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    (© torial £1 Manual Mester Frets eer on Set. 1 Bases bioldgicas de las células sanguineas Ciifford Lowell, MD, PhD La inmunologia estudia los diferentes mecanismos mediante los cuales el cuerpo se defiende de agentes infecciosos y otras sustancias extrafias en su ambien- te. Definida de modo amplio, la inmunologfa cubre muchas lineas de defensa, incluso las barreras fisicas ‘como piel, sustancias quimicas protectoras en la san- gre y en los liquidos tisulares, y las reacciones fisiol6- sicas de los tejidos a la lesidn o a la infeccién. Pero con mucho, las estrategias de defensa mds elaboradas, dindmicas y eficaces se realizan por las células que han evolucionado adquiriendo capacidades especia- lizadas para reconocer y eliminar sustancias y organis- 1mos en potencia perjudiciales. Algunas de estas células defensoras circulan de manera continua por todo el ‘cuerpo en busca de invasores extrafios; otras son cen- tinelas estacionados a la espera en tejidos sélidos 0 en superficies corporales. Debido a las funciones centra- les que desempefian en la defensa del huésped, estas células son el objetivo principal de la inmunologia contempordnea y el tema primordial de este libro. En la practica todas las células defensoras espe- cializadas tienen dos cosas en comin: pasan cuando menos parte de sus vidas en el torrente circulatorio y son derivados finales de células producidas en la mé- dula 6sea. Por tanto, este capitulo comienza con la consideracién de los procesos implicados en la forma- cién y maduracién de las células en 1a médula ésea, la cual es uno de los sitios mas prolificos de replicacién celular en el cuerpo humano, y uno que es indispensa- ble para la salud y aun para la supervivencia. Esto proporciona la oportunidad de presentar muchos de los tipos celulares individuales implicados en la de- fensa del huésped, asf como varios tipos de los facto- tes reguladores que gobiernan sus vidas. También se examinan los mecanismos moleculares fundamenta- les mediante los cuales las células reciben sefiales de sus ambientes y la manera en que estas sefiales contro- Jan la proliferaci6n, migracién o realizacién de fun- ciones especificas de las células e incluso su muerte. HEMATOPOYESIS Origenes de las células en sangre y médula 6sea El proceso mediante el cual las células sangufneas cre- cen, se dividen y diferencian en la médula ésea, se lama hematopoyesis. Se producen tres clases genera- les de células: 1) los eritrocitos (glébulos rojos) que tienen la funci6n del transporte del oxigeno; 2) las, plaquetas, cuya funcién consiste en el control de Ia hemorragia, y 3) los leucocitos (gldbulos blancos), cuya ‘mayor parte esta implicada en la respuesta celular del hhuésped. Todas estas clases se derivan en dltima ins- tancia de un fondo comin de eélulas progenitoras hematopoyéticas pluripotenciales (HSC; del inglés, hematopoietic stem cells) que residen en la médula 66sea y tienen la capacidad singular, bajo las condicio- nes apropiadas, de dar origen a todos los tipos distin- tos de oélulas sangufneas maduras. Las HSC son células de autorrenovacién; cuando proliferan, algunas de sus oélulas hijas permanecen como HSC, de tal mane- ra que el fondo comiin de células progenitoras no se agota. Sin embargo, las otras hijas de las HSC pueden, cada una de ellas, comprometerse a varias vias de dife- renciacién que conducen a la produccién de uno o més grupos especificos de células sanguineas (figura 1-1). Una vfa clésica incluye varios tipos de divisiGn celular (cinco 0 més) y evoluciona en etapas, en cada una de las cuales las células adquieren progresivamente carac- teristicas de un tipo particular de célula madura y al mismo tiempo pierden la capacidad de formar cuales- 4» Inmunologia bdsica y clinica (Capitulo 1) Progenitor itor mielo= Mogacarioctto Célula progenitora ‘hematopoyética Progenitor granulocto- monocto Monocito “ 2 é e~ Figura 1-1, Panorama: eequémitico de ta heratopoyesis que destaca las vias ertroide, misloide y linfolde, Esta presentacién ‘muy simpiiicada omits muchos tipos calulares intermedios reconocidos en cada via. Todas las células que 0 presentan se desarrollan hasta la madurez en la médula ésea con excepcién de los linfocitos T, los cuales se desarrollan a partir de Dprogenitores derivados de fa médula 6sea que migran al timo (capftulo 3). Se considera que existe una célula progenitora, linfoide comin, para los linfocitos T y 8 y para las células asesinas naturales (NK). Las cSlulas dendritcas surgen tanto de \ineas mieloides como linfoides. (© terial £1 Mammal Merwe Fcc ate ee. Bases bioldgicas de las células sanguineas * 5 quiera otras (compromiso). Como la progresién a lo lango de esta via esté acoplada a la divisiGn celular, las formas més maduras exceden en nimero considerable a sus precursoras menos diferenciadas. No obstante, al diferenciarse las células, declina su capacidad de repli- caci6n y autorrenovaci6n. De hecho, la mayor parte de los tipos de cétulas hematopoyéticas pierde totalmente su capacidad de replicacién para cuando maduran por completo, por lo cual se dice que estén diferenciadas terminalmente. Asf, en términos generales, las células ‘menos diferenciadas en una via dada son raras, pero se replican activamente, mientras que las células maduras son més abundantes, pero con nula capacidad para la mitosis. La descendencia de las HSC se compromete desde el inicio a una de las tres vias de diferenciacién princi- pales (0 lineas) las cuales producen eritrocitos, linfoci- {0s 0 células mieloides de manera respectiva. Las células mis primitivas en cada linea, lamadas progenitoras comprometidas con la linea, no se pueden identificar morfol6gicamente; sin embargo, puede inferirse su exis- tencia y algunas de sus propiedades con base en su capacidad para generar tipos particulares de cétulas ‘maduras en los sistemas de andlisis biolégico (véase des- pus). El desarrollo de! eritrocito no se tratard en este libro y no se considera més, pero tanto las células mie~ Tides como los linfocitos son eriticos para la defensa del huésped. Las eétulas maduras de la linea mieloide* incluyen: neutréfilos, monocitos, células cebadas, eosi- nfilos, basGfilos y megacariocitos (las células produc- toras de las plaquetas). Todas estas oélulas descienden