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Dysautonomia: An emerging concept in

fibromyalgia syndrome
Article in Revista Brasileira de Reumatologia October 2007

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Nilzio Antnio da Silva
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Available from: Nilzio Antnio da Silva

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Artigo de Reviso
Review Article

Disautonomia: um Conceito Emergente na

Sndrome da Fibromialgia
Dysautonomia: an Emerging Concept in Fibromyalgia Syndrome
Luiza Cristina Lacerda Jacomini(1), Nilzio Antonio da Silva(2)

RESUMO

ABSTRACT

A sndrome da fibromialgia (SFM) uma condio de dor crnica,

generalizada e de difcil tratamento, com importante prevalncia
na populao geral. A fibromialgia mais do que um estado de
dor musculoesqueltica crnica, porque a maioria desses pacientes
tambm experimenta fadiga, distrbios de sono, dor visceral, intolerncia a exerccios e sintomas neurolgicos. uma sndrome
caracterizada mais por sintomas, sofrimento e incapacidades do
que por alteraes orgnicas estruturais demonstrveis, podendo
fazer parte do grupo de sndromes funcionais. Muitas tentativas
para elucidar a patogenia orgnica da SFM, como pesquisas em
gentica, aminas biognicas, neurotransmissores, hormnios do
eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, estresse oxidativo, mecanismos
de modulao da dor, sensibilizao central e funo autonmica
na SFM, revelam vrias anormalidades, indicando que mltiplos
fatores e mecanismos podem estar envolvidos na patognese dessa
sndrome. A disautonomia pode ter um importante papel na fisiopatologia da SFM, embora no esteja claro se causa ou efeito
ou um componente deste mosaico. Pesquisas futuras devem ser
encorajadas no sentido de se avaliar o papel do sistema nervoso
autnomo ou sua disfuno na complexa fisiopatologia da SFM
e a eficcia de intervenes teraputicas por meio de ensaios controlados e randomizados. O desenvolvimento de terapias efetivas
para a fibromialgia tem sido retardado pela falta de entendimento
dos mecanismos fundamentais da etiologia da sndrome. Uma boa
compreenso dos mecanismos a base para o desenvolvimento e a
comprovao de condutas teraputicas adequadas. Esta reviso des
creve os mais recentes artigos da literatura que demonstram haver
uma desregulao no sistema nervoso autnomo na SFM e discute a
disautonomia como um potencial mecanismo participante na gnese
e manuteno da sintomatologia e comorbidades da SFM.

Fibromyalgia (FM) is a chronic, widespread pain condition that

has important prevalence in general population. Despite the musculoskeletal pain, the majority of people with fibromyalgia also
experience fatigue, sleep disorders, visceral pain, exercise intole
rance and neurological symptoms. This syndrome is considered
a functional syndrome because it is better characterized by its
symptoms, suffering and disability rather than well seen organic
structure impairment. A substantial literature has been produced
in order to explain the pathophysiology of fibromyalgia: researches
on genetics, biogenic amines, neurotransmitters, hypothalamicpituitary-adrenal axis hormones, oxidative stress, mechanisms of
pain modulation, central sensitization and autonomic function
in FM revealed various abnormalities indicating that multiple
factors and mechanisms may be involved in the pathogenesis of
FM. Dysautonomia may have a main role at FM pathophysiology,
even though it is not clear if cause, consequence or a component
of this mosaic syndrome. Future research must be encouraged
in order to evaluate the real role of autonomic nervous system
or its impaired function in the complex pathophysiology of the
syndrome and in order to assess efficacy of therapeutics interventions through well designed assays. The development of effective
therapeutics measures has been delayed due to lack of knowledge
of the main mechanisms in the pathogenesis of FM. A thorough
understanding of mechanisms will be required to develop and
document convenient therapies. This review aims to describe the
most recent articles that document autonomic system impairment
in SFM and to discuss dysautonomia as a potential mechanism
that plays a role in the symptoms genesis, symptoms maintenance
and comorbidity in SFM.

Palavras-chave: fibromialgia, sistema nervoso autnomo, fisiopatologia, doenas reumticas, receptor adrenrgico, disautonomia.

Keywords: fibromyalgia, autonomic nervous system, pathophy

siology, rheumatic disease, adrenergic receptor, dystautonomia.

