Gliclise

Funes da gliclise
A gliclise uma via metablica que quebra glicose em duas molculas de
piruvato ou lactato. Durante a gliclise, uma parte da energia da molcula de
glicose convertida em ATP. Embora a gliclise at o piruvato seja um processo
oxidativo, no dependente de oxignio molecular. Por outro lado, o
subsequente destino do piruvato depende da presena de ambos, mitocndria e
oxignio, suficientes. Na presena de oxignio o produto da gliclise o piruvato,
que posteriormente oxidado pelo complexo da piruvato desidrogenase e pelas
desidrogenases do ciclo dos cidos tricarboxlicos (CAT). Na ausncia de
oxignio suficiente, ou nas hemcias, onde as mitocndrias esto ausentes, o
lactato o produto final da gliclise e no h oxidao lquida. A gliclise no
somente a principal via de oxidao da glicose, mas tambm a principal via para
o metabolismo de outros acares, tais como galactose e frutose.
Uma vez que a glicose tenha sido presa dentro da clula na forma de glicose-6fosfato, pode haver pelo menos trs opes metablicas para ela (Figura 1). Num
hepatcito, por exemplo, a glicose pode ser oxidada via gliclise para produo
de ATP, estocada como glicognio, ou oxidada na vida das pentoses fosfato para
gerar NADPH e ribose para a sntese de cidos nuclicos. As clulas vermelhas
sanguneas, por outro lado, no podem sintetizar glicognio; no entanto, elas
podem metabolizar a glicose atravs da via das pentoses fosfato ou atravs da
gliclise.
A gliclise fornece energia
A principal funo da
gliclise a produo de
energia (ATP). A converso
de uma molcula de glicose
a piruvato ou lactato est
associada diretamente com
Figura 1 - Trs destinos metablicos possveis da glicose: gliclise, a a produo lquida de duas
via das pentose fosfato e a sntese de glicognio.
molculas de ATP. J que o
nmero
mximo
de
molculas de ATP que podem ser liberadas da completa oxidao de uma
molcula de glicose a CO2 e gua de 30 a 32, o rendimento de ATP da gliclise
claramente pequeno.
A gerao de energia via gliclise independente de oxignio. Na presena de
oxignio em tecidos tais como o msculo e o fgado, por exemplo, que contm

mitocndrias, o produto final da gliclise o piruvato. Por outro lado, nas clulas
vermelhas, que no tem mitocndrias, ou em tecidos cujo contedo de
mitocndrias insuficientemente oxigenado, o lactato o produto final da
gliclise.
A gliclise produz substrato para posterior oxidao
Piruvato, o produto final da gliclise aerbica, pode ser posteriormente oxidado
na mitocndria. A via envolve a oxidao do piruvato a acetil-CoA e CO2
catalisada pelo complexo da piruvato desidrogenase, seguida pela subsequente
oxidao do acetil-CoA a CO2 e gua no CAT (Ciclo dos cidos tricarboxlicos, ou
Ciclo de Krebs).
Intermedirios e produtos da gliclise podem ser substratos para outras vias
Tecidos como o adiposo e heptico, que tem alta capacidade para sntese de
triacilgliceris, contm a glicerol-3-fosfato desidrogenase, que converte
diidroxiacetona fosfato em glicerol-3-fosfato, que um substrato crtico nas vias
de sntese de triacilgliceris e glicerofosfolipdeos:
diidroxiacetona fosfato + NADH + H+

glicerol-3-fosfato + NAD+

As hemcias utilizam o 1,3-bifosfoglicerato, outro intermedirio da gliclise, para

gerar 2,3-bifosfoglicerato, que um regulador alostrico da interao do
oxignio com a hemoglobina. A interconverso destes dois bifosfogliceratos
catalisada pela bifosfoglicerato mutase:
1,2-bifosfoglicerato

2,3 bifosfoglicerato

Piruvato, o produto final da gliclise aerbica, pode adquirir um grupo amino

por transaminao, produzindo o aminocido alanina. Alm disso, acetil-CoA,
produzida pela oxidao mitocondrial do piruvato, um substrato para a sntese
tanto de cidos graxos, quanto de colesterol.
Localizao da gliclise
A glicose o combustvel universal para os humanos, no sentido que,
literalmente, cada tipo de clula no corpo possui a via glicoltica em seu citosol e,
assim, pode metabolizar glicose pelo menos at piruvato ou lactato. Embora a
maioria das clulas tambm possa utilizar cidos graxos como fonte energtica,
algumas clulas, tais como os eritrcitos e aquelas tanto das lentes como da
crnea dos olhos, contm poucas ou nenhuma mitocndria e dependem da
gliclise essencialmente para toda a sua produo de ATP. Embora as clulas do
crebro contenham mitocndrias, a impermeabilidade da barreira
hematoenceflica para a maioria dos cidos graxos de cadeia longa os impede de
serem uma fonte importante de combustvel para o crebro. Assim, embora o
crebro seja um rgo altamente aerbico que produz muito de seu ATP da
oxidao da acetil-CoA no CAT, sob todas as circunstncias o crebro metaboliza

