnostic des rechutes ou un
second cancer sur un organe pair, et le diagnostic des complications.

2. Les moyens
Les moyens de la surveillance dpendent :
de lvolution prvisible du cancer suivi (un risque de rcidive lev peut justifier dune
surveillance troite des patients alors qu en cas de risque faible une surveillance allge
est prconise),
des alternatives thrapeutiques disponibles (il faut que la dtection prcoce dune rechute dbouche sur de relles possibilits de prise en charge),
de ltat gnral du patient (un patient en mauvais tat gnral et priori non r-oprable sera surveill a minima),
de lefficacit des techniques disponibles et de leur utilit.
La premire ide mettre en relief est la prpondrance nette de la clinique sur les examens complmentaires, dont lutilit est restreinte quelques cas particuliers. Le dosage
des marqueurs est fondamental pour certains cancers scrtants o lvolution du marqueur tumoral est le signe le plus prcoce de rcidive, mais il ne doit en aucun cas faire
supprimer lexamen clinique.

3. Traitement prcoce des mtastases


Actuellement, un dbat trs vif concerne lintrt dune surveillance clinique et biologique
intensive. Une telle surveillance nest justifie que si la prcocit du diagnostic de rcidive est associe une plus grande efficacit du traitement (retard dans lapparition dune

141
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

symptomatologie invalidante ou allongement significatif de la survie). Cette preuve est souvent absente du fait de labsence dessais cliniques comparant lefficacit dun traitement
instaur sur la base dune lvation isole du marqueur celle dun traitement instaur lors
de lapparition de la symptomatologie clinique.
Cependant tout le monde saccorde sur la ncessit de diagnostiquer et de traiter le plus
rapidement possible un certain nombre de rcidives curables
par chimiothrapie : rcidives des cancers de lenfant, tumeurs testiculaires et placentaires, lymphomes et certaines leucmies,
par chirurgie : rechute mtastatique unique dun cancer colique, rcidive locorgionale,
par chirurgie + radiothrapie : certaines rechutes ganglionnaires.
Dans tous les autres cas, lannonce de la rcidive modifie radicalement les priorits thrapeutiques puisquil ne sagit plus denvisager la gurison de la maladie mais plutt de
contrler efficacement son volutivit, tout en restant dans des limites de toxicit compatibles avec une esprance de vie rduite [83].
a. Arguments indirects
En oncologie fondamentale, la probabilit dobtention dune rponse complte est troitement corrle au volume tumoral initial : la probabilit dapparition de clones cellulaires rsistants augmente avec le volume tumoral (thorie de Goldie et Goldman) ; le pourcentage de
cellules en prolifration (donc sensibles aux agents cytotoxiques), la pntration des drogues dans la cellule ainsi que lefficacit du systme immunitaire anti-tumoral sont dautant
plus importants que la masse tumorale est faible. Dans le modle Gompertzien, la quantit
de cellules tues est plus grande pour les petites tumeurs que pour les grandes.
La notion intuitive que le traitement des rechutes est dautant plus efficace que le volume
tumoral (jug sur le nombre et le volume des mtastases) est faible, a t confirme pour
le cancer de lovaire [181], du sein [178, 216] et de la prostate [185, 200, 212]. Lefficacit
du traitement systmique adjuvant (chimiothrapie et/ou hormonothrapie) sur la maladie
micro-mtastatique potentielle des patientes porteuses initialement de cancer du sein
risque est un autre argument positif.
b. Arguments directs
Ils sont peu nombreux. En ce qui concerne le cancer du sein, 4 tudes, portant sur des
populations restreintes (52 patientes au plus), [66, 120, 129, 146, 155] montrent que la prise
en charge prcoce des mtastases par un traitement le plus souvent hormonal (donc peu

142
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

agressif) retarde lapparition des signes cliniques. En ce qui concerne le cancer de lovaire
une tude japonaise rcente portant sur 60 patientes montre que le traitement prcoce
des rcidives allonge la survie [127].

4. Calendriers de surveillance
a. Tumeurs gyncologiques
Les calendriers de surveillance biologique des tumeurs gyncologiques aprs traitement
curatif figurent dans le tableau XXXVIII.
Tableau XXXVIII : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative des tumeurs
gyncologiques primitives.
Localisation

Ovaire
(T.E.) 

Ovaire
(T.G.)

TdF

MT

Conseils pour le suivi sous traitement

CA 125

Pas de consensus [233].


1/3 mois (2 ans), 1/4 mois (3me anne),
1/6 mois (4me et 5me anne) ; si pas de rcidive dans les
2 premires annes, poursuivre la surveillance 1/3 mois (3me anne),
1/4 mois (4me anne) puis 1/6 mois [80]

AFP, hCG L
hCG, LDH

TGNS et stade pelvien : 1/4 mois (1 an), 1/4 1/6 mois (2me anne),
1/6 mois (3me anne) puis 1/an (4me 2 7me anne) [187].
TGNS et stade extra-pelvien : 1/2 mois (2 ans), 1/6 mois
(3me et 4me anne)
puis 1/an (5me 2 7me anne) [187]

CA125

1/4 mois (2 ans), 1/6 mois (3 ans), 1/an (2 ans) [187]


NR en systmatique [231] 

Col utrin M-

CA125, SCC

Endomtre M-

CA125

NR en labsence de signe(s) dappel [226]

CA15-3

NR en labsence de signe(s) dappel [2, 4, 80, 230]

ACE

NR en labsence de signe(s) dappel [2, 4, 80, 230].


Chez patientes M+ nexprimant pas le CA 15-3 [2]

Sein

Placenta (TT)

hCG
hCG L

MH  : 1/15 jours (2 mois), 1/ mois jusqu 6 mois aprs


normalisation [187]
TTPF  : 1/ semaine (2 mois), 1/15 jours (2 mois),
puis 1/mois (2 mois) [187]
TTPD  : 1/ semaine (2 mois), 1/15 jours (2 mois), puis 1/mois
jusqu 1 an [187]

AFP : alpha-ftoprotine , CA : cancer antigne, hCG : hormone chorionique gonadotrope , hCG L : sous
unit libre de lhormone chorionique gonadotrope, LDH : lactate dshydrognase ; M- : non mtastatique,
MH : mle hydatiforme, M+ : mtastatique, MT : marqueur tumoral, NR : non recommand, SCC : squamous
Cell carcinoma, TdF : trompe de fallope, TE : tumeur pithliale, TG : tumeur germinale, TTPD : tumeur
trophoblastique de pronostic dfavorable, TTPF : tumeur trophoblastique de pronostic favorable,
TT : tumeur trophoblastique.

