la sntesis de quinina de Perkin no dio lo esperado

hidrato de cloral prodroga de cloroformo?

X
Uretano prodroga de etanol?

barbitona

Desarrollo de paracetamol

metabolito txico
forma
methemoglobina

colorantes como drogas

antimetabolito de p-aminobenzoico

algunas drogas encontradas por azar

En el campo de la observacin el azar favorece a los

Louis Pasteur, 1854
espritus preparados

La penicilina fue
descubierta 3 veces!

Penicilina V R = PhOCH2-CO
Penicilina G R = PhCH2-CO

1878 Pasteur propone el concepto de antagonismo entre microorganismos

1897 Duchesne y Roux encuentran que ciertos mohos como Penicillium glaucum
previenen el crecimiento de algunas bacterias.
1928 Fleming observa que ciertos mohos que crecan en cajas de cultivo usadas
inhiban y destruan las colonias de microbios Br. J. Exp. Pathol., 10, 226 (1929)
1935 Chain y Florey revisando el trabajo de Fleming sobre lisozimas bacterianas
aislan y purifican la penicilina buscando coincidencias con las lisozimas
1940 Chain y Florey publican las caractersticas qumicas y las propiedades
The Lancet., 2, 226 (1940)
antibiticas en animales de la penicilina
1943 Sir Robert Robinson y Karl Folkers determinan la estructura de la penicilina
1945 Termina la 2da guerra mundial y se revelan los datos farmacolgicos, de
produccin y de aplicacin clinica de la penicilina

El descubrimiento casual de la pldora anticonceptiva

impureza estrognica
prodroga de etinilestradiol

1. Reduccin
de Birch

combinada con
noretinodrel da un
anticonceptivo seguro y
eficaz

2. hidrlisis
del enol ter

El noretinodrel usado en las primeras pruebas clnicas tena 1% de mestranol como

impureza de sntesis.
Cuando se lo us puro el noretinodrel caus algunos embarazos no deseados

Librium y las benzodiazepinas

Entre 1950 y 1955 en busca de nuevos tranquilizantes, Sternbach en Roche intent
sintetizar benzheptoxdiazinas pero obtuvo una serie de quinazolin-N-oxidos.

R1

Y
N
X

R2

R1

N
Y

N
X

O-

R2

Se sintetizaron numerosos anlogos sin xito y en 1955 el proyecto fue abandonado

En 1957 se encontr un anlogo olvidado que no haba sido probado

La elevada actividad como ansioltico y las propiedades qumicas diferentes
llevaron a revisar la estructura:
N

CH2Cl
N

Cl

CH3NH2

O-

CH2NHCH3
+

Cl

O-

CH3NH2
NHCH3

CH2Cl
Cl

Cl

N
OH

NHCH3

N+
O- clordiazepxido

Librium

El Librium se patent en 1958 y se comercializ en 1960

J. Med. Chem., 22,1 (1979)

tomando el librium como gua se sintetizaron ms de 4000 anlogos

el diazepam (valium) se obtuvo en 1959 y se liber al mercado en 1963
CH3
N
N

Cl

10 veces ms potente
que el librium y menos
txico

J. Med. Chem., 22, 1 (1979)

lleg a ser la droga

ms recetada en el
mundo

principales relaciones estructura-actividad de benzodiazepinonas:

O

Anillo A: actividad aumenta con electroatractores en 7 (Cl, NO2, CF3) y

disminuye con electrodonores (CH3, OCH3)

A
7

C
4'

2'

Anillo B: mayor actividad con 1-CH3 actividad disminuye con

sustituyentes mayores (con t-Bu es inactivo)
Anillo C: actividad aumenta con halgenos en 2, disminuye mucho con
sustituyentes en 4. Solo hay 2 benzodiazepinonas en el
mercado en que C no es fenilo

algunos anlogos muy usados:

H

CH2CH2NEt2
O
N

OH
N

Cl

COOK.KOH
N

Cl

Br

oxazepam (1965)

N
clorazepato (1972)

flurazepam (1970)

N
OH

NO2

N
Cl

clonazepam (1975)

Cl

bromazepam

N
Z

N
OH

Cl

Cl

N
X

Cl

lorazepam (1977)

OH
Cl

prazepam (1977)