grandes quantidades de glicose via gliclise para gerar piruvato, que pode ento
ser oxidado a acetil-CoA.
Condies fisiolgicas e patofisiolgicas nas quais a gliclise especialmente ativa
Estado alimentado
A gliclise especialmente ativa no estado alimentado quando o corpo est
ativamente digerindo, absorvendo e processando os nutrientes. A insulina, que
secretada pelas clulas do pncreas em resposta a elevados nveis psprandiais de glicose, estimula o metabolismo da glicose no msculo, fgado e
clulas adiposas, mas no no crebro.
Msculo em exerccio
Embora as clulas musculares em descanso produzam sua energia atravs da
oxidao dos cidos graxos, o msculo em exerccio oxida glicose tambm.
Conforme a intensidade dos exerccios aumenta, progressivamente mais da
energia do msculo ser derivada da oxidao da glicose.
H duas fontes de glicose no msculo: estoques de glicognio localizados dentro
do msculo e glicose extrada do sangue. No msculo em exerccio vigoroso, a
demanda por oxignio pode se tornar to grande que ultrapassa o suprimento de
oxignio. Sob estas condies, o msculo realiza intensamente a gliclise para
satisfazer suas necessidades de ATP e a produo de lactato aumenta.
Clulas cancerosas
As clulas cancerosas consomem glicose em muito maior velocidade e produzem
muito mais cido lctico que as outras, mesmo sob condies aerbicas. Este
fenmeno conhecido como efeito Warburg. Uma grande frao do aumento de
ATP produzido pela gliclise nas clulas cancergenas utilizado para a sntese
de cidos graxos, protenas e DNA, todas as trs aumentadas nas clulas
cancerosas. O efeito Warburg tambm produz tumores com grandes quantidades
de lactato e piruvato que so precursores de acetil-CoA, substrato que a sntese
de cidos graxos necessita.
Via da gliclise e reaes relacionadas
A captao da glicose para as clulas facilitada por transportadores especficos dos
tecidos
Uma famlia de transportadores de glicose (designados GLUT1 at GLUT12)
facilita o movimento da glicose atravs da membrana plasmtica. A glicose entra
nas clulas cardacas, dos msculos esquelticos e tambm dos adipcitos via um
transportador de glicose estimulado por insulina, o GLUT4 (Figura 2). Na
ausncia de um forte sinal de insulina (isto , numa razo insulina/glucagon
baixa), o GLUT4 est ligado a vesculas intracelulares. Aps o estmulo da
insulina, as vesculas que contm GLUT4 no msculo e adipcitos se deslocam e

fundem com a membrana plasmtica, produzindo um mecanismo pelo qual a

insulina estimula a captao de glicose do sangue. O transporte de glicose via
GLUT4 o principal passo regulador do metabolismo de glicose no msculo e
nos adipcitos.
GLUT2, que est presente na membrana plasmtica das clulas do fgado, tem
menor afinidade pela glicose que GLUT4, mas expresso em tal abundncia que
a glicose intracelular se equilibra essencialmente instantaneamente com a
glicose no sangue. Como resultado, o fluxo heptico de glicose atravs da
gliclise proporcional a concentrao da glicose no sangue, levando-se em
conta a baixa afinidade de GLUT4 por glicose.
Hemcias, crebro e rins contm os
transportadores GLUT1 e GLUT3 os
quais, assim como GLUT2, so
independentes de insulina. Ao contrrio
de GLUT2, GLUT1 e GLUT3 tem alta
afinidade para glicose, promovendo
ento sua captao mesmo no estado de
jejum.
GLUT5 expresso em altos nveis no
intestino delgado, onde funciona
primariamente como um transportador
Figura 2 - A insulina promove a translocao dos
transportadores GLUT4 de vesculas intracelulares
para a membrana plasmtica dos adipcitos e
clulas musculares.

de frutose ao invs de glicose.

