El largo brazo

del sistema
inmunitario
Las clulas dendrticas
atrapan a los invasores y comunican
al sistema inmunitario cundo y cmo debe
responder. De ellas depende la eficacia de las vacunas
y en ellas se confa para potenciar la inmunidad
contra el cncer
Jacques Banchereau

JEFF JOHNSON

ermanecen escondidas,
desplegados sus largos
tentculos, en todos los tejidos de nuestro organismo
que se hallan en contacto
con el entorno. En el revestimiento de la mucosa nasal y en
los pulmones, por si inhalamos el
virus de la gripe mientras viajamos
en un apretado vagn de metro. En
el tracto gastrointestinal, para alertar al sistema inmunitario si nos tragamos una dosis de bacteria salmonela. Y, sobre todo, en la piel, siempre
al acecho, por si algn microorganismo penetra a travs de un corte.
Son las clulas dendrticas, una
clase de leucocitos entre los que
encontramos algunos de los actores
ms fascinantes, aunque poco comprendidos, del sistema inmunitario.
En estos ltimos aos, la investigacin ha comenzado a descubrir
los mecanismos de que se valen las
clulas dendrticas para educar al
sistema inmunitario sobre lo que
pertenece a nuestro organismo y qu
le es extrao, cuando no daino.
Se ha visto que las clulas dendrticas inician y controlan la respuesta
inmunitaria. As, resultan indispensables para el establecimiento de la
memoria inmunitaria, que es la
base de todas las vacunas. Mdicos
y profesionales de los laboratorios
farmacuticos se apoyan en la funcin que ellas desempean en la
inmunizacin y vacunan a pacientes de cncer con clulas dendrticas cargadas con trozos de sus propios tumores y, de ese modo, activan
el sistema inmunitario contra el cncer. Las clulas dendrticas son tambin responsables del fenmeno de
la tolerancia inmunitaria, el proceso
por el que el sistema inmunitario

aprende a respetar otros componentes

del organismo.
Pero las clulas dendrticas esconden una cara oscura. El virus
de la inmunodeficiencia humana
(VIH) se introduce en las clulas
dendrticas para alcanzar los ganglios linfticos, donde infecta y elimina las clulas T coadyuvantes,
causando el sida. Por su parte, las
clulas que se activen en el momento inoportuno podran dar lugar a alteraciones autoinmunitarias;
ocurre en el lupus. En estos casos,
la supresin de la actividad de las
clulas dendrticas podra abrirnos
la puerta a nuevos tratamientos.

Escasas y valiosas

as clulas dendrticas no abundan. Apenas constituyen el 0,2

por ciento de los leucocitos de la
sangre y estn presentes en menores proporciones an en la piel. Por
culpa de su exiguo nmero se ha
escapado su verdadera funcin a
los cientficos durante ms de un
siglo desde que en 1868 las identificara Paul Langerhans, anatomista
alemn que, sin embargo, las confundi con terminaciones nerviosas
de la piel.
En 1973, Ralph M. Steinman, de
la Universidad Rockefeller, las redescubri en el bazo del ratn y reconoci que formaban parte del
sistema inmunitario. Las clulas estimulaban, con una potencia inusitada, la inmunidad en animales de
experimentacin. Las llam dendrticas en razn de sus brazos espinosos; pese a todo, se siguen denominando clulas de Langerhans
a las dendrticas del subgrupo presente en la epidermis.

Resumen/Clulas dendrticas

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Las clulas dendrticas se llaman as por sus ramificaciones alargadas. Se

las observa en diversos tejidos; de una manera particular en la piel y membranas mucosas. Capturan a los invasores, los trocean en antgenos y exponen los fragmentos en su superficie.
Las clulas dendrticas portadoras de antgenos viajan hasta los ganglios
linfticos o hacia el bazo. Interaccionan all con otras clulas del sistema
inmunitario: linfocitos B, que producen anticuerpos, y clulas T asesinas,
que atacan a los microorganismos y clulas infectadas.
Las vacunas contra el cncer preparadas con clulas dendrticas portadoras de antgenos tumorales se encuentran en fase de pruebas clnicas con
pacientes. Se espera tambin poder inactivar las clulas dendrticas para
combatir el lupus y otras enfermedades autoinmunitarias.

