1

1. Introducción a la síntesis

1.1 Objetivos y asunciones de este libro

Al profesor R. B. Woodward se le otorgó el Premio Nobel en 1965 por

sus contribuciones durante muchos años al "Arte de la Síntesis
Orgánica”, una acertada descripción de una ciencia que requiere
creatividad e ingeniosidad tanto como de análisis lógico. Al consi-
derar las posibles rutas para la síntesis de una molécula blanco
particular, uno utiliza una casi inimaginable inmensa base de datos
de transformaciones potenciales y por esta razón fue una materia
sujeta grandemente a la opinión e interpretación personal. En este
sentido, la síntesis orgánica es como el ajedrez en que las reglas
son simples pero aprender su aplicación eficaz puede tardar muchos
años en perfeccionar. El objetivo de este libro es enseñar las re-
glas y mantener algunas directrices y pautas para su aplicación.

Al escribir este libro hemos asumido un conocimiento químico básico

de aproximadamente el fin de primer nivel o año aunque se propor-
ciona alguna revisión de conceptos y convenciones importantes. Si
en cualquier fase usted encuentra que no está familiarizado con
cualquier mecanismo de reacción o concepto, nosotros sugerimos que
se refiera a uno de los textos listados al final de cada capítulo.
Para una introducción general o revisión de conceptos importantes
de síntesis orgánica recomendamos Fundamentos de Química de Orgáni-
ca, número 9 de esta serie.

OMe
MeO N
H
N R = CO OMe
H
H
H OR OMe
MeO2C
OMe

Reserpsina, usada en el tratamiento de los desórdenes de hiperten-

sión, se sintetizó en 1965 por Woodward.

1.2. La importancia de síntesis orgánica.

La síntesis de un compuesto particular desde los materiales de par-

tida disponibles comercialmente es fundamental a casi todos los as-
pectos de química orgánica. Después de todo, si las propiedades
físicas, químicas o fisiológicas de un compuesto serán examinadas
necesitamos una muestra pura de él, por ejemplo, el buckminsterfu-
2
llerene, la molécula con forma de balón de fútbol (C60). Los miles
de compuestos orgánicos de origen natural y que pueden aislarse de
las fuentes como los hongos, bacterias y plantas, a menudo no se
obtienen en las cantidades suficientes para un estudio comprensivo.
Además, muchos compuestos fascinantes no están presentes en la na-
turaleza y estas moléculas deben prepararse para permitir investi-
gar sus propiedades.

Buckminsterfullerene (C60)

Trabajando fuertemente con este libro nosotros esperamos que usted

aprenda a utilizar su conocimiento químico para diseñar síntesis
lógicamente eficaces de compuestos orgánicos y evaluar la ruta
sintética propuesta críticamente.

Una clase de productos naturales que han despertado mucho interés

de la comunidad científica son las prostaglandinas. Estos compues-
tos tienen una base formada por un armazón carbocíclico de cinco
miembros con dos largas cadenas carbonadas en átomos adyacentes,
por ejemplo la prostaglandina PGA2.

Se han encontrado prostaglandinas en casi todos tejidos humanos y

han sido íntimamente involucradas en un conjunto de procesos fi-
siológicos que incluyen la inducción de labor en el parto, la regu-
lación de la respuesta inflamatoria, y la disminución de la tensión
arterial. La investigación inicial en prostaglandinas se dificultó
significativamente por las cantidades pequeñas de material que pod-
ía aislarse de las fuentes naturales, por lo que muchas aproxima-
ciones sintéticas elegantes se han inventado.
O

CO 2 H

OH
Prostaglandina PGA2

Considere los problemas propuestos para una síntesis de una molécu-

la como PGA2: debe construirse un anillo de ciclopentenona trans-
disustituido, el alcohol secundario, la cetona, el ácido carboxíli-
co, y tres enlaces dobles todos en sus posiciones correctas (regio-
química) y debe controlarse la geometría de dos de los enlaces do-
bles. Además, debe establecerse la estereoquímica del alcohol y la
3
cadena lateral. ¡Para lograr una síntesis eficaz de PGA2, por consi-
guiente, presenta un desafío significativo para las habilidades del
químico orgánico!

Antes de dirigirse a los métodos para aproximarse a estos proble-

mas, daremos una breve revisión de la importancia de la polaridad
del enlace y el uso de la notación de “flecha curva”.

1.3. La polaridad del enlace.

Aunque la descripción del enlace covalente (por ejemplo H3C-OH) hace

pensar en un compartimiento de un par de electrones, raramente este
es el caso debido a la electronegatividad inherente de los átomos.
La mayoría de los átomos electronegativos generalmente quedan hacia
la esquina derecha superior de la tabla periódica y son aquéllos
que atraen los electrones más fuertemente. Como resultado, los en-
laces carbono-heteroátomo se polarizan y como la mayoría de los
heteroátomos son más electronegativos que el carbono (es decir O,
N, Br, Cl, I, etc.), una carga positiva neta reside en el carbono.
Sin embargo, el hidrógeno, silicio y metales como el magnesio y li-
tio son electropositivos comparados con el carbono: la polaridad en
el enlace C-X en estos casos se invierte y una carga negativa neta
reside en el carbono.

δ+ δ− δ+ δ− δ+ δ−
C Cl C O C N

δ− δ+ δ− δ+
C Si Me 3 C MgBr

Ejemplos de moléculas que contienen enlaces polarizados

Estas influencias en la distribución del electrón en los enlaces

sigmas son conocidas como efectos inductivos.
Pueden transmitirse los efectos de la polarización del enlace a po-
siciones remotas a través de enlaces pi conjugados que llevan a la
deslocalización de la carga. Por ejemplo, un compuesto carbonílico
α,β-insaturado tiene dos sitios que llevan carga positiva parcial
como se ilustra en las estructuras de resonancia mostradas abajo
(Figura 1.1). Por la juiciosa selección de condiciones de la reac-
ción, es a menudo posible controlar la posición de ataque de un nu-
cleófilo a una enona para que solo uno de estos sitios deficientes
en electrones sea atacado. La transmisión de la distribución
electrónica a través de los orbitales pi es conocida como efecto
mesomérico.

4
 _ _
+
O O O O
+ +
_

δ+ δ−
O
Total
δ+ δ−

Figura 1.1. Estructuras de resonancia de la ciclohexenona.

Aunque los átomos electronegativos como el nitrógeno y oxígeno

atraen a los electrones a través de los efectos inductivos, su par
de electrones puede donarse a través de un sistema pi adecuadamente
alineado por los efectos mesoméricos. Los modelos de la polariza-
ción resultante tienen una gran importancia en la reactividad de
compuestos orgánicos como lo ilustra el caso de la anilina (amino-
benceno) que reacciona con los electrófilos en las posiciones orto
- o para- del anillo aromático así como en el nitrógeno (Figura
1.2).
+ + +
NH 2 NH NH 2 NH 2
2

_ _

_
Figura 1.2 Estructuras de resonancia de la anilina.

1.4. La notación de la flecha curva.

Flechas usadas para describir los mecanismos: una revisión breve.

Cuando una molécula reacciona con otra, un enlace puede formarse

entre un electrón del átomo deficiente con una parcial (δ+) o com-
pleta carga positiva y una porción rica en electrones con una par-
cial (δ-) o total carga negativa vía transferencia electrónica. La
“flecha curva” es la convención usada por el químico orgánico para
ilustrar el movimiento de los electrones. Cada lateral de la cabeza
de la flecha representa un electrón. Así, las flechas con un solo
lado en la cabeza o “ganchos de pez” (anzuelos) representan el mo-
vimiento de un electrón (como en las reacciones radicales, ver más
abajo) y una flecha de doble lado indica el movimiento de dos elec-
trones. Por consiguiente cada flecha de doble encabezamiento repre-
senta:

i) la formación o hendidura de un enlace sigma, por ejemplo, en el

desplazamiento de SN2 de un yoduro por el hidróxido (Figura 1.3) o
5
la protonación de una base (Figura 1.4)
H
δ+ δ− H
_ _
HO C I HO C
H + I
H
H H
Figura 1.3. Una reacción SN2 típica.

H H
N + +
H N H
H H
H H
Figure 1.4. El mecanismo de Protonation/deprotonation.
ii) la formación o ruptura de un enlace pi, por ejemplo en la
hidrólisis de un éster (Figura 1.5). Con la excepción de protona-
ción/desprotonación, tales procesos de ruptura y formación de enla-
ces raramente tienen lugar aisladamente pero si como parte de un
mecanismo extendido.
R _
R O R
_ _
HO C O HO C C O + MeO
δ+ δ−
Me O OMe HO
Figura1.5. Hidrólisis de un éster.

Note cómo las flechas siempre "fluyen" una después de la otra. Las
flechas con saetas completas en los mecanismos nunca deben apuntar
una hacia la otra. Una excepción para esto son las reacciones radi-
cales que se describen abajo.

1.5. Las reacciones de radicales libres.

La mayoría de las reacciones orgánicas involucran ruptura heterolí-

tica de los enlaces y reacciones entre especies cargadas positiva o
negativamente o polarizadas. Sin embargo, los compuestos orgánicos
también pueden involucrarse en reacciones por radicales, una área
que está creciendo en importancia en la síntesis. En las reacciones
radicales los mecanismos se ilustran usando flechas de solo un lado
en su encabezado que muestran el movimiento de uno en lugar del par
de electrones. Al contrario de las flechas con encabezado doble, se
permiten que las flechas de radicales apunten una contra la otra, y
de hecho éste es el caso general, puesto que cada una contribuye
con un miembro del par de electrones.

Las reacciones de radicales se han usado recientemente para reac-

6
ciones de ciclación intramolecular como se muestra por la síntesis
de Hirsuteno. El paso importante involucra la formación de la molé-
cula objetivo de un precursor simple en una reacción radicalaria
impresionante (Figura 1.6). La ruptura homolítica del enlace carbo-
no-yodo ocurre primero (iniciada por el ataque de un radical tribu-
tilestannano), seguida por la ciclización intramolecular y final-
mente la reacción con el hidruro de tributilestaño da el hirsutene.
H
I

65%
Hirsut eno
H H

hv nBu 3 SnH SnBu 3

H

H
H

H H
H H
Figura 1.6. La etapa de ciclización por radicales en la síntesis
del Hirsuteno.

1.6. Conclusiones.

Posteriores discusiones sobre la polaridad y su importancia en el

diseño sintético se dan en los Capítulos 2 al 4. Muchos excelentes
textos están disponibles y describen la inmensa serie de reacciones
químicas que son conocidas, algunos de los cuales son referenciados
abajo. Con la práctica usted se podrá no sólo familiarizar con es-
tas reacciones sino que también empezará a apreciar la evolución de
los modelos de reactividad que le dan la belleza a la química orgá-
nica en su simplicidad y lógica.

Lecturas Adicionales

M. Hornby and J. Peach. Foundations of Organic Chemistry (Oxford

Chemistry Primer no 9), Oxford University Press (1993).
K. P. C. Volhardt and N. E. Schore. Organic Chemistry (2nd edn), W.
H. Freeman & Co. (1994).
R. O. C. Norman and J. M. Coxon. Principles of Organic Synthesis
(3rd edn), Blackie (1993).
A Streitweiser, C. H. Heathcock and E. M. Kosover. Introduction to
Organic Chemistry (4th edn), Brooks/Cole (1992).
J. McMurry. Organic Chemistry (3rd edn), Brooks/Cole (1992).
7
 2. Análisis retrosintético 1: Los conceptos básicos.

