Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 111

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Agosto 2010

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

LA HEPATOTOXICIDAD DE LAS ESTATINAS

Justificacin general del problema

as estatinas constituyen el principal recurso teraputico disponible en la actualidad para

reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes que tienen
elevaciones del colesterol LDL; adems, se ha planteado que su eficacia podra tambin
relacionarse con acciones extra-lipdicas.
Desde el punto de vista de la seguridad, las estatinas son generalmente bien toleradas. Sin
embargo, desde hace varios aos se ha mencionado que el uso de este tipo de frmacos se
puede asociar con manifestaciones de lesin heptica. Esto plantea algunas consideraciones
de aplicacin prctica en la consulta mdica general que es importante revisar por la elevada
frecuencia con la que se administran esas drogas en la medicina contempornea.
Las lesiones hepticas asociadas al uso de las estatinas
Diversas alteraciones hepticas se han asociado con el uso de las estatinas. La severidad y
las repercusiones clnicas de esas alteraciones pueden ser muy variadas.
La alteracin heptica ms frecuente ha sido la elevacin asintomtica de las
aminotransferasas, especialmente de la alanino-transferasa (ALT). En los ensayos clnicos
controlados la frecuencia con la que se detecta la triplicacin de los niveles de
aminotransferasas por encima del lmite superior normal ha variado generalmente desde
menos de 1% hasta 3% de los pacientes tratados, dependiendo de la dosis de la estatina
utilizada; en algunos de esos estudios la diferencia no ha sido significativa en relacin con
placebo. Por lo general se trata de un acontecimiento transitorio, que suele aparecer durante
los primeros meses de uso del frmaco, que no se relaciona con cambios histopatolgicos en el
hgado y que no tiene una trascendencia clnica real. Se desconoce el mecanismo responsable
de este proceso, pero se ha planteado que pudiera tratarse de una alteracin reversible en la
permeabilidad de la membrana celular del hepatocito; de hecho, se ha observado que en cerca
del 70% de los casos la elevacin de las aminotransferasas se resuelve espontneamente.
Para distinguirlo de las lesiones hepticas reales, algunos autores se refieren a este hallazgo
como transaminitis.

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Con muy poca frecuencia las estatinas producen elevaciones de ALT mayores a 10 veces el
lmite superior normal. Por lo general cuando eso ocurre existe de fondo un trastorno heptico
que no haba sido diagnosticado previamente, y que se hace evidente en el transcurso de las
primeras semanas despus del inicio de la terapia. Por lo tanto, cuando eso ocurra debe
evaluarse exhaustivamente al paciente en busca de hepatitis viral crnica, hepatitis autoinmune
u otras enfermedades hepticas que hayan cursado clnicamente silentes hasta entonces.
Los verdaderos casos de hepatotoxicidad provocada por una estatina ocurren con muy poca
frecuencia. Al parecer se trata de una reaccin de tipo idiosincrtica, que puede presentar
caractersticas de lesin hepatocelular y/o de colestasis. Se han reportado incluso algunos
casos de fallo heptico agudo, con una incidencia de 1 caso por ms de 100.000 aos/paciente
tratados.
Controversias clnicas
La preocupacin por el potencial efecto nocivo de las estatinas sobre el hgado trae consigo
ciertos dilemas de orden prctico. Uno de los ms frecuentes se refiere al uso de esos
frmacos en el paciente que tenga concentraciones sanguneas elevadas de colesterol LDL,
pero que adems presenta elevaciones en los niveles sricos de las aminotransferasas antes
de iniciar el tratamiento hipolipemiante. Esta situacin no es infrecuente, debido a que muchos
de los pacientes con dislipidemia tambin sufren de condiciones concomitantes, de alta
prevalencia, que pueden elevar las aminotransferasas; entre esas condiciones puede
mencionarse, entre otras, al alcoholismo, a las hepatitis virales crnicas, y al hgado graso no
alcohlico relacionado con la obesidad, la prediabetes y la diabetes mellitus. Ante esa
situacin, el clnico se enfrenta con la disyuntiva de tratar con estatinas a un paciente de riesgo
cardiovascular, o de omitir dicha terapia por temor a agravar el trastorno heptico.
Otra situacin potencialmente conflictiva se refiere a los pacientes que desarrollan una
elevacin discreta y asintomtica de los niveles de aminotransferasas al inicio del tratamiento
con una estatina, lo que plantea la duda de si suspender la droga o continuar el tratamiento
En la actualidad no existe un consenso sobre la forma ptima de resolver esas controversias,
debido a la ausencia de grandes ensayos clnicos aleatorizados que hayan evaluado
especficamente esas cuestiones. Algunos datos obtenidos de diversos estudios clnicos han
permitido definir algunas sugerencias al respecto, o cuestionar las normativas que han estado
vigentes durante mucho tiempo, pero sin un sustento cientfico slido.
Implicaciones prcticas
De acuerdo con las recomendaciones de las guas clnicas, se debe realizar una medicin de
los niveles plasmticos de aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento con una estatina y
durante las primeras 12 semanas de seguimiento. De manera tradicional se ha establecido
arbitrariamente que una elevacin de 3 veces sobre el lmite superior normal en los niveles de
aminotransferasas indica la conveniencia de suspender el uso de la estatina para observar el
comportamiento clnico; por el contrario, el frmaco debe continuarse con monitoreo de la
bioqumica heptica en el transcurso de las prximas 3 a 6 semanas, si la elevacin de las
aminotransferasas no alcanza el triple del lmite superior normal. A pesar de esa normativa,
algunos autores han propuesto que, para diferenciarlo de la transaminitis, el criterio debera

