FISIOLOGIA

Data: 9 de Maro de 2010 (1 Aula)

Tema: Fisiologia do Sangue
Docente: ?
Anotada por: Joo Gramaa

O sangue , por definio, um tecido conjuntivo existente nos vasos que percorre
praticamente todo o corpo, sendo composto por plasma e elementos figurados,
nomeadamente eritrcitos, leuccitos e plaquetas. As suas funes relacionam-se com a
defesa do organismo, com mecanismos de homeostase (ao nvel da distribuio de fluidos, do
equilbrio hidro-electroltico e da regulao da temperatura), com o transporte e distribuio
de O2 e de substratos essenciais aos tecidos, com a remoo de CO2 e de outros produtos do
metabolismo, e com a Hemostase.
Quanto ao transporte de O2 e CO2, este realizado pelos eritrcitos, clulas anucleadas e
bicncavas, com um membrana celular com grande capacidade de deformao, contendo na
sua constituio Hemoglobina (Hb) e o enzima Anidrase Carbnico, que auxilia o transporte de
CO2. No que se refere ao transporte de O2, este realiza-se atravs duma ligao reversvel
entre o Hb e o O2, ligao esta que se traduz numa curva de dissociao de oxihemoglobina,
com um perfil sigmoideu isto , a Hb tem maior afinidade para o O2 nos pulmes, onde
existe uma maior [O2], e tem menor afinidade nos tecidos perifricos, onde encontramos uma
menor [O2]. Porm, existem factores de influncia sobre o equilbrio da curva, como a
temperatura, a [2.3-Bifosfoglicerato] e a [H].

J o CO2 transportado aps ser dissolvido a Bicarbonato, por aco do Anidrase Carbnico:

Geralmente, distrbios relacionados com eritrcitos traduzem-se em anemia, que pode ser
provocada por hiperproliferao, devido a leso medular, deficincia de Fe ou estimulao da
eritropoiese, por hemlise ou hemorragia, ou por distrbios de destruio excessiva,
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consequncia de defeitos citoplasmticos ou nucleares. Por sua vez, as alteraes do

transporte de O2 e CO2 (resultantes ou no de anemia), so avaliadas atravs de um
hemograma completo, no qual se faz a contagem e indexao de eritrcitos, da quantidade de
Hb, etc.
Falemos agora da Hemostase, que a capacidade do organismo, ao ocorrer uma leso
vascular, conter adequadamente o sangramento e preservar a integridade da circulao,
protegendo o sistema vascular e permitindo a reparao dos tecidos atravs do Sistema
Hemosttico, dependente das interaces entre a parede dos vasos, as plaquetas e os
processos de Coagulao e Fibrinlise. Assim, a Hemostase a sequncia de reaces locais
que culmina no controlo da hemorragia. Consiste em 3 fases:

Resposta Vascular: Constrio do vaso lesado.

Hemostase Primria: Formao do trombo/cogulo plaquetrio.
Hemostase Secundria: Formao do cogulo de Fibrina.

Aps estas, o cogulo sanguneo ir acabar por ser o promotor dos processos de reparao
definitiva.
A Resposta Vascular ocorre imediatamente aps a leso do vaso, consistindo na sua
constrio. Esta uma resposta transitria, que permite a diminuio do fluxo sanguneo da
rea afectada e a manuteno da justaposio entre as superfcies endoteliais. No entanto,
este um processo totalmente eficaz apenas nos pequenos vasos da microcirculao. Verificase a participao da Endotelina (vasoconstritor libertado pelo endotlio), da Bradicinina
(aumenta a permeabilidade vascular, causando a contraco das clulas musculares lisas da
tnica mdia dos vasos) e do Fibrinopptido B.
A Hemostase Primria, ou seja, o processo de formao do trombo plaquetrio no local da
leso, com enorme importncia na limitao da perda de sangue pelos capilares, arterolas e
vnulas, apresenta 3 acontecimentos fulcrais: Adeso Plaquetria; Secreo; Agregao
Plaquetria.