Aprisionando a glicose intracelularmente

Uma vez a glicose tenha entrado na
clula, ela deve ser presa ou difundir de volta para o sangue (Figura 3). Todas as
clulas, incluindo os hepatcitos, contm hexoquinase, que fosforila a glicose,
aprisionando-a no citosol:
Glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP
A fosforilao da glicose tambm ativa o acar para o metabolismo. Conforme
mais e mais glicose aprisionada nos hepatcitos, no entanto, a concentrao da
glicose-6-fosfato aumenta a ponto de inibir a hexoquinase. Este fenmeno um
exemplo de inibio pelo produto. Se os hepatcitos no tem outra enzima para
aprisionar a glicose, alm da hexoquinase, o fgado logo cessar de extrair a
glicose do sangue e o corpo pode experimentar um perodo prolongado de
hiperglicemia. O problema resolvido pela induo da enzima glicoquinase pela
insulina.
Como j dito anteriormente, a glicoquinase e a hexoquinase constituem um par
de isoenzimas. Ao contrrio da hexoquinase, a glicoquinase no inibida pela

glicose-6-fosfato. A funo da glicoquinase aprisionar a glicose quando sua

concentrao sangunea aumenta aps uma refeio.
A reao catalisada tanto pela hexoquinase quanto pela glicoquinase
fisiologicamente irreversvel, Assim, os hepatcitos no podem reverter a reao
da hexoquinase para liberar o resduo glicose da glicose-6-fosfato gerada quando
o glicognio quebrado (glicogenlise) ou durante a gliconeognese. Uma
enzima diferente, chamada glicose-6-fosfatase desfosforila a glicose-6-fosfato,
liberando ento a glicose livre que pode deixar a clula e entrar no sangue:
glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi

Etapas da gliclise

O
primeiro
passo
seguinte fosforilao e
aprisionamento
da
glicose a isomerizao
da glicose-6-fosfato a
frutose-6-fosfato. Esta
reao reversvel
catalisada pela glicose6-fosfato isomerase:
Glicose-6-fosfato
frutose-6fosfato

Figura 3 - Via glicoltica. Embora as estruturas dos acares estejam

ilustradas em sua forma de cadeia aberta, em soluo elas existem em suas
respectivas formas cclicas.

O passo seguinte na via,

que catalisado pela
fosfofrutoquinase-1-
(PFK-1), irreversvel e
compromete a frutose6-fosfato com a via
glicoltica. A PFK-1

tambm o principal passo regulador na via glicoltica:

Frutose-6-fosfato + ATP frutose-1,6-bifosfato + ADP
A seguir, a aldolase A cliva a frutose-1,6-bifosfato em dois fragmentos de 3
tomos de carbono (chamados trioses fosfato), gliceraldedo-3-fosfato e
diidroxiacetona fosfato:
frutose-1,6-bifosfato

gliceraldedo-3-fosfato + diidroxiacetona fosfato

J que as reaes do tipo da aldolase so reversveis, a aldolase A tambm pode

participar na via que , essencialmente, o reverso da gliclise, denominada
gliconeognese. O fgado contm uma segunda aldolase, denominada aldolase B,
que participa do metabolismo da frutose. A aldolase A e aldolase B no so
isoenzimas.
Ao invs de utilizar duas vias separadas para a converso de cada uma das
trioses resultantes da reao da aldolase A em piruvato, a natureza desenvolveu
uma estratgia econmica que envolve a interconverso das trioses, a
diidroxiacetona fosfato e a gliceraldedo-3-fosfato. A enzima que produz a
interconverso livremente das duas trioses fosfatos a triose fosfato isomerase:
diidroxiacetona fosfato

gliceraldedo-3-fosfato

O passo seguinte a nica reao de oxirreduo da gliclise: a oxidao do

gliceraldedo-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato dependente de NAD+. A reao
reversvel catalisada pela gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase
gliceraldedo-3-fosfato + NAD+ + Pi

1,3-bifosfoglicerato + NADH + H+

Esta reao acopla uma reao de oxirreduo com outra que incorpora o fosfato
inorgnico (Pi) num composto orgnico. A reao global gera um fosfato ster de
ligao de alta energia cuja energia maior que a do fosfato terminal () do ATP.
A energia na ligao fosfoanidrido no 1,3-bifosfoglierato pode ento ser
transferida para o ADP numa reao reversvel catalisada pela fosfoglicerato
quinase, uma reao de fosforilao ao nvel do substrato:
1,3-bifosfoglicerato + ADP

3-fosfoglicerato + ATP

A seguir a fosfoglicero mutase catalisa a transferncia do grupo fosfato da

posio 3 para a posio 2 do fosfoglicerato:
3-fosfoglicerato

2-fosfoglicerato

A enolase ento desidrata o 2-fosfoglicerato para gerar fosfoenolpiruvato (PEP):