143
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

 : Un protocole dtude thrapeutique comparant la surveillance purement clinique la surveillance biologique par le CA 125 est en cours.
 : La surveillance repose sur la clinique et linterrogatoire [231]
: La surveillance repose sur lexamen clinique gnral et gyncologique [226].
: Linterrogatoire et lexamen clinique sont la base de la surveillance post-thrapeutique des patientes en
rmission complte [230].
 : Le principal risque de la mle rside dans la possibilit denvahissement des tissus et de cancrisation.
Bien que ces choriocarcinomes reprsentent moins de 1% des pathologies malignes gyncologiques il est
essentiel de les reconnatre car un traitement prcoce de ce cancer permet des taux levs de gurison.
 : Mle avec augmentation primaire ou secondaire des marqueurs aprs curetage en labsence de CT ou
tumeur trophoblastique avec au plus un site mtastatique, augmentation isole dhCG et de hCG, antcdents de grossesse molaire, pas de rsistance la chimiothrapie, pas dhistologie de choriocarcinome.
 : Histologie de choriocarcinome ou un des facteurs suivants : antcdents de grossesse mene terme,
plus dun site mtastatique, rsistance la chimiothrapie.

b. Tumeurs digestives
Les calendriers de surveillance biologique des tumeurs digestives aprs traitement vise
curative figurent dans le tableau XXXIX.
Tableau XXXIX : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative des tumeurs
digestives primitives.
Localisation

Colon-rectum 

MT

Conseils pour le suivi sous traitement

ACE

NR [82] en dehors dessais prospectifs [2].


Uniquement chez patient symptomatique si suspicion de rcidive [80].
Rserv aux patients pouvant supporter une r-intervention [4, 54,
228 ] et aux stades B2 et C [54, 228].
Rythme : 1/3 mois (2 ans) puis 1/6 mois (3 ans) [54, 228] ;
1/2 3 mois (2 ans) [4].

CA19-9

NR [2, 4]

CA19-9

NR [82, 228] 

sophage

NP

NR [82, 229]

Estomac

NP

NR [82]

Foie

AFP

1/3 mois (1 an) puis 1/6 mois [82] 

Tumeurs
endocrines 

Cg A

R, doit faire partie du bilan systmatique de surveillance[82].


Associer le peptide initialement lev (ou les 5-HIAA en cas de
"carcinode" scrtant) [82]. La frquence dpend de la pathologie [82].
Si mtastase hpatique 1/3 mois (6 mois), puis 1/6 mois ou en
fonction du protocole thrapeutique [82].

LDM

2-g

1/6 mois (2 ans) puis 1/an [82]

Pancras

2-g : 2 microglobuline, O : option, LDM : Lymphomes digestifs du Malt (Malt : systme lymphode des
muqueuses), MT : marqueur tumoral, ACE : antigne carcino-embryonnaire, CA : cancer antigen, NP : non
prcis, Cg A : chromogranine A, 5-HIAA : acide 5 hydroxy indole actique, NR : non recommand.
 : La surveillance standard repose sur lexamen clinique, lchographie hpatique, la radiographie pulmonaire

et la coloscopie [227]. Un patient en mauvais tat gnral et priori non r-oprable sera surveill minima [227].

144
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

 : Lintrt dun suivi rgulier du cancer du pancras aprs exrse chirurgicale nest pas prouv [228].
: La surveillance des cancers de lsophage a pour objectif laide au sevrage alcoolo-tabagique, la recher-

che dune seconde localisation et la surveillance de ltat nutritionnel. Il repose sur lexamen clinique [82].
: Aucune tude ne prouve que la surveillance est utile [82].
 : Il ny a pas de consensus sur lintrt, les modalits et le rythme de surveillance autre que surveillance

clinique [82].
 : Il sagit de tumeurs digestives et pancratiques [82].

c. Tumeurs urologiques
Tumeurs prostatiques

Les calendriers de surveillance biologique des tumeurs de la prostate aprs traitement


vise curative figurent dans le tableau XL
Tableau XL : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative de tumeurs prostatiques primitives.
Localisation

MT

Conseils pour le suivi sous traitement


Aprs PR :
g R 1/3 mois (1 an) puis 1/6 mois (7 ans) [227].
1/3 mois (1 an), 1/6 mois (4 ans) puis 1/an [6] .

Prostate

PSA

Aprs RTE :
g 1/6 mois (dure NP) [6, 227] 
Aprs HT (3) :
g 1/3mois puis 1/6 mois [6]

HT : hormonothrapie, MT : marqueur tumoral, NP : non prcis, PSA : antigne spcifique de prostate,


PR : prostatectomie radicale, RTE : radiothrapie exclusive.
 : Si PSA indtectable. En cas de PSA dtectable il est recommand de pratiquer un contrle 3 mois pour

certifier lanomalie et estimer le temps de doublement du PSA [169]. Le dosage ultra-sensible du PSA permet de dpister la rcidive biologique plus prcocement (9 mois 1 an) chez des patients ayant bnfici
dun traitement vise curative [220]. Le dosage du PSA libre na pas dintrt dans le suivi [185]. Un suivi
de 3 ans est ncessaire pour dtecter plus de 90% de rcidives tumorales et au moins 5 ans sont ncessaires pour dtecter 98% des rcurrences [227].
 : Llvation de PSA se produit le plus souvent la seconde ou la troisime anne aprs lirradiation. Elle est

plus rare aprs la 4me anne mais reste possible trs tardivement [102].
: Sous hormonothrapie, le PSA nest pas un indicateur totalement fiable de lchappement. Il existe en

effet une possibilit de progression clinique PSA normal (13% 18% des cas) lie deux mcanismes diffrents : 1- action directe des traitement anti-andrognes sur la production de PSA (rgulation par les andrognes du gne du PSA), indpendamment de lactivit apoptotique; 2-laugmentation de la proportion de cellules tumorales peu diffrencies qui scrtent moins de PSA [86]. Lhormono-indpendance (dfinie par la
reprise volutive biologique et/ou clinique du cancer en dpit dune castration efficace) survient dans un dlai
de 12 18 mois aprs le dbut de lhormonothrapie [86, 219]. A ce stade la prise en charge nest que palliative [122]. Llvation du PSA prcde denviron 6 12 mois la mise en vidence de nouvelles mtastases
scintigraphiques [73, 79]. La stabilit du PSA autorise ne pratiquer aucun examen dimagerie [6].

145
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Tumeurs testiculaires

Le calendrier de surveillance biologique des tumeurs testiculaires aprs traitement vise


curative figure dans le tableau XLI.
Tableau XLI : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative de tumeurs testiculaires primitives.
Localisation

MT

Conseils pour le suivi sous traitement


Stade I clinique aprs chirurgie :
g 1/1 mois (1 an), 1/2 mois (1 an), 1/4 mois (1 an) puis 1/6 mois
(2 ans) [80].
1/1 mois (1 an), 1/2 mois (1 an), 1/3 mois (1 an) puis 1/6 mois
(2 ans) [6] .

Tumeur germinale
non sminomateuse
ou mixte

AFP
hCG L
hCG
LDH

Stade I clinique post-curage ou aprs chimiothrapie :


1/6mois (2 ans) puis 1/an [6] .
Autres stades aprs chimiothrapie :

g 1/ 2 mois (1 an), 1/3 mois (1 an), 1/6 mois (3 ans) puis 1/an [80].
Selon pronostic [116]

g TBP : 1/3 mois (2 ans) puis 1/an [6] .

TPI :1/mois (1 an), 1/2 mois (1 an), 1/6 mois (1 an), puis 1/an [6] .
TMP : 1/mois (1 an), 1/2 mois (1 an), 1/6 mois (1 an), puis 1/an [6] .