Recebido em 30/03/07. Aprovado, aps reviso, em 15/08/07. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Servio de Reumatologia do Departamento de Clnica Mdica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Gois.
1. Professora-assistente de Farmacologia do Instituto de Cincias Biolgicas da Universidade Federal de Gois (ICB/UFG) e Doutoranda do Curso de Ps
Graduao em Cincias da Sade da UFG.
2. Professor titular de Reumatologia da Faculdade de Medicina da UFG.
Endereo para correspondncia: Luiza Cristina Lacerda Jacomini, Rua 12, 703, CEP 74140-040, Goinia, GO, e-mail: lunalacerda@uol.com.br

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Rev Bras Reumatol, v. 47, n.5, p. 354-361, set/out, 2007

Disautonomia: um Conceito Emergente na Sndrome da Fibromialgia

INTRODUO
A noo de que o sistema nervoso simptico coordena
as funes corporais se originou, provavelmente, com Galeno, um mdico grego do sculo II. De acordo com seu
pensamento, os nervos seriam tubos ocos que distribuam
vigor para o corpo, fomentando aes coordenadas, ou
simpatia para os rgos. Em fins do sculo XIX, o termo
sistema nervoso autnomo (SNA) foi cunhado por Langley
para designar a poro do sistema nervoso responsvel
pelo controle involuntrio e inconsciente das funes dos
rgos internos, em contraste com a poro voluntria e
consciente das funes externamente percebidas dos msculos esquelticos(1). Nessa poca, introduziu-se o termo
sistema nervoso parassimptico para designar a poro
craniossacral do SNA em contraste com o sistema nervoso
simptico que se origina dos gnglios toracolombares. S
mais tarde, na dcada de 1920, que Canon considerou os
nervos simpticos e a medula da adrenal como uma unidade
funcional o sistema simpatoadrenal.
Hoje se acredita que o sistema nervoso autnomo o
efetor de um sistema homeosttico maior, cujos painis
de controle ficam situados em vrios ncleos do tronco
enceflico, do hipotlamo e do prosencfalo basal e so
supridos de sinais contnuos de todas as partes do organismo. Hoje tambm se reconhece que os pontos de ajuste
homeosttico podem sofrer mudanas ao longo da vida e
at mesmo ser parcialmente influenciados pelo contexto
em que os mecanismos sensitivos atuam(2).
As terminaes nervosas do SNA tm como alvo fibras
musculares (lisas na maioria, estriadas no corao) e clulas
glandulares e coordenam as funes de diferentes rgos
e sistemas do corpo. Tanto a diviso simptica como a
parassimptica apresentam uma sinapse entre o neurnio
central e o alvo perifrico: a sinapse ganglionar. O neurotransmissor da sinapse ganglionar geralmente a acetilcolina
nas duas divises, mas, no alvo, a diviso simptica libera
geralmente a noradrenalina, enquanto a parassimptica,
acetilcolina(3). O sistema caracteriza-se pela intensidade e
rapidez de instalao e dissipao de suas aes, provendo
ao organismo uma adaptao dinmica, momento a momento, s alteraes do ambiente interno e/ou externo
do organismo.
O termo disautonomia refere-se a uma condio na
qual a funo autonmica alterada afeta adversamente a
sade. As condies em que a funo autonmica est
alterada podem variar desde episdios transitrios em pessoas saudveis a doenas neurovegetativas progressivas; de
Rev Bras Reumatol, v. 47, n.5, p. 354-361, set/out, 2007

condies nas quais a funo autonmica alterada tem um

papel fisiopatolgico primrio a outras nas quais a funo
alterada piora um estado patolgico independente; e de mecanismos claros a entidades controversas e misteriosas (1).
Disfunes autonmicas primrias so insuficincias autonmicas puras ou causadas por desordens neurodegenerativas (por exemplo, doena de Parkinson, atrofia mltipla
de sistemas), enquanto as formas secundrias acompanham
doenas como diabetes mellitus, amiloidose, alcoolismo,
doenas auto-imunes, uremia, tumores, doenas metablicas (porfiria), infeces, leses do sistema nervoso central,
trauma, entre outras. Neuropatia autonmica perifrica ou
alteraes centrais afetam o SNA de forma geral ou podem
ser rgo-especficas. Vista deste ngulo, a sndrome da dor
complexa regional (CRPS) seria dependente de alteraes
locais do sistema simptico e fibras nervosas sensoriais
ou de alteraes centrais. H dois aspectos clnicos para
a disfuno autonmica: o da neuropatia autonmica ou
hiper-reflexia do SNA e o das alteraes locais que causam
problemas neurolgicos, trficos e dor(4).
A maioria das disfunes autonmicas crnicas ocorre
como conseqncia de processos de doena (por exemplo,
diabetes, amiloidose ou mieloma mltiplo), agentes txicos
(por exemplo, lcool) ou medicamentos (por exemplo,
antidepressivos, antipsicticos, anti-hipertensivos ou drogas
antineoplsicas). Algumas vezes, a disfuno autonmica
domina a apresentao clnica e no tem causa clara, o que
se denomina disfuno autonmica crnica primria(1).
A partir da dcada de 1960, quando se observou, pela
primeira vez, neuropatia autonmica em pacientes com
artrite reumatide, que se buscou avaliar a funo autonmica, por meio de testes padronizados, em outras doenas
do tecido conjuntivo. Essa disfuno foi confirmada em
pacientes com diversas doenas reumticas(5,6), como lpus
eritematoso sistmico (LES)(7), artrite reumatide (AR)(8)
e SFM(9). A existncia da neuropatia autonmica pode ser
um fator complicador importante na doena reumatide,
pois pode aumentar sua morbidade e mortalidade(4).
Os seguintes aspectos fisiopatolgicos foram propostos
para explicar a disfuno autonmica presente em pacientes
com doena reumtica: alteraes estruturais das fibras autonmicas, auto-anticorpos para receptores relevantes para
o funcionamento do sistema nervoso autnomo, alteraes
funcionais em razo de carga pr-inflamatria e aberraes
no hipotlamo e eixo nervoso ou em virtude da inibio
de liberao de neurotransmissores perifricos por citocinas
(ex.: noradrenalina), alteraes do barorreflexo causadas
por leses aterosclerticas, hiperatividade simptica nas
355

Jacomini e Silva

doenas reumticas, desequilbrio entre tnus autonmico

e sistema nervoso sensorial, leses de centros reguladores
autonmicos centrais ou alteraes induzidas por drogas
na funo autonmica (glicocorticide e outros)(4).
Sobre as alteraes induzidas por drogas na funo autonmica, destaca-se que num estudo em que se demonstrou
que 47% dos pacientes com artrite reumatide (AR) e 19%
daqueles com lpus eritematoso sistmico tinham sintomas
sugestivos de disfuno autonmica, os pesquisadores no
encontraram nenhuma correlao entre a disfuno e o
uso de glicocorticides, usados por 95% dos doentes com
lpus e 26% dos doentes com artrite(5). Previamente, havia
sido demonstrado que disfuno autonmica, medida
pela diminuio da variabilidade da freqncia cardaca,
em pacientes com LES, era independente do uso de
glicocorticides(10).
O fenmeno auto-imune ou alteraes inflamatrias
dos nervos poderia(m) ser uma causa para as alteraes autonmicas estruturais. Os pacientes com LES, com inflamao sistmica aumentada, tm um eixo hipotlamo-sistema
nervoso autnomo ativado, e tal ativao pode ser medida
pelo teste do reflexo pupilar luz. A taxa de prevalncia
de disautonomia, testada por meio do reflexo pupilar, de
um tero em pacientes portadores de LES. A hiper-reflexia
observada se relaciona inflamao sistmica, uma vez que
h aumento e decrscimo paralelo entre o tempo de latncia
do reflexo pupilar e a velocidade de hemossedimentao
nesses pacientes(11).
Em alguns pacientes, a neuropatia autonmica poderia
estar associada com a presena de auto-anticorpos contra
o tecido neuronal. Tal afirmativa, porm, permanece no
campo das hipteses, pois segundo nosso conhecimento,
estudos histopatolgicos das fibras autonmicas no foram
realizados em pacientes com doena reumtica.
Substncias pr-inflamatrias (interleucina-6, interferon , TNF-) podem ser importantes estmulos para
induzir hiper-reflexia autonmica. Injees de IL-6,
intravenosas, em pacientes com SFM, desencadearam alteraes autonmicas(12). Pode-se especular se o coquetel
de citocinas circulantes poderia induzir formas diferentes
ou rgo-especficas de alterao da funo autonmica.
Uma questo intrigante seria o impasse: a hiper-reflexia
autonmica uma resposta para o feedback do processo
inflamatrio crnico perifrico (ex.: via citocinas agindo
no hipotlamo) ou a conseqncia de fatores patognicos
que se originam no sistema nervoso central e aumentam
a atividade da doena? Estaria o sistema nervoso central
envolvido na progresso da doena reumtica?(4).
356

No h estudos longitudinais a respeito da funo de

nervos autonmicos em pacientes com doena reumtica.
Estudos em pacientes com diabetes mostram que disfuno
autonmica cardiovascular est ligada ao aumento do risco
de parada cardaca e mortalidade. Estudos semelhantes, nas
doenas reumticas, so necessrios para melhorar o cuidado clnico para os pacientes que tm disfuno autonmica.
Ensaios clnicos randomizados, controlados em pacientes
com doena reumtica, so escassos, provavelmente pela
falta de demonstrao do valor prognstico desfavorvel
da disfuno autonmica nesses pacientes(4).
Essa reviso discute a disautonomia como um potencial
mecanismo participante na gnese e manuteno da sintomatologia e comorbidades da SFM.

