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Inmunidad frente a patgenos

intracelulares
Fisiologa hematolgica e Inmunologa Bsica y Aplicada, CBCC6, Ao 2016
Depto. Inmunobiologa, Facultad de Medicina

Inmunidad frente a patgenos


Caractersticas Generales

El sistema Inmune distingue entre (micro)organismos patgenos de


los no-patgenos

La supervivencia y virulencia de patgenos dependen de su


capacidad para evadir o resistir la RI del husped

La RI desarrollada contra el patgeno puede causar lesin tisular

La defensa frente a MO est mediada por la inmunidad innata y


especfica (adaptativa)
La respuesta de la inmunidad innata determina la naturaleza de la
respuesta especfica

El sistema inmune es capaz de responder en forma diferencial frente a


diferentes agentes agresores

Patgenos intracelulares
1. Bacterias intracelulares
2. Virus

3. Parsitos protozoarios intracelulares


4. Hongos intracelulares
Caractersticas comunes a todos los
patgenos intracelulares

Los patgenos intracelulares pueden sobrevivir


dentro de los fagocitos

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Los Th1 son esenciales en la inmunidad contra


patgenos intracelulares

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Bacterias intracelulares

Ejemplos de
bacterias intracelulares

Salmonella

Legionella

Listeria

Shigella

Rickettsia

Chlamydia

Mycobacterium

Receptores de reconocimiento
de patrones

FUNCIN DE LA IL-12 e IFN en la defensa contra una


infeccin bacteriana intracelular

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Inmunidad innata que media la eliminacin


de bacterias intracelulares

Reconocimiento de PAMPs por


PRRs intracelulares
TLRs, CLRs, inflammasoma

Produccin de IL-12 que activa


clulas NK
Las clulas NK activadas
secretan IFN que activan a su
vez a los macrfagos y potencian
su capacidad ltica

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Inmunidad adaptativa que media la eliminacin


de bacterias intracelulares

Linfocitos Th1: contribuyen a la


diferenciacin de Linfocitos T
citotxicos (CTL) y activacin de
macrfagos
CTL que reconocen la clula
infectada y la destruye por
apoptosis

Th1

CTL

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Th1

Cooperacin de
clulas T CD4+
y T CD8+ en la
defensa contra
bacterias
intracelulares

Etapa de induccin de la respuesta CTL-CD8

1. Activacin de
Linfocitos T CD8 en
el ganglio
2. Diferenciacin a
Linfocitos T CD8
citotxicos

Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8

1.
2.

Fd
Fdf

3. Migracin al
tejido inflamado
para matar
clulas
infectadas

Apoptosis por
Perforina/Granzima o Fas/FasL

Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8

ADEMAS:
Los CTL secretan IFN y
TNF, promoviendo:
1.
2.

Fd
Fdf

3. Migracin al
tejido inflamado
para matar
clulas
infectadas

- el reclutamiento y activacin
de macrfagos, clulas NK y
linfocitos T
Apoptosis por
- el procesamiento y
Perforina/Granzima o Fas/FasL
presentacin antignica

Las clulas NK y los linfocitos CD8 citotxicos poseen


una actividad complementaria
Clulas NK

Linfocitos T citotxicos

Inmunidad

Innata
Innata+Adaptativa
(anticuerpos/citoquinas)

Adaptativa

Especificidad de antgeno

No

Si

Reconocimiento de clula
infectada

Prdida de lo propio

Ag de patgenos
presentados en el contexto
del MHCI

Receptores

Receptores
activadores/inhibidores

TCR

Activacin celular

No requieren activacin para


la citotoxicidad, aunque los
IFN-tipo I y la IL-12 potencian
su actividad

Requieren activacin para


generar la maquinaria
citotxica

Generacin de memoria

No

Si
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EVASIN de la Inmunidad antibacteriana intracelular

Bacterias intracelulares inhiben la expresin de


MHCI en la clula infectada

Mycobacterium
Listeria
Shigella
Chlamydia
Legionella

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Complicacin: formacin de granulomas


- Ndulos papables
- Liberacin de enzimas lticas que causan
dao tisular (necrosis)

activado

Bacteria
intracelular

Respuesta inmune contra M. tuberculosis

EVASIN de la Inmunidad antibacteriana intracelular

Evasin de la fagocitosis y destruccin por


fagocitos

- resistencia a efectos de agentes oxidantes


- impide la maduracin de los fagosomas (acidificacin)
- ruptura de la membrana del fagosoma y escape al citoplasma