Seminome
pur

LDH
hCG
hCGL

Aprs chirurgie  :
g 1 mois, 1/3 mois (2 ans), 1/6 mois (3 ans) [80].
Aprs radiothrapie  :
g 1 mois, 1/3 mois (2 ans), 1/6 mois (3 ans) [80]. NR [6]
Aprs chimiothrapie  :
g Si Scan post CT - : 1 mois, 1/3 mois (2 ans), 1/6 mois (3 ans) [80].
g Si Scan post CT+ : 1/6mois [80]. NR [6]

AFP : alpha-foetoprotine , CR : chirurgie, CT : chimiothrapie, hCG : hormone chorionique gonadotrope,


hCG L : sous unit libre de lhormone chorionique gonadotrope, LDH : lactate deshydrognase,
MT : marqueur tumoral, NR : non recommand, RT : radiothrapie, TBP : tumeur de bon pronostic,
TMP : tumeur de mauvais pronostic, TPI : tumeur de pronostic intermdiaire.
 : Ces patients porteurs dune lsion de stade I (critres de lAmerican Joint Committee on Cancer) faible

risque bnficient dune simple surveillance aprs orchidectomie. Cette attitude permet de ne traiter par chimiothrapie que les seules rechutes (26% 33% aprs 3 ans ; dlai moyen de survenue = 5 mois) avec un
taux de gurison de 97%. La surveillance ncessite une extrme rigueur dans les contrles pour viter tout
retard de diagnostic et de traitement.
 : Le curage est indiqu lorsque la surveillance est impossible (mauvaise compliance prvisible du patient)

ou en prsence dun tratome mature pur (risque de rechute trs tardif obligeant une surveillance de plus
de 10 ans). La chimiothrapie est rserve aux patients haut risque volutif (carcinome embryonnaire pur
ou majoritaire et prsence dembols tumoraux intra vasculaires).
: Absence de mtastases viscrale extra-pulmonaire et concentrations post-opratoires des marqueurs infrieures aux seuils suivants : AFP < 1 000 g.L-1, hCG < 5 000 UI.L-1 et LDH < 1,5 fois la limite suprieure des
valeurs usuelles [116]. Chez ces patients en rmission complte aprs chimiothrapie la surveillance a pour but
de dpister prcocement des rechutes, qui surviennent en gnral dans les douze premiers mois et ncessitent
lutilisation dune chimiothrapie trs agressive [6].

146
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

: Groupe dfini par labsence de mtastases viscrales extra-pulmonaires, une AFP post-opratoire com-

prise entre 1 000 et 10 000 g.L-1 ou une hCG comprise entre 5 000 et 50 000 UI.L-1 ou une LDH comprise entre 1,5 fois et 10 fois la normale [116].
 : Le groupe de mauvais pronostic est dfini par la prsence de mtastases viscrales extra-pulmonaires,

un AFP > 10 000 g.L-1 ou une hCG > 50 000 UI.L-1 ou une LDH > 10 fois la limite suprieure des valeurs
usuelles [116]. La surveillance est rapproche pour viter tout retard dans le diagnostic des rechutes et linstitution dune chimiothrapie trs intensive (avec autogreffe de cellules souches) [6].
 : Les sminomes de stade I ne se compliquent de mtastases que dans 15% des cas. La surveillance

aprs orchidectomie est une alternative acceptable la radiothrapie systmatique mais elle doit tre prolonge pendant 10 ans car les rcidives sont souvent tardives. Les taux de gurison dans les 2 cas sont proches de 100% [6].
 : Il sagit de stades I, IIa et IIb [187] ou de lsions non mtastatiques [6]. Pour lAFU (Association Franaise

dUrologie) la surveillance est dconseille car elle expose un risque lev de patients perdus de vue ou de
diagnostic tardif de rechutes qui surviennent gnralement plus tardivement que dans les tumeurs germinales non sminomateuses.
 : Il sagit des stades IIc [187] ou des tumeurs mtastatiques [6]. Les taux de gurison sans rechute 10

ans est proche de 90%.

d. Tumeurs diverses
Les calendriers de surveillance biologique de diverses tumeurs aprs traitement vise
curative figurent dans le tableau XLII.
Tableau XLII : Calendriers de surveillance biologique aprs traitement vise curative de diverses
tumeurs primitives.
Localisation

MT

Conseils pour le suivi sous traitement

Neuroblastome

CAU

NR [232] 

Thyrode (CMT)

CT, ACE

Thyrode (CDT)

Tg

Poumon (CBPNPC)
Poumon (CBPPC)

ACE, CYFRA 21-1

NSE

1/3 mois la 1re anne, 1/6 mois la 2me anne puis 1/an .
Au 1er bilan de sevrage ralis 6 ou 12 mois aprs traitement
initial, puis une fois par an sous HT ou sous rhTSH exogne .
NR [80, 225]
NR [80]

ACE : antigne carcino-embryonnaire, CAU : catcholamine urinaire, CBPNPC : cancer broncho-pulmonaire non petites cellules, CBPPC : cancer broncho-pulmonaire petites cellules, CDT : cancer diffrenci de la thyrode, CMT : cancer mdullaire de la thyrode, CT : calcitonine, HT : hormone thyrodienne,
NR : non recommand, NSE : Neuron Specific Enolase, rh TSH : thyrostimuline humaine recombinante,
T : tumeur, Tg : thyroglobuline.
 : En labsence dtude prospective ou rtrospective sur la surveillance des neuroblastomes, aucun standard et aucune option ne peuvent tre dfinis [232]
 : La surveillance biologique repose sur la CT et lACE. Elle doit tre poursuivie vie car les mtastases de

CMT sont relativement frquentes et parfois tardives. La concentration basale de CT peut slever parfois plusieurs annes avant que la rcidive ne puisse tre documente par une autre mthode.
: Aprs rsection chirurgicale dun cancer thyrodien diffrenci, le dosage de la thyroglobuline associ
larrt du traitement par thyroxine et la scintigraphie liode permet la dtection de rcidives qui peuvent

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tre traites par radiothrapie mtabolique. Le rythme des bilans systmatiques aprs sevrage ou sous TSH
recombinante associant un dosage de Tg et une scintigraphie du corps entier liode 131 est ralis habituellement tous les 5 ans et dpend des facteurs pronostiques initiaux tout en sachant que la surveillance doit
tre plus troite les 10 premires annes [in 175].
: Il nexiste pas dattitude standard de surveillance. Lendoscopie et le scanner peuvent tre raliss [225]

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ANNEXES
Les bonnes pratiques
Tableau daide la prescription des marqueurs tumoraux

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LES BONNES PRATIQUES


Faut-il doser les MT avant tout traitement ?
OUI : cette concentration constitue la valeur de rfrence indispensable pour tudier
lvolution ultrieure du MT.

Faut-il associer plusieurs MT ?