2.1 Introducción.

Como se estableció en el Capítulo 1, la habilidad al sintetizar un

compuesto particular de los materiales disponibles comercialmente
es fundamental conocer casi todos aspectos de química orgánica.
Cuando se presenta una molécula objetivo específica, debe diseñarse
una ruta sintética que permita obtener una muestra pura del produc-
to deseado usando un procedimiento conveniente y eficaz. Los facto-
res siguientes necesitan ser tenidos en cuenta:

i) El diseño sintético debe llevar a la construcción del esqueleto

de carbono requerido con todos los sustituyentes y grupos funciona-
les en las posiciones correctas (la regioquímica) y con las orien-
taciones tridimensionales requeridas (estereoquímica).

ii) Idealmente se requiere la ruta sintética más corta al producto.

Una síntesis de diez pasos con 80% de rendimiento en cada etapa
daría sólo un 10.7% de rendimiento global del producto final.

iii) Cada paso de la síntesis debe dar sólo el producto deseado

idealmente. Con la dotación de reactivos y reacciones químicas dis-
ponibles al alcance de nuestras manos, es a menudo posible introdu-
cir selectivamente o hacer reaccionar un grupo funcional o isómero
de una molécula orgánica cuando otras reacciones son posibles. Sin
embargo a veces se obtienen mezclas de productos qué deben separar-
se por cromatografía o destilación.

Los químicos han desarrollado una aproximación lógica para el dise-

ño de rutas para la preparación de compuestos orgánicos que involu-
cran el funcionamiento al revés de la síntesis haciendo de las rup-
turas de los enlaces carbono-carbono el punto estratégico dónde, en
la dirección hacia adelante, las reacciones de construcción de esos
enlaces puede lograrse. Esto se conoce como la aproximación de las
desconexiones o análisis retrosintético. Los principios del proceso
de análisis retrosintético pueden ser demostrados al considerar la
síntesis del alcohol secundario (1).
OH

Ph Ph
( 1)

Del examen de (1), intuitivamente podemos pensar en una posible ru-

ta para su síntesis y, si se puede, hay una probabilidad alta de
que realmente podríamos estar usando inconscientemente nuestro co-
nocimiento químico para lograr un análisis retrosintético “infor-
mal” de (1). Sin embargo, este acercamiento “informal” puede no te-
8
 ner éxito para la síntesis de una molécula más compleja, por ejem-
plo el taxol. En este capítulo nosotros hemos escogido el alcohol
simple (1) para ilustrar el principio básico del análisis retro-
sintético y estas pautas fundamentales se extenderán a sistemas más
complejos en el Capítulo 3.

Taxol – Poderoso agente anticancerígeno

2.2. Síntesis de una molécula blanco que contiene un grupo funcional que
requiere una sola desconexión.

El análisis retrosintético es el proceso de “desbaratar” una molé-

cula blanco en los materiales de partida fácilmente disponibles por
medio de la ruptura imaginaria de enlaces (desconexiones) y por la
conversión de un grupo funcional a otro por las reacciones químicas
eficaces (interconversiones de grupos funcionales). Lo que signifi-
ca “materiales de partida fácilmente disponibles o simples” no es a
menudo obvio cuando se empieza a pensar sobre la síntesis inicial-
mente. Como una guía, los materiales de partida fácilmente disponi-
bles contienen cinco átomos de carbono o menos (aparte de unidades
tales como el anillo aromático) y sólo un o dos grupos funcionales.
Hay muchas excepciones sin embargo a esta regla general y cuando
existen rutas alternas para la síntesis de los compuestos orgáni-
cos, es valioso referirse a los catálogos de materiales disponibles
comercialmente.

En este caso el análisis retrosintético usaremos para desarmar el

alcohol (1) (nuestra molécula blanco, target molecule, T.M.), en
los materiales de partida disponibles y entonces usaremos este aná-
lisis para inventar una apropiada ruta sintética al T.M. Allí si a
menudo el análisis puede ser más correcto. Por ejemplo, incluso pa-
ra una molécula relativamente simple tal como (1) nosotros podemos
pensar fácilmente en por lo menos seis maneras diferentes de traba-
jar al revés para desarmar la molécula en los materiales de inicio
prontamente disponibles. Estos seis métodos serán descritos ahora
para resaltar los principios de análisis retrosintético y entonces
evaluar los méritos relativos de cada ruta.

9
Análisis retrosintético 1 de (1).

Primero, imagine la ruptura (desconexión) del enlace del carbono-

carbono de (1) mostrado en figura 2.1 y coloque una carga positiva
a final del enlace y una carga negativa en el otro fragmento.
OH
Molécula
Blanco Ph Ph
(1)
Trayectoria A Trayectoria B

OH OH
Sintones _ +
Ph + Ph Ph _ Ph

(2) (3) (4)

OH
Reactivos Br BrMg
? Ph Ph
Ph H (5)

Figura 2.1. Análisis retrosintético 1 del alcohol (1).

La desconexión se representa por una línea ondulada a través del

enlace que va a ser roto y las flechas retrosintético ==> represen-
ta la ida a la molécula objetivo “al revés”' al par de fragmentos
cargados (conocidos como sintones). En teoría esta desconexión pue-
den conducir a dos pares de fragmentos idealizados o sintones de
los que el alcohol puede prepararse. Si al principio no está seguro
qué carga poner en cual fragmento, pruebe ambos para ver cual de
las dos alternativas se relaciona más al reconocimiento de los gru-
pos funcionales en los materiales de partida fácilmente disponi-
bles.
En este caso, como el oxígeno es más electronegativo que el carbo-
no, no es fácil pensar en un reactivo simple que de la polaridad en
el átomo del carbono del sintón (2) siendo el resultado de la ruta
A. Sin embargo, considerado la senda B, el benzaldehído y el reac-
tivo de Grignard (5) son los reactivos fácilmente disponibles equi-
valentes a los sintones (3) y (4). Por consiguiente de este análi-
sis está claro que una síntesis sincera de (1) sería la reacción
del reactivo de Grignard y benzaldehído como se muestra en la figu-
ra 2.2.

10
 O OMgBr
+ BrMg H+/H2O
Ph TM (1
1)
Ph H Ph Ph
(5
5)
Figura 2.2. Síntesis 1 de (1).

El análisis de retrosintético y síntesis 2 de (1)

Otro análisis retrosintético de (1) igualmente posible involucra la

desconexión del enlace carbono-carbono que se muestra en la figura
2.3.
OMgBr
Molécula blanco
Ph Ph

Trayectoria C (1
1)
Trayectoria D

OH OH
Sintones P h+
Ph P h- + Sintones
Ph
(6
6) (7
7)

O
Reactivos ? ?
Reactivos
P h MgBr
H Ph
Figura 2.3 Análisis retrosintético 2 del alcohol (1)

De nuevo esto lleva a dos posibles pares de fragmentos ionizados.

Sólo la ruta D da un par de sintones (6) y (7) para los que hay re-
activos equivalentes simples obvios es decir un reactivo de Girg-
nard y un aldehído. La ruta sintética derivada de este análisis se
muestra en figura 2.4.

O O MgBr
H+/H2O
P hM gBr + TM (1
1)
H Ph Ph Ph
Figura 2.4. Síntesis 2 de alcohol (1)

Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1).

Como regla, un par impropio de sintones que puede conseguirse de

una desconexión no se muestra en la versión final escrita del aná-
lisis retrosintético aunque se pudo haber tenido en cuenta al con-
siderar la ruta más favorable para la síntesis de la molécula
propósito. Por consiguiente, un tercer análisis retrosintético de
(1) puede representarse como lo mostrado en la figura 2.5. Los fa-
11
vorecidos pares de sintones (8) y (9) son equivalentes al epóxido y
al reactivo de Grignard los cuales conducen a la ruta sintética
simple mostrada en la misma figura.

Análisis retrosintético
OH OH
+ _
Ph Ph Ph + Ph
(1
1)
(8
8) (9
9)

O
Ph BrMg Ph

Síntesis

δ− δ− OMgBr
O δ+ H+/H2O
Ph BrMg Ph TM (1
1)
δ+ Ph Ph

Figure 2.5. Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1)

Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1)

En cada una de las tres rutas sintéticas descritas arriba, el alco-

hol (1) simplemente se ha preparado por la reacción de un reactivo
de Grignard con un aldehído (métodos 1 y 2) o un epóxido (método
3). Un acercamiento diferente a la síntesis de (1) se deriva del
conocimiento de que pueden reducirse las cetonas limpiamente para
dar alcoholes secundarios con reactivos como borohidruro de sodio o
hidruro de litio y aluminio.

O OH
Reducción

R1 R2 R1 R2

La Interconversión de Grupos Funcionales (Functional Group Inter-

conversion, FGI) es el término usado en el análisis retrosintético
para describir el proceso de convertir un grupo funcional en otro,
por ejemplo por oxidación o reducción. Se representa por el símbolo
 con FGI sobre él.

Por consiguiente si el alcohol (1) es convertido en una cetona como

12
la primera fase del análisis inicial a la ruptura del enlace carbo-
no-carbono mostrada en figura 2.6, entonces el par de sintones (10)
y (11) son absolutamente equivalentes a la suma del enolato de la
acetofenona y al haluro que da la síntesis mostrada abajo (figura
2.6).

Recuerde que los protones alfa a un grupo carbonilo son ácidos y

pueden ser abstraídos con una base para dar un enolato.

_
O
O O

R CH2 _
R :CH2 R CH2
H :base
n

Análisis retrosintético
OH O

Ph Ph Ph Ph

(1
1)

O
O

_ + + Br Ph
Ph CH3 Ph
Ph
(10
10)
10 (11
11)
11
Síntesis
O OH
O i) base LiAlH4
Ph Ph Ph Ph
ii) (1
1)
Ph CH3 Ph
Br

Figura 2.6. Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1)

Análisis retrosintético y síntesis 5 de (l).

Un análisis retrosintético extenso de (1) (figura 2.7) de nuevo in-

volucra una interconversión de grupos funcionales de alcohol al de
cetona antes de la ruptura del enlace carbono-carbono. Esto da el
sinton (12) con la carga positiva al grupo carbonilo (para lo cual
podemos usar la enona (14) como equivalente sintético), y el sintón
(13) para el cual puede usarse un apropiado carbono nucleófilo como
un dialquilcuprato o un reactivo de Grignard catalizado por cobre
(vea capítulo 6) (Figura 2.7).

13
 Análisis retrosintético
OH FGI O

Ph Ph Ph Ph

(1
1)

O O
+
+ _ LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph Ph Ph

(14
14)
14 (12
12)
12 (13
13)
13
Síntesis
O
O NaBH4
+ LiCu(CH2CH2Ph)2 TM (1
1)
Ph Ph
Ph
Figura 2.7. Análisis retrosintético y síntesis 5 de alcohol (1)

Análisis retrosintético y síntesis 6 de (1).

El último análisis retrosintético de (1) a ser considerado de nuevo

requiere una interconversión del grupo funcional inicial del alco-
hol a una cetona seguido por una segunda FGI para formar la cetona
α,β-insaturada (15). La ruptura del enlace carbono-carbono mostrada
en la figura 2.8 conduce a una síntesis en la cual la adición del
difenilcuprato del litio a la diona (16) prgoporciona el esqueleto
de carbono requerido. La reducción de la enona (15) con Borohidruro
de sodio en la presencia de iones cobre (I) conlleva a la reducción
1,4- (vea Capítulo 6) para dar el alcohol secundario requerido (1)
(figura 2.8).

Análisis retrosintético
OH FGI O

Ph Ph Ph Ph
(1
1) (15
15)
15

O O
_
+ LiCuPh2
+ Ph
Ph Ph

14
 Síntesis
O O
NaBH4 / CuI
+ LiCuPh2 TM (1
1)
Ph Ph Ph MeOH
(16
16)
16 (15
15)
15
Figura 2.8. Análisis retrosintético y síntesis 6 de alcohol (1)

Los méritos de las seis rutas sintéticas de (1).