2-fosfoglicerato

fosfoenolpiruvato + H2O

A configurao fosfoenol dos tomos no fosfoenolpiruvato faz com que a ligao

carbono-oxignio-fsforo seja de alta energia. De fato, a variao de energia livre
associada com a hidrlise do grupo fosfato do PEP duas vezes mais negativa
que aquela associada com a hidrlise do grupo fosfato terminal do ATP.
O passo seguinte na gliclise envolve a transferncia do grupo fosfato do PEP
para o ADP numa reao catalisada pela piruvato quinase, a segunda e ltima
reao de fosforilao ao nvel do substrato da via:
Fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP

A reao da piruvato quinase irreversvel e, assim, no pode fazer parte da via

da gliconeognese. Como veremos depois, para ultrapassar a barreira
termodinmica constituda pela converso direta de piruvato em
fosfoenolpiruvato, sero necessrios dois passos enzimticos, ambos utilizando a
energia de nucleosdeos trifosfatos.
Rendimento energtico da gliclise
O rendimento energtico direto da gliclise, comeando com glicose livre e
terminando com piruvato, ou lactato, de 2 ATPs. O ATP gerado em duas
reaes na via, as reaes da glicerato quinase e da piruvato quinase. J que uma
molcula de glicose d origem a duas molculas de gliceraldedo-3-fosfato na
gliclise, um total de quatro molculas de ATP so produzidas, no entanto, duas
molculas de ATP so consumidas na converso de glicose livre em frutose-1,6bifosfato.
A gliclise requer NAD+ e fosfato inorgnico
No importando a disponibilidade de glicose, a gliclise no funcionar se as
concentraes de duas outras substncias crticas, NAD+ e fosfato inorgnico
(ortofosfato ou Pi) forem insuficientes. J que o fosfato inorgnico um substrato
para a reao da gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase, a gliclise cessar de
funcionar se fosfato inorgnico suficiente no estiver disponvel no citosol. Em
certas doenas metablicas, tais como a intolerncia hereditria a frutose, onde o
fosfato celular se acumula na forma de acar fosfato, a concentrao de fosfato
inorgnico se torna muito baixa para suportar a reao da gliceraldedo-3fosfato, desta maneira reduzindo o fluxo da gliclise.
Similarmente, se NADH citoslico no reoxidado a NAD+, a gliclise no ser
possvel. H duas maneiras da clula regenerar o NAD+ - uma depende da cadeia
transportadora de eltrons mitocondrial, a outra da lactato desidrogenase.
No caso de tecidos bem oxigenados que contm mitocndria, os redutores
equivalentes no NADH so transportados para a mitocndria. No entanto, uma
vez que a membrana interna mitocondrial impermevel ao NADH, h a
necessidade de mecanismos alternativos para o transporte dos dois eltrons do
NADH do citosol para dentro da matriz mitocondrial. Os dois sistemas que
transportam eltrons derivados da gliclise do NADH para dentro da
mitocndria, a lanadeira glicerol-3-fosfato e a lanadeira malato-aspartato,
sero discutidos mais tarde.
Alternativamente, NADH pode ser reoxidado a NAD+ pela lactato desidrogenase
que catalisa a seguinte reao reversvel (Figura 4):
piruvato + NADH + H+

lactato + NAD+

Quando a gliclise produz cido ltico, o processo

chamado de gliclise anaerbica. O lactato
produzido tanto pelas clulas vermelhas
sanguneas, que no tem mitocndrias, quanto por
msculos em exerccio vigoroso, quando a
demanda de oxignio ultrapassa seu suprimento.
Em ambos os casos, o lactato transportado no sangue para o fgado, onde pode
ser
um
substrato
para
a
gliconeognese. As molculas recm
sintetizadas de glicose podem ento
ser secretadas pelo fgado de volta ao
sangue, onde podem ser captadas e
oxidadas pelas hemcias e pelo
Figura 4 - Ciclo do piruvato/lactato (Cori).
msculo. Este processo conhecido
como ciclo de Cori (Figura 5).
Figura 5 - Reao da lactato
desidrogenase.

Metabolismo de frutose
A frutose e a glicose so os monossacardeos componentes da sacarose, que
hidrolisada pela enzima sacarase,
localizada na superfcie externa
da borda em escova do intestino
delgado. A frutose tambm est
presente no mel e muitas frutas.
Vesculas seminais secretam
frutose no fluido seminal, onde
atua como o principal combustvel
para as clulas espermticas.
Aps sua absoro para o sangue,
a frutose ingerida extrada pelo
fgado, onde metabolizada pela
gliclise. Sob condies normais a
frutose fosforilada e aprisionada
dentro dos hepatcitos pela
frutoquinase:
Frutose + ATP frutose-1fosfato + ADP

Figura 6 - Metabolismo de frutose a frutose 1,6-bifosfato.