A Adeso Plaquetria consiste na acumulao das plaquetas e na sua ligao a componentes

do subendotlio vascular (Colagnio, Fibronectina, Laminina; Vitronectina e Trombospondina),
atravs de receptores plaquetrios especficos. Destas ligaes, a principal ocorre entre o
Colagnio e a glicoprotena Ib/IX, que estabilizada pelo Factor de von Willebrand (FvW), o
qual vai funcionar como uma ponte entre elas, de forma a que as plaquetas se mantenham
aderentes. O FvW tambm actua como protena transportadora do Factor VIII, evitando a sua
degradao, para alm de se ligar s glicoprotenas IIb/IIIa (como tambm faz o Fibrinognio),
molcula com particular importncia na agregao e adeso plaquetrias.
A Activao e Secreo Plaquetrias so reguladas pelo nvel de nucletidos cclicos, entrada
de Ca2+, fosforilao proteica e hidrlise de fosfolpidos membranares. Ento, os agonistas
que se ligam a receptores membranares, como o Colagnio, o FvW, a Adrenalina e a Trombina,
iro activar estes processos atravs de enzimas de degradao de fosfolpidos (fosfolipases C e
A2) e de supressores da formao de cAMP (neste passo, pode ocorrer amplificao da
resposta). Ora, isto traduz-se na alterao da forma das plaquetas, do movimento dos grnulos
de secreo para o sistema canalicular, a formao de mediadores (Tromboxano A2) e a
secreo do contedo dos grnulos constituintes das plaquetas:

Grnulos (lisossomas) Endoglicosidases e Enzimas de Clivagem da Heparina.

Grnulos Ca2+, Serotonina, ADP, ATP e PPi.

Grnulos FvW, Factor Plaquetrio 4, PDGF, -Tromboglobulina, Trombospondina,

Fibronectina.

Como acima mencionado, o Fibrinognio liga-se glicoprotena IIb/IIIa, que, com interaces
com a Trombina, forma o trombo ou cogulo plaquetrio. Este processo a Agregao
Plaquetria tem a eficcia amplificada pela capacidade de contraco das plaquetas, o que
envolve interaces entre Actina e outras protenas (Gelsolina, -Actinina e Miosina), o que
conduz consolidao do trombo. Em simultneo, o PDGF estimula o crescimento e a
migrao de fibroblastos e de clulas musculares lisas na parede do vaso.
A Hemostase Secundria resulta da activao de determinadas vias que conduzem
coagulao sangunea, aps a leso vascular. A coagulao , portanto, um processo autocataltico e auto-limitado que culmina na formao de Trombina suficiente, a partir da
Protrombina, para que ocorra a converso de Fibrina em Fibrinognio, para a formao do
cogulo. Este processo assenta na activao sequencial de factores de coagulao circulantes e
na formao de complexos membranares a Cascata de Coagulao.

A Cascata de Coagulao divide-se em:

Via Intrnseca/de Contacto: A Pr-Calicrena, o Factor XII/de Hageman e o HMWK

(todos presentes na circulao) formam um complexo com o Colagnio subendotelial,
sendo a reaco de activao inicial por contacto com superfcies com carga negativa.
Aps isto, ocorre uma cadeia de activao de factores de coagulao: o HMWK liga-se
ao Factor XII, que convertido forma activa (FXIIa), o qual converte a Pr-Calicrena
em Calicrena e o FXI em FXIa, convertendo o segundo FIX em FIXa, na presena de
Ca2+, sendo este o Factor que catalisa a activao do FX. Alis, o conjunto de unidades
catalticas desta activao final (FIXa, Ca2+; FVIIIa e Fosfolpidos Pro-Coagulantes)
denomina-se tenase intrnseca.
Via Extrnseca/ dependente do Factor Tecidual: iniciado aps exposio do sangue
ao Factor Tecidual (lipoprotena membranar) aps leso vascular, formando este
Factor, com o FVII e o Ca2+, um complexo que activa os seus substratos fisiolgicos
os Factores IX e X.