Los seis métodos para la síntesis de (1) que hasta ahora han sido
considerados puedes resumirse como es mostrado en figura 2.9.
O

+ BrMg
1 Ph H Ph

OH 2
2
3
PhMgBr + OHC
Ph
Ph Ph 3
1
O
(1
1)
+ BrMg Ph
Ph

4 + Br Ph
Ph Me

OH 5 6 5 O
4

+ LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph Ph Ph
6
(1
1) O
+ LiCuPh2
Ph

Figura 2.9. Sumario de las desconexiones del alcohol (1).

¿Cuál método es mejor?

La ruta que finalmente sea escogida para la síntesis de (1) puede

depender de una variedad de factores incluso el costo y disponibi-
lidad de los reactivos.

Como regla general, las desconexiones más cercanas al centro de una

molécula, normalmente lleva a mayor simplificación como se verá en
el Capítulo 3 y 4; por consiguiente pueden preferirse los métodos
1, 3, y 4.

15
Además, el número ideal de pasos sintéticos debe ser el mínimo po-
sible como una ventaja cuando se usan FCI para facilitar una pro-
ductividad alta de formación de enlaces carbono-carbono en la reac-
ción. Por este criterio métodos 1, 2, y 3 cada uno requiere sólo de
un recipiente para la síntesis de (1) y estarían por consiguiente
en nuestra corta lista inicial para la investigación. Sin embargo,
la adición de dialquilcuprato de litio a las enonas ha demostrado
ser el método por excelencia para la formación de enlaces carbono-
carbono, por consiguiente al método 5 debe darse una consideración
seria.

En el análisis retrosintético hay a menudo más de una respuesta co-

rrecta y la ruta finalmente escogida simplemente puede reducirse a
la opción personal. Las ventajas de análisis retrosintético no pue-
den estar totalmente claras a partir del ejemplo de la síntesis del
alcohol simple (1), pero su valor debe ponerse ser más obvio cuando
nosotros consideremos moléculas blanco más complejas.

2.3. Equivalentes sintéticos de sintones comunes.

En todos los casos descritos arriba, la importancia del concepto de

polaridad de los enlaces dentro de los grupos funcionales (como se
presentó en el capítulo 1) debe estar clara, por ejemplo el epóxido
con un - en oxígeno y un + en carbono permite el ataque por el
átomo del carbono rico en electrones del reactivo de Grignard para
formar el enlace carbono-carbono requerido. Es importante y valioso
que se familiarice de valor usted con algunos de los equivalentes
sintéticos que corresponden a sintones comunes. Éstos se dan en Me-
sa 2.1 y pueden deducirse directamente de una consideración de po-
laridad del enlace y efectos de resonancia.

16
 Tabla 2.1. Sintones y sus equivalentes sintéticos.

2.4. Ejercicios de práctica

La especialización en el diseño sintético, como en muchos aspectos

de química orgánica, viene grandemente con la práctica y recomenda-
mos que intente los siguientes ejemplos antes de seguir al capítulo
3. En cada caso emplee el análisis retrosintético para diseñar una
síntesis para cada una de las moléculas siguientes usando los mate-
riales de partida sugeridos y cualquier otro reactivo necesario.

17
Los términos introducidos en esta sección: análisis retrosintético;
molécula blanco, objetivo o propósito; desconexión; sinton; inter-
conversión de grupo funcional y equivalente sintético son definidos
en el Glosario.

Lecturas Adicionales

J. Fuhrhop y G. Penzlin. Organic Synthesis: Concepts, Methods and

Starting Materials, Verlag Chemie (1983)
S. Warren. Designing Organic Synthesis: A Programmed Introduction
to the Sinton Approach, Wiley (1978).
S. Warren. Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley
(1982).
E. J. Corey and X. –M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis,
Wiley Interscience (1989).

18
 3. Análisis Retrosintético II: Polaridad Latente y FGI.

3.1. Introducción

De lo discutido hasta ahora debe ser evidente que el grupo carboni-

lo juega un papel clave en las síntesis orgánicas. De hecho, los
compuestos carbonilos fueron usados en cinco de las seis síntesis
del alcohol (1) sugeridas en el capítulo 2.

Hay dos reacciones básicas que el grupo carbonilo puede sufrir:

i) adición de un núcleofilo al grupo carbonilo, bajo condiciones

básicas:

O bajo condiciones ácidas:

ii) desprotonación del carbono alfa al grupo carbonilo seguido por la

reacción del enolato resultante con un electrófilo:

Alternativamente una cetona puede reaccionar con un electrófilo ba-

jo condiciones ácidas vía un enol.

19
Compuestos carbonilos insaturados sufren reacciones similares a
compuestos carbonilos saturados como se muestra en la figura 3.1.
Mayores detalles en el uso de reactivos selectivos para controlar
la reactividad son dados en el capítulo 6. Note como la reactividad
de la enona (2) hacia electrófilos o nucleófilos se alterna cuando
nos movemos abajo en la cadena del grupo carbonilo. De hecho el
patrón de alternancia hacia los sitios nucleofílicos o electrofíli-
cos puede continuar hacia abajo cuando la cadena hidrocarbonada in-
saturada provea dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo
(es decir, un patrón alternado de dobles y simples enlaces).

i) adición de un nucleófilo

- :Nu
O -
O: Nu O Nu

(2)
E+ E
ii) desprotonación seguida por reacción del enolato resultante con
un electrófilo a las posiciones alfa () o gama ()

-
O O: O Nu

(2) - :base
E+
H E

- ó O Nu
O:

E+ E
Figura 3.1. Reacciones de compuestos carbonilos insaturados.

En los capítulos previos los conceptos básicos fueron introducidos

y la importancia de la claridad resaltada. La reactividad de los
compuestos carbonilos insaturados introduce el uso de un patrón más
allá de la polaridad del enlace que está surgiendo en nuestra
aproximación lógica al diseño de eficientes síntesis de moléculas
objetivo. La mejor desconexión (todas menos la desconexión 3) del
alcohol (1) se mostraron en el capítulo 2 (sumariadas en la figura
2.9.) conducen a los sintones que tienen un patrón alternativo de
cargas cuando movemos afuera del grupo hidroxilo o carbonilo, ini-
20
ciando con una carga positiva en el carbono adyacente al oxígeno.
Escribir estos patrones alternantes de cargas imaginarias o “pola-
ridades latentes” en una molécula objetivo puede ayudar grandemente
a la identificación de potenciales sintones puesto que romper un
enlace en la dirección retrosintética inmediatamente da sintones
viables para los cuales corresponden reactivos disponibles.

Muchos grupos funcionales comúnmente hallados en moléculas orgáni-

cas exhiben un patrón similar de polaridades latentes al grupo car-
bonilo e hidroxilo. Por ejemplo, haluros de alquilo (los cuales
pueden ser preparados de alcoholes), iminas y aminas tienen el mis-
mo patrón de polaridades latentes de un grupo carbonilo (figure
3.2.).

Note que para todos los casos las polaridades están arregladas tal
que una carga positiva es inicialmente colocada en el carbono adya-
cente al heteroátomo, unido a través de un simple o doble enlace.
Excepciones de estos patrones pueden ser resaltados como apropiados
en la siguiente discusión.
O OH Br
_ _ _ _ _ _
Ph + + + Ph Ph + + + Ph Ph + + + Ph
cetonas alcoholes bromuros

NR NHR
_ _ _ _
Ph + + + Ph Ph + + + Ph
iminas aminas
Figura 3.2. La polaridad latente es un patrón imaginario de cargas
positivas y negativas alternadas usadas para ayudar en la identifi-
cación de desconexiones y sintones.

3.2. Moléculas blanco con dos grupos funcionales.

Si una molécula objetivo posee más de un grupo sustituyente o grupo

funcional, esencial que la síntesis se diseñe para que el diseño
tome en cuenta la posición final de todos estos grupos. El concepto
de polaridad latente a menudo nos permite identificar la mejor po-
sición para hacer una desconexión en moléculas más complejas.

Compuestos 1,3-disustituidos

Consideremos la síntesis de la α-hidroxicetona (3). Si las polari-

dades latentes que se proponen para cada uno de los grupos funcio-
nales se sobrescriben (adicionan), puede verse su solapamiento (fi-
gura 3.3.). Esta relación coincidente de solapamiento de las pola-
21
ridades latentes es conocida como un patrón consonante y cuando es-
te patrón está presente en una molécula, a menudo puede lograrse
una síntesis simple.
O OH

+ + Ph
-
Figura 3.3. Las polaridades latentes del grupo carbonilo e hidroxi-
lo en (3) puede ser superpuesta.

Examinando el análisis retrosintético de (3), está claro que uno de

las mejores desconexiones conduce al sintones (4) y (5) correspon-
diendo al benzaldehído y al enolato de la acetona (figura 3.4.).
Bajo las apropiadas condiciones esta molécula puede deshidratarse
para dar la cetona insaturada (figura 3.5).

O OH

(3)
Ph

O O OH O
+
+
- Ph H Ph
(4) (5)
Figura 3.4. Análisis retrosintético de (3).

Figura 3.5. Síntesis de (3).

Esta simple síntesis pone pulcramente ambos grupos funcionales en

la cetona α-insaturada (3) en la posición correcta. Una similar
aproximación puede ser usada para la síntesis del compuesto 1,3-
dicarbonílicos y 1,3-dioles, puesto que estos compuestos pueden ser
simplemente preparados de la cetona α-hidroxicetona (3) por inter-
conversiones de grupos funcionales (figura 3.6).

22
 Figura 3.6. Reacciones de (3).

Compuestos 1,5-disustituidos.

Como una regla general la desconexión más cercana al centro de una

molécula normalmente es la preferida para que la máxima simplifica-
ción se logre. Como una extensión lógica al ejemplo anterior, el
análisis retrosintético del compuesto 1,5-dicarbonílico (6) revela
un emparejado similar o el modelo consonante de polaridades laten-
tes (figura 3.7). En este caso el mejor par de sintones es (7) y
(8) correspondientes a la enona (9) y al enolato derivado de la
acetona como se muestra en la figura 3.8. La síntesis entonces es
una adición conjugada (o Adición de Michael) del enolato a la eno-
na.

Figura 3.7. Las polaridades latentes de los grupos carbonilos en

(6) pueden ser superpuestas.

La simplicidad es la clave. La reactividad del carbonilo solo sirve

bien para controlar la ubicación de los grupos funcionales en la
molécula problema o blanco (6). No solo los compuestos que contie-
nen funciones 1,3- o 1,5-dioxigenadas pueden ser desconectados por
esta vía, cualquier sistema que contenga una función 1,n-
dioxigenada donde n es un número impar, sigue este patrón, con tal
de que los reactivos para su síntesis son los insaturados para
habilitar la transmisión de la polaridad. El extensivo uso del gru-
po carbonilo a través de esta secuencia subraya su importancia cru-
cial en síntesis.

23
 Figura 3.8. Análisis retrosintético y síntesis de (6).

3.3. Compuestos 1,4-dicarbonílicos y la inversión de la polaridad

(umpolung).

El proceso de identificación de las adecuadas desconexiones se tor-

na más complejo cuando los grupos en una M.T. poseen patrones de
polaridad latente que no cuadran (no se refuerzan). Considere la
síntesis de 2,5-hexadiona (10). Si los patrones de cargas latentes
son adicionados a (10) es claro que no son superponibles (figura
3.9). Esta relación es llamada disonante. En este caso no podemos
desconectar el sistema a un par de precursores que simplemente pue-
den unirse bajo el control de la reactividad del grupo carbonilo.

Figura 3.9. Patrón de polaridad latente en (10) debido a i) grupos

carbonilo a, ii) grupo carbonilo b.