Sndrome da fibromialgia
e disautonomia
Nos ltimos 15 a 20 anos, a sndrome da fibromialgia
(SFM) transformou-se de uma vaga desordem em um diagnstico aceito e reconhecido pela Organizao Mundial da
Sade(13). A SFM uma condio reumatolgica crnica e
complexa que no possui um marcador biolgico definitivo,
com apresentao varivel de pessoa para pessoa(14).
A sndrome afeta de 6% a 20% dos pacientes das clnicas reumatolgicas, quase 10% dos casos em consultas
de dor crnica e entre 0,5% e 5% da populao geral(15,16).
No Brasil, um estudo epidemiolgico sobre doenas reumticas, realizado na cidade de Montes Claros, mostrou
que a sndrome da fibromialgia foi a segunda desordem
reumatolgica mais freqente, com prevalncia de 2,5%
na populao geral(17,18).
Muitas tentativas tm sido feitas para elucidar uma patogenia orgnica para a fibromialgia. Pesquisas em gentica,
aminas biognicas, neurotransmissores, hormnios do eixo
hipotlamo-hipfise-adrenal, estresse oxidativo, mecanismos de modulao da dor, sensibilizao central e funo
autonmica na sndrome da fibromialgia revelam vrias
anormalidades, indicando que mltiplos fatores e mecanismos esto envolvidos na patognese dessa sndrome(19).
O envolvimento do SNA na SFM foi primeiramente
descrito, em 1988, por Bengtsson e Bengtsson(20), que relataram melhora na dor no repouso e no nmero de tender
points, em resposta ao bloqueio do gnglio estrelado com
bupivacana. A eficincia do bloqueio do gnglio estrelado
foi avaliada pela medida do fluxo sangneo, da temperatura
e das respostas de condutncia da pele (reflexo simpatogalvnico). Os resultados deste ensaio controlado indicam que
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Disautonomia: um Conceito Emergente na Sndrome da Fibromialgia

o completo bloqueio simptico produz melhora dos sintomas, provavelmente por melhora na microcirculao. Os
autores sugeriram que uma atividade aberrante de nervos
simpticos, em alguns pacientes, poderia ser um mecanismo possvel na patognese da SFM(20). Considerando que
a fadiga muscular possa ser o sintoma mais incapacitante
da SFM, Backman et al.(21) estudaram a funo muscular
esqueltica de pacientes com SFM, medindo a fora mxima
de preenso voluntria e outras caractersticas da contrao
de msculos adutores da extremidade do membro superior,
aps estimulao eltrica do nervo ulnar, aps bloqueio
local do antebrao com infuso intravenosa de guanetidina.
Esses autores verificaram, entre os pacientes, diminuio da
fora de preenso e menor taxa de relaxamento muscular,
que aumentaram durante o bloqueio simptico. A partir
desses resultados, eles sugeriram que a disfuno muscular
poderia ter causas tanto central quanto perifricas e que
a atividade aumentada do sistema simptico muscular
seria um provvel elo na cadeia de eventos que levaria aos
sintomas musculares da SFM. Confirmando esses estudos
iniciais, Vaeroy et al.(22) sugeriram tambm um decrscimo na resposta simptica de pacientes com SFM, quando
submetidos a testes auditivos e de temperatura (cold pressor
test - 4 a 10 C). Esses ltimos autores avaliaram a resposta
vasoconstritora da pele dos portadores da sndrome em
comparao com indivduos saudveis.
Durante a ltima dcada, alguns pesquisadores tm
demonstrado que pacientes com SFM exibem um sistema
nervoso autnomo alterado. A disautonomia parece ter um
papel importante na fisiopatologia da SFM, embora no esteja
claro se essa anormalidade seja a causa ou o efeito. A disfuno
autonmica freqente na SFM e poderia explicar os seus
sintomas que envolvem mltiplos sistemas(23).
Um grande impulso na avaliao da funo autonmica
surgiu com a anlise da variabilidade da freqncia cardaca
(VFC) atravs do sistema holter. Essa tcnica baseia-se no
fato de que o ritmo cardaco oscila constantemente e que
tal variao modulada por impulsos dos ramos simpticos
e parassimptico do sistema nervoso autnomo. A anlise
espectral de tal variabilidade oferece uma medida do influxo desses dois ramos para o nodo sinusal. Trata-se de um
mtodo no invasivo, simples, que quantifica a atividade
autonmica(24). O brao parassimptico provoca diminuio da freqncia cardaca e aumento da VFC, enquanto
o simptico aumenta a freqncia cardaca e diminui a
VFC(25). At ento, na prtica clnica e na pesquisa, a funo autonmica era estimada por variao da freqncia
cardaca respirao profunda, manobra de Valsalva, ao
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ortostatismo e preenso sustentada. Outros mtodos