Midazolam Z =, CH, X = F, R = CH3

Alprazolam Z = N, X = H, R = CH3
otras variantes: R = H, X = Cl

En qumica medicinal se dispone de una serie de mtodos eficientes

para mejorar la potencia y el perfil de actividad de una sustancia
activa

Sin embargo no existe un mtodo directo y seguro que permita la

identificacin o descubrimiento de lneas de investigacin originales
ni de nuevas estructuras que puedan servir como compuestos lder

Estrategias de diseo

sin estructura 3D
de proteina

con estructura 3D
de proteina

sin ligandos

sin ligandos

qumica combinatoria

diseo de novo

HTS, ensayos virtuales

(flexibilidad de proteina!)

sin estructura 3D
de proteina

con estructura 3D
de proteina

con ligandos

con ligandos

farmacforos
similitud (3D)

DDBL

diseo basado en
estructura

QSAR

DDBE

Nmero de estructuras de proteinas en el Protein Data Bank

n = 33.585 (Nov 2005)

Bsqueda de un compuesto lder de novo

identificacin de un blanco molecular patofisiolgicamente
relevante (enzima receptor, canal inico, transportador)
determinacin de la secuencia de la proteina y el ADN
elucidacin de la funcin y mecanismo de la proteina
prueba del concepto teraputico en animales
sistema de ensayo molecular de alta capacidad (HTS)
programa de sntesis y/o ensayos masivos
seleccin de uno o varios compuestos lder

Optimizacin del compuesto lder y desarrollo de drogas

determinacin de la estructura 3D del blanco molecular y sus
complejos con molculas pequeas
modelado molecular y diseo de nuevos ligandos
sntesis y pruebas biolgicas de los candidatos seleccionados
optimizacin de biodisponibilidad, selectividad y
farmacocintica
formulacin farmacutica
desarrollo preclnico y clnico
aprobacin de la droga e introduccin al mercado

Ciclo de diseo: bsqueda de la estructura lder

identificacin de un blanco
biolgico
prueba del concepto teraputico
sistema de ensayo molecular

literatura, patentes,
otras drogas
(copias
teraputicas)

efectos laterales en
clnica
productos naturales
pptidos
sintticos
qumica combinatoria

ensayo biolgico
concepto biolgico
estructuras lder

El ciclo de diseo describe la optimizacin de un lder a uno o varios

candidatos de desarrollo. Es un proceso iterativo

estructura lder
concepto biolgico
diseo de series
diseo de sntesis

sntesis

Ciclo de diseo
ensayos biolgicos

relaciones estructuraactividad, QSAR,

modelado molecular

candidatos para
desarrollo de droga

nueva droga
experimental

diseo asistido por

computadora
cristalografa de
proteinas, RMN
bsqueda en bases
de datos 3D
diseo de novo

optimizacin
del lder
nueva droga

Exito en el diseo de drogas

Un compuesto

cientos de miles

no es un acierto
no es un lder

miles
docenas

optimizacin:
no es un candidato
no es una droga

miles
algunos
1

Costo del diseo de drogas

Un compuesto
no es un acierto
no es un lder
no es un candidato
no es una droga

1000
100.000
10.000.000
50-100 millones
600-800 millones U$S

10

Razones de fallas en el diseo de drogas

farmacocintica
falta de eficacia
toxicidad en animales
efectos adversos en el hombre
razones comerciales
otras

Razones de fallas en el diseo de drogas

(n = 121; sin
antiinfecciosos)

farmacocintica
falta de eficacia
toxicidad en animales
efectos adversos en el hombre
razones comerciales
otras

11

Estrategias en la bsqueda de nuevos compuestos lder

modificacin de drogas existentes (copias teraputicas)
bsqueda sistemtica de actividad
uso de informacin biolgica
investigacin planificada y diseo racional
mtodo SOSA (Systematic Optimization of Secondary Activities)

Modificacin y mejora de drogas existentes

mediante transformaciones qumicas se preparan nuevas molculas

a partir de principios activos conocidos

se busca mejorar potencia, perfil de actividad u otras propiedades

de la droga generalmente movido por factores econmicos o
competitivos de la industria farmacutica

las modificaciones deben ser tales que permitan el patentamiento

de los nuevos compuestos y que adems brinden en lo posible una
mejora teraputica tratando de disimular la falta de originalidad
intrnseca en este enfoque

12

copias del inhibidor de la enzima

convertidora de angiotensina
captopril desarrollado por Squibb en
1977:

HS

N
CO2H

H
H

EtO2C

CO2H

EtO2C

N
H

enalapril (Merck)

EtO2C

CO2H

ramipril (Hoechst)

H
CO2H

perindopril (Servier)
NH2

N
EtO2C

N
H

EtO2C
CO2H

cilazapril (Hoffman-La Roche)

N
H

CO2H

delapril (Takeda)

HO2C

N
H

CO2H

lisinopril (Merck)

La transformacin de molculas activas conocidas constituye la prctica

ms difundida en la industria farmacutica

Las copias teraputicas tienen varias ventajas:

siempre se lograr un compuesto activo (similar o superior al existente)
ensayos farmacolgicos y clnicos ms fciles (utiliza informacin sobre la
molcula original)
inversin menor que en un desarrollo completo, evitar el pago de regalas
(una empresa o la industria de un pais se benefician al tener sus propias
drogas)
aparicin de nuevas propiedades que conviertan a la copia en un nuevo
compuesto lder para una aplicacin distinta
reacciones qumicas inesperadas que pueden dar nuevos tipos de
estructuras con actividad biolgica diferente (nuevos compuestos lder)

13

Actualmente se siguen sintetizando anlogos de penicilinas basados en

modificaciones del ciclo -lactmico.
Los nuevos antibiticos resultantes son ms selectivos y resultan activos contra
bacterias que han desarrollado resistencia a antibiticos
La imipramina fue sintetizada en 1954 buscando anlogos del antipsictico
clorpromazina, result tener excelente actividad antidepresiva y permiti el
tratamiento farmacolgico de la depresin
N(CH3)2
N

Cl

S
clorpromazina

N(CH3)2
N

imipramina
primer antidepresivo

Bsqueda sistemtica de actividad

Consiste en someter molculas de origen natural o sinttico a

ensayos biolgicos de actividad sin una hiptesis previa sobre su
posible potencial teraputico o farmacolgico

Se usan bateras de ensayos con modelos experimentales que

tratan de imitar diversas patologas. Se prefieren ensayos in vitro
como unin a receptores, inhibicin de enzimas, actividad sobre
rganos aislados o cultivos celulares, etc

14

Bsqueda exhaustiva
es una bsqueda vertical donde un pequeo y selecto nmero de molculas se
somete a una investigacin farmacolgica exhaustiva
comprende una bateria muy completa de ensayos farmacolgicos abarcando
sistema nervioso central, cardiovascular, pulmonar y digestivo, actividad antiviral y
antibacteriana, propiedades quimioteraputicas, etc.
benzodiazepinas, propiedades antihistamnicas de fenotiazinas

Bsqueda aleatoria
el objetivo teraputico se fija de antemano, se ensayan un gran nmero de molculas
(miles) en un nmero limitado de modelos experimentales
actualmente se realizan estas bsquedas en Estados Unidos y Europa ensayando
actividad antitumoral, antiepilptica y antituberculosis entre otras, en miles de
compuestos con una mnima preseleccin
numerosos antibiticos surgieron de someter a ensayos de actividad
antibacteriana y antimictica muestras de tierra de distintos paises

Algunas drogas descubiertas en bsquedas aleatorias

O
N

AcO

OH

Cl
N

NH

O
O
N

OH

O
H
OH O
OAc
O

zopiclona
(ligando del receptor de benzodiazepinas)

taxol (antitumoral)

OMe
H

N
MeO

NH2

CO2H

N
N

N
F
Cl

SR48692
(antagonista de neurotensina)

quinolin-3-carboxamidas
(antiherpticos)

15

Bsquedas de alta capacidad (HTS)

mtodos de ensayo in vitro miniaturizados combinados con robots
permiten el ensayo de miles de compuestos en un gran nmero de blancos
biolgicos (30 a 50) en forma simultnea y automatizada

los ensayos se basan generalmente en desplazamiento de radioligandos

e inhibicin de enzimas

Fuentes de muestras:
bibliotecas de compuestos de sntesis de las empresas farmacuticas
bibliotecas de sntesis combinatoria y sntesis paralela
colecciones comerciales de compuestos (sintticos o naturales)
extractos crudos de plantas, fluidos de fermentacin, etc.

Algunas drogas descubiertas en bsquedas de alta capacidad

HO

O
O

N
O

asperlicina
(antagonista de colecistokinina)

lovastatin
(hipocolesterolmico)

N
NHCO
N

N
Me

indolilcarboxamida
(anlogo sinttico de asperlicina)

16

Ensayos de actividad sobre intermediarios de sntesis

los intermediarios de sntesis estn relacionados estructuralmente a
los productos finales y es posible que compartan algunas de sus
propiedades farmacolgicas

N
isoniazid:
semicarbazona con
actividad antituberculosa
(intermediario de sntesis
de sulfatiazoles)

pero adems los

pacientes tratados
con isoniazid estaban
inusualmente alegres

NH2

H
isoniazid result ser un inhibidor de MAO que retrasa el
metabolismo de noradrenalina y serotonina
de all derivaron nuevos antidepresivos (isocarboxacid,
tranilcipromina y otros)

Uso de informacin biolgica

la informacin sobre efectos biolgicos provocados por diversos compuestos en
el hombre, en animales e incluso en plantas y bacterias puede ser aprovechada
para iniciar nuevas lneas de investigacin

Estudio de medicina popular (etnofarmacologa)

glicsidos cardiotnicos, derivados del opio, quinina, curare

Observacin clnica de los efectos secundarios de drogas en uso

N(CH3)2

N(CH3)2
N

Cl

llev a
S

prometazina
antihistamnico
efectos sedantes

clorpromazina
neurolptico, antipsictico

17

Una droga importante que se inici como antialrgico:

O
O

HN

H
N
N
N

fue optimizada como

antihipertensivo y
probada clinicamente
como antianginal

zaprinast
inhibidor no especfico de
fosfodiesterasas (PDE)
antialrgico, vasodilatador

O
O

HN

N
N

sin embargo en una

prueba clnica de 10
das en Gales, surgi
un efecto colateral
inesperado:

sildenafil
(Viagra)
inhibidor especfico de cGMP PDE5
disfuncin sexual masculina

S
O N
N

Descubrimientos fortuitos de actividad de productos industriales

nitroglicerina: provocaba dolores de cabeza en los trabajadores
vasodilatador
N

NH2

intermediario en la sntesis de sulfatiazol

antitiroideo al igual que otros aminotiazoles

2-amino-tiazol
S
N

disulfiram

antioxidante en industria de la goma

N

inhibidor de la aldehido dehidrogenasa

produce intolerancia al alcohol por acumulacin
de acetaldehido

18

Observaciones de efectos en animales

los animales que comen trbol fermentado mueren de hemorragias
internas
O

OO

OH

dicumarol: producto de
degradacin microbiana de la
cumarina del trbol

OH

antagonista de vitamina K
anticoagulante

OO

warfarina y otros anlogos de

dicumarol se usan como
anticoagulantes en tromboflebitis,
embolia pulmonar, etc.

OH

el extracto de Vinca rosea se usaba como antidiabtico en medicina

popular
durante las pruebas farmacolgicas las ratas moran de septicemia
se determin que ocurra una leucopenia masiva

OH

el estudio de la actividad
antileucmica llev a vinblastina y a
otros 3 alcaloides relacionados
activos contra la leucemia humana

N
O
OCH3
N

CH3O

N
H
O

H
OH
OCH3

O
O

19

Se observ que las ranas africanas Xenopus laevis usadas en experimentos

de laboratorio eran muy resistentes a las infecciones
Se recuperaban de procedimientos quirrgicos sin inflamacin ni signos de
infeccin a pesar de estar en tanques de agua con contaminacin
microbiana

de la piel de X. laevis se aislaron dos

pptidos de 23 aa que a muy baja
concentracin inhiban el
crecimiento de numerosos tipos de
bacterias y hongos e inducan la lisis
de protozoos

Magainina 1: Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Gly-Lys-Ala- Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Lys-Ser

Magainina 2: Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Ala- Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser

M. Zasloff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 5449-5453 (1987)

Investigacin planificada y diseo racional

El uso de la biologa molecular para caracterizar receptores y el desarrollo de
los mtodos computacionales permite un diseo de drogas sobre una base
cientfica menos sujeta al azar

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

kininogen

angiotensinogen
renina

kalikreina
bradiquinina
(nonapptido vasodilatador)

angiotensina I
(decapptido inactivo)
enzima convertidora
angiotensina II
(octapptido vasoconstrictor)

heptapptido inactivo

El nonapptido teprotide es un inhibidor competitivo de la enzima convertidora

pero no serva para administracin oral
piro-Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH

20

la enzima convertidora es una carboxipeptidasa similar a carboxipeptidasa A excepto

que corta 2 aminocidos C-terminales en vez de uno por vez.

El sitio activo de carboxipeptidasa A era conocido

Basndose en esa analoga y en la estructura del teprotide, Ondetti en Squibb

desarroll un modelo y posibles inhibidores de la ACE

Se hizo un modelo de la enzima convertidora por analoga con la carboxipeptidasa A y

considerando que la ACE deba cortar el segundo enlace peptdico
se eligi prolina como primer aa en funcin de la afinidad del teprotide

CO2H

N
HO

la N-succinilprolina se
eligi como compuesto
lder

21

Se buscaron zonas hidrofbicas (probando sustitucin del succinato con metilos) y un

mejor ligante para unirse al Zn (un SH). Esto llev al captopril en 1977

El enalaprilat compensa la menor capacidad ligante del carboxilo con una

interaccin hidrofbica adicional (fenil-etilo). Para mejorar la absorcin se
suministra como ster (enalapril)

Antagonistas del receptor H2

Los primeros antihistamnicos no inhiban la secrecin gstrica provocada por
histamina. En 1964 se inici una bsqueda de antagonistas de una subclase de
receptor propuesta como responsable de este efecto.
Como lder se us N-guanilhistamina, un antagonista dbil de la secrecin
gstrica inducida por histamina. Prolongando la cadena se obtuvo un mejor
antagonista y agonista dbil.
S
NH

NH
NHMe

NH
NH2
N

N
N
H

N-guanilhistamina

N
H
burimamida

Burimamida reemplaza el guanidino bsico por una tiourea neutra, es muy buen
antagonista pero tiene baja absorcin por va oral

22

Metiamida mejoraba la actividad y tena menor grado de ionizacin mejorando la

absorcin por va oral
El grupo tiourea traa problemas secundarios (nefrotoxicidad) y fue reemplazado
por un grupo de igual pKa.
S

N CN

NH

NH
NHMe

NHMe

S
N

S
N

N
H

N
H
metiamida

cimetidina

cimetidina es el medicamento ms usado para tratar lceras gstricas

Comparacin de los receptores de histamina H1 y H2

Receptor de histamina H1

Receptor de histamina H2

23

Diseo de drogas asistido por computadora

diseo directo cuando se conoce la estructura 3D de la macromolcula
blanco mayoritariamente aplicado a enzimas
diseo indirecto cuando se desconoce la estructura 3D de la macromolcula
busca el denominador comn (farmacforo) para un conjunto de ligandos (lo ms
variados posibles) de un dado receptor
Desventajas
contribucin limitada al descubrimiento de nuevos lderes (solo identifica ligandos de
sistemas biolgicos conocidos)
estudios cuantitativos de relaciones estructura-actividad (QSAR) solo optimizan
series de compuestos ya descubiertas
Ventajas
explica mejoras o falta de actividad en base a parmetros electrnicos y estructurales
capacidad predictiva: traslada elementos estructurales de una serie a otra de
compuestos

Optimizacin selectiva de actividades secundarias (SOSA)

La base ms fructfera para el descubrimiento de una nueva droga es
empezar con una droga vieja
Se prueban bibliotecas con un nmero limitado de drogas conocidas
(<1000) en blancos moleculares nuevos
Deben tener diversidad estructural y teraputica
Deben ser seguras para uso en humanos y tener buena biodisponibilidad
El objetivo es optimizar la estructura para aumentar la afinidad por el
nuevo blanco y disminuir la afinidad por todos los dems

La base del mtodo es que

la mayora de las drogas actan en ms de un receptor
una parte limitada del universo qumico puede ser administrada a humanos
y esa parte est bien representada por las drogas actualmente en uso
C. G. Wermuth, J. Med. Chem., 47, 1303-1314 (2004)