A frutose tambm pode ser

fosforilada pela hexoquinase, mas,
j que o KM da hexoquinase para a
frutose muito alto, a
hexoquinase atua sobre a frutose
somente
quando
sua
8

concentrao est anormalmente elevada. Ao contrrio da frutoquinase, que

produz frutose-1-fosfato (Figura 6), a hexoquinase atua sobre a frutose
produzindo frutose-6-fosfato.
A frutose-1-fosfato clivada pela aldolase B em uma triose (gliceraldedo) e uma
triose fosfato (diidroxifosfato):
frutose-1-fosfato

gliceraldedo + diidroxiacetona fosfato

Ao contrrio da aldolase A, que est presente em todas as clulas do corpo, a

aldolase B encontrada somente no fgado, rins e no intestino delgado.
O gliceraldedo produzido pela reao da aldolase B fosforilado e aprisionado
dentro do hepatcito pela ao da gliceraldedo quinase:
gliceraldedo + ATP gliceraldedo-3-fosfato + ADP
Neste ponto a frutose foi convertida em gliceraldedo-3-fosfato e diidroxiacetona
fosfato, as duas trioses fosfatos que so intermedirias da via glicoltica.
Alternativamente, nos hepatcitos, o gliceraldedo pode ser reduzido pela lcool
desidrogenase:
gliceraldedo + NADH + H+ glicerol + NAD+
O glicerol pode tambm ser fosforilado pela glicerol quinase para gerar glicerol3-fosfato, que fica ento disponvel para a sntese de triacilgliceris e
glicerofosfolipdeos.
O metabolismo da galactose
A lactose (galactosil--1,4-glicose) no leite de mamferos (incluindo de humanos)
a principal fonte de galactose da dieta. A lactose hidrolisada no intestino pela
lactase. A galactose produzida por esta hidrlise est, principalmente, na forma
do ismero . A -galactose primeiramente convertida a -galactose pela
galactose mutarrotase e ento fosforilada e aprisionada nos hepatcitos por uma
quinase especfica para galactose, chamada galactoquinase:
galactose + ATP galactose-1-fosfato + ADP
Ao contrrio da hexoquinase e da glicoquinase, ambas fosforilando a hidroxila de
C6 da glicose, a galactoquinase e a frutoquinase fosforilam o grupo hidroxila C1
de seus respectivos substratos. A isomerizao da galactose-1-fosfato a glicose1-fosfato requer duas reaes (Figura 7). Primeiro a galactose deve ser
incorporada num acar nucleotdeo uridina numa reao catalisada pela
uridiltransferase
(nome
formal:
UDP-glicose:galactose-1-fosfato
uridiltransferase):
(1) galactose-1-fosfato + UDP-1-glicose
fosfato

UDP-1-galactose + glicose-1-

O segundo passo na gerao da glicose-1-fosfato a epimerizao do resduo

galactose. A UDP-glicose 4-epimerase inverte o grupo hidroxila do C4 no
resduo galactose na UDP-1-galactose, assim convertendo UDP-1-galactose em
UDP-1-glicose. NAD+ um cofator na reao da epimerase:
(2) UDP-1-galactose

UDP-1-glicose

O efeito lquido das reaes (1) e
(2)
galactose-1-fosfato
glicose-1-fosfato

Assim, a UDP-1-glicose atua

essencialmente
como
um
catalisador
na
via
do
metabolismo da galactose. Ele
consumido na reao da
uridiltransferase e regenerado
na reao da UDP-galactose-4epimerase.
Antes da glicose-1-fosfato poder
entrar na gliclise, deve
primeiramente ser convertida
Figura 7 - Metabolismo da galactose a glicose-1-fosfato.

em glicose-6-fosfato na reao
reversvel
catalisada
pela

fosfoglicomutase:
glicose-1-fosfato

glicose-6-fosfato

A UDP-1-glicose tambm um intermedirio nas vias que sintetizam glicognio e

muitos outros glicoconjugados. De fato, por esta razo que a lactose um
acar ideal na dieta das crianas que, em relao aos adultos, so mais
dependentes dos estoques hepticos de glicognio. Uma vez que a UDP-1-glicose
est na via direta para a sntese de glicognio, a galactose ingerida convertida
diretamente em glicognio heptico. Por outro lado, a frutose obtida da sacarose
ingerida deve primeiro ser metabolizada a triose fosfatos, que so
intermedirios glicolticos. No estado alimentado, quando a glicose ingerida
estimula a secreo da insulina, a gliconeognese heptica suprimida e os
intermedirios glicolticos so oxidados a piruvato ao invs de serem utilizados
para sintetizar glicognio.
Os humanos tambm podem sintetizar a UDP-1-galactose a partir de glicose
quando a dieta no contm lactose ou qualquer outra fonte de galactose. Uma
vez que ambas as reaes, da uridiltransferase e da epimerase, so reversveis,