usados para avaliar a funo do SNA incluem a medida
da condutncia eltrica da pele, que reflete a estimulao
das glndulas sudorparas, e a medida da microcirculao
cutnea (laser Doppler)(24).
Martinez-Lavin et al. avaliaram o balano simpticoparassimptico, por meio da anlise espectral da variabilidade da freqncia cardaca (VFC), em um grupo de 19
mulheres com SFM, pareadas por idade com 19 controles,
quando submetidas a estresse ortosttico. Os resultados
indicaram resposta alterada das pacientes em relao aos
controles(26).
Este mesmo grupo de pesquisadores, usando a tcnica
VFC, determinou a variao circadiana do ritmo cardaco
em pacientes com SFM. Seus resultados mostraram perda
da variao circadiana do balano simpato/vagal, com os
valores noturnos mais elevados que dos controles pareados
por sexo e idade. Esses resultados so consistentes com uma
exagerada modulao simptica noturna do nodo sinusal
e poderiam explicar os distrbios de sono e a fadiga que
ocorre na SFM(24). Ao associar seus resultados aos daqueles
que encontraram resposta simptica diminuda a diversos
tipos de agentes estressores, como ortostatismo(26), teste da
mesa inclinada(27), teste de imerso em baixa temperatura e
estimulao acstica(22), Martinez-Lavin et al. caracterizaram a disautonomia presente na SFM como hiperatividade
simptica com falta de resposta adicional ao estresse(24).
Os resultados de Friederich et al.(28), que estudaram
variabilidade da freqncia cardaca em 28 pacientes com
SFM em comparao com 15 mulheres saudveis, submetidas a estresse mental e ortostatismo passivo, mostraram
que tanto no ortostatismo como sob estresse mental, as
pacientes com SFM exibiram reduzida ativao do sistema
nervoso simptico, confirmando a hiptese de hiporreatividade do sistema do estresse tanto estimulao mediada
centralmente (estresse mental) como estimulao mediada
perifericamente (ortostatismo).
A hiptese de disautonomia, baseada em testes que
demonstram hiperatividade simptica noturna em pacientes
com SFM, confirmada por um grupo de pesquisadores
da Turquia(29), que acrescenta ainda que seus resultados,
obtidos da realizao de testes de resposta simptica da pele
e anlise da variabilidade do intervalo R_R (ritmo cardaco), indicam que a disfuno autonmica tanto simptica
quanto parassimptica. Esse mesmo grupo investigou,
tambm, alteraes da funo autonmica, registrando
respostas simpticas da pele das regies palmar, plantar e
357