de un progenitor mieloide comin a través de una serie de etapas intermedias, de estas células s6lo una, la pro- genitora de granulocitos-monocitos (precursora tanto de neutréfilos como de monocitos) se presenta en la figura 1-1. Las células maduras de la linea linfocttica incluyen: linfocitos B, T y posiblemente las cétulas ase- sinas naturales (NK; del inglés, natural killer); el desa- rrolloy funciones de estos tres tipos celulares se exponen de manera muy detallada en los capftulos siguientes. Juntas, las Iineas mieloide y linfoide representan casi 6Oy 15% de todas las células de la médula Gsea, respec- tivamente; el resto son precursores eritroides. Cantidades importantes de células sanguineas maduras se producen a diario en la médula 6sea, pero la velocidad de produccién de cada tipo celular se controla de manera precisa y responde a las demandas fisiol6gicas. Por ejemplo, la produccién de leucocitos con frecuencia aumenta de manera notable durante las infecciones sistémicas, mientras la producci6n de eritrocitos se puede incrementar como una reacci6n a ¥Etérmino mieloide significa “de la médula 6sea”. Como 'un grupo, las oglulas de Ia linea mieloide son las més abun- dantes en Ia médula 6sea. a anemia. Ademés, muchos leucocitos maduros, en particular neutrofilos, se almacenan en la médula 6sea antes de liberarse a la corriente circulatoria, Este fon- do comiin de almacenamiento, que representa normal- mente de 10 a 20% de todas las células de la médula 6sea, proporciona una reserva de células defensivas maduras que se puede movilizar répido en casos de necesidad. Por tanto, 1a hematopoyesis de la médula 6sea se controla de manera precisa a varios niveles con el propésito de: 1) mantener un fondo comiin dis- ponible de HSC; 2) regular la asignacién, protifera- cién y diferenciaci6n de las células en todas las etapas de cada via hematopoyética, y 3) modular la activi- dad de cada via en respuesta a las demandas fisiol6gi- cas. Como se observaré, gran parte de esta regulaci6n se logra por medio de interacciones fisicas de las célu- las hematopoyéticas con otras y con factores solubles en los tejidos circundantes. Ontogenia de la hematopoyesis Las HSC se originan en el mesodermo del saco vitelino durante las primeras semanas de la vida embrionaria (figura 1-2). En el transcurso de dos meses después de la concepcién, gran parte de las o¢tulas HSC han mi- grado al hfgado fetal y es en ese sitio donde se produce Ja mayor parte de la hematopoyesis durante el desarro- Io fetal. La mayor parte de la hematopoyesis embrio- naria y fetal se dedica a la produccién de eritrocitos; la producciGn de plaquetas se observa por primera vez a los tres meses de la gestaci6n y los leucocitos no apare- cen sino hasta el quinto mes. Més adelante en la gesta- cin las HSC comienzan a colonizar las cavidades de Adulto Esqueieto del eje corporal Actividad hematopoyética Huesos largos Yo 20 30 40 50 Nacimiento APPS Figura 1-2. Locatizacién tisular de la hematopoyesis en diver- 'sa5 fases del desarrollo prenatal y posnatal en los humanos. Meses 6 + Inmunologia bdsica y clinica (Capttulo 1) la médula ésea en desarrollo a través del esqueleto, el cual contiene una red de células epiteliales (llamada estroma de la médula ésea) que proporcionan el am- biente necesario para el crecimiento y Ia diferencia- cién de las HSC y de sus descendientes. Hacia el momento del nacimiento précticamente todo el espa- cio medular esté ocupado por células hematopoyéticas en desarrollo, lo cual proporciona al recién nacido casi Ta misma capacidad hematopoyética que la de sus pro- genitores adultos. La actividad hematopoyética en los Ihuesos largos declina con el avance de la edad, de ma- nera tal que después de la pubertad la hematopoyesis esté considerablemente circunscrita al esqueleto del eje corporal, o sea la pelvis, esternén, costillas, vérte- bras y créneo. Sin embargo, sila médula sea se lesiona por infeccién o malignidad, puede restablecerse la he- ‘matopoyesis en el higado y en el bazo de un adulto y ‘mantener el abastecimiento de células sanguineas, Crecimiento y diferenciacién de las células hematopoyéticas La comprensién de 1a hematopoyesis ha progresado considerablemente en los iiltimos afios con el aisla- miento y Ia caracterizacién de las HSC y la identifica- cién de muchos de los factores que influyen sobre la produccién y la diferenciacién de los progenitores asig- nados a la linea (figura 1-3). Las HSC se definen, en teoria, por sus capacidades para autorrenovarse durante eltranscurso de la vida y dar origen a progenitores asig- nados que pueden diferenciarse a lo largo de todas las ineas hematopoyéticas posibles. Inicialmente se pu- rificaron de ratones como una subpoblaciGn diminuta de células de la médula 6sea capaz de reconstituir por completo la médula ésea de otros ratones cuyas pro- pias médulas 6seas se habfan destruido por mutaciones hereditarias 0 por radiacién. Aunque desde luego no pueden realizarse experimentos semejantes en huma- nos, desde entonces se han identificado presuntas HSC hbumanas las cuales, bajo ciertas condiciones, tienen la capacidad de repoblar las médulas dseas de ratones. Las HSC humanas expresan una proteina de su- perficie caracteristica, CD34.* Aun cuando CD34 no es exclusiva de las HSC (también se expresa en las, células del endotelio vascular) y su funcién se desco- noce (probablemente participa en la adhesién célula- Muchas de las proteinas de superficie celular relevantes en inmunologfa son referidas con la iniciales CD (grupo de diferenciacién, del término en inglés cluster of differen- tiation) seguidas por un nimero de identificacién tnico. Este sistema de nomenclatura CD originalmente se utiliz6 para las proteinas de membrana o complejos de protefnas {que se podrfan identificar mediante sus propiedadesfisicas (Pg), peso molecular) o por medio de otros rasgos, pero cuyas funciones biol6gicas atin no se habfan determinado, La mayoria de las proteinas CD no se relacionan entre si ni estructural ni funcionalmente. La nomenciatura CD se utili- zacon ms frecuencia para protefnas expresadas en células hematopoyéticas, aun cuando muchas de elas se expresan en uno 0 més tipos celulares no hematopoyéticos. En el ‘Apéndice aparece una lista parcial de proteinas que pertene~ cenal sistema CD. vee C® J \ SCF, IL-6, IL-11, ligando Fit-3. cae CO © S bdr” way 7/1 IN AB OOOOOOO®O Seeeeeer, = © GOOLOOO Figura 1-3. Proliteracién y diferenciacién de células en la linea mioloide. Las células tempranas tienen la capacidad de autorrenovarse y prolterar; as células posteriores estén dostinadas sélo a la diferenciacién. A la derecha se indican las citocinas requeridas para ia supervivencia y evolucién a través de cada etapa. Abreviaturas: HSC factor de células progenitoras; IL = interelucina; G-CSF factor ostimulante de las colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos. (© Eattorat £1 Manan! Meenme Fe adorn eo, Bases bioldgicas de las células sanguineas * 7 célula), CD34 es de gran utilidad para reconocer y aislar HSC. Las HSC purificadas generalmente care- cen también de proteinas de superticie, como CD38, que suelen hallarse en células maduras de la médula ‘6sea; por tanto puede decirse que las HSC son CD34* CD38". Las HSC constituyen s6lo 0.01% del total de células de la médula 6sea en el adulto, aunque son més abundantes en hfgado fetal y sangre del cordén umbilical. En los adultos, las HSC pueden ser induci- das para que abandonen la médula 6sea e ingresen a la circulaci6n periférica a través de ciertos tratamientos hormonales; estas HSC circulantes “movilizadas” se estudian de manera exhaustiva para utilizarse en el transplante clinico de médula 6se Las HSC son células pequefias atin no descritas morfoldgicamente y que poseen nicleos redondos y citoplasma escaso, Varian notablemente en cuanto a si capacidad para proliferar y diferenciarse en células he- matopoyéticas maduras (figura 1-4). En un momento dado, alrededor de 25% de las HSC progresan activa- mente mediante mitosis, aunque a velocidades muy variables —las HSC de la médula ésea adulta prolife- ran lentamente, en el higado fetal Io hacen de manera muy répida—. Todo el reservorio (poo!) humano de HSC probablemente se renueva en varios meses. Pues- to que el niimero total de HSC del organismo normal- ‘mente permanece constante, una porcién de sus cétulas hijas se debe someter a diferenciaci6n y convertirse asf a tipos celulares maduros. Ain se desconocen los facto- res que controlan esta “decisiGn” de compromiso de Jinaje celular para cada HSC en particular; sin embar- g0, queda claro que tanto la autorreplicacién de las HSC como su capacidad para producir células diferen- ciadas dependen de factores de crecimiento hormona- les Hamados eitocinas; éstas conforman un grupo diverso de polipéptidos, secretadas tanto por células hematopoyéticas como por células no hematopoyéti- cas. Muchas citocinas ejeroen efectos especificos sobre el crecimiento, diferenciaci6n, supervivencia o funci6n de las células sanguineas. Existen diferentes clases de citocinas (capitulo 10); la mayor parte de aquéllas co- nocidas como reguladoras de la hematopoyesis perte- necen a subgrupos denominados factores estimulantes de colonias (CSF; del inglés, colony-stimulating fac- tors) 0 a las interleucinas. Las citocinas que tienen la capacidad para regular a las HSC incluyen al factor de crecimiento de células progenitoras (SCF; del inglés, stem cell growth factor), ligando FI, interleucinas 6 (IL-6) y 11 (IL-1). Estas y otras citocinas se producen en las células hematopoyéticas y del estroma de la mé- dula 6sea como respuesta a estimulos ambientales (p. ¢j., anemia 0 infeccién) y cuyo objetivo es regular la proliferacién y diferenciacién de las HSC. Adems de Ja autorrepticacién o compromiso de linaje celular (di- ferenciacién), las HSC cuentan con una tercera opcién para mantener niimeros totales constantes de su pobla- ©26 75% do HSC o, © ™ 25% de HSC ‘enG; 7 eC Autorrenovacion J e | nea cellar Regreso | alareserva —_Diterenciacén deHSC” —alineas coblares enreposo —* "especticas| Figura 1-4. Crecimiento y diferenciacién de céiulas progeni- toras hematopoyéticas (HSC). Las células se encuentran ‘normalmente inactivas en términos de mitosis (es deci, se encuentran en fase Gy del ciclo celular), pero entran en mito- sis (a través de la fase G;) con cierta frecuencia cuando se someten a la influencia de citocinas u otros estimulos del ‘medio. Las células que ingresan al ciclo tionen tres dastinos potenciales final rreplicacion, iferenciacién o muerte (apoptosis). En los ratones, apenas 25% de las HSC se encuentran normaimente dentro del ciclo celular en cual- quier momento. Cada una de ellas dura alrededor de 3 a 6 dias dentro del ciclo; es asi que la poblacién completa de HSC cumple con su ciclo celular cada 60 dias. No se cono- cen los porcentajes exactos de céiulas en ciclo que sutren autorrenovacién, diferenciacién o muerte. cin, Esta opcién —muerte celular 0 apoptosis— se ‘encuentra disponible para todos los tipos de células hematopoyéticas y se tratard més adelante. Para la medicina clinica tendrfa un gran valor el acceso a un entendimiento mucho més completo de la biologfa de las HSC; muchos estados patolégicos (p. ¢j., leucemia o SIDA) implican un dafio a la médula sea y alteraciones de la homeostasis de las HSC, como sucede en muchos tipos de quimioterapia contra el cfincer. Mas atin, 1a capacidad para introducir genes nuevos de manera permanente en las HSC —aunque todavia no se practica— podria ser més adelante un medio de terapia génica para curar trastornos heredi- tarios. De hecho, la esperanza para desarrollar esta te- rapia génica ya orienta una gran parte de la investigacién cientifica actual dentro del campo de la biologta de las HSC. 8 * Inmunologia basica y eltnica Los progenitores asignados a la linea, los descen- dientes de las HSC, se definen como aquellas células cuyos descendientes incluyen algunos tipos de células sanguineas maduras, pero no todos ellos. Con frecuen- cia se subclasifican ya sea como “progenitores comple- tamente asignados”, que dan origen a s6lo un tipo celular particular, o “progenitores multipotenciales”, que pueden generar dos 0 més. Un ejemplo de estas ‘ltimas es el progenitor de granulocitos y monocitos, que da origen tanto a neutr6filos como a monocitos (figura 1-1). Como estos progenitores proliferan con facilidad en cultivos de tejidos son comparativamente féciles de estudiar experimentalmente, y es con base en estos cultivos de oélulas que se ha obtenido la mayor parte del conocimiento de las células progenitoras hu- ‘manas, Por ejemplo, cuando una poblacién mixta de ccélulas de 1a médula 6sea se cultiva como una suspen- sin en agar o algiin otro medio semisélido, en presen- ciade citocinas espeefficas, unas cuantas proliferan para producir colonias multicelulares pequeiias constitui- das por uno 0 mas tipos de células maduras. Tales expe- rimentos se llaman aniilisis de formacién de colonias y las propias progenitoras a menudo se conoven como ‘unidades formadoras de colonias (CFU; del inglés, colony forming units), Con el uso de estos anilisis se ha observado que citocinas individuals promueven el crecimiento de tipos especificos de progenitoras; por ejemplo, un CSF llamado eritropoyetina (EPO) aumen- ta la produccién de colonias de eritrocitos; la interleu- cina-5 (IL-5) favorece a las colonias de eosinstilos; y el GM-CSF promueve colonias que contienen tanto neu- trofilos como macrétagos (ya sea de poblaciones de HSC 0 mixtas de médula 6sea). Las progenitoras de todos los tipos representan juntas menos de 1% de las células de la médula sea, y las progenitoras por completo asignadas son mas ‘abundantes que las variedades multipotentes. Aun- «que son raras en comparacién, estas progenitoras de la meédula 6sea son las celulas originarias de las diversas, vatiedades comunes de ciincer conocidas como leu- cemias —que son poblaciones malignas de leucocitos provenientes de una linea hematopoyética particular— que inundan las cavidades de la médula 6sea y la san- ae periférica, y resultan de la proliferacién excesiva de los descendientes de una célula fundadora tinica. La mayor parte de los tipos de células maduras en la meédula ésea, a pesar de su mayor abundancia, no pue- de dar origen a leucemias, en parte debido a la pérdida de su capacidad de proliferar. Aungue es comin imaginarse que la hematopoyesis se realiza en un ambiente Ifquido que semeja a la sangre, con progenitoras que responden de manera importante (Capitulo 1) acitocinas solubles similares a hormonas, éste en reali- dad no es el caso en absoluto, Es més preciso considerar la médula 6sea como un tejido solide en el cual se desarrollan diferentes tipos de células hematopoyéti- as en sitios fisiolégicos distintos. Estos microambier tes son visibles en cortes histoldgicos de la médula 6sea, los cuales muestran un aspecto de parches de focos microscépicos, cada uno dedicado a la produc- ci6n de un tipo celular particutar (figura 1-5). El mi- ccroambiente de la médula dsea se establece y mantiene por las células del estroma medular. Dentro de cada ‘microambiente el contacto de las células entre sf con protefnas y otras sustancias que constituyen la ma- triz.extracelular (MEC) facilita considerablemente Ja divisidn y diferenciacién celular. La fisiologia de estos microambientes de la mé- dula dsea se puede estudiar en sistemas artficiales, Mamados cultivos a largo plazo de la médula dsea Figura 1-5. Microambionte de la médula ésea. A: Vatiacio- ‘nes regionales en la actividad hematopoyética demostradas, por histologia. Este corte de una porcién de una cavidad ‘meduiar,tefido con hematoxiina y eosina, muestra una zona, de células mieloides predominantes (fechas oscuras) llan- ‘queada en un lado por una trabécula de hueso (TH) y, por el ‘tro por una zona predominante en células ertroides (le- chas claras). (Contribucién de Susan Atwater) (continua. Bases bioldgicas de las células sanguineas + 9 se a Célula estromética do la médula és0a do adhesién (intogrinas, aps. CD34, CD44, ect) de expansion mislolde Figura 1-6. (Continuacién.) B: Modelo del establecimiento de microambientes medulares. Las células progeritoras hematopo- yétieas (HSC) plurpotonciales autorrenovadoras y los progeritores asignados a una linea, se sitdan en nichos medulares bbasados en la expresién de moléculas de adhesion de superfcies como las integrinas, CD34 y CD44, Distntas regiones de la rmédula actian como nictos para la expansion de las células mieloides o ertroides basada en la expresion de ctocinas unidas ‘la superficie colular (p.¢). factor 1 estimulante de calorias [CSF-1] 0 factor 1 de oélula progeritora (SCF-1}) en oéiulas ‘estromdticas, 0 debido al depésito localizado de tales citocinas en la matriz extracelular (MEC). (CLPMO), en los cuales crecen células progenitoras ‘hematopoyéticas en combinacién con células del es- ‘roma medular, componentes de la MEC y otros facto- res, Las condiciones de estos cultivos se pueden utilizar ppara dar soporte al crecimiento y diferenciacin soste- nido de las cétulas ya sea mieloides o linfoides. Los estudios realizados con estos cultivos demuestran que Ia hematopoyesis no s6lo depende de citocinas especf- ficas sino también de un grupo de macromoléculas de la superficie celular, conocido como moléculas de adhe- sién, las cuales permiten que tipos distintos de células se adhieran de manera estable entre s{o.ala MEC. Entre los tipos principales de moléculas adhesivas en las células progenitoras hematopoyéticas se encuentran integrinas, selectinas y diversas variedades de CD44. Cada una de estas clases reconoce y se fija a ligandos 10 + Inmunologia basica y clinica (Capitulo 1) especificos que se presentan ya sea en las cétulas del estroma de la médula 6sea o en la MEC (cuadro 1-1). Las integrinas son un grupo de protefnas hetero- diméricas, cada una constituida por polipéptidos de cadena ay B. Hay al menos 17 cadenas a distintas y 8 B de integrinas, y se pueden relacionar en diversas combinaciones para producir dimeros con propieda- des de unin especificos que se expresan en tipos ce- lulares distintos. Por ejemplo, los progenitores hematopoyéticos se expresan principalmente en di- meros a4B1 y a5B1. Las integrinas se fijan a una di- versidad de protefnas de la MEC, asf como a las moléculas de adhesin no integrina, como la molécu- la de adhesién de célula vascular 1 (VCAM-1; del ingles, vascular cell adhesion molecule 1) localizada cen la superficie de la célula del estroma. Estas interac- cones permiten que los progenitores se fijen de ma- Cuadro 1-1. Proteinas de adhesion seleccionadas y sus ligandos Protenae do Tigandos adhesion principeles: Integrins 'MEC y proteinas de superficie coher Familia B1 aipla291; | Colégenas, lmnina a6B1 41, a5 21 Fibronectina, colagena, Taminina VOAMS Familia B2 al p2 Fibrinégeno, ICAM-1, ICAM-2. aMp2 Fibrinégeno, ICAM-1, proteina_ Go complomento C3 aXP2_ Fibrinégeno Familia BS exp \vizonectin,trombospondina, ceteopontina Setecinas! Fsidioe de cerboTiaioe Gua oo Greve on varias mones de suporicle colar y ores mo ideal Lesoleaina [oD GyCAM, MASCAM y cues E-solecina — ouae Prselectna __|PSGL-1 eee “Abrevatiras: MEC = maltz extaoeluar, VOAN-1 = moleoula de ad- hesién collar vascular 1: ICAM-1, CAM+-2 = moléculas de achesién intrceluler 1 y2; GlyCAM-1 =moldcula glucoslada de adhesion do ‘éluia 1; PSGL-1 = Rando de glucoprotana de selectna Pt. * Los igandos de selectina iicluldos aqu! son las mucinas prncipa- lee y otras macromolécules que levan modticaciones especticas 4 carbohidrales reconocidas por coda salectina y que actin ‘como sus igandos principles in vivo. 2 CLA denota una famiia no bien caracterizada de protoinas do ‘supericie en linfoctos cutanoos. * Se producen milpis isofomas de CD44, con aridedes variables ‘ara cferarte igandos, por las opciones de spicing ahemtvo de RNA nera firme al estroma de la médula ésea y son las res- ponsables del secuestro de las células progenitoras en los microambientes apropiados de la médula 6sea. Por ejemplo, cuando se administran a mandriles molécu- Jas que interfieren con el enlace por la cadena BI de la integrina, se liberan cantidades grandes de progenito- res hematopoyéticos de la médula sea a la circula- cién periférica. El contacto de una integrina con su ligando también transmite una sefial al interior de 1a célula que expresa integrina, y esta sefial puede esti- mular directamente su crecimiento u otras activida- des. Como resultado, los reactivos que bloquean in vitro el enlace del ligando por cadenas de integrina a4 0 Bl, provocan que los progenitores no s6lo se disocien del estroma sino también cesen su prolifera- cin; a las integrinas B11 también se les implica en dirigir la migraci6n de las HSC desde el mesénquima del saco vitelino al interior del higado fetal durante la embriogénesis y, subsecuentemente, de las HSC del higado fetal a la médula dsea. Las selectinas son una clase de protefnas de adhesién que reconocen resi- duos de oligosacéridos especificos llamados mucinas Jas cuales se muestran sobre las glucoprotefnas de la superficie celular. El témino mucina se refiere a cual- ‘quier protefna glucosilada de manera intensa formada por un polipéptido alargado que contiene muchos re- siduos de serina y treonina los cuales actéian como sitios de enlace para las cadenas laterales de los carbo- hidratos. EI nombre de selectinas deriva del témino lectina, que se refiere a toda protefna que se fijan a grupos aziicar especificos; asf, éstas son tan s6lo uno de los muchos tipos diferentes de protefnas lectinas. Estas selectinas se unen principalmente a residuos de anicar en las cadenas laterales de la mucina, aunque también pueden contribuir a reconocer las caracteris- ticas del armazén del polipéptido. Un ejemplo de una mucina es el marcador CD34 de la superficie de HSC ‘que actiia como un principal ligando para la L selecti- na, que se encuentra en todos los leucocitos maduros. (Como se mencion6 previamente, CD34 se localiza en ciertas células no hematopoyéticas, incluyendo endotelio vascular y estroma, asf como también en las HSC). Las células progenitoras y el estroma de la mé- dula sea expresan varias combinaciones de selecti- nas y mucinas, las cuales median las interacciones de célula a cétula, La importancia de estas interacciones mediadas por carbohidratos se ilustra en el hallazgo de que la adicién de oligosacéridos sintéticos (que interferirfan de manera competitiva con el enlace) a los CLPMO inhiben con firmeza la divisin y diferen- ciacién celular hematopoyética La proteina CD44 de la superficie celular puede presentarse en diversas variedades que difieren en sus regiones extracelulares de enlace del ligando (y por tanto en sus especificidades de fijacién) como resul- tado de las opciones splicing alternativo del RNA. © torial EI Manual Moderne Foca eden eo io, Bases biologicas de las células sanguineas * 11 Las células hematopoyéticas progenitoras expresan Ja variedad més trunca del CD44, la cual une al dcido hialurdnico, un glucosaminoglucano abundante que se encuentra en la MEC. Los compuestos que interfie- ren con este enlace bloquean la proliferacién de las, ccélulas hematopoyéticas en los CLPMO. Por tanto, una amplia variedad de interacciones adhesivas, tanto de célula a célulla y de célula a MEC, ¢s critica para la hematopoyesis. Pueden observarse interacciones anormales de los progenitores hemato- poyéticos y los componentes de la MEC o las células del estroma, en muchas enfermedades que incluyen una hematopoyesis anormal. Por ejemplo, las células ‘malignas en ciertos tipos de leucemias, en particular las originadas en células mieloides, con frecuencia muestran una adhesin significativamente disminui- daa las proteinas de la MEC y a las células del estro- ma. Por lo contrario, las células del estroma de los pacientes con leucemia producen citocinas y compo- nentes protefnicos de la MEC anormales. Como se trataré en los capftulos 2 y 3, todas estas ‘moléculas de adhesién—selectinas, integrinas y CD44— también contribuyen a la guia de migracién de las célu- Jas hematopoyéticas maduras en todo el organismo. ‘Ademés de proporcionar las moléculas adhesivas y la MEC apropiadas para las o¢lulas progenitoras, las <élulas del estroma de la médula dsea también sinteti- zan y expresan una cantidad abundante de las citoci- nas necesarias para la proliferacién hematopoyética (cuadro 1-2). Algunas de éstas no s6lo se secretan sino también se expresan como protefnas enlazadas a mem- brana que permanecen unidas a la superficie de la oé- lula del estroma. Gran parte de la evidencia sugiere {que estas citocinas unidas a la membrana pueden tener una actividad biolégica mucho mayor sobre los pro- genitores hematopoyéticos que las variedades secreta- das, presuntamente debido a que la concentracién eficaz de la citocina es mucho mayor en la superficie dela célula del estroma. Ademis, los contactos adhesi- vos fuertes entre los dos tipos de células prolongan la interaccién mucho més débil de una citocina unida a Ja membrana y su receptor en la célula hematopoye ca. De modo similar, la IL-3, el GM-CSF y otras citoci nas se fijan de manera fuerte a glucosaminoglucanos y ‘otros componentes de la MEC, lo cual las inmoviliza, ‘aumenta sus concentraciones locales y leva a un gra- do méximo su disponibilidad para las células hemato- poyéticas. Es posible que la secrecién localizada de citocinas de las células del estroma a la MEC desem- peffe una funcién en delinear microambientes especi- ficos dentro de la médula 6sea, CITOCINAS HEMATOPOYETICAS, Y SUS RECEPTORES Efectos de las citocinas en la hematopoyesis Los progenitores hematopoyéticos dependen de una diversidad de citocinas para controlar su crecimiento y diferenciaci6n. Estas incluyen tipos distintos de CSF e interleucinas, de los cuales cada uno acttia sobre tipos celulares especificos para promover o inhibirtipos par- ticulares de respuestas. En el capitulo 10 se presenta una exposicién detallada de citocinas individuales; por el momento, se atiende a los principios generales de la Cuadro 1-2. Efectos especificos de las citocinas hematopoyéticas sobre las principales lineas celulares* Progenitores atectados. Citocina Fuente principal Multilineas Ertroide, micloide, megacariocto | IL-3 Linfocites T activados Mieloide, megacariocito __| GM-CSF Células estromaticas, macrétagos activados Con restriccién de lineas Granulocito G-csF Células estrométicas, macrétagos activados Monocito M-CSF (= CSF -1) | Células estromaticas, células endoteliaies, macréfagos activados: Eosinéflos Ls Linfocitos T activados, células cebadas Entroide EPO Epitelio del ritén Megacariocito TPO Células estromaticas, higado Linfoide We Linfocitos T activados ‘Sinérgicos “Todas las lineas | SOF Células estrométicas, células endoteliales, hepatocitos IL-6 Fibroblastos, células endoteliales, células | estromaticas, macréfagos activados i] | Prdcticamente todos los tipos celulares Ligando Fit-3 Céiulas estromaticas “Abroviaturas: = intefeucina; GM-CSF = factor estimuianto de colonias de granulocios macréfagos: G-OSF facor estmulante do colorias de granuiocios; M-CSF = factor estimulante de colonias de monocitos; EPO m erropoyetina; TPO = rombopoyetina; SCF = factor de cSluas progeniores(células tao). * Las propiedades de la mayor parte de estas ctocinas se considera detaladamonta on ol capitulo 10. 12 * Inmunologta bdsica y clinica (Capitulo 1) acci6n de la citocina segtin se ilustra por sus efectos en la hematopoyesis. En términos generales, las citocinas que influyen sobre la hematopoyesis se pueden dividir en tres cate- gorfas (cuadro 1-2): 1) las que actian sobre progenito- resmultipotenciales,2) las que actian sobre progenitores asignados a una linea y 3) las que tienen poco efecto en sf, pero aumentan o inhiben en grado muy notable los efectos de las citocinas precedentes. Sin embargo, estas divisiones no son absolutas, y muchas citocinas pue- den asignarse de manera apropiada a més de una cate- gorfa. Por ejemplo, el GM-CSF da soporte a la proliferacién tanto de progenitores multipotenciales como de precursores asignados a la formacién de mo- nocitos. De manera similar, la trombopoyetina (TPO) contribuye al crecimiento y supervivencia de las HSC, aunque también promueve la formacién de plaquetas. Ciertas citocinas se pueden sustituir entre sf; por ejem- plo, la administracién de dosis grandes ya sea de IL-3 0 GM-CSF pueden sostener la proliferacién de las HSC in vitro. Por tanto, es importante reconocer que los efec- tos de las citocinas a menudo son redundantes o se so- breponen unos con otros. Ademés, muchas citocinas que influyen la hematopoyesis también pueden afectar Jas funciones de las células sangufneas completamente diferenciadas, El GM-CSF, por ejemplo, es un regula- dor importante de las actividades defensoras de los neu- tr6filos maduros (capitulo 2). De manera similar, la interleucina-2 (IL-2) promueve el desarrollo de los lin- focitos, y también el de muchas de sus funciones pro- tectoras (capitulos 3 y 4). En vista de esta complejidad es mejor considerar que las citocinas actiian en una red interactiva de co- laboracién. Esto hace dificil (y a veces conduce a error) asignar funciones tinicas a cualquier citocina indivi- dual, en particular en el huésped sano. Sin embargo, se tienen indicios sobre los efectos predominantes de las citocinas por los experimentos en animales gené- ticamente modificados para carecer de una citocina particular. En la mayor parte de los casos estos estu- dios muestran que la ausencia de una o varias citoci- nas tiene un efecto minimo sobre el desarrollo de las células hematopoyéticas, pero a menudo un efecto ‘més pronunciado en ta funcién del leucocito maduro, Por ejemplo, los ratones deficientes en GM-CSF mues- ‘tan disminuciones s6lo de orden menor en la produc- cién de células mieloides, pero los neutréfilos que producen son disfuncionales. ‘Aunque durante mucho tiempo se consider que citocinas especificas actuaban al inducira las HSC y a los progenitores a diferenciarse a lo largo de cierta via, la evidencia favorece hoy dfa otro punto de vista. En vez de esto, parece que cada célula est4 predis- puesta intrinsecamente hacia una u otra linea (elegida en apariencia al azar), pero es incapaz de proliferar, 0 aun de sobrevivir, a menos que estén presentes las citocinas apropiadas para esa Ifnea. En otras palabras, las citocinas no dirigen a las células a una via particular sino, en vez de esto, actian como factores de crecimien- to especffico de una linea y factores de supervivencia. Por tanto, cuando se priva a las células progenitoras de una citocina esencial, éstas dejan de crecer y @ menudo mueren; realizan activamente suicidio me- diante un proceso Hamado apoptosis (véase después). Por otra parte, los progenitores manipulados genéti- camente de manera tal que no puedan sufrir apoptosis continéan su crecimiento y diferenciacién a lo largo de una Ifnea particular, aun cuando se retire la citoci- na, lo cual implica que el estimulo de diferenciacién de cada célula esté programado en forma intrinseca. El concepto de que el compromiso de linea celular es un proceso estocéstico (es decir, azaroso) y que una funcién principal de las citocinas es promover la su- pervivencia, més que inducir la diferenciacién celu- lar, explica el porqué tantas citocinas parecen utilizar muy pocas vias de transduccién de seffales, tal como se describird en la siguiente secci6n. de citocinas y transduccién de las sefiales Las funciones sobrepuestas de as citocinas reflejan en gran medida las propiedades de los receptores de 1a superficie celular a los cuales se unen. Todos los recep- tores de citocinas funcionan como complejos multi- protefnicos constituidos por dos © més polipéptidos integrados ala membrana llamados subunidades (figu- a 1-6). Una subunidad clésica de polipéptido tiene un dominio extracelular participante en el enlace de la citocina, una regién transmembranal y un dominio in- tracelular (lamado también cola citoplésmica) impti- cado en la transduccién de la sefial, la cual consiste en los eventos moleculares que transmiten seftaes al inte- rior dela célula c inducen respuestas celulares especifi- cas cuando el receptor une a su ligando de citocina apropiado. Algunos receptores (tales como EPO-R) ac- tan como homodimeros de un solo tipo de subunidad; otros (p.ej., GM-CSFR; del inglés, GM-CSF receptors) funcionan como heterodtmeros y aun otros (por ejem- plo, IL-2R) como heterotrimeros. En general, aunque las unidades preformadas estin presentes sobre la su- perficie celular en todo momento, no se ensamblan en un complejo receptor completo hasta que se une la ci- tocina apropiada. Es el ensamble dependiente del li- ¢gando del complejo receptor lo que inicia los eventos intracelulares en la transduccién de la seftal. La mayor parte de los receptores de citocina per- tenece a una familia de protefnas llamada familia del receptor de hematopoyetina. Todos los miembros de esta familia tienen varias caracterfsticas en comin que incluyen dominios extracelulares los cuales com- parten residuos comunes de aminoécidos en posicio- (© Batortal 1 Manual Moderne Feces trict ou te Bases bioldgicas de las células sangutneas * 13 Familia de recoptores de trosina cinssa Familia de receptores de hematopoyeting a Dominios Cadena a Cadena a Cadena ye de cinasa (especitica) (©specitica) (compariida) Cadena B U {espectica) Cadena Be (compartida) LSA csFAR Eritropoyeting- 1L-5A SCF-R ‘Trombopoyetina-R -- GM-CSFR Lar Figura 1-6. Familias de receptores de citocina. El receptor de la familia de tirosina cinasa se caracteriza por la presencia de dominios de tirosina cinasa (cuadréngulos de color) dentro de la porcién intracelular de la proteina receptora, Los eceptores de hematopoyetina carecen de dominios de tirosina cinasa, pero las regiones extracelulares comparten resi ‘duos conservados de cistefna (linea gruesas) y la socuencia motivo TrpSerXTrpSer (Iineas delgades), en las cuales X 88 cualquier aminodcido. Los receptores de hematopoyetina pueden consttuirse por 1, 2 03 cadenas de polipéptidos. Al pie ‘se presentan progenitoras; = Interleucin nes clave y que se pliegan en una estructura tridimen- sional similar constituida por 14 tiras B antiparalelas. Cada receptor est constituido por una cadena a y una B; la cadena a determina la especificidad de en- lace de la citocina, pero también se requiere la cade- na B para una afinidad maxima en el enlace. Los receptores triméricos, como el IL-2R, también pue- den incluir una subunidad y. Como se muestra en la figura 1-6, muchos de estos receptores comparten subunidades; por ejemplo, IL-3R, IL-SR y GM-CSFR utilizan una cadena B comin. Estas subunidades com- partidas son causantes en parte de las funciones so- brepuestas de muchas citocinas, pues permiten que receptores con diferentes especificidades de ligando desencadenen eventos de sefializacién idénticos den- tro de una célula, Unida de manera no covalente a la cola citoplis- mica de la mayor parte de las subunidades receptoras de hematopoyetina se encuentra una enzima citoplés- mica con actividad de protefna tirosina cinasa (PTK; del inglés, protein tyrosine kinase), o sea, una protef- na con la capacidad de catalizar la fosforilacién de los residuos de tirosina en otras protefnas. La fosforila- mplos de cada tipo receptor. Abreviaturas: CSF = factor estimulante de colonias; SCF = factor de células GM-CSFR = factor R estimulante de colonias de granulocitos-macrotagos. ci6n, ya sea en la tirosina o en las serinas y treoninas, es un mecanismo comin de regulacién de la funcién rotefnica; de hecho, muchas de las PTK deben auto fosforilarse antes de volverse activas. Cuando una ci- tocina se une, las subunidades componentes de su re- ceptor se aproximan fisicamente entre sf, junto con su PTK relacionada en el citoplasma. Los agrupamien- tos de PTK permiten que estas enzimas se fosforilen y activen entre sf, as{ como a otras protefnas en el cito- plasma. Esta activaciOn de la PTK es el primer paso en Ja transducci6n de la sefial citoplésmica por todos los receptores conocidos de citocina. Es interesante que los pocos receptores de citocina (CSF-IR y SCF-R) no pertenecientes a la familia de receptores de hema- topoyetina usan una estrategia un poco distinta para alcanzar el mismo resultado: las subunidades de ‘estos receptores tienen actividad enzimética PTK in- trinseca en sus dominios citoplésmicos, y estos re- ceptores PTK se activan de manera similar cuando se aproximan las subunidades. En cada caso el enlace del ligando hace que las subunidades del receptor de citocina se relacionen entre sf, lo cual desencadena la actividad de la PTK en el citoplasma e inicia la trans- 14 + Inmunologta bésica y clinica (Capitulo 1) ducci6n de la sefial. Como se expondré en capftulos ulteriores, este mismo principio también se aplica a otros tipos de receptores de la superficie celular. La secuencia de eventos que se produce después de la activaci6n de la PTK y conduce a respuestas celu- lares especificas varian entre distintas citocinas, recep- tores y tipos celulares. Quizé las vias de seftalizacion ‘mejor caracterizadas son las que afectan a la prolifera- cién celular o modulan la transcripcién de genes parti- culares. Después del inicio de la actividad de la PTK muchas de estas sefiales se transmiten por lo comiin al miicleo a través de tres vias principales, llamadas via dependiente de Ras, via Jak-Stat y via del factor nu- clear kB(NF-xB) (figura 1-7). Via de sefializacion dependiente de Ras La via dependiente de Ras puede desencadenarse por diversos receptores de citocina, asf como por ciertas moléculas de adhesién y por otros receptores de su- perficie, cuando entran en contacto con los ligandos apropiados. El seffalizaciGn en esta via se puede ini- ciar por protefnas citosdlicas Hamadas cinasas de la familia Sre, cuyo nombre se debe a que éstas tienen regiones de homologfa de secuencia con la oncopro- tefna Sre. Estas cinasas similares a Src contienen do- minios de protefnas especializados lamados dominios de SH2 (por regiGn 2 de homologia de Src), los cuales les permiten fijar otras protefnas que con- tienen residuos fosforilados de tirosina. Cuando un receptor de citocina une al ligando, las subunidades del receptor se fosforilan y pueden unirse de inmedia- to por una cinasa de la familia Src, Esta interaccién conduce al enlace de otras proteinas citoplésmicas, de tal manera que en la cara interior de la membrana celular se forma un complejo de seftalizacién de com- ponentes muiltiples. Este complejo activa luego pro- tefnas de la familia Ras, cada una de las cuales tiene actividad intrinseca de GTPasa. El paso de trifosfato de guanosina (GTP; del inglés, guanosine triphos- hate) a difosfato de guanosina (GDP; del inglés, gua- nosine diphosphate) pot las proteinas de la familia Ras induce un cambio estructural que de algin modo desencadena la activaci6n de la cinasa Raf (vfa de interacci6n directa de GTP-Ras con Raf). Esto, a su vez, activa las proteincinasas lamadas Mek y a la proteincinasa relacionada con mitosis (MAPK; del inglés, mitosis-associated protein kinase), que se fos- forilan y activan entre sf en secuencia, Una vez activa Ja MAPK migra al interior del niicleo donde fosforila a las proteinas reguladoras de la transcripcién contro- ladoras de genes especfficos. Entre los efectos de la activaci6n de MAPK se encuentra el aumento de la proliferacién celular (véase después), activacin de genes y cambios en la organizaciGn citoesquelética que promueven la migracién y la funciGn de las célu- Jas hematopoyéticas. De hecho, la via Ras es mucho més complicada que lo que podrfa sugerir la explicaci6n anterior. Por ejemplo, hay cuando menos tres formas distintas de MAPK que se expresan por varios tejidos. La activi- dad de componentes individuales de la via Ras tam- bién puede aumentarse 0 inhibirse por otros factores de seftalizaci6n en las células. Ademés, la sefializa- cin a través de la via Ras también puede afectar las funciones celulares sin importar la via de la MAPK. Entender cOmo es que todas estas complejas interac- ciones resultan en respuestas celulares especificas es objeto de intensa investigacién. Via de sefalizacién Jak/Stat Quizé el adelanto reciente més excitante en el campo del seftalizacién por la citocina ha sido la dilucida- cin de la via Jak/Stat. La familia de la cinasa Janus (Jak) consta de cuatro enzimas conocidas (Jak, Jak2, Jak3 y Tyk2), cada una de las cuales se relaciona de ‘modo especifico con las colas citoplésmicas de una o més subunidades receptoras de citocina. Por ejemplo, la IL-2R se relaciona tanto con Jak1 como con Jak3, mismas que unen sus subunidades a y y, de modo respectivo, El enlace de la citocina aproxima a las subunidades del receptor y permite que las protefnas Jak se fosforilen y activen entre sf. Los sustratos pri- arios de los Jak activados son una familia de facto- res de transcripci6n lamados protesnas Stat (del inglés, signal transducers and activators of transcription, © transductores de la sefial y activadores de transcrip- ci6n). Las proteinas Stat contienen dominios SH2 y por tanto se reclutan a la vecindad de un receptor ac- tivado cuando sus cinasas se vuelven activas. Como consecuencia los factores Stat se fosforilan y esto hace que se dimericen y enseguida se transladen al interior del nécleo, donde actian para promover directamente la expresién de genes especificos. Hay cuando menos siete protefnas Stat conocidas (Ilamadas Stat! a Stat7), cada una de las cuales actia sobre genes distintos. No existe evidencia de que alguna Jak individual actie preferencialmente sobre una Stat particular. Por tanto, los genes activados en respuesta a una citocina dada son determinados principalmente por la combinacién de subunidades receptoras y los factores Stat expresa- dos por la célula respondente. Estudios recientes revelaron otro enigma dentro de la complejidad de ta via de seftalizaci6n Jak/Stat. Una clase de protefnas conocidas como supresores de la sefializaci6n mediada por citocinas (SOCS; del in- {glés, suppressors of cytokine signaling), parecen blo- 4quear esta via al fijarse e inhibir directamente las cinasas Jak. Existen hasta el momento ocho protefnas SOCS, algunas de las cuales (como SOCS!) parecen inhibir Bases biolégicas de las células sanguineas + 15 Mombrana cohar Kam || ona TNFR Grab ace LI csr-iR SY valet ake via Y (Len via Rae OG i nee Ges) JakStat ® C Doineo oo : / ‘Cambios en la expresin dol gon Figura 1-7. Vias dependientes de Ras, Jak/Stat y factor nuclear (NF}-xB de la transduccién de la sefialintracelular. En cada ‘caso la fijacion de ligando a los receptores de la superficie celular causa oligomerizacion y activacion de las tirosina cinasas Involucradas (flechas). En la via Ras, las sefiales comunicadas a través de las cinasas de la familia. Sic y una dversidad de proteinas adaptadoras (como Grb-2, que no se muestran) actvan al activar la proteina Ras GTPasa, que se ancla en la cara interior de la membrana plasmatica de grupos acil gras0sos (lineas onduladas). La via de Ras continua luego a través de la aclivacion secuencial de otras cinasas (incluyendo Raf, Mek y proteina cinasa relacionada con mitosis [MAPX]) y al final conduce a fosforlacion de factores de transcripcion en el nticieo. La via de Jak’Stat se inicia con fos‘orilacidn de las proteinas. Stat ctopiasmicas, lo cual hace que estas proteinas se dimericen, se trasiaden al interior del ndcieo y requien la expresidn del {gen al unirse al DNA. La activacién de la cinasa Jak se inhibe por la accién de supresores de proteinas de la familia de sefializacin mediada por citocinas (SOCS). La activacion de NF-KB se muestra aqu’ como una consecuencia de la estimu- lacion del factor de necrosis tumoral (TNF). EI tratamiento de células con TNF conduce a la trimerizacion del receptor de TTINFa ya su union con una gran vatiedad de proteinas adaptadoras (incluyendo TRAD, TRAF y RIP). Este complejo activa una via que lleva a la fosforilacién y degradacion de I-x8 permitiendo asi la migracién de NF-

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