A lo largo de los 20 aos subsiguientes al redescubrimiento de estas clulas, tenan que aislarse, para
su investigacin, a partir de tejido
fresco mediante un proceso lento y
meticuloso. Pero en 1992, cuando
trabajaba en el Laboratorio francs
de Schering-Plough de Investigaciones Inmunolgicas en Dardilly, perge, con mis colaboradores, mtodos para cultivar grandes cantidades
de clulas dendrticas a partir de clulas madre de mdula sea en placas de cultivo. Casi simultneamente,
Steinman junto con Kayo Inaba, de
la Universidad de Kyoto publicaron que haban inventado una tcnica para el cultivo de clulas dendrticas de ratn.
En 1994 un equipo dirigido por
Antonio Lanzavecchia, ahora en el
Instituto suizo de Investigacin en
Biomedicina en Bellinzona, y Gerold Schuller, hoy en la Universidad de Erlangen-Nuremberg, encontraron una va para cultivar
clulas a partir de monocitos, clulas leucocitarias. Sabemos ya que
puede promoverse la diferenciacin
de los monocitos en clulas dendrticas, que excitan o bloquean
el sistema inmunitario, o en macrfagos, que reptan por todo el organismo eliminando clulas muertas
y microorganismos.
La posibilidad de cultivar clulas
dendrticas ofreca la oportunidad
de investigarlas de un modo exhaustivo. Algunos de los descubrimientos iniciales ampliaron nuestra
comprensin, tenue entonces, del
mecanismo de operacin de las clulas dendrticas.
Hay varios subgrupos de clulas
dendrticas, que emergen de precursores circulantes por la sangre y
se asientan, todava inmaduras, en
la piel, membranas mucosas, pulmones y bazo. Las clulas dendrticas inmaduras disponen de una
serie de mecanismos para capturar
microorganismos invasores; engullen invasores a travs de receptores caliciformes en su superficie, ingieren sorbos del lquido que les
rodea y succionan virus o bacterias
despus de encerrarlos en vacuolas. Yong-Jun Liu, antiguo compaero mo en Schering-Plough, que
ahora trabaja en el Instituto de Investigacin DNAX en Palo Alto,
ha descubierto que algunas clulas
INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

JACQUES BANCHEREAU ( arriba y centro superior ); OLIVIA GRESSER Centro de Inmunologa de Marseilles-Luminy INSERM/CNRS ( centro inferior );
WILLIAM E. BOWERS, STEVE HALEY Y RICHARD HUNT Universidad de Carolina del Sur ( abajo )

dendrticas inmaduras provocan la

destruccin inmediata de virus con
la secrecin de interfern alfa.
Una vez que han engullido los cuerpos extraos, las clulas inmaduras
los trocean en fragmentos (antgenos)
que el sistema inmunitario puede reconocer. Las clulas hacen uso del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), molculas ahorquilladas que presentan estos antgenos en
su superficie. Los antgenos encajan
en el MHC. Hay dos tipos del mismo,
el de clase I y el de clase II. Estos
dos tipos de MHC difieren en su
forma y en el modo de adquirir su
carga de antgenos mientras estn en
el interior de las clulas.
Las clulas dendrticas son muy
eficientes en la captura y presentacin de antgenos. Aprehenden incluso antgenos en concentraciones
diminutas de stos. Y conforme los
van procesando para su presentacin,
viajan al bazo por la sangre o hacia los ganglios linfticos a travs
de la linfa. Una vez en su destino,
las clulas completan su maduracin
y presentan sus molculas de MHC
cargadas de antgeno a los linfocitos T coadyuvantes primerizos, clulas que hasta entonces no se haban
encontrado con antgenos. Las clulas dendrticas son las nicas que
pueden educar a los linfocitos T
coadyuvantes primerizos para que
reconozcan como forneo o peligroso
un antgeno. Esta capacidad singular deriva, se supone, de molculas
coestimuladoras que hay en su superficie y pueden unirse en los linfocitos T a los receptores correspondientes.
Una vez enseadas, las clulas T
coadyuvantes instan la intervencin
de los linfocitos B, que sintetizarn
anticuerpos que se unirn al antgeno para su posterior inactivacin.
Las clulas dendrticas y los linfocitos coadyuvantes activan tambin
a las clulas T asesinas, que pueden destruir clulas infectadas por
microorganismos. Algunas de las clulas educadas por las clulas dendrticas se convierten en clulas con
memoria; permanecen stas en el
organismo durante aos decenios
quiz para combatir al invasor
en caso de que vuelva la agresin.
Que el organismo responda con
anticuerpos o clulas asesinas parece estar determinado, en parte, por
INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

