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Inmunidad y Mucosas

CBCC6
Departamento de Inmunobiologa
Setiembre de 2016

Diferentes tipos de mucosas presentes en el organismo

Un adulto posee aproximadamente 400 m2 de superficie mucosa.


Esta superficie est densamente poblada con microorganismos
comensales y tambin patgenos.
Las mucosas disponen de mecanismos efectores de la inmunidad
innata y adaptativa diseados para hacer frente a estos desafos

Muertes anuales a nivel mundial por infecciones de mucosas

Inf. respiratorias agudas

(4 millones)

Diarreas

(1.8 millones)

Tuberculosis

(1.5 millones)

HIV

(2.9 millones)

Sarampin

(600.000)

Hepatitis B

(103.000)

Tos convulsa (coqueluche)

(294.000)

La mayora de las enfermedades infecciosas afecta directamente


o son adquiridas a travs de las mucosas gastrointestinales,
respiratorias y/o genitourinarias.

Generalidades del Sistema Inmune Mucoso


1. El sistema inmune de las mucosas representa el
componente ms complejo y numeroso a nivel celular de
todo el sistema inmune:
Se enfrenta a un conjunto de antgenos y
microorganismos mayor al encontrado en otros sitios.
Debe discriminar entre microorganismos patgenos,
la flora comensal y antgenos incuos presentes en
las protenas de la dieta.
2. En las mucosas existe una modulacin fina de la
respuesta inmune que tiene como objetivos:
Inducir tolerancia local frente a antgenos incuos
Generar una fuerte respuesta frente a
microorganismos patgenos
3. En la mucosa del intestino se concentran ms del 80%
de los linfocitos totales del organismo.

El sistema inmune mucoso del intestino es el ms estudiado

El epitelio intestinal compuesto de una nica capa de clulas epiteliales


separa el medio interno de la luz densamente poblada de microorganismos

Mecanismos que evitan el acceso de bacterias a la


superficie apical del epitelio
Flora comensal
Mucinas
Pptidos antimicrobianos
IgA secretoria
Descamacin epitelial
(1011clulas/da)
Continuidad del epitelio

Flora comensal:
Acta como barrera frente a los agentes infecciosos.

Estrecha relacin colaborativa a travs de millones de aos de


coevolucin.

Se adquiere luego del nacimiento y llega a densidades de 1012


bacterias/mL en el colon con aprox. 500 especies diferentes.

Flora comensal:
Principales Funciones.

Secreciones mucosas producidas por el epitelio.

Secreciones mucosas: 10-700 m.

Mucinas de alto peso molecular


(MUC1 a MUC8).

Producidas por clulas de Goblet

Presentan permeabilidad selectiva

Glucoclix (mucinas integradas a la


cara apical del epitelio + enzimas
degradativas)

1.

Dificultan el acceso de patgenos a


la clula epitelial
2. Bloquea receptores expresados por
los patgenos
3. Barre el patgeno al exterior

Secreciones mucosas producidas por el epitelio.


Dificultan el acceso de patgenos a la clula epitelial

Estrategias de patgenos para evadir la barrera mucosa.

Pptidos antimicrobianos producidos por el epitelio.


1. Los enterocitos y las clulas de Paneth secretan
constitutivamente pptidos antimicrobianos que quedan
embebidos en el mucus.
2. La unin de PAMPs a TLRs epiteliales incrementa
notablemente su produccin.
3. Los pptidos antimicrobianos comprenden
Defensinas
Catelicidinas
4. La lisozima es una enzima que hidroliza peptidoglicanos de la
pared celular bacteriana.
5. La lactoferrina se une al hierro privando a los
microorganismos del mismo; tiene tambin un efecto ltico
directo y activa a neutrfilos, macrfagos y clulas NK.

Continuidad del epitelio como barrera

Unin estrecha o znula occludens


(ocludina y claudinas) responsables
de la polaridad del enterocito
Unin adherente o znula
adherens (E-cadherina y bcatenina)

Desmosoma o mcula adherens


(desmocolina y desmoglena)

TNF- e IFN- relajan las uniones estrechas incrementando su permeabilidad.