Estas duas vias convergem na Via Comum, que se inicia ento com a activao do FX, quer pela
Via Intrnseca (ao nvel das superfcies fosfolipdicas, na membrana das plaquetas), como pela
Via Extrnseca. O FXa vai converter a Protrombina em Trombina (o ponto culminante da
Cascata de Coagulao), na presena de Ca2+, do FVa e de Fosfolpidos Pro-Coagulantes
(formando o Complexo Pro-Trombinase), processo este que ocorre com especial rapidez na
superfcie de plaquetas activadas (embora possa ocorrer em qualquer membrana com
fosfolpidos). A Trombina serve para degradar o Fibrinognio, sendo formados quatro
Fibrinopptidos, dois A e dois B, a partir dos quais, com o auxlio do FXII, se forma Fibrina
insolvel e mais resistente Plasmina.
No entanto, no esqueamos que a Trombina no se limita a converter Fibrinognio em
Fibrina, dado que tambm activa factores de coagulao, estimula a agregao e secreo
plaquetrias, promove efeitos celulares (quimiotaxia, proliferao, renovao da Matriz
Extracelular e libertao de Citocinas). Da que a coagulao no seja s uma cascata
tambm um mecanismo de sinalizao celular participante na resposta inflamatria do
hospedeiro.
No que se refere ao mecanismo de regulao, a coagulao apresenta um sistema rgido,
importante para a focalizao da resposta hemosttica ao local da leso. Por outro lado, a
fluidez sangunea mantida pelo prprio fluxo do sangue, pela adsoro dos factores de
coagulao s superfcies celulares activadas e pela presena de vrios inibidores plasmticos
ou seja, existe uma auto-limitao do processo por parte de certas protenas, cuja deficincia
aumenta o risco de Trombose. Os inibidores da Hemostase so:

Antitrombina (AT): Principal, sintetizada no Fgado e nas clulas endoteliais. Ela

inactiva directamente a Trombina e as outras proteases da Serina (Factores IXa, Xa, XIa
e XIIa), a Plasmina e a Calicrena. A formao do complexo Trombina-AT aumenta
bastante com a presena de Heparina ou de Glicosaminoglicanos sulfatados. Por outro
lado, o facto de se ligar ao Heparano Sulfato, expresso por endotlio normal, evita a
formao de Fibrina onde no exista leso.
Co-Factor II da Heparina: Inibidor da Trombina (menos importncia).
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Protena C (Vitamina K-dependente): Activao pela Trombina ligada

Trombomodulina (existente no endotlio intacto), indo depois inactivar os Factores Va
e VIIIa (atravs de protelise) e os receptores plaquetrios ou indo estimular a
libertao do Activador de Plasminognio Tecidual para Clulas Endoteliais portanto
tem interferncia nas Vias Intrnseca e Comum.
Protena S (Vitamina K-dependente): Na forma livre, existe no plasma, actuando como
co-factor da Protena C activada, quando em conjunto com Fosfolpidos ProCoagulantes.
2 Macroglobulina e 1 Antitripsina: Inibidores da coagulao (menos importncia).
Factor Inibidor da Via do Factor Tecidual (TFP1): Protena inibidora do complexo
FVIIa/Factor Tecidual, por feedback, o que provoca uma diminuio dos Factores IXa e
Xa, sendo o TFP1 potenciado pela Heparina interfere na Via Extrnseca.

Aps a formao do cogulo, ocorre a Fibrinlise ou Hemostase Terciria, que se define como
o processo fisiolgico pelo qual a Fibrina dissolvida. O Sistema Fibrinoltico plasmtico
constitudo por protenas, activadoras e inibidoras, com sntese celular no Fgado, no endotlio
vascular e nas plaquetas, normalmente em resposta existncia de Trombina. Assim sendo, a
Fibrinlise consiste na lise dos cogulos de forma a que exista uma conteno pr-activa
destes.

Portanto, as substncias que activam o processo so o Activador do Plasminognio Tecidual

(tPA) e o Urocinase (UK), molculas estas libertadas pelas clulas endoteliais para converso
do Plasminognio (adsorvido ao cogulo de Fibrina) em Plasmina. Esta tem por funo
degradar a Fibrina polimerizada s que s produzida Plasmina na rea do trombo, dado
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que o tPA e o UK s activam o Plasminognio ligado Fibrina (a Plasmina tambm degrada

Fibrinognio, sendo esta tambm uma reaco localizada). Posto isto, as substncias
activadoras da Fibrinlise so:

tPA: Activador fraco quando livre, mas eficaz quando ligado ao Plasminognio, por sua
vez ligado Fibrina.
UK: Tem duas formas as clulas endoteliais libertam UK de Cadeia Simples, que s
activa Plasminognio ligado Fibrina; a partir duma certa concentrao, a Plasmina
degrada o UK em UK de Cadeia Dupla, que activa tanto o Plasminognio livre como o
ligado Fibrina.
PAI (Inibidores dos Activadores de Plasminognio): Limitam a Fibrinlise, sendo o PAI
libertado pelo endotlio vascular e por plaquetas activadas, inibindo directamente o
tPA.
Inibidor de Plasmina: Tambm limita a Fibrinlise, inactivando a Plasmina livre que sai
do cogulo, encontrando-se o inibidor ligado Fibrina pelo FXIIIa.