10

esta via pode operar em ambas as direes. A sntese de UDP-1-galactose

particularmente importante na glndula mamria em lactao, que utiliza a
galactosil transferase para sintetizar lactose:
UDP-1-galactose + glicose lactose + UDP
Regulao da gliclise
O principal fator que regula a gliclise a variao de energia da clula. Quando a
razo ATP/ADP alta, a gliclise inibida; de outro lado, quando a concentrao
de ATP baixa e as concentraes de ADP e AMP so altas, o fluxo da glicose
atravs da gliclise aumentado. Similarmente, quando a razo ATP/ADP alta,
a enzima isocitrato desidrogenase, do CAT, inibida, resultando, finalmente, no
aumento da concentrao de citrato no citosol da clula.
Trs enzimas esto envolvidas na regulao da gliclise (Figura 8):
fosfofrutoquinase-1, hexoquinase e piruvato quinase, cada uma delas catalisa
uma reao irreversvel da via. Alm disso, a translocao dos transportadores
GLUT4 de vesculas intracelulares para a membrana plasmtica regula o
metabolismo da glicose no msculo e nos adipcitos.
Fosfofrutoquinase-1
Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) a principal
enzima regulatria na gliclise. A regulao
alostrica do PFK-1 permite a enzima responder
s necessidades energticas da clula e
responder hormonalmente insulina e ao
glucagon. PFK-1 inibida pelo ATP e pelo citrato,
e ativado pelo AMP. O citrato um intermedirio
no CAT mitocondrial. Quando a variao de
energia da clula alta, o ATP inibe a isocitrato
desidrogenase mitocondrial, enzima chave
regulatria do CAT, resultando numa diminuio
do CAT e acmulo de citrato.
A frutose 2,6-bifosfato (F2,6BP) um ativador
alostrico da PFK-1 (Figura 9). A concentrao
intracelular de F2,6BP regulada e
correlacionada diretamente com a razo
insulina/glucagon. As duas enzimas que
determinam o nvel de F2,6BP diretamente so a
fosfofrutoquinase-2 (PFK-2) e a frutose 2,6bifosfatase (FBPase-2). As atividades destas duas
enzimas so reguladas de tal maneira que,
quando PFK-2 est ativa, FBPase-2 est inativa, e vice-versa. PFK-2 e FBPase-2
so codificada pelo mesmo gene e as duas atividades catalticas esto contidas

Figura 8 - Regulao da gliclise

heptica por metablitos.

11

numa nica cadeia polipeptdica, chamada de enzima de dupla cabea. As

atividades desta enzima de dupla cabea so reguladas diferentemente nos
diversos tecidos.
A enzima heptica de cabea dupla regulada por fosforilao proteica. Quando
a protena PFK-2/FBPase-2 fosforilada pela protena quinase ativada por
AMPc, PFK-2 est inativa e a FBPase-2 est ativa, fazendo com que o nvel de
F2,6BP celular decline. O glucagon, que ativa a adenilil ciclase e assim aumenta o
nvel de AMPc, tem o efeito de diminuir o nvel da F2,6BP, diminuindo a
atividade da PFK-1, e, finalmente, diminuindo o fluxo de glicose atravs da
gliclise. Por outro lado, a ligao da insulina a seus receptores resulta na
ativao de uma fosfoprotena fosfatase que desfosforila a enzima de dupla
cabea, fazendo com que a concentrao de F2,6BP se eleve e aumente o fluxo da
glicose atravs da gliclise.

Diferente do caso no fgado, a
protena PFK-2/FBPase-2 no
msculo esqueltico tem um
resduo alanina no lugar do
resduo serina que o
substrato para a protena
quinase A ativada por AMPc.
Como resultado, a protena
permanentemente
sintetiza
F2,6BP e a gliclise no
inibida
pela
sinalizao
intracelular induzida por
Figura 9 - Regulao hormonal da sntese de catabolismo da
frutose
2,6-bifosfato
(F2,6P2)
no
fgado.
PFK-2,
fosfofrutoquinase-2; FBPase-2, frutose 2,6-bifosfato.

epinefrina.