Jacomini e Silva

genital de mulheres com SFM. Tal estudo tambm revelou

anormalidades do SNA das pacientes(30).
Raj et al.(31) submeteram 17 mulheres com SFM e 14
mulheres sadias ao teste da mesa inclinada (uma forma de
estresse passivo de ortostatismo) e tambm examinaram o
balano simpatovagal por meio do estudo da variabilidade
de freqncia cardaca (VFC) por um perodo de 24 horas.
O teste da mesa inclinada (tilt test) foi positivo para 64,7%
das fibromilgicas em comparao com 21,3% dos controles. As pacientes com SFM tiveram menor variabilidade do
ritmo cardaco que os controles, demonstrando que essas
pacientes tiveram respostas anormais a dois testes de funo
do sistema nervoso autnomo.
Furlan et al.(32) testaram a hiptese de que a SFM
caracterizada por hiperatividade simptica e alteraes na
resposta autonmica cardaca ao estmulo gravitacional e
concluram que pacientes com SFM tm aumento da atividade simptica cardaca e diminuda atividade vagal para o
corao quando comparados a indivduos saudveis.
Pacientes com SFM submetidos a um simples teste
de estresse envolvendo o ato de ficar de p, com seu sobrecarregado sistema simptico, tornam-se incapazes de
responder, significando que o sistema j estava exausto.
Sabe-se que, ao levantar, o sangue tende a ficar acumulado
nas partes baixas do corpo. Em circunstncias normais, h
uma imediata onda de estimulao simptica que compensa
essa alterao sangnea e mantm a circulao normal para
a cabea. Pacientes com SFM apresentam resposta anormal
e seu sistema simptico falha em responder, propriamente,
ao estresse do ortostatismo. Com base nessas experincias,
prope-se que disautonomia freqente em indivduos com
SFM. Hiporreatividade simptica oferece explicao coerente para a fadiga constante e outros sintomas associados
com baixa presso arterial, tais como vertigem, confuso
e fraqueza. Esse fenmeno pode ser comparado ao que
aconteceria a uma mquina constantemente forada que
se torna incapaz de aumentar a velocidade por posterior
estimulao(33). A hiperatividade simptica constante tambm explica os distrbios de sono associados com a SFM.
Sabe-se que o tnus parassimptico predomina durante
estgios profundos de sono e que, segundos antes do
despertar, h uma onda de estimulao simptica. Estudos
polissonogrficos mostram que os portadores de SFM, que
possuem estimulao simptica constante, tm episdios
freqentes de excitao e despertar(33).
Adler e Geenen(34) referem que a hiperatividade simptica presente na SFM, especialmente aparente noite,
pode indicar aumento do impulso simptico ou alterao
358

no controle normal da atividade do SNA pelo sono. Outra

vez nos deparamos com o desafio da questo: a alterao
simptica causa ou efeito na SFM?
Cohen et al.(9) postulam que a hiperatividade simptica
no repouso poderia estar relacionada em parte a sintomas
como fadiga, distrbios do sono, parestesias e sndrome
do clon irritvel. Os investigadores que estudaram diretamente a sndrome do clon irritvel, uma comorbidade freqentemente presente em fibromilgicos, tambm relatam
alteraes consistentes com hiperatividade simptica(35,36).
Karling et al.(37) e Heitkemper et al.(38) estudaram a variabilidade do ritmo cardaco em pacientes com essa sndrome
e relataram resultados compatveis com hiperatividade
simptica noturna e resposta inadequada desses pacientes
ao estresse ortosttico. Hiperatividade simptica tambm
pode explicar as mos frias e pegajosas (pseudofenmeno
de Raynaud) e a constante secura da boca, freqentemente,
vistas em pessoas com SFM(33).
Como explicar as caractersticas que definem a SFM:
dor difusa e sensibilidade palpao em pontos especficos?
Prope-se o mecanismo conhecido em medicina como dor
simpaticamente mantida. Esse tipo de dor caracterizado
por instalao aps o trauma, por sua independncia a
qualquer dano tissular e pela presena de alodinia. Isto
significa que o problema repousa na transmisso da dor.
A neuralgia ps-herptica, a neuropatia diabtica e a
distrofia simptico-reflexa (DSR) so exemplos de dor
neuroptica. Sugere-se que a SFM seja uma forma generalizada de distrofia simptico-reflexa. A sndrome da dor
simpaticamente mantida fundamentada experimentalmente: estudos realizados em animais mostram que o trauma
pode desencadear hiperatividade simptica constante e, em
tal instncia, os nervos transmissores de dor so alterados
e anormalmente ativados pela noradrenalina (fenmeno
conhecido como dor evocada por noradrenalina)(39).
Martinez-Lavin(39) relata vrios pontos de coincidncia
entre as caractersticas clnicas da SFM e da DSR ou, como
atualmente conhecida, sndrome da dor regional complexa
(SDRC) e sugere que a dor da SFM poderia ser mantida
por hiperatividade simptica. O fato de a DSR apresentar
alteraes localizadas facilitou o estudo da sua patogenia e
seu reconhecimento como uma entidade real, enquanto,
para a SFM, so necessrios novos estudos para esclarecer
como a hiperatividade simptica levaria dor crnica e
alodinia. Um forte argumento em favor da participao
do sistema nervoso simptico na SDRC a considervel
melhora da dor aps o bloqueio simptico. No nico estudo publicado sobre bloqueio simptico regional em SFM,
Rev Bras Reumatol, v. 47, n.5, p. 354-361, set/out, 2007