A Fibrinlise em excesso evitada pelo curto tempo de semi-vida do tPA e do UK, face
inactivao pelo PAI e pela eliminao que sofrem para o Fgado, pela potenciao da
actividade do tPA e do UK de Cadeia Simples pelo Plasminognio ligado Fibrina, que limita a
Fibrinlise ao cogulo, e pela neutralizao pelo Inibidor da Plasmina que escapa ao cogulo.

Avaliao Clnica da Funo Hemosttica

Histria Clnica
Exame Fsico

Avaliao Laboratorial da Funo Hemosttica

- Avaliao da Funo Plaquetria Hemostase Primria:

Testes de Rastreio: Contagem de Plaquetas (Normal=

); Tempo de
Sangria (Tcnica de Duke ou Tcnica de Ivy)
Testes Especficos: Agregao Plaquetria; Armazenamento e Secreo de Plaquetas;
Factor Plaquetrio 3; Factor de von Willebrand.

- Avaliao do Sistema de Coagulao Plaquetria Hemostase Secundria:

Testes de Rastreio: Tempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT); Tempo de

Protrombina (PT); Tempo de Trombina (TT); Tempo de Protrombina e Proconvertina
(P&P).
Testes Especficos: Anlise do Fibrinognio Plasmtico; Anlise do Factores de
Coagulao.

- Avaliao dos Mecanismos Reguladores da Coagulao:

Testes: Antitrombina (AT), Protena C; Protena S; Resistncia Protena C Activada

(PCA); Fragmento F1+2 de Protrombina.
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- Avaliao do Sistema Fibrinoltico Hemostase Terciria:

Testes de Rastreio: Teste da Estabilidade do Cogulo de Fibrina; Tempo de Lise do

Cogulo; Tempo de Lise das Euglobulinas.
Testes Especficos: Anlise do Plasminognio; Anlise do Inibidor de Plasmina; Anlise
da Fibrina solvel; Anlise dos Produtos de Degradao do Fibrinognio (FgDP/PDF) e
da Fibrina (FbDP/FDP; Dmero-D).

Quanto aos distrbios da funo hemosttica, sabemos que esta requer a interaco de 3
sistemas biolgicos principais vasos sanguneos, plaquetas e factores de coagulao. Caso
existam defeitos quantitativos ou qualitativos num dos componentes, manifesta-se uma
Doena Hemorrgica, ao passo que a activao excessiva de um ou mais sistemas pode
desencadear uma Trombose Arterial ou Venosa (que pode ser resultado dum estado
trombtico hereditrio ou adquirido).
No que diz respeito primeira situao, podem existir distrbios das diferentes fases da
Hemostase, s quais iro corresponder diferentes sintomas. Na Hemostase Primria podemos
ter:

Pode ainda existir Trombocitopenia (nmero anormalmente baixo de plaquetas) ou anomalias

Adquiridas da Funo Plaquetria (para alm das acima referidas).
Na Hemostase Secundria, podemos encontrar ausncia ou deficincia hereditria de factores
de Coagulao, como acontece na Hemofilia A (deficincia do Factor VIII) e B (deficincia do
Factor IX), ou defeitos que conduzem inibio dos factores de coagulao. J na Hemostase
Terciria, existe a possibilidade de defeitos no processo de lise dos cogulos.
Apesar de tudo, a nvel teraputico, temos ao nosso dispor alguns frmacos modificadores da
Hemostase:

Antiagregantes plaquetrios (como o cido Acetilasilco).

Anticoagulantes Heparina ou Anticoagulantes Orais/Antagonistas da Vitamina K
(frmacos cumarnicos Varfarina).
Trombolticos dissolvem um trombo formado e restauram a circulao atravs do
vaso obstrudo (tPA Recombinante ou Estreptocinase).

[Nota: Certos factores de coagulao enzimticos dependem da Vitamina K Proteases de Serina, como
os Factores IIa, VIIa, IXa e Xa]