En rgle gnrale : NON.
Lassociation des MT doit tre rserve quelques cas particuliers :

Au moment du diagnostic de la maladie, pour choisir le MT le plus sensible,

En cas de tumeurs htrognes associant plusieurs contingents cellulaires,

Pour ltude biologique dune mtastase dorigine inconnue,

A la recherche dun indicateur secondaire quand le MT habituel est non informatif.

Peut-on interprter isolment les rsultats de MT ?


NON : la concentration des MT doit toujours tre interprte la lumire des donnes anatomo-pathologiques, cliniques, radiologiques et thrapeutiques. Le MT est parfois lunique
indicateur dont dispose le clinicien pour poser un diagnostic, tablir un pronostic, juger lefficacit dun traitement ou suspecter une reprise volutive. Dans ces circonstances prcises, le biologiste, au del du simple rendu des rsultats, est amen proposer, dans la
limite de ses comptences, une interprtation qui devra tenir compte du contexte clinique,
de ses consquences potentielles sur la stratgie thrapeutique et de son impact psychologique sur le patient.

Un patient peut-il tre suivi dans plusieurs laboratoires ?


NON : le nomadisme biologique est trs pnalisant pour le patient qui doit toujours tre
suivi par le mme laboratoire.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

La reprise des srums antrieurs est-elle souhaitable ?


NON : chez un patient connu, le re-dosage sur un mme automate des srums antrieurs
conservs napporte aucun bnfice pour la comparaison de srum du jour dans le suivi
du traitement. Le re-dosage des antriorits est cependant ncessaire chaque changement de technique et devant toute variation significative de MT inexplique par la clinique.

Faut-il constituer une srothque ?


OUI : cest une obligation rglementaire (un an, prvu la nomenclature des actes de biologie mdicale). Cest galement le moyen de valider initialement les valeurs usuelles proposes par le fabricant, de pouvoir contrler - si ncessaire - une volution biologique en
reprenant dans la mme srie lchantillon prcdent et de tester rtrospectivement de
nouveaux MT.

Le compte-rendu doit-il comporter le rappel des valeurs antrieures ?


OUI : pour lAssociation Franaise d'Urologie, par exemple, le rappel des valeurs antrieures de PSA sur le compte-rendu donne des informations importantes.

Le compte-rendu doit-il comporter un graphe ?


OUI : chaque fois que la reprsentation graphique est informative (dcroissance biphasique, rcidive biologique) un trac en coordonnes semi-logarithmiques intgrant les
valeurs antrieures est indispensable. Un calcul de pente instantan (entre deux valeurs
conscutives) peut tre ralis en cas de changement de pente.Si la pente est stable, le
calcul sera plus prcis sur plusieurs points .

Peut-on modifier une stratgie thrapeutique sur une seule valeur ?


NON : il faut toujours contrler sur un nouveau prlvement un rsultat positif impliquant
une dcision thrapeutique.

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TABLEAU DAIDE LA PRESCRIPTION DES MARQUEURS TUMORAUX


On peut rsumer lutilisation clinique des marqueurs sous forme dun tableau daide la
prescription des principaux marqueurs tumoraux (tableau XLIII).
Tableau XLIII : Efficacit des principaux marqueurs aux diffrents stades de la maladie cancreuse.
Marqueur

Localisation

Dp

Dg

Clon rectum

Sein
CMT
ACE

1 et 2

1 et 8

Poumon (CBPNPC)
Ovaire (mucineux)
Estomac

12

Foie
AFP
2 micro.

Testicule

Ovaire (germinal)

1
5

Mylome
Ovaire

CA 125

Endomtre
CA 15-3
CA 19-9

1 et 7

Sein

Pancras

12

Ovaire (mucineux)

Clon rectum
Calcitonine

CMT

10

Cyfra 21-1

Poumon (NPC)

hCG

Placenta

hCG libre

Placenta

Ig monocl.

Mylome

1 et 9

3
1

11

Testicule

15
5

11

16

Testicule
Lymphome

LDH

Testicule

NSE

Poumon (CBPPC)

CgA

Tumeurs endocrines

PSA

Prostate

SCC
Tg

12
14

Utrus (col)

13

sophage

12

ORL

12

Thyrode (dif.)

Efficace

Inefficace (sauf cas particulier)

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Inefficace

ACE : antigne carcino-embryonnaire, AFP : alpha-ftoprotine, 2 micro : 2 microglobuline, CA : Cancer Antigen,


CBPNPC : cancer broncho-pulmonaire non petites cellules, CBPPC : cancer broncho-pulmonaire petites cellules,
CDT : cancer thyrodien diffrenci, CMT : cancer medullaire de la thyrode, Dg : diagnostic, Dp : dpistage, hCG : hormone
chorionique gonadotrope, Ig : immunoglobuline, LDH : lactate deshydrognase, NSE : Neuron Specific Enolase, P : pronostic, PAP : phosphatase acide prostatique, PSA : Antigne Spcifique de Prostate, S : surveillance aprs traitement,
SCC : Squamous Cell Carcinoma, T : suivi sous traitement, Tg : thyroglobuline.

1 : Toutes histologies hors tumeurs germinales testiculaires, choriocarcinomes,


cancers thyrodiens mdullaire et diffrenci En labsence dtudes randomises
dmontrant son efficacit en termes damlioration de survie, lutilisation du marqueur
en surveillance aprs traitement nest pas formellement recommande.
2 : Cancer du sein : ne pas prescrire sauf si le cancer du sein nexprime pas le CA 15-3.
3 : Cancer mdullaire de la thyrode : lACE doit tre associ au dosage de calcitonine ( valeur basale ou sous stimulation par la pentagastrine)
4 : Cancer hpatocellulaire : sur population risque : malades cirrhotiques (sauf Child
C o il ny a pas de traitement), porteurs chroniques actifs du VHB ou du VHC.
5 : Tumeur du testicule : associer AFP, hCG et LDH.
6 : Pronostic : la concentration initiale du marqueur a une valeur pronostique. Cette valeur
pronostique nest pas indpendante notamment du stade ou de la masse tumorale.
7 : Cancer de lendomtre : utiliser une fois le type histologique du cancer connu.
Inutile dans le choriocarcinome et dans le cancer pidermode du col de lutrus.
8 : Cancer ovarien mucineux : ne pas prescrire sauf si le cancer nexprime pas le
CA 19-9.
9 : Cancer colorectal : ne pas prescrire sauf si le cancer nexprime pas lACE.
10 : Cancer mdullaire de la thyrode : sur population risque (formes familiales) et en
association avec le test la pentagastrine.
11 : Choriocarcinome : sur population risque (avortement molaire).
12 : Cancer du poumon, du pancras, de lsophage, de lestomac, ORL : apparaissent depuis peu des chimiothrapies efficaces et le dosage du marqueur permet
de limiter le recours limagerie.

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13 : Cancer du col de lutrus : le suivi est ralis par dautres mthodes.


14 : Cancer de la prostate : dpistage orient sur les hommes de plus de 50 ans (ou 45
ans si facteurs de risque). A ne prescrire quaprs avoir compltement inform le
patient des consquences de la dcouverte dun PSA lev. A moduler avec lge et
proscrire chez les patients dont lesprance de vie ne dpasse pas 10 ans.
15 : Tumeurs placentaires : Le dosage de hCG libre effectu en parallle avec celui de
lhCG facilite le diagnostic diffrentiel entre une grossesse normale, une mle et un
choriocarcinome. Le pourcentage de lhCG libre est de 0,5% 1% en cas de grossesse normale ; il slve entre 1% et 5% en cas de mle et dpasse 5% en cas de
choriocarcinome.

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Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

INDEX
173
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

5-HIAA (urinaire) :
5-HT :
5-HTP (urinaire) :
5-hydroxy-tryptophane 5-HTP

Breast cancer Mucin BCM


BTA :

64-5, 67, 144


64-5, 129
65-67

C
CA 125 :
- caractristiques :
64, 66, 72, 75-6, 84-5, 97-8, 115
- cintique aprs CR :
99, 101, 104, 132
- cintique sous CT :
88-9, 95, 97, 102-3, 132
- surveillance thrapeutique :
135
- surveillance aprs traitement :
116-21, 124, 143-4
- aide la prescription :
152-3
CA 15-3 :
- caractristiques :
64-6, 69, 85
- cintique :
99, 118
- pronostic :
130
- cintique aprs CR :
132
- surveillance thrapeutique :
135, 138
- surveillance aprs traitement :
118, 143-4
- aide la prescription :
152-3
CA 195 :
65
CA 19-9 :
- caractristiques :
64-6, 69, 72, 75, 77, 85
- cintique :
94, 101, 118
- Surveillance thrapeutique :
133, 136, 138
- Surveillance aprs traitement :
118, 144-5
- aide la prescription :
152-3
CA 242 :
65
CA 27-29 :
66
CA 50 :
65, 77
CA 549 :
66
CA 72-4 :
64-6, 85
CA M 26 :
66
CA M 29 :
66
Calcitonine :
- aide la prescription :
152-3
- caractristiques :
64, 66, 68, 85
- cintique aprs CR :
99, 101, 134
- dpistage :
23, 128
- diagnostic :
129
- surveillance aprs traitement :
147-8
- surveillance thrapeutique :
137
Calendrier des dosages :
94-95, 120, 135-9, 143-8
Cancer Associated Serum Antigen CASA
Cancrognse :
30, 69
Carcinome :
- in situ :
26, 31, 41, 43
- invasif :
24, 26-7, 31
- microinvasif :
26
CASA :
66
Castration :
- chirurgicale :
47, 102
- chimique :
57, 145
- physique :
57
Catcholamines (urinaires) :
- caractristiques :
67
- diagnostic :
129
- surveillance thrapeutique :
137
- surveillance aprs traitement :
147

A
ACE :
- aide la prescription :
152-3
- caractristiques :
64-7, 69, 77, 85
- cintique aprs CR :
94, 101-2, 133-4
- cintique sous CT :
99, 102
- surveillance aprs traitement :
118, 123, 143-4, 147
- surveillance sous CT :
136-139
Acide 5-hydroxyindolactique 5-HIAA
Acide homovanillique HVA
Acide hyaluronique :
64, 67
Acide vanyl mandlique VMA
ACTH :
64, 68
Adnocarcinome :
25, 34, 39, 49, 65-7
ADH :
64, 68
Adhsion cellulaire:
28-9, 69
AFP :
- aide la prescription :
152-3
- caractristiques :
64-6, 78, 84-5
- cintique aprs CR :
94, 101-2, 132-3
- cintique sous CT :
99, 102, 131-3
- dpistage :
128
- diagnostic :
129
- pronostic :
130, 146-7
- surveillance aprs traitement :
116, 143-4, 146-7
- surveillance thrapeutique :
131, 135-7
Alpha-foetoprotine AFP
AMH :
66
Angiognse :
27-9, 60, 69
Anticorps :
- anti-Tg :
73
- chimrique :
59
- endognes :
73-4
- htrophiles :
73-4
- monoclonal :
59, 62
Antigne carcino-embryonnaire ACE
Antigne polypeptidique tissulaire TPA
Antigne spcifique de prostate PSA
Anus (tumeur pidermode) :
65
Apoptose :
37, 55, 60
Apudome :
25, 68
Augmentation non spcifique :
115

B
2 microglobuline :
- aide la prescription :
- caractristiques :
- surveillance aprs traitement :
BCM :
Bladder Tumor Antigen BTA

152-3
64, 85
144
66

174
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

66

CBPNPC poumon-bronche (non petites cellules)


CBPPC poumon-bronche (petites cellules)
CDT thyrode (diffrenci)
Chimiorsistance :
- drogues (spcificit daction) :
51-3
- modalits dacquisition :
29, 41, 55
- prolifration :
38-9, 51-3, 121
- rechute :
42, 121, 141-3
- tumeur primitive :
38-9, 42, 52-3
- tumeur trophoblastique :
144
Chimiosensibilit :
- association la RT :
56
- drogues (spcificit daction) :
51-3
- influence de la CR :
41
- prolifration :
38-9, 52-3, 55, 121 142
- rechutes :
42, 121, 141-3
- synchronisation recrutement :
53
- tumeur primitive :
38-9, 42, 52-3
Chimiothrapie :
- adjuvante :
50
- calendriers de dosage :
95, 135-9
- dinduction :
50
- indication :
32
- intensive :
146-7
- loco-rgionale :
50
- mort cellulaire diffre :
93
- palliative :
50
- stratgie pluridisciplinaire :
46, 56
Chirurgie :
- association CT/RT :
41, 46, 49, 50
- calendriers de dosages
94-5, 136-7
- castration :
47
- chirurgie de rattrapage :
47
- chirurgie des mtastases :
47
- chirurgie rparatrice :
47
- chirurgie rparatrice :
47
Choriocarcinome :
- gnralits :
25, 55, 132
- surveillance thrapeutique :
135
- surveillance aprs traitement :
143-4
- aide la prescription :
152-3
Chromogranine A :
- aide la prescription :
152
- caractristiques :
64, 67
Clone :
27-8, 30, 41
CMT thyrode (mdullaire)
Coefficient de prolifration :
38-9, 42
Col utrin (cancer) :
- aide la prescription :
152-3
- gnralits :
21, 55, 66
- surveillance post-thrapeutique :
143
- surveillance thrapeutique :
135
Clon-rectum (cancer) :
- gnralits :
21-3, 25, 27, 33, 40, 5, 65
- surveillance thrapeutique :
136, 138
- traitement rechute unique :
142
- surveillance post-thrapeutique :
144
- aide la prescription :
152-3

Concentration initiale :
Coordonnes :
- linaires :
- semi-logarithmiques :

87, 92, 97-8, 104-5


35
36, 39, 42, 48, 52-3, 86-91, 98,
110, 115-7.