Disautonomia: um Conceito Emergente na Sndrome da Fibromialgia

Bengtsson e Bengtsson(20) mostraram que o bloqueio do

gnglio estrelado com bupivacana reduz significativamente
o nmero de tender points e a dor no repouso, o que sugere
que a dor, na SFM, responsiva a manobras simpatolticas.
Esses autores sugerem, ento, o termo dor simpaticamente
mantida para caracterizar essa dor.
Um estudo piloto, randomizado, controlado e duplocego com 20 pacientes com SFM, 20 pacientes com AR
e 20 controles sadios compara a dor evocada por noradrenalina entre esses pacientes. Avaliou-se a presena da
dor e sua intensidade nos 5 minutos posteriores injeo
de 10 g/0,1 ml de noradrenalina no antebrao de um
lado em comparao com a de 0,1 ml de soro fisiolgico
no outro antebrao. Dor mediada por noradrenalina era
diagnosticada quando a injeo dela produzia maior dor
que a injeo do placebo. Observou-se essa resposta em
80% dos pacientes com SFM, 30% dos pacientes com AR
e 30% dos controles. A intensidade da dor, medida em
escala visual analgica, foi maior nos pacientes com SFM
(2,5 2,5) que nos pacientes com AR (0,3 0,7) e que nos
controles saudveis (0,3 0,8). Os autores concluram que
os pacientes com SFM tm dor evocada por noradrenalina
e que esse achado refora a hiptese de que a SFM possa
ser uma sndrome com dor simpaticamente mediada ou
simpaticamente mantida(40).
Na SFM, a hiperatividade simptica persistente, principalmente no perodo noturno, acarreta adaptaes
fisiolgicas que esto associadas hiporresponsividade
do sistema simptico em situaes em que o paciente
exposto ao estresse. Uma das hipteses para explicar essa
bioadaptao negativa do sistema nervoso simptico est em
evidncias cientficas que mostram que o aumento crnico
de adrenalina circulante (hiperatividade simptica) promove
downregulation no nmero de 2 adrenorreceptores em
msculos esquelticos e no pulmo. Tais alteraes esto
acompanhadas de um deslocamento para a direita da curva
dose-resposta da estimulao agonista dos receptores, significando a necessidade de quantidades maiores de agonista
para eliciar respostas obtidas anteriormente instalao da
adaptao fisiolgica(41,42).
A associao entre SFM e dessensibilizao adrenrgica
defendida por Maekawa et al.(43), em um artigo de reviso,
quando eles consideram que a responsividade cardiovascular
reduzida, observada freqentemente em pacientes com
SFM, poderia ser explicada em grande parte por uma funo
diminuda dos receptores e adrenrgicos. Quando se
fala em dor crnica, sempre presente na SFM, esses autores
observam que a hipoperfuso intramuscular consistenteRev Bras Reumatol, v. 47, n.5, p. 354-361, set/out, 2007

mente observada em pacientes com dor muscular crnica

pode ser devida a fatores como descondicionamento, efeito
de drogas ou baixo volume plasmtico como resultado de
outras anormalidades sistmicas, mas uma hiptese razoavelmente explicativa para a hipoperfuso muscular na SFM
seria a da dessensibilizao agonista-induzida de receptores
adrenrgicos. H resultados preliminares desse grupo de
pesquisadores que corroboram essa hiptese(44). Eles avaliaram a funo de receptores 2-adrenrgicos em linfcitos de
oito mulheres fibromilgicas e de nove controles pareados,
usando o fato de que a ativao desses receptores produz
adenosina monofosfato-cclico (AMPc). Os linfcitos foram estimulados com isoproterenol (um agonista ). Os
resultados mostraram que os nveis de AMPc aumentaram
significativamente durante a estimulao com isoproterenol
no grupo controle, mas aumento semelhante no foi visto
no grupo das mulheres com SFM. Os achados podem
indicar que as pacientes tm dessensibilizao adrenrgica
(2), mas novos estudos so necessrios, com maior nmero
de indivduos e, talvez, maior refinamento.
Os achados presentes no afastam a hiptese de desordem do processo sensorial central. A desordem sensorial
central e a desordem na perfuso muscular no so mutua
mente excludentes e, mais provavelmente, ocorrem em
conjunto. Tal fato mencionado porque improvvel um
aspecto nico estar causando a dor muscular e, provavelmente, um modelo multifatorial serviria melhor(43).
Claw et al.(45), na inteno de verificar componentes
aferentes e eferentes da funo autonmica em pacientes
com SFM, examinaram a responsividade cardaca ao isoproterenol, um agonista -adrenrgico. A dose de isoproterenol que produzia aumento do ritmo cardaco de 25
bpm/min foi muito maior em indivduos com SFM que
nos controles (sexo e idade pareados). Os autores ressaltam que 8/18 portadores de SFM apresentaram valores
quatro vezes mais elevados que os controles, o que, para
eles, sugere subgrupos de pacientes com padres diferentes
de resposta. Esse efeito drstico na dose do isoproterenol
necessria para evocar uma mesma resposta sugere diminuio do nmero ou da responsividade celular ocupao
do -adrenorreceptor.
Investigaes genmicas emergentes vm contribuindo
para elucidar a participao do sistema simptico na SFM.
A catecol-O-metiltransferase (COMT) uma enzima que
inativa catecolaminas e drogas que contenham o grupamento catecol. O gene que codifica a COMT est mapeado e a
influncia do polimorfismo desse gene vem sendo investigada, na busca de seu envolvimento na patognese de vrias
359

Jacomini e Silva

desordens psiquitricas e na percepo da dor. O significado

do polimorfismo do gene que expressa a COMT foi estudado na SFM. Consideraram-se trs polimorfismos: LL (low/
baixo), LH (low/high/intermedirio) e HH (high/alto)
que determinam a taxa de degradao das catecolaminas ou
drogas cateclicas. Grsoy et al.(46) relataram que 73,8% das
mulheres com SFM tinham baixa ou intermediria atividade enzimtica e 26,2%, elevada atividade enzimtica. Esse
resultado, variante LL muito representada e variante HH
pouco representada, resulta em baixa ou elevada degradao de catecolaminas, respectivamente. Isso quer dizer que
quanto mais baixa a atividade enzimtica, mais catecolamina
h no meio. Esses resultados corroboram a idia de sistema
simptico hiperativo na SFM e evidenciam o envolvimento
do polimorfismo da COMT na SFM.
Nackley et al.(47), aps demonstrarem que variantes genticas da COMT so preditivas para o desenvolvimento
de desordem temporomandibular (uma sndrome de dor
crnica) e associam-se sensibilidade dor experimental,
sugeriram uma base gentica para as variaes individuais de
percepo da dor e para o desenvolvimento de condies de
dor crnica: variantes associadas com elevada sensibilidade
dor produzem mais baixas atividades de COMT. Para
caracterizar a forma como nveis elevados de catecolaminas,
resultados de reduzida atividade da COMT, modulam o
aumento da sensibilidade dor, reduziram a atividade da
COMT, em ratos, pelo uso de um inibidor da enzima,
e observaram a responsividade comportamental desses
animais a estmulos mecnicos ou trmicos. Os autores
mostraram que os animais com atividade da COMT depri-

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360

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e que este fenmeno era completamente bloqueado pelo
antagonista de receptor (propranolol). Assim, concluram
que a sensibilidade dor COMT-dependente mediada
via receptores beta localizados em vrios rgos perifricos
e no SNC. Associaram seus dados queles da literatura e
sugeriram que a inibio da COMT resulta em aumento na
sensibilidade dor via mecanismos adrenrgicos.
Em definitivo, mesmo se h inmeros problemas perifricos e centrais que podem ser associados fibromialgia,
nenhum processo fisiopatolgico foi identificado como
sendo a causa especfica da fibromialgia. A compreenso
da SFM como uma patologia que envolve alteraes do
SNA disautonomia uma vertente plausvel que busca, principalmente, encontrar subsdios cientficos para o
tratamento dessa sndrome. No se sabe se causa ou conseqncia, mas parece evidente que as alteraes do SNA
podem orientar uma abordagem teraputica que busque
equilibrar o sistema simptico alterado. A proposta que
emerge deste estudo, que leva em conta a hiperatividade
simptica e sua baixa reatividade a situaes estressoras de
qualquer natureza, o uso de medicamentos e tratamentos
no-farmacolgicos que possam corrigir as conseqncias
da hiperatividade simptica, qual seja o uso de substncias
ou tratamentos que possam corrigir a downregulation de
-receptores, que parece envolvida na gnese e/ou manuteno dos sintomas da SFM, principalmente da dor que
to adversamente afeta o desempenho e a qualidade de vida
dos portadores dessa sndrome que, dia aps dia, tm que
se confrontar com esse sofrimento invisvel.

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