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ser una elevacin mayor de 10 veces el lmite superior normal, o la combinacin del triple de
los valores de ALT junto con el doble de los valores de bilirrubina total.
Por otra parte, debido a la baja incidencia de lesin heptica real inducida por las estatinas, y a
la poca eficacia del monitoreo peridico para detectar los casos idiosincrticos de fallo heptico
agudo, en los aos recientes se ha cuestionado la necesidad y la conveniencia de realizar de
manera rutinaria la medicin de las aminotransferasas al inicio del tratamiento con estatinas en
los pacientes sin enfermedad heptica de fondo.
De cualquier manera, dado el comportamiento de la transaminitis, se recomienda reevaluar el
nivel de transaminasas unas semanas despus de suspender el frmaco, y si los niveles de
aminotransferasas se han normalizado se considera poco probable que exista una lesin
heptica relacionada al uso de las estatinas; ante esa situacin parece lgico intentar de nuevo
el tratamiento con la misma estatina a dosis menores de las usadas con anterioridad, o probar
con otra droga de la misma clase, vigilando las pruebas bioqumicas del funcionamiento
heptico. La persistencia de elevacin en las aminotransferasas an despus de haber
suspendido el frmaco obliga a descartar otras condiciones subyacentes, tales como hepatitis
viral, alcohlica o autoinmune, enfermedades del tracto biliar, efectos de otros frmacos o
sustancias exgenas, etc.
Otra circunstancia especial ocurre cuando el paciente candidato a recibir una estatina presenta
niveles basales elevados de aminotransferasas; en ese caso es necesario considerar algunos
aspectos clnicos importantes.
En primer lugar, las condiciones son muy diferentes
dependiendo de si la indicacin para el uso de la estatina se orienta hacia la prevencin
primaria o secundaria de la enfermedad aterosclertica vascular. En el caso de los pacientes
que ya han tenido eventos clnicos vasculares, el riesgo de un nuevo evento es muy alto y los
beneficios de la terapia con estatinas son cuantitativamente mucho mayores; por lo tanto, en
esas circunstancias los potenciales beneficios adquieren una mayor relevancia sobre las
consideraciones de seguridad heptica.
En segundo lugar, el paciente con alteraciones en las pruebas de funcin heptica previas al
inicio de la estatina debe ser evaluado tratando de identificar y de corregir la causa subyacente,
pues eso tiene implicaciones prcticas clnicas. Con el propsito de impedir mayor lesin
heptica, est contraindicado el uso de las estatinas si el paciente sufre de una hepatitis aguda
viral o alcohlica; en esos casos puede reconsiderarse el uso del frmaco cuando el paciente
se haya recuperado completamente. De manera similar, tambin estn contraindicadas las
estatinas en los pacientes con cirrosis heptica descompensada, no slo por la
hepatotoxicidad, sino por las alteraciones en la cintica de la estatina.
La situacin es muy distinta cuando la elevacin de las aminotransferasa sea ocasionada por
un padecimiento heptico crnico y que se encuentre compensado. Por ejemplo, en el caso de
la esteato-hepatitis no alcohlica debe considerarse que esa condicin suele coexistir con otras
entidades que se asocian con un riesgo cardiovascular aumentado, tales como la obesidad y la
resistencia a la insulina; adems, algunos estudios pequeos o no controlados han sugerido
que, contrario a algunas opiniones tericas, la esteatosis heptica puede mejorar con el uso de
una estatina.
En cuanto a la hepatitis viral crnica C, se ha temido que el uso de las estatinas pudiera
exacerbar la infeccin viral; sin embargo, algunos estudios de cohorte en esa poblacin han
detectado que no existen diferencias significativas en la frecuencia de elevaciones moderadas