El análisis retrosintético de (10) (figura 3.10) puede llevar a los

sintones (11) y (12); está claro que los anteriores corresponden al
enolato de la acetona, la carga en (12) no corresponde a la polari-
dad normalmente asociada con el grupo carbonilo y sus derivados.
Requeriremos entonces un reactivo equivalente al sintón (12). La
palabra germana umpolung es usada para describir situaciones de es-
te tipo en que un sintón de polaridad opuesta a la normalmente aso-
ciada con el grupo funcional requerido debe usarse. Mucha investi-
gación ha sido desarrollada en la búsqueda de soluciones a este ti-
po de problema de las desconexiones y algunos de los métodos común-
mente usados se describen más abajo.

24
 Figura 3.10. Análisis retrosintético de (10)

a) Epóxidos. Ya hemos visto un ejemplo de la utilidad de la apertu-

ra nucleofílica del anillo de un epóxido en la preparación del al-
cohol (1) (capítulo 1, figura 2.5). La reacción de los epóxidos con
nucleófilos es un proceso relativamente fácil debido al alivio de
la tensión que se logra con la apertura del anillo del oxirano. Si
el nucleófilo es un enolato, el producto puede contener un patrón
1,4-dioxigenado. El subsiguiente ajuste del nivel de oxidación del
compuesto 1,4-dioxigenado puede ser usado (en el caso de (10) una
oxidación es requerida, figura 3.11). Más detalles del valor de los
epóxidos son dados más adelante.

Figura 3.1. Uso de un epóxido en la síntesis de un compuesto 1,4-

dioxigenado.

b) α-Halocetonas o ésteres. Quizás la solución más simple al pro-

blema de polaridades latentes disonantes es usar los reactivos con
el heteroátomo estratégicamente puesto. La habilidad como grupo sa-
liente del bromo atropella el inherente patrón de polaridad latente
impuesto por el grupo carbonilo (figura 3.12). α-Bromocetonas o
ésteres son generalmente preparadas por la bromación catalizada por
ácido de la cetona o éster padre.

25
 Figura 3.12. Uso de una α-bromocetona en la síntesis de una 1,4-
dicetona.

Una palabra de cautela: los compuestos halo carbonilos pueden ser

fácilmente desprotonados en la posición adyacente del haluro y el
enolato resultante puede entonces atacar a otro grupo carbonilo
dando una epoxi-cetona como se muestra en la figura 3.13. Esta re-
acción es conocida como la condensación de Darzens. Aunque esta es
una reacción valiosa, no da el producto requerido en este caso. Una
manera de engañar al problema es usar una enamina en vez de un eno-
lato (para mayores detalles ver textos recomendados). El rearreglo
de Favorskii puede también ser una reacción colateral competitiva
(ver OUP Polar Rearrangements, número 5 en esta serie).

Figura 3.13. La condensación de Darzens.

c) 1,3-Ditianos. La reacción de una cetona o un aldehído con 1,3-

propanoditiol en la presencia de un catalizador ácido bajo condi-
ciones de deshidratación da un 1,3-ditiaciclohexano (1,3-ditiano).
Los átomos de hidrógeno en el átomo de carbono adyacente a los dos
átomos de azufre son relativamente ácidos (pKa 31) para que la reac-
ción con una base fuerte tal como butillitio resulta en la forma-
ción del anión correspondiente. El anión puede reaccionar con una
variedad de electrófilos incluyendo compuestos carbonilos, epóxidos
y aminas primarias y secundarias. Finalmente el tioacetal puede ser
hidrolizado con buenos rendimientos por sales de mercurio para dar
el correspondiente compuesto carbónico (figura 3.14). Así el com-
puesto carbonilo electrofílico sufre la inversión de la polariza-
ción en la formación del tioacetal (para volverse nucleofílico). El
1,3-ditiano es conocido como un equivalente del anión acilo.

26
 Figura 3.14. 1,3-Ditianos como equivalentes del anión acilo.

Este procedimiento se ha puesto al buen uso de la síntesis total de

(11), el atrayente sexual del escarabajo del ladrillo (bark beetle)
(figura 3.15.).

Figura 3.15. Síntesis de la feromona del escarabajo del ladrillo

(11).

d) La adición de cianuro. Cianuro de hidrógeno (cuidado: volátil y

altamente tóxico) se adiciona a cetonas y aldehídos para dar los
aductos conocidos como cianohidrinas. La función cianuro puede mo-
dificarse después, p. ej., la hidrólisis de la cianohidrina da el
acido 2-hidróxicarboxílico. En esta secuencia de la reacción el ión
cianuro actúa efectivamente como el equivalente sintético del
sintón (12), el cual tiene una carga negativa localizada en el áto-
mo de carbono directamente unido al oxígeno (figura 3.16). Otras
reacciones del cianuro (o nitrilo) son dadas más adelante en este

27
capítulo.

Figura 3.16. Uso del anión cianuro como u equivalente aniónico del
ácido carboxílico.

El cianuro de sodio catalítico ha sido empleado con buenos efectos

en la condensación benzoínica en la cual una -hidroxicetona es
preparada por la dimerización de aldehídos aromáticos. La reacción
procede esencialmente por la inversión de la polaridad de uno de
los grupos carbonilos (figura 3.17). El ion cianuro puede ser usado
solamente para acoplamiento de aldehídos no enolizables, usualmente
derivados del benzaldehído. En este caso la inversión de la polari-
dad es en forma de un intermediario reactivo. Compare esto con el
caso de los 1,3-ditianos los cuales pueden ser aislados.

Figura 3.17. La condensación benzoínica.

e) El grupo nitro. La desprotonación en la posición adyacente a un

grupo nitro puede ser realizada con numerosas bases (n.b. nitrome-
tano tiene pKa 10.2). El anión resultante es nucleofílico y sufre
las reacciones nucleofílicas típicas, por ejemplo, adición a un al-
dehído, la reacción de Henry (figura 3.18).

28
 Figura 3.18. La reacción de Henry seguida por la reacción de Nef.
f) Alquinos. La desprotonación de un alquino (por ejemplo etino,
pKa 25) con una base fuerte resulta en la formación del anión (13).
El anión reacciona con un rango de electrófilo (figura 3.19). Este
es un buen ejemplo de un equivalente del ion acilo puesto que el
anión acetileno es efectivamente equivalente al sintón (14).

Figura 3.19. Anión alquino como un equivalente del anión acilo.

3.4. Ejemplos de práctica.

Usando análisis retrosintético, sugiera la síntesis de los siguien-

tes compuestos usando materiales de partida que contengan no más de
siete carbonos.

3.5. Síntesis de moléculas cíclicas.

El análisis retrosintético y por consiguiente la síntesis de siste-

mas cíclicos muestra esencialmente las mismas reglas par los siste-
mas acíclicos. Sin embargo, una opción más grande de posibles des-
conexiones generalmente existe si más de un grupo funcional puede
29
ser usado en el propósito de construir los anillos. Varios factores
han de ser considerados:

i) La probabilidad de que las dos especies reactivas se encuentren

para permitir a una reacción intramolecular proceder. Existe una
probabilidad más alta de que dos especies que chocan cuando están
poco separadas en lugar de ser separadas por una cadena larga. De
hecho, si la reacción de ciclización intramolecular conduce a un
anillo de más de seis miembros, la reacción intramolecular puede
competir con el proceso de ciclación conduciendo a la formación de
dímeros, trímeros y otros polímeros. La reacción del diéster (15)
con etóxido de sodio da ciclopentanona (16) (Condensación de Dieck-
man) con 80% de rendimiento mientras la ciclación de (17) para for-
mar ciclohexanona (18) procede con solamente 54% de rendimiento
(figura 3.20).

Figura 3.20. El uso de la condensación de Dieckmann para la sínte-

sis de anillos con cinco o seis miembros.

Anillos carbocíclicos mayores pueden ser preparados limpiamente de

diésteres por la reacción aciloínica en la cual las funciones éster
formen los aniones radicales reactivos en el metal (figura 3.21).

Figura 3.21. Condensación aciloínica.

ii) Efectos estereoelectrónicos. Es esencial lograr una alineación

orbital conveniente para que la reacción intramolecular ocurra. Al-
gunas diferencias bastante dramáticas pueden resultar de pequeños
cambios estructurales. Por ejemplo, el tratamiento del éster (19)
con metóxido de sodio da una butirolactona mientras que la reacción
análoga con el éster (20) conduce al derivado del terahidropirano
(figura 3.22). Para una mayor discusión de tales efectos estereoe-
lectróncios en las reacciones de ciclización (las cuales son con-
troladas por las reglas de Baldwin) ver las referencias citadas al
final de este capítulo.

30
 Figura 3.22. Reacciones de ciclización intramolecular.

iii) Tensión angular del anillo. Como una guía la energía de ten-
sión en anillos carbocíclcios saturados no sustituidos puede orde-
narse como sigue:

anillos pequeños (3, 4) > medianos (8-12) > anillos comunes (5, 6,
7) >> anillos mayores (13-miembros y mayores)

Esta diferencia en la tensión del anillo puede ser usada con buenos
efectos en la reacción de formación del anillo conocida como anela-
ción de Robinson, por ejemplo, en la síntesis de los sistemas po-
licíclicos tales como esteroides, como se ilustra en la figura
3.23. La reacción de la cetona (21) con una base, por ejemplo,
metóxido de sodio, genera el enolato el cual sufre una adición de
Michael a 1-penten-3-ona para dar el aducto (22) el cual con la ba-
se también da un enolato y el examen de la estructura indica que
varios enolatos y productos aldólicos pueden potencialmente ser
formados. Sin embargo solamente uno conduce a una reacción aldólica
intramolecular con formación del anillo de seis miembros y, de
hecho, el producto (23) es formado en un rendimiento de 65% de la
cetona (22).

Una interacción siguiente del proceso de anelación puede emplearse

para la conversión de (23) al compuesto tetracíclico (24). La ceto-
na (24) está estructuralmente relacionada con los esteroides, tales

31
como el colesterol, los cuales son una importante clase de compues-
tos fisiológicamente activos y este es uno de los más eficientes
métodos para su preparación.

Figura 3.23. La anelación de Robinson en la síntesis de esteroi-

des.

Una reacción más importante en la formación de anillos que merece

una atención particular es la reacción de Diels-Alder en la cual un
dieno y un dienófilo reaccionan en un proceso concertado para dar
un anillo de seis miembros conteniendo un doble enlace. Cualquier
componente puede contener en principio un heteroátomo y así una am-
plia gama de productos conteniendo anillos de seis miembros puede
prepararse. Las más adecuadas reacciones de Diels-Alder son aque-
llas en las cuales un grupo electroatrayente está presente en el
dienófilo. Un grupo electrodonador en el dieno puede también ser
benéfico. Algunos ejemplos son dados en la figura 3.24 y un ejemplo
específico para el uso de la reacción de Diels-Alder en una sínte-
sis total es presentado en el capítulo siguiente.

32
 Figura 3.24. Reacciones de Diels-Alder.

3.6. Interconversión de grupos funcionales.

La mayoría de las moléculas complejas contienen muchos grupos fun-

cionales que el simple grupo carbonilo y a menudo pueden prepararse
de grupos funcionales que contienen carbonilo. Por ejemplo, consi-
dere la síntesis de la cetona (25), que contiene un doble enlace.
Algunos alquenos pueden ser preparados por la deshidratación de al-
coholes, la primera etapa en el análisis retrosintético de (25)
puede ser una interconversión de grupos funcional a un alcohol. Pe-
ro ¿cual alcohol? En un caso (26) el sustituyente resultante esta
en una disposición disonante mientras que en el segundo caso (27)
ellos son consonantes (figura 3.25). Obviamente nosotros podemos
evitar este problema usando uno de los métodos de involucran inver-
sión de la polaridad descritos en la sección 3.3. Sin embargo, es
mucho más simple el uso de la interconversión de grupos funcionales
mientras conduzca a la relación consonante de los grupos funciona-
les. El análisis sintético posterior conduce a la identificación de
sintones y reactivos adecuados. La síntesis de (25) puede ser lo-
grada simplemente por vía una reacción aldólica con acetofenona y
benzaldehído.

Figura 3.25. Análisis retrosintético de la enona (25).

En esta sección inspeccionaremos las principales interconversiónes

de grupos funcionales que son comúnmente encontradas en síntesis
orgánica. Esto no intenta proveer una lista de reacciones pero si
resaltar las relaciones simples entre los grupos funcionales.

3.6.1. Grupos funcionales que contienen heteroátomos.

Por conveniencia, estos grupos funcionales pueden ser inicialmente

divididos en tres grandes clases dependiendo de su nivel de oxida-
ción.
33
a) Ácidos carboxílicos y sus derivados.
Los compuestos de esta clase son el mayor grado de oxidación de los
compuestos orgánicos e incluyen ácidos carboxílicos (RCOOH), éste-
res/lactonas (RCOOR’), amidas/lactamas (RCONHR), anhídridos
(RCO:O:COR’) y cloruros de acilo (RCOCl). Ellos pueden ser inter-
convertidos por una serie de reacciones simples como se muestra en
la figura 3.26.

Figura 3.26. Transformaciones de los derivados de ácidos carboxíli-

cos.

b) Aldehídos, cetonas y sus derivados.

Los grupos funcionales de esta clase poseen un grado deoxidación
menor que la clase a) y pueden incluir el rasgo C=X en el cual el
átomo de carbono está directamente unido a un hidrógeno u otro car-
bono (pero no a otro heteroátomo). El grupo incluye aldehídos
(RHC=O), cetonas (RR’C=O), iminas (RR’C=NR’’), hidrazonas
(RR’C=NNHR’’) y oximas (RR’C=NOH). Estos compuestos pueden general-
mente ser interconvertidos usando reacciones de adi-
ción/deshidratación. Por ejemplo, adición de una amina a un aldehí-
do seguida por la pérdida de una molécula de agua para dar una ini-
ma (figura 3.27).

34
 Figura 3.27. Transformaciones de aldehídos.

La otra clase importante de compuestos en esta sección son aquellos

que contienen dos heteroátomos unidos al mismo átomos de carbono,
por ejemplo, acetales (RO.CH’.OR) y ditianos (RS.CHR’.SR). Métodos
para sus interconversiones son mostrados en la figura 3.27.

c) Alcoholes y sus derivados.

Aparte de los alcoholes (ROH), esta clase incluye también aminas
(RNH2), tioles (RSH), disulfuros (RSSR), éteres (ROR) y haluros de
alquilo (RX). En orden de convertir un alcohol en otro grupo fun-
cional con el mismo nivel de oxidación, es necesario convertir el
grupo hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejemplo, alquilsul-
fonatos (figura 3.28). Los sulfonatos son preparados por la reac-
ción del alcohol con el adecuado cloruro de alquilsulfonilo en pre-
sencia de una base (los sulfonatos son excelentes grupos salientes
debido a que la carga negativa resultante es estabilizada por reso-
nancia sobre los tres átomos de oxígeno).

Uso de un éster sulfonato como un grupo saliente.

Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activación in

situ del grupo hidroxilo (figura 3.29). Unas palabras de precau-
ción: las reacciones de eliminación pueden competir con la sustitu-
ción para dar alquenos.

Figura 3.29. Interconversiones de alcoholes y haluros.

Interconversiones entre los tres niveles de oxidación a, b y c de

arriba.

Para moverse entre los grupos de clasificación de la sección ante-

rior, es necesario realizar una reacción de reducción o de oxida-
ción en alguna fase.

Oxidación.
Algunos métodos han sido desarrollados paral a oxidación de los
compuestos orgánicos y es posible transformar un grupo funcional de
menor nivel de oxidación a esencialmente un grupo de nivel más alto
(figura 3.30). Mayores detalles de estas reacciones se dan en el
capítulo 5.

35
 Figura 3.30. Oxidaciones.

Reducción.
Esencialmente inversa a la oxidación, la reducción de un ácido car-
boxílico o sus derivados generalmente procede vía “el nivel de oxi-
dación del aldehído” antes de alcanzar el “nivel del alcohol”. La
reducción de los compuestos carbonílicos es usualmente lograda con
hidruros metálicos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio
(LiAlH4) (figura 3.31).

Figura 3.31. Reducciones.

La total remoción de un grupo funcional para obtener un hidrocarbu-

ro puede ser lograda por un número de vías. La deshidratación de un
alcohol seguida por la hidrogenación catalítica del alqueno resul-
tante sobre un catalizador metálico, por ejemplo, Pd, da el corres-
pondiente alcano. Alternativamente un alcohol puede ser convertido
a un alquilsulfonato en cual a su vez puede ser reducido con LiAlH4
o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede
ser reducido con tri-n-butilestannano bajo condiciones radicalarias
para dar el alcano (figura 3.32).

Figura 3.32. Remoción de un grupo hidroxilo.

36
Existen varios métodos para la remoción de un grupo carbonilo in-
cluyendo la reducción de Clemmensen (Zn, HCl) y la reducción de
Wolf-Kishner (NH2NH2, KOH). Las opciones para las condiciones de la
reacción dependen de la presencia de otras funcionalidades en la
molécula (Figura 3.33).

Figura 3.33. Remoción de un grupo carbonilo.

3.6.2. Hidrocarburos insaturados.

Alquenos
Los alquenos tienen el mismo nivel de oxidación que un alcohol.
Pueden ser preparados por varias vías y sufrir un diverso rango de
interconversiones de grupos funcionales como se muestra en la figu-
ra 3.34. Algunas de estas reacciones representadas en la figura
3.34 pueden ser desarrolladas con buen control regio- y estereoquí-
mico como se discutirá en los capítulos siguientes.

Figura 3.34. Reacciones de alquenos

Compuestos aromáticos
37
Mucha de la química de los compuestos aromáticos involucra reaccio-
nes de sustitución en las cuales un electrófilo o un nucleófilo
desplazan a un átomo de hidrógeno o a un grupo funcional unido al
anillo. La aromaticidad del anillo es mantenida. Sin embargo, una
importante reacción de los anillos aromáticos donde la aromaticidad
no es retenida es su reducción a 1,4-dienos usando sodio en amonía-
co líquido (la reducción de Birch, figura 3.35). La posición de los
enlaces con relación a un sustituyente en el dieno depende de si el
sustituyente es un grupo electrodonador o electroatrayente.

Figura 3.35. Reducción de Birch de anillos aromáticos.

3.7. Conclusión y ejemplos de práctica.

Muchas de las reacciones descritas en esta sección han sido discu-

tidas con mayor detalle en los primeros y segundos cursos de quími-
ca orgánica y algunos excelentes textos están disponibles donde dan
los mecanismos de reacción y procedimientos experimentales. Armados
con el conocimiento de las reacciones de formación de enlaces car-
bono-carbono, interconversión de grupos funcionales y el concepto
de polaridad, las aproximaciones retrosintéticas descritas en este
libro debe permitirle realizar la síntesis de algunos las moléculas
bastante complejas.

Es útil en esta fase inventar síntesis de un rango de moléculas ob-

jetivo y recomendamos que lleve a cabo los análisis retrosintéticos
y piense en la síntesis de los compuestos siguientes a partir de
los materiales de partida que sean fácilmente disponibles. Debes
emplear la tabla de sintones y reactivos equivalentes dados en
página 13 que resulta útil al trabajar estos ejemplos.

38
 Lecturas complementarias

1. E. J. Corey y X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis. Wiley

Interscience (1989).
2. T. L. Ho. Polarity Control for Synthesis. Wiley (1991).
3. F. Serratosa. Organic Chemistry in Action: The Design of Organic
Synthesis. Amsterdam (1990).
4. T. A. Hase. Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in Syn-
thesis. John Wiley and Sons (1987).
5. D. Seebach. Methods of Reactivity Umpolung. Angew. Chem. Int. Edn
Engl. 1979, 18, 239.
6. Baldwin’s rules: J. E. Baldwin. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976,
734.
7. R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH (1989).

39
 4. Análisis Retrosintético III: Estrategia y planificación

4.1 Introducción
Hasta ahora en este libro nosotros hemos examinado los principios
básicos de análisis retrosintético. Armado con esta información,
debe ser ahora posible para usted proponer rutas sintéticas para
moléculas razonablemente complejas. Sin embargo, normalmente hay un
número muy grande de posibles rutas sintéticas para la preparación
de una molécula blanco dada. Claramente es realmente impráctico
probar cada método en el laboratorio, ver cuál es el mejor, cómo
sería el costo, el tiempo improductivo consumido. El objetivo de
este capítulo es proporcionar algunas pautas para permitirle propo-
ner una ruta que llevaría a la síntesis más eficaz del producto re-
querido.

4.2. Estrategia y planificación

1) Considere un rango de posibilidades. Asegúrese de examinar va-
rias posibles aproximaciones retrosintéticas a la molécula designa-
da. Escoja un acercamiento para los reactivos que estén fácilmente
disponibles y sean baratos (refiérase a catálogos) y reacciones
que, hasta donde posible, den un alto rendimiento de un solo pro-
ducto en cada etapa (vea Capítulos 5, 6 y 7 para una discusión de
la selectividad en la síntesis).

2) Síntesis convergente contra síntesis lineal. Cuando considerado

las primeras desconexiones en el análisis retrosintético intente
dividir la molécula en mitades aproximadamente iguales y después
intente hacer lo mismo con cada desconexión subsiguiente. Esto lle-
vará a una síntesis que es convergente, es decir, varias “mini-
síntesis” conducen a la molécula planteada. El acercamiento lineal
alternativo en que se agregan unidades pequeñas a una cadena cre-
ciente, es menos eficaz. Una representación esquemática de una
síntesis convergente contra la lineal es mostrada en la figura 4.1.
La molécula generalizada (1) consiste en seis diferentes grupos
unidos en una cadena. Si nosotros asumimos un rendimiento del 70%
para cada manipulación sintética en la trayectoria a la ruta lineal
daría un rendimiento global del 17% para la molécula patrón consi-
derando que el acercamiento convergente llevaría a un rendimiento
del 34% (basado en la ruta más larga).

40
 Figura 4.1 Representación esquemática de rutas sintéticas conver-
gentes y lineales

Proponga una síntesis convergente de la molécula (2) usando análi-

sis retrosintético dirigido por el principio anterior.

(2)

Un caso notable donde una síntesis lineal es eficazmente usada es

la construcción de péptidos por unión secuencial de aminoácidos en
un momento a una cadena creciente. Este método es particularmente
valioso para la síntesis de péptidos porque puede automatizarse
eficazmente (vea Capítulo 5).

3) Apunte a la mayor simplificación. Dada una opción de posible

desconexiones, aquéllas normalmente localizadas en los puntos rami-
ficados que dan fragmentos de cadena rectos, son más probables que
sean comercialmente disponibles o de preparación más simple (Figura
4.2).

41
 Figura 4.2. Desconexiones en un punto ramificado.

4) Use alguna simetría inherente en la molécula objetivo. El uso de

elementos de simetría puede reducir a menudo dramáticamente el
número de pasos involucrados en una ruta sintética. En algunos ca-
sos la simetría es obvia; sin embargo, a veces es disimulada por
otros rasgos estructurales. Por ejemplo, en la molécula blanco (3)
el valor de simetría no puede ser inmediatamente obvio. Sin embar-
go, la desconexión del enlace carbono-carbono mostrado en la figura
4.3 conduce al uso de dos moléculas de ciclohexanona como materia-
les de partida para la síntesis.

Análisis retrosintético

Síntesis

Figura 4.3. Análisis retrosintético y síntesis de (3)

Un ejemplo extenso de la importancia de simetría está en la sínte-

sis de 3-metilciclopenta-2-enona (4) (Figura 4.4). Una interconver-
sión de grupo funcional (FGI) del doble enlace en (4) al alcohol
terciario (5) (con un modelo de polaridad latente consonante), se-
guida por la desconexión del enlace carbono-carbono lleva a la di-
cetona simétrica (6), síntesis de que ya se ha descrito en el capí-
tulo 3.

Figure 4.4 Retrosintético analysis of 3-methylcyclopent-2-enone (4)

Teniendo presente la importancia de la simetría, use retrosíntesis

42
para plantear una síntesis eficaz de (7) usando materiales de par-
tida que contengan cuatro átomos de carbono o menos.

(7)

5) Introduzca grupos funcionales que sean reactivos en una fase

tardía en una síntesis. Es a menudo difícil hacer reaccionar selec-
tivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay presente
funcionalidades más reactivas dentro de una molécula (vea Capítulo
5). Por ejemplo, un epóxido reaccionará con una gama amplia de nu-
cleófilos bajo condiciones ácidas y básicas (vea Capítulo 6). Un
ejemplo elegante de la introducción de un epóxido como última etapa
de una síntesis en la preparación de escopina (8) por Noyori. La
cetona (9) se preparó en buen rendimiento usando química organo-
metálica. La reducción de la cetona con DIBAL-H dio el alcohol (10)
que al tratarse con mCPBA dieron los epóxidos requeridos (8) (Figu-
ra 4.5). Las razones para el orden de los pasos en esta secuencia
de reacción se aclaran en capítulos posteriores.

Figure 4.5 Introducción tardía del grupo epóxido reactivo en la

síntesis de escopina.

6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los requiera para

facilitar la construcción de nuevos enlaces. El diseño de una ruta
sintética a una molécula objetivo debe llevar a la construcción del
esqueleto de carbono requerido con todo los sustituyentes en sus
posiciones correctas y con la estereoquímica apropiada. Sin embar-
go, grupos funcionales que no están presentes en la molécula final
pueden ser esenciales en reacciones de formación de enlaces carbo-
no-carbono. Por ejemplo, se ha usado ampliamente malonato de dieti-
lo y acetoacetato de etilo en síntesis. La preparación del ácido
(11) (Figura 4.6) involucra la reacción de acetoacetato de etilo
(12) con el acrilato etílico para dar el diéster (13) seguida por
la hidrólisis y descarboxilación del ácido -cetónico (14) (vea
Capítulo 6).

43
Figure 4.6. Uso de un éster para facilitar la formación de enlace
carbono-carbono

Si nuestra molécula blanco contiene un esqueleto de carbono comple-

jo y muy pocos o ningún grupo funcional, entonces claramente des-
pués los grupos funcionales pueden ser requeridos para armar el es-
queleto de carbono requerido. Un ejemplo elegante de esto es la
síntesis del alcohol patchouli (15), (Figura 4.7). Una reacción de
Diels-Alder intramolecular del diene cíclico con el alqueno termi-
nal fue usada con éxito para obtener el esqueleto de carbono reque-
rido en un paso. La hidrogenación catalítica del alqueno resultante
da la molécula designada (15).

Figure 4.7 Síntesis de alcohol patchouli (15)

Finalmente
En un libro de esta longitud no es posible incluir un alcance com-
prensivo de todas las posibles estrategias sintéticas pero las pau-
tas básicas para habilitarlo en el reconocimiento de buenas desco-
nexiones se han descrito. Una discusión más detallada puede encon-
trarse en los libros referenciados al final del Capítulo 2.

Lecturas adicionales

Synthesis of scopine: R. Noyori, Y. Baba and Y. Hayakawa, J. Am.

Chem. Soc., 1974, 96, 3336.
Synthesis of patchouli alcohol: F. Naf and Q. Ohloff, Helv. Chim.
Acta, 1974, 57, 1868.

44
 5. Grupos funcionales de diferente reactividad

La mayoría de las moléculas contienen varios grupos funcionales y

es necesario reaccionar selectivamente una de ésas funciones mien-
tras se dejan las otras intactas. Como se indica arriba, es posible
obtener la transformación requerida empleando reactivos suaves en
reacciones quimioselectivas. Consideremos la reducción del cetoés-
ter (1) mostrado abajo.

Figura 5.3. Reducción quimioselectiva del ceto-éster (1).

La reacción de (1) con un poderoso agente reducto, e.g. LiAlH4, lle-

va a la reducción de ambos la cetona y el éster para dar un diol
(2) mientras que la reducción con un reactivo suave, p. ej. borohi-
druro de sodio (NaBH4), da el hidroxiéster (3) a través de la reduc-
ción única de la cetona. Un nuevo ejemplo de una reducción quimio-
selectiva es la reducción de una enona (Figura 5.4). La reacción de
ciclohexenona con borohidruro de sodio en presencia de iones cerio
da el alcohol alilico mientras que en presencia de iones cobre (I)
el mayor producto es el alcohol saturado.

Figura 5.4. Reducción quimioselectiva de una enona.

5.3 GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS

Como una regla general, cuando hay dos grupos funcionales de dis-
tinta reactividad dentro de una molécula, el más reactivo puede re-
accionar solo. De cualquier forma puede que no sea posible que re-
accione selectivamente el grupo funcional menos reactivo. Por ejem-
plo, en el caso del cetoéster (1) mostrado arriba, el éster no pue-
de ser reducido directamente dejando la cetona inafectada. El pro-
blema puede ser solucionado de dos maneras:

i) Usando grupos protectores.

ii) Cambiando la estrategia sintética a la molécula objetivo de

forma que no sea necesario que reaccione selectivamente un grupo
funcional menos reactivo.
45
Si es necesario reducir un éster en presencia de una cetona, como
en la conversión de (1) a (4) (Figura 5.5), primero la cetona debe
ser convertida a una función que sea estable al agente reductor. El
éster puede ser reducido entonces y la cetona subsecuentemente re-
generada. En éste caso la cetona debe ser protegida como un acetal.

Figura 5.5. Protección de una cetona durante la reducción de un

éster.

Cuando se escoge un grupo funcional conveniente, deben considerarse

los siguientes factores. El grupo protector debe ser:

i) Fácil de suministrar con gran rendimiento

ii) Estable a las condiciones de reacción
iii) Fácil de remover, también con gran rendimiento.
El grupo protector acetal dado en el ejemplo satisface todos esos
criterios. Los grupos protectores han sido diseñados para la mayor-
ía de los grupos funcionales incluyendo alcoholes, aminas, ácidos
carboxílicos y alquenos. Son ampliamente utilizados en la síntesis
de moléculas complejas como péptidos, aminoácidos, antibióticos β-
lactamas y carbohidratos. Han sido escritos excelentes textos que
describen las ventajas y desventajas de la plétora de grupos pro-
tectores que son asequibles actualmente, los cuales no serán consi-
derados en detalle aquí. De cualquier forma, algunos grupos protec-
tores usados comúnmente para alcoholes así como el uso de acetales
para protege aldehídos y cetonas son descritos a continuación.

Protección de grupos carbonilo como acetales cíclicos

En la síntesis del cedrol (Figura 5.6) es necesario proteger la ce-

tona principal para la reacción de la función éster con dos equiva-
lentes de metil litio para dar el alcohol terciario. Como se ve en
la figura 5.5 un grupo protector útil para aldehídos y cetonas es
un acetal cíclico que debe ser preparado de la reacción del com-
puesto carbonilito con 1,2-Etanodiol o un diol relacionado en pre-
sencia de catálisis ácida.
46
El uso del diol provee una ventaja entrópica sobre el uso de dos
equivalentes de un alcohol para preparar un acetal porque dos molé-
culas de material de partida dan dos moléculas de producto (con un
mono alcohol son requeridos tres moléculas de material de partida
para reaccionar y formal el acetal).
Los acetales cíclicos se revierten fácilmente a aldehídos y cetonas
en presencia de ácido acuoso. De cualquier forma en contraste con
los aldehídos y cetonas, los acetales son grupos relativamente
inertes. Por ejemplo, los acetales no reaccionan con bases o reac-
tivos organometálicos (e.g. reactivo de Grignard) o con agentes re-
ductores hidruros y por lo tanto son valiosos en la síntesis del
cedrol como se muestra en la figura 5.6.

Figura 5.6. Uso de un acetal como grupo protector en la síntesis de

un producto natural.

Protección de alcoholes
Los alcoholes pueden convertirse a una serie de derivados para pre-
venir su rápida reacción en síntesis. La elección del grupo protec-
tor depende de las otras funcionalidades presentes dentro de la
molécula y la naturaleza de las transformaciones que se van a rea-
lizar.

a) Uso de acetales Los acetales no sólo son grupos protectores úti-

les para aldehídos y cetonas. Ellos también encuentran un amplio
uso en la protección de alcoholes. Los acetales comúnmente utiliza-
dos incluyen derivados de tetrahidrofurano (THF) (preparados de
dihidrofurano en presencia de catálisis ácida), y el derivado del
metoxietoximetil (MEM) (preparado por la reacción del alcohol con
cloruro de metoxietoximetilo bajo condiciones básicas). Cada acetal
tiene propiedades a los acetales cíclicos descritos arriba y son
simplemente removidos por tratamiento con ácido acuoso (Figura
5.7).

47
 Figura 5.7. Acetales como grupos protectores de alcoholes.

b) Uso de éteres Los alcoholes pueden ser convertidos a éteres sim-

plemente por ataque nucleofílico a un haluro de alquilo adecuado.
Los éteres son estables a bases y condiciones ácidas suaves; ellos
no reaccionan con agentes reductores y oxidantes y son inertes a
reactivos organometálicos. De cualquier forma ésta estabilidad sig-
nifica que muchos éteres no son fácilmente convertidos a su parien-
te alcohol bajo condiciones suaves. Por lo tanto ciertos éteres son
comúnmente utilizados como grupos protectores para alcoholes, e.g.
bencil éteres (Figura 5.8) que son convertidos a alcoholes bajo
condiciones neutrales por hidrogenolisis catalítica y t-butil éte-
res (Figura 5.8) que son fácilmente hidrolizados con ácido diluido.

Figura 5.8. Éteres como grupos protectores de alcoholes

Una protección con t-butil éter ha sido empleada en las series de

reacciones mostradas en la Figura 5.9, en las cuales las posiciones
de una cetona y un alcohol se trasponen. La protección inicial per-
48
mite la diferenciación de dos grupos de alcoholes, uno de los cua-
les debe ser subsecuentemente oxidado.

Figura 5.9. Uso de grupos protectores en la manipulación funcional

de un esteroide.
c) Uso de trialquilsilil éteres Un grupo que ha encontrado un uso
común para la protección de alcoholes en síntesis orgánica son los
derivados de trialquilsilil éteres como el trimetilsilil éter
(TMS). Estos son preparados por reacción de un alcohol con cloruro
de trimetilsilil en presencia de base. No obstante los trimetilsi-
lil éteres no son particularmente estables y sufren escisiones bajo
condiciones ácidas o básicas y son atacados por ciertos nucleófilos
(Figura 5.10).

Figura 5.10. Uso de un trimetil silil éter para proteger alcoholes.

Para superar estos problemas ha sido desarrollado un número de gru-

pos protectores trialquilsilil más voluminosos, e.g. t-
butildimetilsilil (TBDMS), triisopopilsilil (TIPS), y t-
butildifenilsilil (TBDPS) éteres. Los TBDMS éteres son más estables
a la hidrólisis que los TMS éteres por un factor de 104. El factor
estérico que hace al grupo TBDMS más estable que el grupo TMS tam-
bién impide la formación del éter de t-butildimetilclorosilano. Sin
embargo la reacción del alcohol con el clorosilil en presencia de
imidazol da altos rendimientos del silil éter.
Los silil éteres pueden ser transformados a sus parientes alco-
holes por el ion fluoruro. Una fuente conveniente de ion fluoruro
para ésta aplicación es el fluoruro de tetra-n-butilamonio (Bu4NF, o
TBAF). El uso del ácido hidrofluorhídico no se ve favorecido debido

49
a su naturaleza corrosiva.
En la síntesis de leucotrieno B4 reportada por Corey, fue preparado
usando una reacción de Wittig un intermediario clave (6) que con-
tiene ambos grupos protectores silil y acetal (ver capítulo 6).
Usando condiciones ácidas suaves fue posible hidrolizar selectiva-
mente el acetal sin remover el grupo silil para dar (7), así se li-
beró selectivamente un grupo hidroxilo para ser utilizado en otra
reacción de Wittig. El grupo sililo fue dejado en su lugar hasta el
fin de la síntesis, como se muestra de forma abreviada en la Figura
5.11.

Figura 5.11. Síntesis del Leocotieno B4

Protección de aminas
El par de electrones solitarios en el grupo amino provoca la proto-
nación de una amina así como las reacciones con electrófilos. Por
consiguiente, es necesario proteger éste grupo de forma tal que el
par electrónico sea mucho menos reactivo. La forma más conveniente
y eficiente forma para hacer esto es convertir la amina en una ami-
da o un grupo carbamato. El grupo carbonilo retira efectivamente la
densidad electrónica del nitrógeno y la vuelve no reactiva. Cuando
se requiere, la amina puede ser regenerada por hidrólisis cataliza-
da por ácido de la amida o el carbamato. El grupo t-
butilcarbamato es especialmente valioso en éste aspecto ya que es
fácil de remover usando ácidos débiles. Ha sido explotado constan-
50
temente en el proceso Merrifield para la síntesis de péptidos en
los cuales una cadena peptídica es aumentada en un aminoácido al
tiempo que un polímero sólido sirve de soporte (Figura 5.12). Des-
pués, todos los aminoácidos que han sido añadidos al péptido se re-
mueven del polímero por hidrólisis.

La diciclohexilcabodiimida (DDC), es un agente deshidratante versá-

til.

Figura 5.12. Construcción de una cadena de péptido usando el proce-

so Merrifield.

En la reacción radicalaria el azo(iso-bisbutironitrilo, (AISN),

actúa como un iniciador en la formación de los radicales. Inicia
una reacción de cadena radicalaria entre el hidruro de estaño y el
bromo, resultando en una reducción.

Evitando el uso de un grupo protector

Aunque los grupos protectores deben ser fáciles de suministrar y
sufrir escisión rápidamente con alto rendimiento, uno de los crite-
rios de una buena estrategia sintética es tomar la ruta más corta
posible. Idealmente un esquema sintético debe ser diseñado y los
reactivos escogidos tal que el uso de grupos protectores sea míni-
mo.
Como un ejemplo consideremos de 3-bromopropan-1-ol a 3-
51
deuteriopropan-1-ol. Está bien establecido que la hidrólisis de un
reactivo de Grignard con D2O es un método efectivo para la introduc-
ción de deuterio en una molécula. Si esta reacción fuera utilizada
en este caso, el alcohol debería ser protegido, por ejemplo como un
derivado de t-butileter, antes de la formación del reactivo de
Grignard. (¿Por qué es necesario proteger el alcohol antes de la
formación del reactivo de Grignard?) la reacción del reactivo de
Grignard O-protegido con D2O seguido de la desprotección del éter
con acido sulfúrico acuoso, daría entonces 3-deuteriopropan-1-ol.
Por otro lado una ruta más directa para el 3-deuteriopropan-1ol de
3-bromopropan-1-ol que no requiere protección del alcohol es la re-
ducción radicalaria del bromuro con tri-n-butil-[2H] -estanano en
presencia de un iniciador radicalario apropiado (Figura 5.13).

Figura 5.13. Síntesis de 3-deuteropropan-1-ol.

5.4 REACCIÓN DE SOLO UNO DE DOS GRUPOS FUNCIONALES IDÉNTICOS.

Cuando una molécula contiene dos grupos reactivos, hemos demostrado
que es posible hacer reaccionar cada grupo funcional separadamente
con el uso de reactivos suaves y/o grupos protectores. Por otro la-
do no solo es posible diferenciar entre dos grupos funcionales de
distinta reactividad dentro de una molécula, sino que también pue-
de ser posible que reaccione uno de dos grupos funcionales idénti-
cos. Esto puede ser obtenido con sucesos limitados con reacción con
un equivalente de reactivo, e.g. en la conversión del diol al
etiléter (figura 5.14). Los otros componentes que están presentes
en la mezcla de reacción son el diol y el diéter; estos son fácil-
mente separables. Por otro lado en el caso de una molécula con dos
grupos casi idénticos, la reacción con equivalente de reactivo
podría llevar a una mezcla de productos que serian difíciles de se-
parar.

52
 Figura 5.14. Monoalquilación de un diol usando un equivalente de
bromuro de etilo.

Alternativamente, solo uno de dos grupos idénticos puede reaccionar

si el producto es menos reactivo que el material de partida, como
por ejemplo la reducción parcial de 1,3-dinitrobenceno con hidroge-
no sulfuro de sodio. En este ejemplo la densidad electrónica cre-
ciente en el anillo aromatico de 3-nitroanilina reduce la reactivi-
dad del grupo nitro.
Un método más confiable es el uso de un derivado de los grupos fun-
cionales idénticos que puedan reaccionar selectivamente como por
ejemplo la reducción selectiva y esterificación del 19-acido car-
boxílico del producto fungal fujenal diácido. El diácido es conver-
tido al anhídrido (8) antes de la reducción con borohidruro de so-
dio para dar la lactona (9) o formación del ester (10) con metoxido
de sodio (Figura 5.15).

Reducción selectiva por formación de un producto menos reactivo.

53
Figura 5.15. Quimioselectividad en la síntesis de un producto natu-
ral.

5.5 GRUPOS FUNCIONALES QUE PUEDEN REACCIONAR DOS VECES.

Muchos grupos funcionales son capaces de reaccionar más de una

vez. Un ejemplo de estos es el grupo amino, que puede ser alquilado
varias veces y además da una mezcla de productos (figura 5.16).
RX + NH3 ↔ RNH2 + R2NH + R3N + R4N+X-
Figura 5.16. Aminoalquilación.

La forma de solucionar este problema es acilar el átomo de hidroge-

no, la amida resultante no es capaz de una nueva alquilación. La
reducción a una amida con hidruro de aluminio y litio da entonces
el producto mono alquilado requerido (figuras 5.17).

Figura 5.17. Estrategia de amino alquilación.

Una vía alterna para preparar una amina primaria es la vía de al-
quilación de Ftalamida (11). La reacción del producto alquilado
54
 (12) con hidracina resulta la conversión de la correspondiente ami-
na primaria. Esta secuencia es conocida como la síntesis de Gabriel
de una amina (figura 5.18).

Figura 5.18. Síntesis de Gabriel de una amina.

Otro ejemplo de control quimioselectivo es observado en la alquila-

ción electrofílica en anillos aromáticos. Principalmente el benceno
puede ser sustituido seis veces; por otro lado, puede obtenerse una
monoalquilación por la formación de un producto menos reactivo que
el material de partida. La acilación de Friedel-Crafts y la nitra-
ción son ejemplos apreciables de reacciones de sustitución aromáti-
ca que satisfacen éste criterio (Figura 5.19). Para más información
del mecanismo y aplicaciones de reacciones aromáticas recomendamos
el OUP Química Aromática Básica, número 4 en ésta serie.

Figura 5.19. Reacciones de sustitución electrofílica aromática dan-

do productos monosustituidos.

a. EJEMPLOS PARA PRÁCTICA

Usando análisis retrosintético elucidar la síntesis de las siguien-
tes moléculas. Para dirigir su aproximación, los materiales de par-
tida son sugeridos en cada caso.

55
56
 6. SELECTIVIDAD 2: REGIOSELECTIVIDAD.

6.1 Introducción

Cuando se divisa una ruta sintética para una molécula orgánica, los
sustituyentes y grupos funcionales deben estar ubicados en las po-
siciones requeridas, i.e. con la regioquímica correcta. En éste ca-
pitulo empezamos por evaluar la regioselectividad de algunos de los
métodos más comunes para la preparación de alquenos. Luego será
descrito el control de la reactividad de los grupos funcionales que
son capaces de dar más de un producto, con particular referencia a:

a) Adición electrofílica a un doble enlace (sección 6.3)

b) Sustitución electrofílica aromática (sección 6.4)

c) Adición electrofílica a un enolato (sección 6.5)

d) Adición nucleofílica a una enona (sección 6.6)

57
e) Adición nucleofílica a un epóxido (sección 6.7)

f) Oxidación de una cetona a un éster o lactona (sección 6.8).

6.2 Métodos para la preparación de alquenos

Consideremos por ejemplo la síntesis total del Muscaluro, el atra-

yente sexual de la mosca casera hembra Musca domestica. El diseño
de una ruta sintética para ésta molécula debe tener en cuenta la
formación de un doble enlace cis entre los carbonos 9 y 10.
¿Cuál de los muchos métodos conocidos para formar alquenos sería el
más asequible en éste caso? Los méritos de tres métodos son consi-
derados abajo.

1. Deshidratación de alcoholes

Tal vez la forma más obvia de obtener alquenos es vía alcoholes que
sufren deshidratación cuando interactúan con ácidos fuertes. Una de
las ventajas de éste procedimiento es que los alcoholes son fácil
de preparar, e.g. por la adición de reactivos de Grignard (RMgBr) a
compuestos carbonilo o la reducción de compuestos carbonílicos (Fi-
gura 6.1).

Figura 6.1. Preparación de alcoholes.

Sin embargo la reacción es de uso limitado ya que se forman usual-

mente mezclas de alquenos que pueden ser difícilmente separados por
destilación o cromatografía. Predomina el compuesto con el doble
enlace más sustituido (regla de Saitzeff), e.g. la deshidratación
de 2,3-dimetilbutan-2-ol catalizada con ácido da una mezcla 9:1 de
dos alquenos (1) y (2) (Figura 6.2).

58
 Figura 6.2. Deshidratación del 2,3-dimetil-2-butanol.

Una desventaja frecuente de éste procedimiento es el rearreglo del

esqueleto carbonado que puede ocurrir bajo condiciones ácidas. Por
ejemplo el tratamiento del alcohol (3) con ácido produce la migra-
ción de un grupo metilo para generar el carbocatión terciario más
estable (5) de (4) antes de la subsiguiente desprotonación al pro-
ducto final (Figura 6.3).

Figura 6.3. Migración catalizada por ácido de un grupo alquilo.

Un uso importante de la reacción de deshidratación es la síntesis

de compuestos carbonilo αβ-insaturados. Inicialmente se forma un
nuevo enlace carbono-carbono entre dos moléculas que contengan car-
bonilos (condensación aldólica) y es seguida por deshidratación del
-hidroxi derivado resultante (6) (Figura 6.4).

59
 Figura 6.4. La condensación aldólica.

2. Reducción de alquinos
Un diverso rango de compuestos con un alquino incorporado pueden
ser preparados usando el anión acetilénico como un nucleofilo (Fi-
gura 6.5).

Figura 6.5. Preparación de alquinos.

La reducción del alquino es entonces un método excelente para la

preparación regioespecífica de alquenos donde la posición del al-
queno es fijada del alquino original. En la adición la geometría
del doble enlace debe ser controlada por la escogencia de las con-
diciones de reducción. Alquenos cis son formados con hidrógeno en
presencia de catálisis de Lindlar mientras que la reacción con so-
dio y amoniaco líquido da alquenos trans (Figura 6.6).

H R' H H
NaNH2 H2, Pd, BaSO4
R R' (catalizador de Lindlar)
R H R R'
Figura 6.6. Reducción de alquinos.

60
3. Uso de iluros de fósforo – La reacción de Wittig
La reacción de Wittig es un método excesivamente útil para preparar
alquenos. Una sal de alquil fosfonio, preparada de un haluro de al-
quilo y trifenilfosfina, es desprotonada con una base fuerte como
el n–butil litio para dar un iluro. La mayoría de los haluros de
alquilo primarios y secundarios dan buen rendimiento de sales de
fosfonio. El iluro reacciona entonces con aldehídos y cetonas para
dar un alqueno con completa regioespecificidad, la posición del do-
ble enlace está determinada por la posición de la función carboní-
lica original (Figura 6.7).
_
n-BuLi +
P h 3P + MeI P h 3 P +CH 3 I - P h3 P CH2 P h3 P CH2
Sal de fosfonio iluro de fósforo
Preparación de un Iluro de fósforo.

R R H
+ _
O + P h3 P CH2 + P h 3P O
R R H
Figura 6.7. La Reacción de Wittig.

Una mezcla de isómeros cis y trans puede ser formada en la reacción

de Wittig pero como una regla general los iluros no estabilizados
(i.e. Ph3P=CHR donde R es un grupo alquilo) da principalmente dobles
enlaces cis con aldehídos. Los iluros estabilizados (i.e. Ph3P=CHR
donde R es un éster (CO2R´) o grupos conjugados (Ar) etc.) son gene-
ralmente no reactivos frente a las cetonas pero reaccionan con al-
dehídos para dar alquenos predominantemente trans (Figura 6.8). La
geometría del doble enlace resultante también depende de otros fac-
tores incluyendo la escogencia del solvente y la presencia de halu-
ros de litio.

Iluros no estabilizados dan predominantemente alquenos cis.

R Me R Me
+ _ + P h 3P O
O + P h3 P
H H H H
cis-alqueno
Iluros estabilizados dan predominantemente alquenos trans.
R CO 2E t R CO 2 E t
+ _ + P h 3P O
O + P h3P
H H H H
trans-alqueno
Figura 6.8. Formación estereoquímica de alquenos.

Una variante estrechamente relacionada de la reacción de Wittig em-

plea un grupo éster fosfonato en lugar de trifenilfosfina. Esa es
conocida como la reacción Horner-Wadsworth-Emmons y tiene la venta-
61
ja que se forma un producto soluble en agua. Existen muchos otros
métodos elegantes para la preparación de dobles enlaces incluyendo
la reacción de Peterson y la eliminación de selenóxidos, sulfóxidos
y alquilsulfonatos (Ver siguientes lecturas). Un ejemplo de forma-
ción de alquenos por eliminación de sulfoxidos en la síntesis del
producto natural Retronecino se da en el capitulo 8.

Volviendo al problema de la síntesis total de Muscaluro, es eviden-

te de la discusión anterior que el análisis retrosintético de Mus-
caluro debe dar sintones para los cuales la olefina requerida se
forma por vía reacción de Wittig o vía un alquino (Figura 6.9).

Figura 6.9. Análisis retrosintético de Muscaluro usando un alquino.

Ambas rutas han sido examinadas y la síntesis vía un alqueno prome-

te ser la mejor estrategia. Usando un alquino (Figura 6.10), el
doble enlace 9,10 cis (Z) se forma con completo control regio- y
estereoquímico. En el caso de la ruta de Wittig (Figura 6.11), aun-
que hay un competo regiocontrol, se forma una mezcla 85:15 de cis
(Z) y trans (E) alquenos y tiene que ser separada.

Figura 6.10. Síntesis de Muscaluro vía un alquino.

62
Figura 6.11. Uso de una reacción de Wittig para la síntesis de Mus-
cularo.

6.3 Adiciones regioselectivas a alquenos

Ha sido ilustrado arriba que la posición de un doble enlace dentro

de una molécula puede ser controlada. Una vez formado el alqueno
puede sufrir reacciones regioselectivas como una hidrogenación.

Hidratación

El enlace p de un alqueno es rico en electrones y por ende tiene

tendencia a reaccionar con reactivos electrófilos. Si el alqueno es
asimétrico la regioquímica de la reacción de adición puede ser con-
trolada. Por ejemplo la hidrogenación de un doble enlace es usual-
mente desarrollada comercialmente por la adición del alqueno a una
mezcla de ácido sulfúrico y agua. Con un alqueno asimétrico la pro-
tonación inicial ocurre en tanto que se forme el carbocatión más
estable. Como los sustituyentes alquilo estabilizan los carbocatio-
nes, el protón se añade al carbono menos sustituido del doble enla-
ce (A menudo conocida como Adición Markovnikov, Figura 6.12).

Figure 6.12. Hidratación Markownikoff de un alqueno.

Aunque la hidrogenación directa es un proceso industrial importan-

te, es raramente usado como procedimiento en el laboratorio ya que
pueden obtenerse mezclas de productos como resultado de migraciones
alquílicas (Ver sección previa).

Oximercuración – desmercuración

63
Un método más seguro para la hidrogenación de olefinas a pequeña
escala involucra el uso de ion mercurio, Hg (II), del que resulta
la misma adición regioselectiva de agua al doble enlace, i. e. el
resultado es una hidrogenación Markovnikov del doble enlace (Figura
6.13).

Figura 6.13. Hidratación Markownikoff usando Acetato de mercurio.

Hidroboración

La reacción de alquenos con diborano fue descubierta por el profe-

sor H. C. Brown en 1956 y se ha convertido en una de las reacciones
más importantes en el repertorio de la química sintética. Esto fue
reflejado por el hecho de que Brown fue galardonado con el premio
Nobel de Química en 1979 por sus invaluables contribuciones a la
química sintética.

La primera etapa de la hidroboración involucra la adición del bora-

no a lo largo del doble enlace del sustrato, conformación de un en-
lace carbono-boro al extremo estéricamente menos impedido.

En la reacción de hidroboración, el enlace hidrógeno-boro se añade

rápidamente a un alqueno en donde el átomo de Boro generalmente
ataca al carbono menos sustituido y menos congestionado esterica-
mente (Figura 6.14). Los productos alquilboranos no son usualmente
aislados pero se convierten al alcohol con peróxido de hidrógeno e
hidróxido de sodio. El resultado de la hidroboración y oxidación-
hidrólisis es la hidratación anti-Markovnikov del doble enlace. Pa-
ra descripciones más detalladas de éste mecanismo y de las reaccio-
nes descritas arriba ver las lecturas adicionales.

64
 Figura 6.14. Hidroboración de un alqueno.

6.4 Sustitución electrofílica aromática

En contraste con la reacción de alquenos, los compuestos aromáticos

dan sustitución, más que reacciones de adición con electrófilos. La
posición de la sustitución de electrófilos al anillo aromático de-
pende de los sustituyentes ya presentes en el anillo. Si los com-
puestos aromáticos tienen sustituyentes que estabilizan una carga
positiva adyacente entonces el electrófilo se añade predominante-
mente en las posiciones orto o para e.g. la nitración de tolueno da
una mezcla de 2- y 4- nitrotolueno (Figura 6.15).

Figura 6.15. Nitración del Tolueno.

En contraste si los sustituyentes desestabilizan el catión hexadie-

nilo, el ataque regioselectivo ocurre en la posición meta del ani-
llo. La nitración de benzonitrilo da 3- nitrobenzonitrilo como pro-
ducto mayoritario (Figura 6.16). Más detalles de reacciones de sus-
titución aromática pueden ser encontrados en las secciones de lec-
turas adicionales al final de éste y otros capítulos.

Figura 6.16. Nitración del Benzonitrilo.

6.5 Alquilación regioselectiva de cetonas

Como se describió en los capítulos 2 al 4, un poderoso método para

la formación de enlaces carbono-carbono involucra la alquilación de
compuestos carbonilo, i. e. la abstracción del protón a ácido a un
grupo carbonilo con base seguido por la reacción del enolato resul-

65
tante con un electrófilo como un aldehído o un haluro de alquilo.
El enolato se estabiliza por resonancia y la carga negativa reside
parcialmente en el átomo de oxígeno y parcialmente en el átomo de
carbono (Figura 6.17). Ambas formas son importantes en reacciones
nucleofílicas de iones enolatos y los hidrógenos pueden añadirse al
carbono o al oxígeno. Una especie que puede reaccionar de ésta for-
ma para dar dos productos es conocida como ambidentada (del Latin
amb.-ambos y dents- dientes).

Figura 6.17. Formación de un enolato.

La alquilación del enolato de la propanona con haluros de alquilo y

compuestos generalmente resulta en reacción al carbono (C-
alquilación). De hecho la mayoría de las reacciones de enolatos con
electrófilos ocurre sobre el carbono. Una excepción importante es
la reacción con trialquilsilil cloruros que toma lugar en el átomo
de oxígeno (O-silación) para dar silil enol éteres que contienen
fuertes enlaces oxigeno-silicio (Figura 6.18). Los silil enol éte-
res son importantes intermediarios en síntesis orgánica y son des-
critos con más detalle adelante.

Figura 6.18. Reacción de un enolato con electrófilos.

En el caso de una cetona asimétrica hay un problema en el control

de la posición de la alquilación. Por ejemplo, la extracción de un
protón ácido de butanona conlleva potencialmente a dos aniones eno-
latos isoméricos (Figura 6.19). La desprotonación es más rápida en
el carbono menos sustituido, y por lo tanto el menos impedido, dan-
do como resultado la formación de un enolato cinético (es decir el
que se forma más rápido). Por otro lado, la desprotonación en el
carbono más sustituido da el enolato termodinámicamente más susti-
tuido (el más estable). La reacción de cada enolato con un electró-
filo como un bromuro de bencilo dará un producto diferente.

66
 Figura 6.19. Alquilación cinética y termodinámica de enolaos.

¿Cómo debe ser controlada la alquilación regioselectiva de una ce-

tona asimétrica?
Hay dos estrategias básicas:

i) Formación selectiva de enolatos cinéticos o termodinámicos y

trimetilsilil enol éteres:
Por la alteración de las condiciones de reacción usadas para la
preparación del ión enolato, es posible producir selectivamente el
enolato termodinámico o cinético. Podemos medir la proporción entre
los enolatos por la adición de cloruro de trimetilsilil a la mezcla
de reacción el cual atrapa los enolatos como derivados del trimetil
silil enol éter (Figura 6.20).

Figura 6.20. Desprotonación cinética y termodinámica de 2-

Metilciclohexanona.

Las condiciones ideales para la formación de enolatos cinéticos in-

volucra el uso de una base fuerte impedida (como diisopropilamidade
litio) a baja temperatura (ca. -780C) en un solvente no polar (por
ejemplo THF o éter). Esas condiciones favorecen una desprotonación
irreversible de la cetona, un requerimiento esencial para la forma-
ción de enolatos cinéticos. En contraste, calentando el compuesto
carbonílico a 1300C con una base débil (trietilamina) en presencia

67
de cloruro de trimetilsililo da el trimetilsil enol éter del enola-
to termodinámico. En éste caso el producto es formado por la vía de
un proceso de enolización reversible.

Diisopropil amiduro de Litio

(LDA) es una base orgánica fuerte
e impedida.

Los enol éteres pueden ser aislados y utilizados en reacciones adi-

cionales. La separación del éter enólico seguida por la reacción
con metillitio da el enolato de litio libre el cual puede reaccio-
nar subsecuentemente con un haluro de alquilo u otro electrófilo
(Figura 6.21). Alternativamente un electrófilo poderoso puede ser
capaz de reaccionar directamente con el doble enlace del silil
éter en cuyo caso la remoción del sililo es el segundo paso. Un
ácido de Lewis puede ser empleado para promover ésta reacción.

Figura 6.21. Reacciones regioselectivas de éteres silil enoles.

ii) