Herpesvirus humanos

32
32

Antonio Carlos Jaramillo T.

La familia Herpesviridae incluye ms de 100

agentes diferentes que infectan a casi todas las
especies animales conocidas. Estos virus se caracterizan por producir infecciones crnicas,
persistentes y recidivantes, con diferentes manifestaciones clnicas desde muy benignas y
localizadas hasta sistmicas y cncer.
El virin de los herpesvirus es grande con
120-300 nm de dimetro y puede contener
hasta 35 protenas. La cpside tiene simetra
icosadrica y 162 capsmeros. Contienen adems un material amorfo que rodea la cpside
llamado tegumento y una envoltura externa
lipdica con glicoprotenas en la superficie
cuyas diferentes configuraciones estructurales
generan varios antgenos (figura 32-1).
El genoma de los herpesvirus es una molcula de ADN lineal de doble cadena que
tiene dos regiones bien definidas, L (long) y
S (short), adems de secuencias repetidas en
espejo cuya funcin an no es clara. Codifica
para un gran nmero de enzimas implicadas
en el metabolismo de los cidos nucleicos
como timidina-quinasa, dUTPasa, ribonucletido-reductasa, ADN polimerasa, helicasa y
primasa. Tambin codifica para protenas capaces de interferir con la respuesta inmune,
llamadas viroquinas por su similaridad con las
citoquinas. La sntesis del ADN y el ensamblaje
de la cpside ocurren en el ncleo.
Basndose en sus propiedades biolgicas
los herpesvirus se clasifican en 3 subfamilias:
Alfaherpesvirinae, Betaherpesvirinae y Gamaherpesvirinae, cada una de ellas con dos
gneros de importancia en salud humana (tabla 32-1). Los Alfaherpesvirinae tienen un ran-

go variable de hospederos, ciclo reproductivo

corto, crecimiento fcil en cultivo celular, destruccin celular eficiente y alta capacidad para
establecer latencia principalmente en ganglios
sensoriales; incluye los gneros Simplexvirus
y Varicellovirus. Los miembros de la subfamilia Betaherpesvirinae tienen un rango de hospederos muy estrecho. El ciclo reproductivo
es largo y por eso crecen muy lentamente en
cultivos celulares. La clula infectada puede
aumentar mucho de tamao (citomegalia). El
virus puede permanecer en latencia en glndulas secretoras, clulas linfoides, rin y otros
tejidos. Existen 2 gneros: Cytomegalovirus
y Roseolovirus. En la subfamilia Gammaherpesvirinae todos los miembros se replican
en clulas linfoblsticas, aunque en algunos
casos pueden lisar clulas fibroblsticas o epiteliales. Existen virus especficos de linfocitos
T y B, con estado de latencia en ambos. Esta
subfamilia incluye los gneros: Linfocriptovirus y Rhadinovirus. Actualmente se conocen
9 miembros de la familia Herpesviridae que
producen enfermedades humanas, los cuales
aparecen en la tabla 32-1.
Los herpesvirus son cosmopolitas, con
una gran incidencia en las primeras etapas de
la vida y alta prevalencia en la poblacin general. Por eso la mayora de las poblaciones adultas tienen anticuerpos especficos, aunque no
protectores contra la enfermedad. Despus
de la infeccin primaria, el virus permanece
latente, sin multiplicarse, en varios tipos de
clulas desde donde se disemina y se reactiva peridicamente. La reactivacin obedece a
causas muy diversas segn el virus de que se
trate; frecuentemente est asociada con compromiso de la inmunidad celular. En el pacien-

Herpesvirus
humanos

GENERALIDADES

Envoltura
(8 glicoprotenas,
4 complejos)

gH
gL

mCP

gB
gM

mCP

Herpesvirus
humanos

32

Tegumento
(20 protenas,

Figura 32-1. Estructura de los herpesvirus, el citomegalovirus humano (CMVH)

Tabla 32-1. Herpesvirus humanos.

Virus
Subfamilia

Gnero

Nombre usual
Herpes simplex 1 (VHS-1)

Herpesvirus humano 1
(HVH-1)

Herpes simplex 2 (VHS-2)

Herpesvirus humano 2
(HVH-2)

Varicellavirus

Varicela-Zster (VVZ)

Herpesvirus humano 3
(HVH-3)

Cytomegalovirus

Citomegalovirus humano
(CMVH)

Herpesvirus humano
5 (HVH-5)

Herpesvirus humano 6A

Herpesvirus humano 6A
(HVH-6A)

Herpesvirus humano 6B

Herpesvirus humano 6B
(HVH-6B)

Herpesvirus humano 7

Herpesvirus humano 7
(HVH-7)

Linfocriptovirus

Epstein-Barr (VEB)

Herpesvirus humano
4 (HVH-4)

Rhadinovirus

Virus del sarcoma de Kaposi

(KSHV)

Herpesvirus humano
8 (HVH-8)

Simplexvirus
Alfaherpesviridae

Betaherpesviridae
Roseolovirus

Gamaherpesviridae

Nombre alterno

te inmunocomprometido las infecciones por

herpesvirus son muy graves por lo cual se los
considera oportunistas tpicos.

HERPES SIMPLEX 1 Y 2

32
Herpesvirus
humanos

Descripcin
Los virus herpes simplex 1 y 2 (VHS-1 y VHS2) pertenecen a la subfamilia Alfaherpesvirinae. Ellos se diferencian por neutralizacin
en cultivo celular y por tcnicas de biologa
molecular. El virin contiene unos 30 polipptidos. Por lo menos un tercio estn en la
superficie del virin, accesibles a anticuerpos
y 10 de ellos son glicosilados: gB, gC, gD, gE,
gG, gH, gI, gK, gL y gM. Tambin hay varias
protenas de membrana no glicosiladas como
UL24 y UL20.
El ADN es de doble cadena lineal, pero se
vuelve circular al ingresar al ncleo. Consta de
aproximadamente 150 kbp, con un contenido de G+C de 68% organizado en los componentes L y S; cada uno de estos consta de
secuencias nicas (UL y US), flanqueadas por
repeticiones invertidas y denominadas ab y
ba (para L) y ac y ca (para S). Estas regiones
repetidas permiten reorganizaciones de las
regiones nicas del genoma. Tambin, dependiendo del nmero de repeticiones, el tamao
del genoma puede variar dentro de un mismo
tipo viral hasta en 10 kbp.
Actualmente se conocen 3 tipos diferentes
de receptores celulares para VHS: uno perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral
denominado HveA (herpesvirus entry mediator A) y dos molculas denominadas HveB y C,
o ms recientemente PRR1 y PRR2 (poliovirus
receptor related protein, porque estn relacionadas con el receptor celular de poliovirus).
El ingreso a la clula ha sido muy estudiado.
Inicialmente, gB y gC se unen a un residuo de
heparn sulfato (un proteoglicano de la superficie celular). Posteriormente se produce la
fusin de la envoltura viral con la membrana
plasmtica de la clula, proceso que involucra
a las glicoprotenas gB, gD, gH y gL.
VP16 y vhs son dos protenas del tegumento viral implicadas en el establecimiento de la
infeccin. VP16 est implicada en la transactivacin inicial de estos genes alfa (ver adelante)
mientras que vhs (UL41) inhibe la sntesis de

protenas del hospedero destruyendo la mayora de los ARN celulares para permitir a los
VHS hacerse cargo de la maquinaria de sntesis de protenas y aumentar la eficiencia en la
produccin de virus. VP16 podra unirse a vhs
en momentos tardos de la infeccin, cuando
ya se han eliminado los mARN celulares, para
impedir la degradacin de los mARN virales.
Una vez dentro de la clula, la cpside
atraviesa los poros nucleares y libera el ADN
en el nucleoplasma. La ARN polimerasa celular
tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mARN que estn organizados en 3 bloques: inmediatos tempranos (alfa), tempranos
(beta) y tardos (gama). VHS-1 codifica para 5
genes inmediatos tempranos que producen
5 protenas denominadas ICP (Infected Cell
Protein): 0, 4, 22, 27 y 47. Estas son protenas
reguladoras e implicadas en la trascripcin del
resto de los bloques genticos (beta y gama).
Entre stas, ICP0, ICP4 e ICP27 se necesitan
para la replicacin viral en la clula infectada.
La ICP47 est implicada en inhibir la presentacin de los antgenos virales por el complejo
mayor de histocompatibilidad (escape inmunolgico).
Los genes de las protenas beta y gama se
encuentran en las secuencias nicas tanto de
L como de S. Entre los beta se encuentran la
polimerasa viral y la timidina-quinasa (UL23),
as como algunas protenas estructurales menores. Los genes gama codifican para las glicoprotenas de la envoltura, las protenas de
la cpside y el tegumento y la proteasa viral
(VP22).
En las clulas infectadas se detecta sntesis de ADN a las 3 horas postinfeccin, la cual
contina durante otras 12 horas. Esta sntesis
se realiza en el ncleo celular mediante el proceso de crculo rodante. Con este mecanismo
de replicacin, se forman grandes concatmeros, los cuales son cortados para la encapsidacin. Slo alrededor del 25% del ADN y de
las protenas sintetizados acabarn formando
viriones. El resto se acumula dentro de la clula.
El ensamblaje se produce en el ncleo. El
ADN viral se empaqueta en una cpside preformada que contiene la proteasa viral. Para
el ensamblaje se necesita la colaboracin de
un gran nmero de protenas no capsdicas.
La cpside con el ADN se une a la membra-

Herpesvirus
humanos

32

na nuclear interna y, antes de pasar al espacio

perinuclear, el virin adquiere una envoltura
para luego perderla en la membrana nuclear
externa. De aqu el virus pasa al retculo endoplsmico, adquiriendo una nueva envoltura de
origen celular. El paso siguiente no se conoce
del todo. Segn algunos autores, el virin pasa
al citoplasma atravesando la membrana plasmtica. Otros proponen que el virus maduro
pasa al aparato de Golgi y de aqu sale como si
se tratara de una protena que se secreta.
Epidemiologa
Las infecciones por VHS-1 y VHS-2 tienen distribucin mundial y como reservorio al ser
humano. Estos virus se transmiten por las secreciones orales y genitales, por las vas sexual
y vertical (prenatal, perinatal y postnatal). En
general, el VHS-1 se asocia ms a infeccin
orofarngea y su prevalencia aumenta con la
edad y el grado de hacinamiento; el VHS-2, en
cambio, se asocia preferentemente a infeccin
genital y su frecuencia se relaciona con el nivel
de promiscuidad sexual.
Patognesis
La infeccin por VHS-1 y VHS-2 es seguida
por una multiplicacin del virus en las clulas epiteliales de la mucosa oral o genital por
donde ingresa al hospedero y posteriormente
por una diseminacin por va nerviosa sensitiva aferente hacia los ganglios regionales ms
cercanos. En estos ganglios se establece una
infeccin latente, que posteriormente se puede reactivar.

Mientras esto ocurre, el organismo monta

una respuesta de inmunidad humoral y celular que incluye la produccin de interfern
y otras interleuquinas, anticuerpos tipo IgA,
IgM, IgG y activacin de linfocitos T tipo NK y
citotxicos (figura 32-2).
El estrs emocional y hormonal (menstruacin, embarazo), la luz UV, el calor extremo,
los traumatismos fsicos y otras infecciones
pueden provocar la reactivacin viral. En la
reactivacin el virus viaja por va nerviosa sensitiva eferente hasta la periferia produciendo la
recurrencia labial o genital, con una infeccin
ltica de las clulas epiteliales. Normalmente,
la recurrencia es autolimitada y desaparece
espontneamente, pero en pacientes inmunocomprometidos puede progresar a infeccin
sistmica y muerte. Las reactivaciones por el
VHS-2 son 8-10 veces ms frecuentes que las
producidas por el VHS-1.
Implicaciones clnicas
La infeccin por VHS-1 y VHS-2 persiste toda
la vida en forma latente con reactivaciones de
frecuencia e intensidad variables. El VHS-1 se
implica con mayor frecuencia en el herpes
orolabial y el VHS-2, en el herpes genital; sin
embargo, ambos pueden causar infecciones
orales o genitales. Tanto las infecciones primarias como las reactivaciones pueden ser o
no sintomticas. Cuando lo son, la infeccin
primaria se acompaa de sntomas sistmicos
y es de mayor duracin que las recidivas.
Ambos virus se manifiestan generalmente
con lesiones mucocutneas que pasan por los
Reactivacin

Infeccin
primaria

IgM

Lesin
IgG

Virus

L
e
s
i
o
n
e
s
Virus

10

12

14

21

meses

aos

Das post-infeccin

Figura 32-2. Historia natural de la infeccin por virus herpes simplex (VHS).

estadios de mcula, ppula, pstula, lcera y

costra. Entre las complicaciones ms frecuentes estn: queratoconjuntivitis, encefalitis e
infecciones neonatales, En los pacientes inmunocomprometidos se pueden presentar
hepatitis, neumona, esofagitis y colitis. La encefalitis y la infeccin neonatal son situaciones
de especial dificultad para la prevencin y el
tratamiento.

VIRUS VARICELA ZSTER

Descripcin
El virus varicela-zster (VVZ) o herpesvirus
humano 3 (HVH3) pertenece a la subfamilia
Alfaherpesvinae. Slo hay un serotipo que
infecta naturalmente a los seres humanos. Es
responsable de dos enfermedades comunes:
la varicela y el herpes zster.
Como otros virus de su grupo es envuelto
y contienen 6 glicoprotenas (gpI-gpVI) en la
envoltura. La cpside tiene 162 capsmeros y
simetra icosadrica. El ADN contiene 125 kbp.
Su forma de replicacin es similar a la de los
VHS, aunque despus de la sntesis en el ncleo, madura en vesculas que caen al retculo
endoplsmico y es liberado por lisis, antes de
lo cual muchas partculas son inactivadas.
Epidemiologa
La forma ms frecuente de transmisin del
VVZ es la respiratoria, por aerosoles de secreciones nasofarngeas; tambin puede ocurrir
por contacto persona a persona y por contacto
con el lquido de las vesculas. El nico reservorio conocido es el ser humano. La transmisin vertical (de la madre al producto) puede
ocurrir in utero, en el canal del parto (transnatal) o en la vida perinatal. La tasa de ataque secundario es de 70-90%; la letalidad en adultos
es 2/100.000, en nios 30/100.000, en nios
leucmicos 5-10% y en recin nacidos 30%.
Puede causar malformaciones congnitas en
el 2% de los infectados in utero.
La varicela es de distribucin mundial; se
presenta con mayor frecuencia en la infancia
y en menores de 15 aos, sin diferencias por

32
Herpesvirus
humanos

Procedimientos diagnsticos
El diagnstico presuntivo es clnico basado
en los antecedentes epidemiolgicos y en la
presencia de lesiones tpicas con un patrn de
recidiva caracterstico. El virus se puede detectar por cultivo en sistemas vivos que incluyen:
aislamiento en la membrana corioalantoidea
de huevos embrionados, en ratones lactantes
y, especialmente, en cultivo de clulas epiteliales (HeLa, VERO) o de fibroblastos (WI-38,
MRC-5). La sensibilidad de estos cultivos es de
75% en la primoinfeccin y de 40-50% en las
reactivaciones. Su especificidad es del 100%.
La deteccin del efecto citopatognico
(ECP) que causan los herpesvirus se puede
hacer por citologa de las clulas raspadas de
la base de las lesiones, extendidas en una lmina portaobjetos y teidas con un colorante como Giemsa, Wright (prueba de Tzanck)
o Papanicolau. El ECP tambin se puede detectar por estudio histopatolgico convencional. En ambos casos se busca la presencia de
clulas abalonadas, gigantes, multinucleadas
con cuerpos de inclusin. Los resultados positivos confirman la infeccin por herpesvirus
sin identificar el tipo; si son negativos no la
descartan pues estas pruebas tienen poca sensibilidad.
Existen exmenes directos para la deteccin de antgenos virales por con anticuerpos
marcados con fluorescena (inmunofluorescencia directa e indirecta, IFAT) o peroxidasa
(inmunoperoxidasa, IP) y ELISA con diferentes formatos, que tienen sensibilidad y especificidad por encima del 90%, cuando se toman
muestras adecuadas. Tambin estn los ensayos para la deteccin de los cidos nucleicos
(mARN o ADN genmico) como NASBA y PCR
los cuales tienen sensibilidad y especificidad
cercanas al 100%. Estas pruebas no se justifican para el estudio de lesiones orales o genitales, pero son muy tiles para el diagnstico de

algunas complicaciones como las que se presentan en pacientes inmunocomprometidos y

para la encefalitis.
Para la deteccin de anticuerpos hay varios
tipos de ensayos biolgicos (neutralizacin,
fijacin del complemento) e inmunoensayos (IFAT, ELISA). Estos ltimos son los ms
utilizados actualmente y con ellos se puede
detectar IgM o IgG para ambos virus o separadamente para uno u otro. Sin embargo, los
anticuerpos slo aparecen o se elevan varias
semanas despus del comienzo de los sntomas (figura 32-2).