el subgrupo de clulas dendrticas

que lleva el mensaje y por cul de
los dos tipos de sustancias inmunoestimulantes, llamadas citoquinas,
instan la formacin de clulas T
coadyuvantes. En el caso de parsitos o ciertos invasores bacterianos, las citoquinas del tipo 2 son
mejores, porque arman al sistema
inmunitario con anticuerpos; en cambio se prefieren las citoquinas del
tipo 1 para enrolar a las clulas
asesinas en el ataque contra clulas infectadas por otros tipos de bacterias o por virus.
Si una clula dendrtica promueve
la sntesis del tipo errado de citoquina, el organismo puede establecer una defensa equivocada. Generar el tipo de defensa adecuado por
parte del sistema inmunitario puede
ser una cuestin de vida o muerte:
cuando se produce una exposicin a
la bacteria de la lepra, el sujeto que
articula una respuesta de tipo 1 desarrolla una forma tuberculoide,
suave, de la enfermedad, mientras
que los que arman una respuesta de
tipo 2 acaban con la forma lepromatosa, que es potencialmente letal.

Demoledores del cncer

a activacin de las clulas T

coadyuvantes primerizas constituye la base de las vacunas, sean
contra la neumona, el ttanos o la
gripe. Con los nuevos conocimientos sobre el papel que las clulas
dendrticas desempean en la inmunidad contra los microorganismos y sus toxinas, los laboratorios
empiezan a dirigir su atencin hacia una nueva estrategia para combatir el cncer.
Las clulas cancerosas son anormales; en cuanto tales, cabe suponer que generan molculas que no
sintetizan las clulas sanas. Si se
pudieran disear frmacos o vacunas dirigidas exclusivamente contra las molculas aberrantes, podra
combatirse el cncer sin daar clulas y tejidos sanos, lo que ahorrara algunos de los efectos secundarios perniciosos de la radioterapia
y la quimioterapia (cada del pelo,
nuseas y debilitacin del sistema
inmunitario a causa de la destruccin de la mdula sea).
No ha sido tarea fcil encontrar
los antgenos que slo ocurren en

1. RAMIFICACIONES ESPINOSAS, habituales

en las clulas dendrticas del hombre (primer y
segundo recuadros, empezando por arriba), ratn
(tercero) y rata (cuarto). La clula dendrtica de la
rata se muestra en interaccin con otra clula,
que parece ser un linfocito T coadyuvante.
A travs de esas interacciones, las clulas
dendrticas ensean al sistema inmunitario qu
es lo que debe atacar. Para preparar vacunas
contra el cncer se emplean clulas maduradas
en el laboratorio, como la del recuadro segundo.

25

CELULAS DENDRITICAS E INFECCION

Presentes en los pulmones, piel, intestinos y ganglios linfticos, las clulas
dendrticas instrumentan la respuesta
inmunitaria contra los invasores (aqu,
las bacterias penetran en la piel a travs
de un corte).