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o severas de las enzimas hepticas al comparar a los grupos de pacientes dependiendo de si

recibieron o no una estatina.
Finalmente, en un anlisis prospectivo de pacientes con enfermedad heptica crnica
compensada de diversas etiologas, no se encontraron diferencias significativas en las
elevaciones de las aminotransferasas entre los pacientes tratados con 80 mg diarios de
pravastatina y los que recibieron placebo. Estos y otros datos han llevado a sugerir a algunos
autores la posibilidad de usar estatinas en los pacientes que las requieran, y que padezcan de
una enfermedad heptica crnica que se encuentra compensada, con algunas precauciones
generales, tales como iniciar con una dosis baja, evaluar las enzimas hepticas unas 2
semanas despus de iniciar el tratamiento, luego cada mes durante los primeros 3 o 4 meses
de terapia, y posteriormente cada 3 meses. En esas condiciones debe considerarse la
suspensin del frmaco si los niveles de aminotransferasas triplican el valor inicial, y evaluar
otras posibles causas, como por ejemplo el deterioro de la enfermedad heptica de fondo, el
abuso del alcohol, otros frmacos o interacciones medicamentosas, etc. Podra incluso
hacerse una nueva prueba teraputica si los niveles de aminotrasferasas se normalizan.
Conclusin
Cuando estn indicadas, las estatinas constituyen un recurso teraputico importante en el
tratamiento de la hipercolesterolemia, especialmente en los casos de prevencin secundaria de
la enfermedad vascular aterosclertica. A pesar de ser frmacos bastante seguros, en un
porcentaje bajo de los pacientes pueden producir diferentes manifestaciones de lesin
heptica. El evento ms frecuente es la elevacin asintomtica de las aminotransferasas, que
suele ser reversible y que no tiene repercusin clnica. Por tal razn, el mdico no debe
precipitarse a tomar la decisin de suspender la terapia con estatina debido a una elevacin
discreta de las aminotransferasas, sin antes haber evaluado los potenciales riesgos y
beneficios que ese tipo de terapia puede brindarle al paciente, y considerar condiciones
concomitantes que pueden estar relacionadas con la alteracin detectada en la funcin
heptica.
A pesar de que se trata de una situacin relativamente frecuente en la prctica clnica, las
recomendaciones que existen al respecto son ambiguas, y su pertinencia ha sido cuestionada
en diferentes aspectos. Lamentablemente, en muchos casos no se cuenta con lineamientos
claros que definan la conducta apropiada en la prctica clnica cuando se encuentran
alteraciones en los niveles de aminotransferasas antes de iniciar la estatina, o durante las
primeras semanas de tratamiento.
En ese sentido, las evidencias cientficas son limitadas porque, por razones de seguridad, los
grandes estudios clnicos aleatorizados con estatinas han excluido a los pacientes que tienen
condiciones concomitantes que pudieran lesionar al hgado, incluyendo a los sujetos
alcohlicos. Por otra parte, algunos datos recientes sugieren que estos frmacos pueden ser
bien tolerados en los individuos que tienen enfermedades hepticas crnicas que se
encuentran compensadas; mientras se aclaran las mltiples incgnitas, si se decidiera usar una
estatina en esas condiciones sera conveniente realizar un monitoreo cercano de la funcin
heptica.
Obviamente, se requiere de informacin ms slida para poder definir la mejor estrategia en
cada situacin clnica. Mientras no se disponga de esos datos no podemos caer en los
extremos de tranquilidad que pueda exponer a los pacientes a riesgos innecesarios, ni de la
precaucin extrema que pueda privarlo de beneficios importantes derivados de la terapia. Por
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lo tanto, debe aplicarse la mxima en farmacoterapia de sopesar los potenciales riesgos y