Uma terceira isozima da PFK2/FBPase-2, presente no

msculo cardaco, tem mltiplos stios de fosforilao, incluindo um fosforilado
pela quinase ativada por AMP (AMPK). O esgotamento da energia no msculo
cardaco resulta em maior razo AMP/ATP que promove a ativao da AMPK. A
AMPK ativada, por sua vez, fosforila a PFK-2, que aumenta a concentrao
intracelular de F2,6BP, estimulando a gliclise e a produo de energia.
AMP como indicador de dficit energtico na clula
A inibio da PFK pelo ATP revertida pelo AMP. Se a uma soluo de PFK
contendo 1mM de ATP e 0,5 mM de F6P adicionado AMP at que sua
concentrao chegue a 0,1 mM, a atividade da PFK aumenta de 10 para 50 % de
sua atividade mxima, um aumento de 5 vezes.

12

Na realidade o AMP um indicador de dficit energtico da clula mais sensvel

que o prprio ADP e por vrios motivos. [ATP] diminui somente 10 % na
passagem do estado de descanso para exerccio vigoroso porque tamponado
pela ao de duas enzimas: a creatina quinase e, de particular importncia, a
adenilato quinase. Esta enzima catalisa a reao
2 ADP ATP + AMP
=

[]
= 0,44
[]!

que rapidamente equilibra o ADP resultante da hidrlise de ATP no msculo em

contrao com ATP e AMP.
No msculo a concentrao de ATP aproximadamente 50 vezes maior que a
concentrao de AMP e 10 vezes maior que a de ADP, assim, como resultado da
reao da adenilato quinase um decrscimo de 10 % na concentrao de ATP
causar um aumento de mais de 4 vezes na concentrao de AMP.
Consequentemente um sinal metablico de decrscimo da concentrao de ATP
muito pequeno para reverter a inibio da PKF, mas ampliado
significantemente pela reao da adenilato quinase, que aumenta a concentrao
de AMP rapidamente em relao ao decrscimo de ATP.
Hexoquinase
Como j discutido antes, a hexoquinase regulada por inibio por
retroalimentao diretamente por um dos produtos da reao que catalisa, a
glicose-6-fosfato.
Piruvato quinase
Esta enzima, que catalisa o ltimo passo da gliclise, inibida por ATP e ativada
por frutose-1,6-bifosfato. A ativao pela frutose-1,6-bifosfato um exemplo de
ntero ativao. A atividade da isozima heptica da piruvato quinase tambm
regulada por fosforilao e desfosforilao. O glucagon estimula a sntese de
AMPc nos hepatcitos, ativando a protena quinase A ativada por AMPc que, por
sua vez, fosforila a piruvato quinase. A forma fosforilada da protena quinase
inativa.
Doenas envolvendo enzimas glicoltica
Deficincias genticas que atacam diretamente a gliclise
Uma deficincia absoluta de quaisquer das duas enzimas produtoras de ATP da
gliclise deve ser letal uma vez que virtualmente todas as clulas do corpo
dependem da gliclise para a produo de energia. Uma perda parcial da
piruvato quinase ou da atividade fosfoglicerato quinase nas hemcias as priva de
ATP, comprometendo sua habilidade de exportar eletrlitos e manter o balano
osmtico necessrio entre o citosol e o compartimento extracelular. O resultado

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final o inchamento e destruio prematura das clulas vermelhas, que se

manifesta como anemia hemoltica.
Envenenamento por mercrio
Muitas enzimas no corpo contm grupos sulfidrila crticos que podem reagir com
ons mercrio. O grupo sulfidrila da gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase que
essencial para a catlise tem uma rara alta afinidade por mercrio. A ligao do
mercrio ao grupo tiol do stio ativo da enzima inativa esta desidrogenase
importantssima e impede a gliclise. O mercrio ocorrer atravs do consumo de
peixes ocenicos tais como peixe espada e robalo de localidades que estejam
contaminadas por lixo industrial, ou por consumo de gros que tenham sido
tratados com raticida que contenha mercrio.
Envenenamento por arsnico
O arsnico, no corpo, reduzido a arsenito, que a forma mais txica do metal.
Um dos efeitos deletrios do arsenito resulta de sua habilidade de substituir o
fosfato inorgnico na reao da gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase. Isto
resulta na sntese de uma molcula instvel de 1-arseno-3-fosfoglicerato, que
hidrolisa rpida e espontaneamente. O efeito lquido do arsnico sobre a gliclise
o desvio da reao de fosforilao em nvel de substrato catalisada pela
fosfoglicerato quinase, reduzindo o rendimento lquido da gliclise a zero.
Frutosria essencial
A deficincia gentica da frutoquinase uma condio benigna. Uma pessoa que
tem esta deficincia experimentar somente uma transiente frutosemia (frutose
no sangue) e frutosria (frutose na urina) seguido ao consumo de sacarose,
xarope de milho com alto teor de sacarose ou acar invertido (uma mistura
equimolar de glicose e frutose). Ao contrrio da glicose, a frutose prontamente
excretada pelos rins. Alm disso, a hexoquinase tem especificidade ampla e
capaz de fosforilar a frutose tanto quanto a glicose, embora em velocidade bem
menor:
frutose + ATP frutose-6-fosfato + ADP
A frutose-6-fosfato gerada por esta reao ento metabolizada pela via
glicoltica.
Intolerncia hereditria frutose
Ao contrrio da frutosria essencial, a intolerncia hereditria frutose uma
desordem metablica muito perigosa. causada por uma deficincia gentica da
aldolase B. A ausncia da aldolase B faz com que qualquer frutose ingerida se
acumule nos hepatcitos como frutose-1-fosfato, o que tem o efeito de diminuir a
concentrao de fosfato intracelular formando o acar fosfato. O fosfato
necessrio para a gliclise no citosol e para a fosforilao oxidativa na
mitocndria. Assim, a ausncia da atividade da aldolase B impede a clula