EVASIN de la Inmunidad antibacteriana intracelular

1. Induccin de la produccin de citoquinas


supresoras
- produccin de TGF e IL-10 por DC y macrfagos

EVASIN de la Inmunidad antibacteriana intracelular

2-6. Modulacin del procesamiento y presentacin


antignica
- inhibicin de la expresin de molculas co-estimuladoras y MHCII

- inhibicin de la internalizacin de componentes bacterianos


- inhibicin del procesamiento de antgenos

EVASIN de la Inmunidad antibacteriana intracelular

7-10. Inhibicin de la activacin de linfocitos


- fosforilacin de TCR o BCR
- aumento de apoptosis (FasL)
- diferenciacin a Treg

Algunas bacterias intracelulares


pueden vivir de forma extracelular

Legionella

Facultativos
Salmonella

Listeria

Shigella

Rickettsia

Chlamydia

Obligados

M. leprae

Inmunidad anti-viral

Virus humanos

Inmunidad anti-viral
Poner algunos ejemlos con fotos

VIRUS
MO intracelulares obligados que se replican dentro de las
clulas usando parte de la maquinaria sinttica del husped
Se adhieren a las clulas husped utilizando receptores
especficos, permitiendo su penetracin:
VIH-1 se une a CD4
Epstein-Barr se une a CD21
Rinovirus se une a ICAM-1 (CD54)

Dentro de las clulas pueden generar lesin por:


Muerte celular por efecto citoptico:
Interferencia con la sntesis proteica celular normal (infeccin Ltica)

Sntesis de protenas virales:


El virus se mantiene en la clula en forma latente (infeccin Latente)
Pueden reactivarse cuando el huesped pierde su inmunocompetencia

Los virus invaden las clulas adhirindose a ciertas


molculas de superficie y atravesando la membrana

Virus envueltos

Virus desnudos

Hepatitis

Mononucleosis
Herpes
Varicela

*
*

Influenza

Fiebre amarilla
Hepatitis C
HIV

Ebola
*

Polio

Inmunidad frente a virus


INMUNIDAD INNATA
- Reconocimiento por PRRs
- IFN tipo I
- Clulas NK

Reconocimiento de virus por la inmunidad innata

Vas de sealizacin activas por virus

CLRs

Vas de sealizacin activas por virus

CLRs

TLR3

RIG
Clulas endotieliales
(inducido por TLR4
Fibroblastos
DC converncionales
Macrfagos

Clulas dendrticas
Clullas epiteliales
Macrfagos
Fibroblastos
Clulas NK
Mastocitos

TLR7, TLR9
Clulas dendrticas
plasmocitoides
alta produccion de IFN tipo I

Los IFNs de tipo I inhiben la replicacin viral, representando


la primera lnea de defensa de la Inmunidad anti-viral

El IFN y el IFN interactuan con el receptor IFNAR


presente en la superficie de las clulas infectadas y
en clulas vecinas

Una vez unidos


al receptor
IFNAR, se
induce la
expresin de
PKR y
OligoAdenilatoSintetasa:
-Inactivacin de
factor de
traduccin eIF-2
-Activacin de
RNAsa latente

Las clulas NK inducen la apoptosis de clulas


infectadas por virus y secretan IFN y TNF

Inmunidad frente a virus


INMUNIDAD INNATA
- Reconocimiento por PRRs (TLR3 y TLR7)
- IFN tipo I
- Clulas NK

INMUNIDAD ADAPTATIVA
- Anticuerpos neutralizantes
- Linfocitos T CD8+ citotxicos

INMUNIDAD ANTI-VIRAL
Los anticuerpos neutralizantes inhiben la infectividad de los virus
En algunos casos, pueden evitar que la infeccin se produzca:

Administracin de anticuerpos neutralizantes como profilaxis post-exposicin para virus


como el HBV y el de la rabia

Ejemplo: virus Influenza (hemaglutinina)

Inmunidad frente a virus


Inmunidad Innata y adaptativa efectiva para erradicar virus

Inmunidad frente a virus


Inmunidad
Innata y
adaptativa
efectiva para
erradicar
virus

EVASIN de la Inmunidad anti-viral

Interferencia en las vas de sealizacin desencadenadas


por el reconocimiento del virus por la inmunidad innata

EVASIN de la Inmunidad anti-viral

Interferencia de la actividad de cito- y quimoquinas


- protenas solubles homlogas a receptores (IFNAR, TNF)
- inhibidores de la PKR o RNAsa L (accin IFN I)
- Inhibicin de la produccin de citoquinas (IFN I, IL1)
- protenas homlogas a citoquinas, bloquean receptores
- produccin de citoquinas inmuno-supresoras (IL10)