beneficios de administrar o no administrar el frmaco para cada paciente de manera individual,
y brindar un seguimiento adecuado que permita evaluar y, si fuera del caso, modificar el plan
de acuerdo con la evolucin clnica.
Bibliografa complementaria
1.
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Palabras claves
estatinas hipolipemiantes lovastatina pravastatina simvastatina atorvastatina rosuvastatina
hepatotoxicidad hepatitis transaminitis dislipidemia hipercolesterolemia
Autoevaluacin
1. La alteracin ms frecuentemente encontrada en las pruebas de laboratorio que
evalan la funcin heptica en los pacientes tratados con estatinas es:
a.
b.
c.
d.
e.

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La elevacin de la fosfatasa alcalina

La elevacin de la bilirrubina directa
La elevacin de la alanino-transferasa
La disminucin del tiempo de protrombina
Ninguna es correcta

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2. Sobre la transaminitis asociada al uso de las estatinas:

a. Se define como una elevacin de las aminotransferasas mayor a 10 veces el
lmite superior normal
b. Conduce a hepatitis crnica activa en la mayora de los casos
c. Se relaciona con cambios severos de lesin hepatocelular en la biopsia
d. Se ha atribuido a cambios en la permeabilidad de la membrana celular del
hepatocito
e. Ninguna es correcta
3. La lesin heptica seria asociada al uso de las estatinas:
a.
b.
c.
d.
e.

Puede manifestarse como un cuadro de lesin hepatocelular

Ocurre con muy poca frecuencia
Se ha asociado a un mecanismo de idiosincracia
Puede manifestarse como colestasis
Todas son correctas

4. En la actualidad se considera como una contraindicacin absoluta el uso de una

estatina en:
a. Los pacientes que tienen una condicin de lesin heptica aguda, viral o txica
b. Los pacientes que antes tuvieron una elevacin discreta de las
aminotransferasas al haber sido tratados con una estatina
c. Los pacientes que tienen el antecedente de haber sufrido hepatitis viral B
d. Los pacientes que tienen niveles basales de aminotransferasas ligeramente
elevados antes de iniciar el tratamiento
e. Todos son correctos
5. La persistencia de la elevacin en los niveles de aminotransferasas despus de haber
suspendido la estatina puede ser causada por:
a.
b.
c.
d.
e.

La presencia concomitante de hepatitis viral crnica C no diagnosticada antes

El abuso en el consumo de alcohol
Esteato-hepatitis no alcohlica
La presencia concomitante de hepatitis autoinmune no diagnosticada antes
Todas son correctas

Respuestas correctas
12345-

c
d
e
a
e

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