Pulmn

Bacteria
Las bacterias
penetran en la
piel a travs de
la herida.

Piel
Ganglio linftico

Intestinos

Clula dendrtica
Epidermis

Dermis
Las dendrticas se unen a las clulas T coadyuvantes, clulas
T asesinas y quizs a los linfocitos B. El enlace insta la
sntesis de citoquinas en las clulas T coadyuvantes, sustancias que estimulan a las clulas T asesinas, lo que causa que
los linfocitos B comiencen a producir anticuerpos. Los anticuerpos y las clulas T asesinas migran hacia el corte o herida para combatir la infeccin. Las clulas con memoria persisten por si el organismo se infecta de nuevo.

Citoquina de tipo 1

Citoquina de tipo 2
CELULA T
COADYUVANTE

CELULA T
ASESINA

Receptores
de clulas T

Protena
de adhesin

Antgenos
CELULA T
CON MEMORIA

Molcula
coestimuladora

MHC de clase II

MHC de clase I

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INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

Las clulas dendrticas ingieren bacterias y las

trocean en antgenos. Cuando salen del tejido
infectado, maduran y muestran los antgenos
enganchados a molculas MHC de clase I y de
clase II.

CELULA DENDRITICA
INMADURA

Antgeno

Anticuerpo

MHC de clase I
Antgeno
Despus de viajar hasta los
ganglios linfticos a travs
de la linfa, las clulas
dendrticas activan otras clulas del sistema inmunitario
que reconocen la carga de
antgenos. As activadas, las
clulas inmunitarias luchan
contra los invasores que lleven esos antgenos.

LINFOCITO B
CON MEMORIA
LINFOCITO B

MHC de clase II

GANGLIO
LINFATICO

TERESE WINSLOW

Seal desconocida

CELULA DENDRITICA MADURA

INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

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Vacunas potenciales contra el cncer basadas en clulas dendrticas

NOMBRE DE LA COMPAIA

SEDE CENTRAL

TIPO DE CANCER

PRUEBAS ACTUALES*

Laboratorios ML

Warrington

Melanoma

En fase I

Dendreon

Seattle

Prstata, mama, ovario,

colon, mieloma mltiple

Fase III (prstata), fase II (prstata,

mieloma mltiple), fase I (mama,
ovario, colon)

Genzyme

Framingham

Rin, melanoma

Fase I (rin),
fase II (melanoma)

Inmuno-Designed Molecules

Pars

Prstata, melanoma

Fase II

Merix Bioscience

Durham

Melanoma

En fase I

Oxford BioMedica

Oxford

Colorrectal

Fase I/II

Zycos

Lexington

Vacuna de ADN
contra distintos tumores

Fases I y II

las clulas cancerosas, pero se ha

conseguido ya aislar varios de ellos,
principalmente del melanoma, un
cncer de la piel. A comienzos de
los aos noventa, los grupos de
Thierry Boon, del Instituto Ludwig
contra el Cncer en Bruselas, y de
Steven A. Rosenberg, del Instituto
Nacional del Cncer de los Estados
Unidos, identificaron, de forma independiente, antgenos especficos
de melanoma que han pasado ya a
la fase de prueba clnica.
En estas pruebas se emplean habitualmente vacunas preparadas con
clulas precursoras de clulas dendrticas, que se han aislado de pacientes
de cncer y cultivadas en el laboratorio junto con antgenos tumorales. Durante este proceso, las clulas dendrticas captan los antgenos
que trocean y presentan en su superficie. De acuerdo con el guin,
cuando se inyectan de nuevo a los
pacientes cabe esperar que las clulas dendrticas, cargadas con ant-

El autor
JACQUES BANCHEREAU dirige, desde 1996, el Instituto Baylor de Investigaciones Inmunolgicas en Dallas. En ese centro se investiga la
forma de intervenir en el sistema inmunitario para el tratamiento del cncer, enfermedades autoinmunitarias y
patologas infecciosas.