24

Ventajas del mtodo SOSA

Como la toxicidad, la biodisponibilidad y las propiedades teraputicas ya han sido
probadas en humanos todos los aciertos tendrn caractersticas de droga (druglike)

Si algn compuesto da una actividad especialmente alta en un blanco hurfano,

puede ser probado teraputicamente en humanos

Si uno o ms aciertos tienen potencia insuficiente pueden sintetizarse anlogos

optimizados que tendrn mejores chances de ser candidatos a drogas que los
anlogos de compuestos lder txicos o con baja biodisponibilidad

Que son caractersticas de droga (druglike)

Peso molecular entre 160 y 480, promedio 357
LogP calculado entre -0,4 y 5,6, promedio 2,52
Refractividad molar entre 40 y 130, promedio 97
Nmero total de tomos entre 20 y 70 promedio 48

Contener una combinacin de algunos de los siguientes elementos estructurales:

R NR1R2
preferentemente 3

anillo heterocclico
(aromtico o aliftico)

CONR2

R-OH

ria

CO2R

25

No contener grupos funcionales reactivos como:

Regla de Lipinski
un candidato a droga debe tener:

Peso molecular < 500 Daltons

Lipofilicidad logP < 5

Donores de puente hidrgeno (OH + NH) 5

Aceptores de puente hidrgeno (O + N) 10

Lipinski et al., Adv. Drug Del. Rev. 23, 325 (1997)

26

SOSA identific al antibacteriano

sulfatiazol como un ligando dbil
del receptor de endotelina ETA
La prueba de otras sulfonamidas
identific al sulfisoxazol con
actividad 100 veces mayor

probado exitosamente en Fase II

en casos de congestin cardaca

selectividad receptor ETA vs ETB

80000:1

Una bsqueda sistemtica de ligandos selectivos del receptor adrenrgico 1A

identific al bloqueante del canal de Ca niguldipina

Actividad sobre el receptor 1A

asociada al enantemero S

Descartados por metabolismo mediado por Cyt P450 y 3A4 isozima

que genera riesgo de interacciones con otras drogas

27

El enantemero R de la niguldipina es mucho menos activo como bloqueante del

canal de Ca y sobre el receptor adrenrgico 1A
Sin embargo se une al sitio 2 de la
glicoproteina P sobreexpresada en
clulas tumorales que presentan
resistencia multidroga
Esto permite la acumulacin
intracelular de drogas antitumorales
que de otro modo son expulsadas de
la clula

Otras drogas que se unen a la glicoproteina P lo hacen en el sitio 1

(verapamil, etopsido, ciclosporina A)
Dexniguldipina es 10 veces ms eficiente que verapamil revirtiendo la
resistencia multidroga in vitro

pronetalol, propanolol y los dems bloqueadores -adrenrgicos reducen la presin

arterial pero se sospechaba que lo hacan por otro mecanismo
OH

H
N

OH

pronetalol

N
H

propanolol

se sintetizaron anlogos rgidos buscando separar los efectos:

O

O
optimizacin
OH

CONH2

atenolol

NH

O2N

OH

NC

OH

NH

sin efecto sobre receptores

disminuye la presin arterial

cromakalim
antihipertensivo

cromakalim acta exclusivamente por activacin del canal de potasio no

tiene efecto sobre los receptores -adrenrgicos

28

El concepto de estructuras privilegiadas

Introducido por Evans en 1988

J. Med. Chem., 31, 2235-2246 (1988)

Ciertas estructuras privilegiadas son capaces de proveer ligandos tiles para ms

de un receptor. La modificacin cuidadosa de esas estructuras podra ser una
alternativa viable ara obtener nuevos agonistas y antagonistas de receptores

Son estructuras que contienen caractersticas comunes que facilitan su unin a

receptores no relacionados, tal vez utilizando elementos de unin diferentes a los
de los ligandos naturales

Ejemplos de estructuras base privilegiadas:

29

Sistemas de anillos privilegiados (en 5120 drogas):

505

247

119

195

119

142

116

55

129

108

55

81

47

46

G. W. Bemis, M. A. Murcko, J. Med. Chem., 39, 2887-2893 (1996)

Cadenas laterales ms comunes (en 5120 drogas):

CH3
3125

F
355

OCH3

OH
2606

916

CH2OH

S O
331

235

NHCH2CH3
93

Cl
823

NHCH3
719

CH2CH3

85

CO2H

549

OCOCH3

214

CF3

NH2

156

454

NO2

N(CH3)2
108

137

CONH2

CO2CH3

84

81

CO2CH2CH3
76

O
CH(CH3)2
74

SONH2
72

CCH3
72

CN
63

Br
52

G. W. Bemis, M. A. Murcko, J. Med. Chem., 39, 2887-2893 (1996)

30

Benzodiazepinas (originalmente tranquilizantes)

H

O
N

Cl

N
O

CCK

CF3
N

N
N

CF3

NK-1

opiato

Bifeniltetrazoles
O

Cl
N

NH

OH
N

H
N
N
N

Ang I

NH2

H
N
N

Hormona de crecimiento

Difenilmetanos
H2N

MeO

NH
NH

N
H

NH

OH

Espiropiperidinas

O
S

HO
CO2H

N
N

N
O

N
H

NH
N
H

NH2

31

Fenilalquilaminas con actividad sobre el SNC

S
OH
N

Cl

Aralalquil y aralcoxiaminas sin actividad sobre el SNC

OMe

MeO

H
HO

N
O

CN
O
N

OMe
OMe

Productos naturales de plantas como fuente de compuestos lder

32

Productos naturales de plantas como fuente de compuestos lder

Productos naturales de plantas como fuente de compuestos lder

33

Productos naturales de animales como fuente de compuestos lder

similar a
nicotina!

Productos naturales de microorganismos como fuente de

compuestos lder
OH

OH O
OH

HN
NH

NH2
CH3

OHC

N(CH3)2

tetraciclina

H3C
HO
R1

NH2

OH

OH
OH

O
R2

estreptomicina
R1 = CH2OH

R2 = NHCH3
N

N
O

OH

HN
OH

OH
HO

NH

H2N

asperlicina
(antagonista de colecistokinina)

34

Productos naturales de microorganismos como fuente de

compuestos lder
H3C

HMG-CoA
CO2H reductasa
O

HO

H3C

CO2H

HO

OH

SCoenz A
HMG-CoA
HO
O

O
O
H3C

R2

colesterol

compactina: R1 = R2 = H

CH3

R1

lovastatina: R1 = Me, R2 = H Ki = 150 nM

simvastatina: R1 = Me, R2 = Me
provastatina: R1 = OH, R2 = H (sal sdica, lactona abierta)

La diversidad qumica en compuestos de distintos orgenes

Primeras dos componentes principales

de bases de datos conteniendo:
a)

13506 compuestos tomados al azar

de bibliotecas combinatorias

b)

3287 productos naturales

c)

10968 drogas

M. Feher and J. M. Schmidt, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43, 218-227 (2003)

35

Valores medios y
medianas de
propiedades en
productos de
distintos orgenes

M. Feher and J. M.
Schmidt, J. Chem. Inf.
Comput. Sci. 43, 218227 (2003)

Modificacin de la estructura lder

identificacin de la parte activa de la molcula (farmacforo)
determinacin de relaciones estructura-actividad
modificaciones estructurales para mejorar potencia e ndice
teraputico
relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)

ndice teraputico =

efectos indeseables
efectos deseables

in vivo puede ser la relacin entre LC50 y CE50

a mayor ndice teraputico mayor margen de seguridad

36

Identificacin de la parte activa de la molcula

debido a la especificidad de las interacciones droga-receptor solo

una parte de la molcula lder puede estar involucrada

el conjunto de grupos relevantes de una molcula que interactan

con el receptor y son responsables de la actividad se denomina
farmacforo

otros grupos presentes en el compuesto lder pueden no tener

relacin o bien interferir con las interacciones apropiadas

Una estrategia en la modificacin de estructuras lder es

simplificar la molcula para determinar que partes son esenciales
y cuales superfluas o inconvenientes

En el caso de la morfina el farmacforo correspondiente a la

accin anestsica es una estructura simple
CH3

CH3

N
O

OR'