EVASIN de la Inmunidad anti-viral

Interferencia de la actividad de cito- y quimoquinas


- protenas solubles homlogas a receptores (IFNAR, TNF)
- inhibidores de la PKR o RNAsa L (accin IFN I)
- Inhibicin de la produccin de citoquinas (IFN I, IL1)
- protenas homlogas a citoquinas, bloquean receptores
- produccin de citoquinas inmuno-supresoras (IL10)

EVASIN de la Inmunidad anti-viral

Inhibicin de la actividad de las clulas NK


- protenas homlogas a MHCI

Interferencia en la expresin/funcin de MHC


- Inhibicin de la expresin o degradacin de MHCI o II
- bloqueo del transportador TAP
- bloqueo de acidificacin de endosomas

Produccin de anlogos de FcR

- Inhibicin de interaccin con FcRg leucocitarios


- Inhibicin de activacin va clsica complement

Variacin antignica
- mutacin de secuencias que codifican para los eptopes T o B
(RNA)

Infeccin o inactivacin de clulas inmunocompetentes

Inmunidad frente a parsitos


protozoarios intracelulares

Ejemplos de parsitos
Protozoarios intracelulares

Leishmania

Trypanosoma

Toxoplasma

Cryptosporidium

Plasmodium

Los parsitos intracelulares slo se reproducen


dentro de las clulas hospederas

Solo pueden
reproducirse dentro de la
clulas del hospedero
Pueden multiplicarse
dentro de los fagocitos
Frecuentemente causan
enfermedad crnica

Inmunidad frente a parsitos protozoarios intracelulares

INMUNIDAD INNATA
- Reconocimiento por PRRs (TLR, CLR, inflamasoma)
- Linfocitos T d
- Clulas NK

INMUNIDAD ADAPTATIVA
- Linfocitos CD4 Th1
- T CD8 citotxicos, IFN
- Anticuerpos especficos que facilitan fagocitosis en
etapas extracelulares breves

Inmunidad innata frente a parsitos


Protozoarios intracelulares

Inmunidad
frente
a parsitos
protozoarios
intracelulares

Inmunidad contra Plasmodium

The immunological balance

EVASIN de la Inmunidad por T. cruzi

Inmunidad contra hongos


intracelulares

Los hongos intracelulares


son facultativos

Blastomyces

Candida

Suelo, hojas, madera

microbiota mucocutnea y gastrointestinal

Histoplasma
Suelos de ambientes cerrados: minas,
Cuevas, tneles

Coccidioides
Microbiota, suelo

Hongos intracelulares facultativos


Infecciones invasivas mortales en personas con sistemas inmunitarios debilitados
por trasplantes, enfermedades o tratamientos agresivos

Patgenos oportunistas
Polimrficos:
- levaduriforme
- filamentoso (hifas)
Adaptacin
Evasin inmunolgica sofisticada

Infecciones cutneas (Candida) o pulmonares (Histoplasma,


inhalacin)
Infecciones:
- superficiales (capa externa de la piel)
- cutneas (capas queratinizadas, uas, pelo)
- profundas (sistmicas, mltiples rganos)

Candida
albicans
Presente en la microbiota mucocutnea y gastrointestinal
TLR4

Infecciones superficiales y
sistmicas
Factores de virulencia:
Adeherencia,
enzimas degrativas,
cambio de morfologa

Inmunidad innata contra C. albicans

TLR4

CGRP = calcitonin gene related peptide; AMPs = antimicrobial peptides; PMN = polymorphonuclear leukocyte

Inmunidad
Adaptativa
contra
C. albicans

Estrategias de evasin inmune utilizadas


por hongos intracelulares patognicos
(a) La capa
protectora
enmascara los
PAMPs:
-mannoprotenas de
C. albicans
-Cpsula de C.
neoformans
- -glucano de H.
capsulatum y P.
brasiliensis

(c) Los hongos patgenos pueden adaptarse


al ambiente hostil del fagosoma y
contrarestar la actividad anti-microbiana

(b) Alteracin de formacin de fagolisozomas.


Los hongos patgenos pueden sobrevivir,
replicarse y escapar del fagolisozoma.

CONCEPTOS CLAVES

Inmunidad frente a patgenos


intracelulares
Coordinacin entre Inmunidad Innata y
Adaptativa
Adaptacin del SI a cada tipo de patgeno: la
inmunidad contra patgenos intracelulares
tiene caractersticas comunes
Los patgenos han desarrollado mecanismos
de evasin para sobrevivir
La comprensin de los mecanismos de
evasin es de utilidad para desarrollar
herramientas biotecnolgicas de intervencin
para evitar infecciones