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genos, despierten la respuesta inmunitaria de los pacientes contra

sus propios tumores.
Frank O. Nestle, de la Universidad de Zurich, Ronald Levy y Edgar G. Engleman, de Stanford, y
otros expertos del sector privado
estn comprobando la eficacia de
este enfoque en tipos de cncer muy
dispares: melanoma, linfoma de linfocitos B y tumores de la prstata
o del colon. Se han cosechado algunos indicios de xito. En septiembre de 2001, por ejemplo, mis
colaboradores y yo publicamos nuestros propios resultados: de 18 pacientes con melanoma avanzado, a
los que habamos inyectado clulas
dendrticas cargadas con antgenos
de melanoma, 16 manifestaron en
las pruebas de laboratorio signos
de una mejora en la respuesta inmunitaria frente al cncer que padecan. Y lo que revesta mayor inters, se fren el ritmo de crecimiento
del tumor en los nueve pacientes
que expresaron respuesta contra ms
de dos antgenos.
Se trabaja en el refinamiento del
mtodo. Las pruebas abarcan una
muestra ms extensa. Hasta el momento, las vacunas contra el cncer
basadas en clulas dendrticas se han
aplicado slo a pacientes con cncer
avanzado. Aunque se supone que los
pacientes con cncer precoz responderan mejor a la terapia su sistema inmunitario no ha intentado to-

dava, sin xito, erradicar el tumor

persisten algunos problemas potenciales que merecen consideracin.
Hay quienes temen que este tipo
de vacunas podra desencadenar, por
error, un ataque inmunitario contra
el tejido sano. A este respecto, se
ha observado vitligo manchas blancas en la piel resultantes de la destruccin de melanocitos normales
productores de pigmentos en pacientes de melanoma que recibieron
las primeras vacunas de melanoma.
Por otro lado, los tumores podran
mutar y escapar del ataque del
sistema inmunitario generado por la
vacuna de clulas dendrticas. Las
clulas tumorales podran conseguir
esa evasin al dejar de producir los
antgenos contra los que deba arremeter un sistema inmunitario estimulado por la vacuna. Este problema
no es, sin embargo, exclusivo de las
clulas dendrticas; puede darse el
mismo fenmeno con las terapias tradicionales del cncer.
Adems, la preparacin cuidadosa
de una vacuna con clulas dendrticas para combatir el tumor de un
determinado paciente podra no ser
econmicamente viable. Por eso son
muchos los cientficos que se afanan en mejorar esos pasos tan costosos y lentos para aislar clulas de
pacientes, manipularlas en el laboratorio y reinyectarlas despus.
En cierta lnea de investigacin
se movilizan los precursores de las
INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

JACQUES BANCHEREAU ( arriba y centro ); MATTHEW L. ALBERT Universidad de Rockefeller ( abajo )

* Las pruebas de fase I evalan la seguridad en un nmero pequeo de pacientes; las fases II y III valoran la capacidad de estimular
el sistema inmunitario y la eficacia en un nmero mayor de pacientes.

de Immunex en Seattle, ha descubierto una citoquina estimuladora, en

los ratones, de la multiplicacin de
clulas dendrticas, que, a la postre,
inducen a los animales a rechazar tumores injertados. Drew M. Pardoll,
de la Universidad Johns Hopkins, y
otros han observado algo notable en
clulas tumorales transformadas mediante ingeniera gentica para que
segreguen grandes cantidades de citoquinas, activadoras de clulas
dendrticas: poseen el mejor potencial como vacunas contra el cncer.