R
N

OR

OH
OH

OH

morfina, R = R' = H (An,Ad)

codeina, R = CH3, R '= H (An,Ad)
heroina, R = R' = Ac (An,Ad)

morfinano, R = H
levorfanol, R = OH (Anx4, Ad)

CH3

CH3

benzomorfano, R = CH3
ciclazocina, R = CH2-cPr (An)
pentazocina, R = CH2CH=CMe2 (An)
menos adictivos que morfina

O
OCH2CH3

OH
analgsico similar a morfina

meperidina (Demerol) (An)

10% de la potencia de morfina

37

Incluso derivados acclicos que pueden adoptar la conformacin

correcta del farmacforo son activos

CH3

CH3
N

CH3

OCH2CH3

dextropropoxifeno (An)
1/3 de la potencia de codeina

CH3

O
OCH2CH3

metadona (An)
igual potencia que morfina

Una mayor rigidez en la estructura puede llevar a mayor potencia

HO
R

R'

HO

CH3
R

R'

OCH3
O

OH
etorfina, R = Me, R' = n-Pr
1000 veces ms potente que morfina

CH3

OCH3
O

OH
buprenorfina, R = CH2-cPr, R' = t-Bu
20 veces ms potente que morfina
muy poco adictivo

38

Relaciones estructura - actividad

En 1868 Crum-Brown y Fraser propusieron la existencia de

relaciones entre la estructura qumica de una molcula y su
accin fisiolgica

Aunque solo una parte de la molcula pueda asociarse con la

actividad, pueden hacerse un gran nmero de modificaciones
qumicas

Una vez que se han sintetizado suficientes anlogos y

determinado su actividad biolgica pueden extraerse
conclusiones sobre las relaciones entre estructura y actividad
biolgica.

En el desarrollo de las sulfonamidas antibacterianas se sintetizaron

ms de 10.000 anlogos del compuesto lder sulfanilamida

H2N

SO2NH2
sulfanilamida

Se observ que los compuestos con esa estructura general tenan

adems propiedades diurticas y antidiabticas

39

relaciones estructura-actividad en antibacterianos

H2N

Los antibacterianos tienen R = SO2NHR o SO3H en posicin para al NH2

El NH2 puede llevar un sustituyente que se elimine in vivo

Reemplazar el anillo bencnico por otros sistemas de anillos o

agregarle sustituyentes disminuye la potencia o anula la actividad

Las sulfonamidas monosustituidas (SO2NHR) son ms potentes pero la

disustitucin anula la actividad

R tambien puede
ser alguno de
los siguientes
pero la potencia
es menor:

SO2

NH2

SO

NH2

CONH2
CONHR
C
O

NHR'

relaciones estructura-actividad en antidiabticos

Los antidiabticos tienen la siguiente estructura general:

SO2NHC NH
X

R'

X puede ser O, S o N incorporado en una estructura heteroaromtica

(tiadiazol, pirimidina) o acclica (urea, tiourea)
El segundo N debe tener un sustituyente de al menos dos carbonos

40

relaciones estructura-actividad en diurticos

Los diurticos pueden tener las siguientes estructuras generales
R2

NH2SO2

S
O

R1

R2

NH
O

CO2H

R'NHSO2

grupos 1,3-disulfamil

grupos 1-sulfamil-3-carboxi

R2 es un sustituyente
electronegativo (Cl, CF3, NHR)

R2 = Cl, fenilo o Ph-Z- (Z = O, S, NH, CO)

X = NHR, OR, SR en posicin 4 o 5

Basndose en estos estudios, determinados grupos funcionales

pueden asociarse con una actividad caracterstica
La informacin puede usarse para mejorar una estructura lder

La clorotiazida es un
antihipertensivo con alta
accin diurtica.

Cl

NH2SO2

clorotiazida

El grupo sulfonamido
suele conferir actividad
diurtica
La modificacin funcional
llev al diazxido que
retiene la actividad
antihipertensiva pero no
la diurtica

NH

Cl

Cl

S
O

NH
O

diazxido

41

El antibacteriano carbutamida tiene accin antidiabtica

O
H2N

NH

SO2NH
carbutamida

El reemplazo del amino por metilo llev a tolbutamida que retiene la

actividad antidiabtica pero no la antibacteriana
O
H3C

SO2NH

NH

tolbutamida

42