Corticotrophin ACTH
Corticotrophin Releasing Factor CRF
Courbe de survie cellulaire :
CR chirurgie
CRF :
Croissance tumorale :
- exponentielle :
- mtastases :
- tumeur primitive :
- gompertz :
CT chimiothrapie
Curiethrapie :
Cycle cellulaire :
CYFRA 21-1 :
- caractristiques :
- cintique aprs CR :
- surveillance thrapeutique :
- aide prescription :

42, 48, 52-3


68
36, 39
41
35-6, 38-9, 42
38-9, 41-2, 142
48-9, 99
36-8, 41, 49, 51-3
64, 85
101
139
152

D
DA :
Dcroissance :
- biphasique :
- exponentielle :
- monophasique :
- tardive :
Ddiffrenciation :
Demi-vie :
- calcul :
- CR :
- CT :
- RT :
Dpistage :
- de masse :
- gnralits :
- individuel organis :
- population risque :
- prcoce de rcidive :
Diagnostic :
Diffrenci :
Dissmination :
- lymphatique :
- mtastatique :
- par contigut :
- par greffe :
- rgionale :
Dopamine DA
Dosage ultra-sensible :

67
93-4, 97
89-92, 94, 101, 106-7, 109
86, 98
87-89, 92, 94, 106-9
101
27, 111
87-92, 94-98
101-2, 104-8, 132-3
102, 104-7, 109, 132-4
101, 104, 108
84, 127
42-3
128
23, 128
122, 145-6
40-3, 47, 70 78, 80-4, 127, 129
25, 27, 38, 145
32
28, 31, 32-33, 42, 69, 123
34
34
32
118, 145

175
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

GH :
Glucagon :
Glucagonome :
Gompertz (modle) :
Grle (carcinode) :
Gurison :

Echappement thrapeutique :
105, 145
Effet :
- crochet :
72-3
- de rebond :
99
- matrice :
76-7
- pointe :
98-9
Efficacit thrapeutique :
- totale :
100, 105, 107
- Partielle :
100, 105, 107
Endomtre (cancer) :
- aide la prescription :
152-3
- gnralits :
21, 57, 66, 68
- surveillance post-thrapeutique :
143
- surveillance thrapeutique :
135
Epidermode (cancer) :
25, 39, 49, 65-7
EPO :
68
Eryhropotine EPO
Estomac (cancer) :
- aide la prescription :
152-3
- gnralits :
21, 25, 65
- surveillance post-thrapeutique :
144
Exponentiel :
- cintique :
39, 86
- croissance :
36, 38, 110, 115
- dcroissance :
42, 86, 98
- modle :
36, 38, 42
Exponentiel (mono-) :
- croissance :
110, 113-4
- dcroissance :
87-9, 94, 106-9
- rcidive :
116-7
- modle :
92
Exponentiel (bi-) :
- cintique :
89
- croissance :
113-4
- dcroissance :
90-92, 94, 101, 106-7, 109
- rcidive :
117
- modle :
92

H
hCG :
- aide la prescription :
152-153
- caractristiques :
64, 66, 68, 72-6, 85
- cintique aprs CR :
92, 101, 103, 132-3
- cintique sous CT :
90-1, 99, 103, 109, 131-3
- dpistage :
128
- diagnostic :
78, 129
- pronostic :
120, 143-4, 146-7
- surveillance post-thrapeutique :
116, 143-4, 146-7
- surveillance thrapeutique :
135-7
HAMA anticorps htrophiles
hCG libre :
- aide la prescription :
152-153
- caractristiques :
64, 66, 72-6, 85
- cintique aprs CR :
101, 132-3
- cintique sous T :
132-3
- pronostic :
143-4
- surveillance post-thrapeutique :
143-4, 146-7
- surveillance thrapeutique :
135-7
hCG libre :
74, 85
HCG clive :
74, 76
Hmangioblastome :
68
HER-2 ECD :
66
Htrognit :
- de la population :
70
- molculaire :
74-5
- tumorale :
27, 78, 111-2
- des rcidives :
114
Hk kallicrine
Hook effect effet crochet
Hormone antidiurtique ADH
Hormone antimllrienne AMH
Hormone chorionique gonadotrope hCG
Hormone de croissance GH
Hormone folliculo-stimulante FSH
Hormone lutinisante LH
Hormone mlanotrope MSH
Hormone placentaire lactogne HPL
Hormone thyrostimulante TSH
Hormonorsistance :
41, 57, 145
Hormonosensibilit :
57
Hormonothrapie : 41, 47, 57-8, 100, 139. 142, 145. 147-8
- ablative :
57
- additive :
57
- comptitive :
58
- par inhibition de synthse :
58
- freinatrice :
58

F
Facteur de croissance :
Ferritine :
Flare-up :
Foie (cancer primitive) :
- aide la prescription :
- dpistage :
- diagnostic :
- gnralits :
- pronostic :
- surveillance post-thrapeutique :
FSH :

29, 37, 55, 69.


46
100, 104
152-3
128
129
21, 33, 55, 65, 68
130
144
68

G
Gamma glutamyl transpeptidase -GT
Gastrine :
Gastrinome :
-GT :

64-5, 68
65
64

176
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

64, 68
64-5, 68
65
38-39, 41-2
65
42-3, 47, 103, 116, 140, 142, 146-7

HPL :
HVAu :

Mdullosurrnale Phochromocytome.
Mlanome :
21, 25, 33, 55, 57, 67, 69, 140
Mlanome Inhibiting Activity MIA
Msothliome :
34, 67
Mtanphrine urinaire :
67
Mtastase :
- distance :
113-4, 121, 123
- cervicale :
33
- de survenue tardive :
33, 40, 112
- ganglionnaire :
32
- gnralits : 28-34, 40-42, 47, 49, 50, 60, 65, 119, 147
- hpatique :
21, 33, 65, 78, 121, 144
- mdullaire :
33
- occulte :
40, 50
- osseuse :
33, 49, 138
- pulmonaire :
33-4, 40, 78
- rvlatrice :
33
- scintigraphique :
145
- synchrone :
33
MIA :
67
Micro invasif carcinome
Modle :
- monocompartimental :
86-9, 92
- bicompartimental :
89, 92
Mortalit :
21-2, 35-6, 4
Mort cellulaire :
- immdiate :
93
- diffre :
48, 93, 101
MSH :
68
Mucin-like Carcinoma associated Antigen MCA
Mylome :
26, 152

66
67, 134

I
Immunoglobulines monoclonales :
Immunoscintigraphie :
Immunostimulant :
Immunosuppresseur :
Immunothrapie : 59-60
- passive adoptive :
- active :
- adoptive :
Inefficacit thrapeutique :
Inhibine :
Initiation :
In situ carcinome
Insuline :
Insulinome :
Invasif carcinome
Invasion locale :

64, 152
62, 73
59
59
59
59
59
102, 105-7
66
29-30, 41, 43
64-5, 68
65
29, 31

K
Kallicrine :

74-5

L
Lactico-dshydrognase LDH
LDH :
- aide la prescription :
152-3
- caractristiques :
64. 66
- pronostic :
130, 146-7
- surveillance aprs traitement :
143-4, 146-7
- surveillance thrapeutique :
135-7
Leucmie :
26, 38, 140, 142
Lewis :
65, 77
LH :
64, 68
Libration :
- physiologique :
92, 93, 101
- rsiduelle :
93
Limite de dtection :
- analytique :
103, 109, 133-4
- biologique :
103, 108-9, 133
LMNH :
21
Lymphome :
26, 39, 152
Lymphome digestif de malte :
144-5
Lymphome Malin Non Hodgkinien LMNH
Lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale

N
Nadir :
97-8, 100, 103-9, 132-4, 139
Neuroblastome :
- diagnostic :
129
- gnralits :
67-8
- surveillance post-thrapeutique :
147
- surveillance thrapeutique :
137
Neurofibrome :
68
Neuron Specific Enolase NSE
NSE :
- aide la prescription :
152
- caractristiques :
64-5, 67, 85
- cintique sous CT :
99, 102, 134
- surveillance post-thrapeutique :
147
- surveillance thrapeutique :
139

M
Maladie rsiduelle :
Marqueur :
- tumoral idal :
- spcifique :
- ubiquitaire :
MCA :

sophage (cancer) :
- Aide la prescription :
- gnralits :
- surveillance post-thrapeutique :
Oestradiol :
Oxygnation :
Orchidectomie :

42, 103-4, 140


79
93
93, 103
66

152-3
21, 25, 34, 65, 68
144
66
38, 49
146-7

177
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Ovaire (cancer) :
- aide la prescription :
152-3
- gnralits :
21, 23, 26, 33, 55, 66, 68
- surveillance aprs traitement :
142-4
- surveillance thrapeutique :
135
- tumeur de la granulosa :
66
- tumeur des cordons sexuels :
135
- tumeur pithliale :
132, 135, 143-4
- tumeur germinale :
55, 66, 78, 132, 135, 143
- Tumeur mixte :
78
- tumeur mucineuse :
66
- Tumeur sreuse :
66
OVarian Cancer Antigen OVCA
OVCA :
66, 85

Prvalence :
Progression :
Prolifration :
Promotion :
Pro-PSA :
Pronostic :

84, 127-8
29-30, 99, 105
28, 30, 37, 39, 60, 121
29-30, 41
74-5
26, 40, 62, 69, 99, 102, 105, 121, 132-4,
137-9, 146-7
Prostaglandine Pg
Prostatectomie : 94, 108, 118, 122-3, 133-4, 137, 141, 145
Protine S100b :
67
PSA :
- gnralits :
66, 71, 75-6
- cintique aprs CR :
99, 101-2, 108, 133-4
- dpistage organis :
128
- diagnostic :
78, 129
- pronostic :
130
- surveillance thrapeutique :
137, 139
- surveillance post-thrapeutique :
118, 140-1, 145
- aide la prescription :
152-3
PSA complex :
75
PSA libre :
64. 66, 69-71, 74-6, 84-5, 92, 94, 96, 101
Prostate (cancer) :
- gnralits :
21-2, 25, 33, 55, 57. 66, 68
- dpistage :
128
- diagnostic :
78, 129
- pronostic :
130
- critres biologiques defficacit :
133-4, 140-1
- surveillance thrapeutique :
137, 139, 145, 152
- Surveillance post-thrapeutique :
145
PTH :
64, 68
Putrescine :
64

P
Pancras (cancer) :
- adnocarcinome :
65, 136, 144, 152-3
- aide la prescription :
152-3
- endocrine :
65, 68
- exocrine :
68, 138
- gnralits :
65, 68, 78
- surveillance post-thrapeutique :
144
- surveillance thrapeutique :
136, 138
PAP :
- gnralits :
64, 66, 85
- cintique aprs CR :
94, 99
Parathormone PTH
Peau (cancer) mlanome
Pentagastrine (test la) :
- dpistage :
23, 128
- surveillance thrapeutique :
137
Peptide intestinal vasoactif VIP
Pertes cellulaires :
38-41
Pg :
68
Phase :
- cache (infra-clinique) :
35-6, 39, 43, 127
- clinique :
35-6, 39, 43
Phochromocytome :
67-8
Phosphatases acides prostatiques PAP
Placenta (tumeur) :
- gnralits :
66, 74, 90-1, 132
- pronostic :
144
- surveillance thrapeutique:
135
- surveillance post-thrapeutique :
143
- aide la prescription :
152-3
Plvre (cancer) msothliome
Poumon-bronche (cancer) :
- gnralits :
21, 25, 33, 40, 67, 78
- adnocarcinome :
39, 67
- carcinode :
67-8
- pidermode :
39-40, 49, 67-8
- indiffrenci :
40
- non petites cellules :
139, 147-8, 152
- petites cellules :
67-8, 134, 139, 147, 152-3
- surveillance thrapeutique :
139
- surveillance post-thrapeutique :
147
- Aide la prescription :
152-3

Q
Quiescent :

R
Radiorsistance :
Radiosensibilit :
Radiothrapie :
- association avec CR/CT :
- calendriers de dosage :
- critres biologique defficacit :
- gnralits :
- radiothrapie adjuvante :
- radiothrapie antalgique :
- radiothrapie dsobstructive :
- radiothrapie hmostatique :
- radiothrapie mtabolique :
- radiothrapie palliative :
- radiothrapie per-opratoire :
- radiothrapie transcutane :
Rcidive :
- bifocale :
- biologique biexponentielle :
- biologique monoexponentielle :
- biologique :
- clinique :

178
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

37-8, 51

41, 49
38-9, 42, 49, 51, 104
46-7, 56
137
133-4
32, 41-2
49
49
49
49
48
49
49
48
143
113, 121
117
116-7
113-9, 121-2, 145
118-20

Sympathoblastome :
25, 68
Syndrome de lyse tumorale :
99-100, 104, 108
Syndromes paranoplasiques :
67
Synthse physiologique :
103, 109
Systme nerveux (cancer) Neuroblastome
Systme rticulo endothlial SRE

Rcidive (suite)

- curable :
142
- lente :
118, 121
- locale :
24, 34, 43, 47, 113-4, 121-3
- loco-rgionale :
113, 123
- multifocale :
114
- pritonale ou mixte :
124
- radiologique :
119, 121
- rapide :
121
- tardive :
147
- viscrale extra-pulmonaire :
146-7
Rectum (cancer) clon rectum (cancer)
Rein (cancer) :
21, 33, 55, 57, 59, 68, 78
Rnine :
68
Rmission :
47
- biologique :
118-20
- complte :
50, 108, 144
ROC :
81

T
1
T2

demi-vie
TAG 72 :
65
TATI :
64
Td temps de doublement
Temps de doublement :
- tumoral :
36, 38-40, 42-3
- biologique :
111-24, 145
Temps de demi-vie demi-vie
Temps de latence :
- clinique :
118-21
- radiologique :
119
Testicule (cancer) :
- aide la prescription :
152-3
- diagnostic :
129
- dysembriome :
33-4
- gnralits :
33, 52, 68
- pronostic :
130
- sminome :
49, 66, 133-4, 136-7, 146-7
- surveillance post-thrapeutique :
116, 142, 146-7
- surveillance thrapeutique :
109, 131, 133-4, 136-7
- tumeur germinale :
55, 109, 116
- tumeur non sminomateuse ou mixte :
66, 130, 133-4,
136-7, 146-7
- tumeur embryonnaire :
39
Tg :
- aide la prescription :
152
- caractristiques :
64, 67, 72-3, 76, 85
- cintique aprs CR :
92, 101, 134
- diagnostic :
78
- surveillance post-thrapeutique :
147
- surveillance thrapeutique :
137
TGNSM Testicule (cancer) tumeur non sminomateuse ou mixte
Thymus (cancer) :
68
Thyroglobuline Tg
Thyrode (cancer) :
- gnralits :
21, 25, 33, 55, 58, 67-8
- dpistage (CMT) :
23, 128
- diagnostic (CMT) :
129
- surveillance thrapeutique :
137
- surveillance post-thrapeutique :
147
- aide la prescription :
152-3
- mdullaire :
23, 67-8, 134, 137, 147, 152-3
- diffrenci :
49, 67, 78, 134, 137, 147, 152
Tissue Polypeptide Specific antigen TPS
TLC Temps de latence clinique
TLR Temps de latence radiologique
TPA :
64-7, 101
TPS :
64