Supresin de la inmunidad

2. TINCION DE CELULAS DENDRITICAS

INMADURAS. Aparecen con color verde
en el tejido del cncer de mama (recuadro
superior) y de color rojo en la piel normal
(segundo recuadro). Conforme van madurando, sintetizan protenas que facilitan su
mutua adhesin (recuadro inferior). Tambin producen receptores con forma de
horquilla (puntos verdes, abajo), que usan
para mostrar fragmentos de los invasores
a otras clulas inmunitarias.

clulas dendrticas presentes en el

organismo para que se dividan y
comiencen a orquestar una respuesta
inmunitaria contra los propios tumores. El equipo de David H. Lynch,
INVESTIGACIN

CIENCIA, enero, 2003

l propio tiempo, otros buscan

caminos para suprimir la actividad de las clulas dendrticas
cuando, en vez de combatir la enfermedad, la exacerban. En el fenmeno habitual conocido como
tolerancia central, el timo libera linfocitos T jvenes que reconocen los
propios componentes del organismo
como extraos antes de que tengan
la oportunidad de incorporarse a la
circulacin. Algunos inevitablemente
se escapan, por lo que el organismo
tiene un mecanismo de reserva para
restringir su actividad.
Pero la tolerancia perifrica, as
se llama el mecanismo en cuestin,
aparece desarticulada en pacientes
con artritis reumatoide, diabetes de
tipo 1 o lupus eritematoso sistmico,
alteraciones todas ellas autoinmunitarias. No hace mucho, mi grupo
inform que las clulas dendrticas
de la sangre de pacientes con lupus
desarrollaban una actividad impropia. Las clulas de estos pacientes
liberan cantidades elevadas de interfern alfa, una protena inmunoestimuladora que insta el desarrollo de las clulas precursoras para
dar clulas dendrticas maduras
cuando todava se encuentran en la
sangre. Las clulas maduras ingieren entonces ADN, presente en cantidades inslitas en la sangre de
pacientes con lupus; eso, a su vez,
provoca que el sistema inmunitario
del individuo genere anticuerpos
contra su ADN. Los anticuerpos
as formados acarrean complicaciones del lupus; la vida del enfermo
corre peligro cuando se depositan
en los riones o en las paredes de
los vasos sanguneos. Ante ese cuadro, proponemos que el bloqueo

del interfern alfa podra facilitar

un tratamiento del lupus al prevenir la activacin de las clulas
dendrticas. Una estrategia similar
podra impedir, en receptores de un
trasplante, el rechazo de los nuevos tejidos.
De una mejor comprensin de las
clulas dendrticas podra derivarse
tambin un nuevo tratamiento del
sida. En el ao 2000 Carl G. Figdor
e Yvette van Koyk, del Hospital
Clnico San Radboud en Nimega,
identificaron un subgrupo de clulas dendrticas que producen DCSIGN, una molcula que puede unirse
a la cubierta externa del VIH. Estas
clulas aprehenden el VIH mientras
reptan a travs de las membranas mucosas y tejidos profundos. Cuando
viajan a los ganglios linfticos, descargan el virus ante una concentracin elevada de linfocitos T. Los frmacos que bloquean la interaccin
entre el DC-SIGN y el VIH podran
frenar la progresin del sida.
Otras enfermedades infecciosas
sarampin, malaria y citomegalovirus, entre ellas manipulan tambin las clulas dendrticas para su
provecho. Los hemates infectados
con parsitos de la malaria, por ejemplo, se unen a las clulas dendrticas y evitan que maduren y alerten
al sistema inmunitario de la presencia de los invasores. Varios grupos investigan cmo evitar que esos
microorganismos secuestren clulas
dendrticas; algunos ensayan con clulas dendrticas supercargadas para
luchar contra las infecciones.
Conforme vayamos conociendo
mejor las molculas que controlan
las clulas dendrticas, conseguiremos tambin medios que nos permitirn hacer uso de su potencial
teraputico.

Bibliografa complementaria
DENDRITIC CELLS AND THE CONTROL
OF I MMUNITY . Jacques Banchereau y
Ralph M. Steinman en Nature, vol.
392, pgs 245-252; 19 de marzo de
1998.
DENDRITIC CELLS AS VECTORS FOR
THERAPY. Jacques Banchereau, Beatrice Schuler-Thurner, A. Karolina Palucka y Gerold Schuler en Cell, vol.
106, n.o 3, pgs. 271-274; 10 de agosto de 2001.

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