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heptica de produzir suficiente ATP, tanto da gliclise como da respirao

mitocondrial, para manter as funes celulares.
Galactosemia
A deficincia gentica de quaisquer das enzimas da via metablica da galactose
galactoquinase, uridiltransferase ou galactose epimerase impedir o
metabolismo da galactose e resultar em galactosemia se a criana afetada
ingerir lactose. No entanto, se a deficincia de uma destas enzimas for
identificada nos primeiros dias de vida atravs de um teste para doenas
genticas, os efeitos potencialmente devastadores da mutao podem ser
prevenidos eliminando-se da dieta leite e outros alimentos que contenham
lactose.
A clssica e mais severa forma de galactosemia causada pela deficincia de
galactose-1-fosfato uridiltransferase. O acmulo resultante de galactose-1fosfato nos tecidos leva a patologias de sistemas multi-rgos, incluindo danos
neurolgicos, catarata, coma e, eventualmente, morte. Por outro lado, a
deficincia de galactoquinase causa a formao de catarata, mas bem menos
severa que a clssica galactosemia. A enzima aldose redutase faz parte da
formao da catarata associada com galactosemia, reduzindo galactose a
galactitol e aprisionando este polilcool dentro das clulas das lentes. Altas
concentraes intracelulares de galactitol absorvem gua para dentro do tecido,
promovendo danos osmticos as lentes.
Deficincia de UDP-1-galactose-4-epimerase impede a utilizao tanto de
galactose exgena quando a sntese de galactose endgena. Por esta razo,
pacientes so normalmente colocados em dieta restrita de galactose, e no dieta
livre de galactose. Pacientes tambm se beneficiam da suplementao com Nacetilgalactosamina, que necessria para a sntese de glicolipdeos e outros
glicoconjugados.
Diabetes mellitus
Os principais sintomas da diabetes mellitus so a hiperglicemia e a glicosria. O
transporte de glicose para os msculos e tecidos adiposo e a estimulao da
gliclise em muitos tecidos de uma pessoa no estado alimentado so
dependentes da sinalizao normal pela insulina. A insulina tambm regula e
coordena o metabolismo de lipdeos e aminocidos e o armazenamento de
glicognio, como tambm a gliconeognese. A diabetes do tipo I resulta de
sntese inadequada de insulina pelas clulas do pncreas, enquanto a diabetes
tipo II caracterizada basicamente pela resistncia a insulina, uma condio na
qual as clulas perifricas no respondem normalmente insulina.
Muitas das consequncias patolgicas da diabetes so resultado da formao de
ligaes covalentes entre glicose e protenas em vrios tecidos (por exemplo,
protenas das lentes dos olhos). A glicose uma aldose, isto , contm um grupo

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aldedo. Os aldedos so notoriamente reativos, especialmente com os grupos

amino das protenas. Quase todas as protenas plasmticas e tissulares tem
terminal amino no bloqueado como tambm inmeras lisinas. Mesmo em
concentrao normal de glicose de 100 mg/dL, a glicose reage no
enzimaticamente com estes grupos amino, formando adutos covalentes acarprotena irreversveis, chamados genericamente de protenas glicadas. A
hemoglobina A1c (HbA1c) uma de tais protenas glicadas. Cerca de 5,5 % da
hemoglobina de uma pessoa sadia glicada. Em pacientes com diabete h uma
correlao positiva entre a porcentagem de HbA1c e a concentrao mdia de
glicose no sangue, com o tempo; medidas de HbA1c podem quantificar a eficcia
dos tratamentos de controle da diabetes.

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