S
Sarcome :
25, 49
SCC :
64-7, 85, 99, 101, 152
Schwannome :
25, 68
Seconde composante :
94, 98, 102-4, 106-7, 109
Scrtine :
68
Scrtion ectopique :
64, 67-8
Sein :
- gnralits :
21-3, 25, 33, 40-1, 49, 55, 57, 59, 66, 68
- surveillance thrapeutique :
132, 135, 138
- surveillance post-thrapeutique :
143-4
- aide la prescription :
152-3
Sminome testicule (cancer)
Sensibilit :
65-7, 81-4, 118, 127, 132
Srotonine urinaire 5-HTu
Seuil :
- de dpistage :
43, 118-20
- de diagnostic :
36, 41, 43, 118-20
- de dcision :
79-83
- de dcs :
36, 43
- de dissmination mtastatique :
40
Somatostatine :
64-5, 68
Somatostatinome :
65
Sous-estimation :
72-3
Spcificit :
65-7, 74, 81-4, 12
Spermine :
64
Spermidine :
64
Squamous Cell Carcinoma SCC
SRE :
68
Standardisation :
76
Sur-estimation :
73
Surveillance :
23, 78
- biologique :
141, 144, 147
- clinique :
141, 144-5
- impossible :
146
- post-thrapeutique :
140-8
- simple :
146

179
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

Traitement :
- adjuvant :
- antalgique :
- curatif :
- palliatif :
- Prcoce :
- local :
- loco-rgional :
- systmique :

U
32, 41, 50, 56
49
46-7, 56-7, 122, 135-7, 143-8
34, 46-7, 49-50, 57, 138-9, 145
141-2
46-9, 56, 122
122
50, 56, 93, 99, 103, 122

Transaminases :

Uretre (cancer) :
Utrus (cancer) endomtre (cancer).

V
Valeurs :
- seuils :
- usuelles :

84-5, 109
88-9, 92, 95, 97, 99, 100, 103, 105-7, 117,
119-21, 140, 146-7
Valeur prdictive :
- positive :
80, 127
- ngative :
80
Validation :
- biologique :
120-1
- analytique :
72-7
Variabilit :
- inter-individuelle :
70
- intra-individuelle :
70
- pr-analytique :
70-1
Vessie (cancer) :
21, 25, 59, 66
Villine :
65
VIP :
64-65, 68
VIPome :
65
VMA (urinaire) :
- tumeur associe :
67
- cintique aprs CR :
134
- surveillance thrapeutique :
137
- surveillance post-thrapeutique :
147
Voies biliaires (cancer) :
65

64

Trompe de Fallope (cancer) :

143

Trophoblastique (tumeur) : 66, 78, 90 128-9, 132, 135, 143


TSH :

58, 64, 68

Tumeur germinale testicule (cancer)


Tumeur non sminoteuse ou mixte testicule (cancer)
Tumeurs :
- bnignes :
- digestives :
- gyncologiques :
- localise :
- malignes :
- primitive :
- superficielle :
- urologiques :

24
65, 78, 133, 136, 138, 144
66, 135, 138, 143
47
24
33, 38, 40-2, 65, 78, 118, 143-8
35
66, 133-4, 136-7, 139, 145-7

Tumor Associated Glycoprotin 72 TAG 72


Tumor Associated Trypsin Inhibitor TATI
Type de dcroissance :

123-3

ISSN : 1293-2892
ISBN : 2-913-633-43-9
EGOPRIM
45, rue de la Glacire 75013 Paris
Dpt lgal : Mars 2005

180
Cahier de formation Bioforma Marqueurs tumoraux sriques des tumeurs solides - 2005

25

CAHIER DE

Formation
Biologie mdicale
Cahiers de formation dj parus
N 1 : Hmatologie

N 18 : Dosage des mdicaments Tome II

N 2 : Immunoanalyse

N 19 : Vaginites et vaginoses

N 3 : Parasitologie

N 20 : Hmostase et thrombose

N 4 : Bactriologie
N 5 : Hormonologie - Gazomtrie

N 21 : Virus des hpatites B (VHB), Delta


(VDH),C (VHC), autres

N 6 : G.B.E.A

N 22 : Syndrome des anti-phospholipides

N 7 : Immuno-allergie (1)

N 23 : Parasites sanguins

N 8 : Hmoglobines glyques - Lipides

N 24 : Biochimie pdiatrique

N 9 : Dosage des mdicaments Tome I

N 25 : Les moisissures dintrt mdical

N 10 : Hmatologie Cas illustrs


N 11 : Amibes et flagells intestinaux

N 26 : Immuno-hmatologie et groupes
sanguins

N 12 : Les maladies Prions

N 27 : Les marqueurs cardiaques

N 13 : Autoimmunit et autoanticorps

N 28 : Immunoglobulines monoclonales

N 14 : Lexploration de la thyrode

N 29 : Mycobactries - Mycobactrioses

N 15 : Dpistage de la trisomie 21
N 16 : Immuno-allergie (2)

N 30 : Exploration de la fonction
de reproduction - versant fminin

N 17 : Virus des hpatites A (VHA) et E (VHE)

N 31 : Les dermatophytes

BIOFORMA est la structure nationale qui gre et organise la formation continue conventionnelle des directeurs et
directeurs adjoints de L.a.b.m privs.
Cette formation continue est finance par les trois Caisses Nationales de lAssurance Maladie (C.N.A.M.T.S.,
C.C.M.S.A. et C.A.N.A.M.) dans le cadre de la convention passe entre elles et les trois syndicats de biologistes
(S.d.B., S.N.M.B. et S.L.B.C.).
A ce titre, BIOFORMA dite des cahiers de formation comme celui-ci.
Ces ouvrages sont distribus chaque laboratoire danalyse de biologie mdicale, priv ou hospitalier, aux inspecteurs des DRASS, aux pharmaciens et mdecins conseils des CRAM, aux responsables de la DGS et du Ministre
de la Sant. Les prcdents numros sont disponibles la consultation sur le site Internet www.bioforma.net.
Ces livres ne sont pas en vente dans le commerce et le tirage est de 6500 exemplaires.

ISSN : 1293-2892
ISBN : 2-913-633-43-9
Dpt lgal : MARS 2005