IL-10 y TGF- incrementan la resistencia al pasaje de macromolculas.

Las clulas epiteliales se activan por contacto con


microorganismos a travs de sus TLRs
El patrn de expresin de TLRs por el enterocito presenta
las siguientes caractersticas particulares:

Es baja en condiciones basales (ausencia de infeccin)

TNF- e IFN- aumentan expresin de TLR4

IL-4 e IL-13 la disminuyen

TLR3, 4 y 5 se expresan preferencialmente en la


membrana basolateral de los enterocitos (se
encuentran con su ligando si la continuidad epitelial est
comprometida)

La funcionalidad de TLRs tambin est polarizada,


estimulos va membrana apical no activan respuestas
proinflamatorias (si lo hacen va basolateral)

Mecanismos inmunitarios innatos que actan cuando


patgenos llegan a las clulas epiteliales.
1. Frente a una agresin infecciosa las clulas epiteliales
producen citoquinas y quimioquinas:
CXCL8 (IL-8): atrae neutrfilos al sitio de infeccin
IL-1 e IL-6: atraen leucocitos, estimulan fagocitos, activan
mastocitos.
GM-CSF: prolonga sobrevida de neutrfilos, eosinfilos,
monocitos y macrfagos
IL-7 e IL-15, promueve supervivencia y funcionalidad de
clulas T presentes en mucosas.
2. Macrfagos localizados en lamina propia:
alta capacidad fagoctica y microbicida
limitada capacidad de producir citoquinas y quimioquinas
inflamatorias
alta capacidad de producir factores de crecimiento usados
en la reparacin del epitelio lesionado.

Organizacin del Sistema Inmune adaptativo en las mucosas


El conjunto de linfocitos y estructuras linfoides en mucosas
recibe el nombre de MALT (Tejido Linfoide Asociado a las
Mucosas)
Comprende a:

GALT: tejido linfoideo asociado al tracto gastrointestinal


BALT: tejido linfoideo asociado al rbol bronquial
NALT: tejido linfoideo asociado al tracto nasofarngeo
Tejidos linfoideos asociados a glndula mamaria
Tejidos linfoideos asociados a glndulas salivares y lagrimales
Tejidos linfoideos asociados a rganos gnito-urinarios
Tejidos linfoideos asociados al odo interno

Localizacin de las diferentes poblaciones celulares en los


GALTs

Sitios Inductivos y Efectores en el GALT


Sitios

Inductivos: (estructuras donde los LT y B vrgenes se activan)


Placas de Peyer
Ganglios Mesentricos
Folculos linfoides aislados en la lmina propia

Sitios Efectores: (donde se ubican las clulas inmunes efectoras)


Epitelio
Lmina propia

Sitios Inductivos: placas de Peyer


Las Placas de Peyer son rganos linfoides secundarios que estn cubiertas por
un Epitelio Asociado a Folculos (FAE) que contiene clulas especializadas (M)

Las clulas M cubren del 10 al 20% de la


superficie de los FAE y su principal funcin
consiste en la translocacin de antgenos
desde la luz intestinal hacia la lmina propia

Las clulas M y su microentorno celular

Las clulas M tienen:

Alta capacidad endoctica

Escasa actividad degradativa en


el compartimiento endosmico

Glucoclix escaso

No expresan receptores de IgA

Estructura de las Placas de Peyer

Ingreso del Antgeno a los Sitios Inductivos y Efectores


Los antgenos pueden ingresar desde la luz intestinal a la lmina
propia por 3 mecanismos diferentes:
A travs de los enterocitos
A travs de las clulas M
A travs de prolongaciones de las clulas dendrticas

Ingreso de Microorganismos a travs de las clulas M

Algunos patgenos utilizan a las clulas M para establecer una


infeccin y diseminarse con rapidez

Las Clulas Dendrticas procesan y presentan los Ag a los


Linfocitos T vrgenes en el GALT

y determinan el perfil efector de las clulas T CD4+.

Clulas linfoides innatas (ILCs), se localizan en barreras mucosas.


Importantes en proteccin frente a patgenos y mantenimiento de la
homeostasis.
Activacin inapropiada causa procesos inflamatorios y autoinmunes.
Se agrupan en un linaje tipo citotxico (cNK) y otro tipo helper (ILC1s,
ILC2s, ILC3s).

La activacin de los LT vrgenes en el GALT induce patrones especficos


de migracin (homing) caracterizado por la expresin de:

integrina 47 (que une MadCam-1) y CCR9 (receptor de CCL25) lo cual


condiciona retorno a lmina propia de la mucosa intestinal

Integrina E7 (se une a E-cadherina) lo cual condiciona unin a clulas


epiteliales (linfocitos intraepiteliales, LIE)

Las clulas dendrticas determinan el perfil de homing de


las clulas T efectoras

Activacin de LT vrgenes en el GALT, su diferenciacin y


adquisicin de patrones de asentamiento diferenciales

Linfocitos Intraepiteliales (LIE): Propiedades funcionales

Primera lnea de defensa en el intestino

Exhiben actividad citotxica: destruyen clulas epiteliales


estresadas o daadas, preservando la integridad del epitelio.

Modulan la cintica de renovacin de clulas epiteliales

Secretan citoquinas antiinflamatorias que contribuyen al desarrollo


de mecanismos tolerognicos

Juegan un rol regulatorio en la tolerancia a antgenos dietarios

Fenotipo de los LIEs


TCR y CD8 (>80% TCR ) : CD8 efectoras / memoria convencionales
TCR y CD8 (<20% TCR ) : en ratn producen TGF-b e IL-10
TCR y CD8b (=60% TCR) :

reconocen MICA/B con el receptor NKG2D

TCR y CD8 (=40% TCR) :

no se ha definido an en el hombre

Las clulas dendrticas del GALT ponen en marcha


un conjunto de mecanismos tendientes controlar la
respuesta frente a microorganismos comensales y
antgenos dietarios
inducen la delecin o inactivacin
de clulas T contra estos
microorganismos y antgenos
Producen citoquinas antiinflamatorias: IL-10 y TGF-
inducen la expansin de LTreg
naturales
inducen la diferenciacin de
clulas T CD4+ en LTreg
inducibles

Modulacin de la respuesta T CD4+ en mucosa intestinal

TSLP linfopoietina
PgE2
Otros

RRPs

IL-10
TGF-

PAMPs

IDO
cido retinoico

Trends Immunol 29:41, 2007

TSLP

Inhibe produccin de IL-12 (Th1)


(linfopoyetina del Inhibe produccin de IL-23 (Th17)
estroma tmico) Estimula IL-10 y TGF-b

Activacin de LB vrgenes en el GALT

TGF-
Cel. dendrtica

IgA
La activacin del LB en el GALT lo condiciona a:
Cambiar de clase preferencialmente a IgA
Expresar molculas de homing especficas para
mucosas

Expresin de integrinas y receptores de quimiocinas que


regulan el homing de los plasmoblastos

IgA

Propiedades de la IgA secretoria


Caractersticas relevantes de
la IgA secretoria
Resistencia a proteasas
intestinales
No es efectora de
inflamacin
Una fraccin significativa
(20-40%) de la IgA
secretoria en mucosas
proviene de clulas B1 de
peritoneo

Mecanismos de proteccin por


IgA secretoria en las
mucosas
Neutraliza receptores virales
y bacterianos previniendo la
infeccin
Neutraliza toxinas
Inhibe la absorcin de
antgenos y alergenos
Inhibe las acciones
inflamatorias de anticuerpos
IgG e IgM
cc >1mg/ml en secreciones
mucosas

Switch a IgA promovido por TGF-, IL-5 e IL-10

Transporte de la IgA a travs del epitelio

IgM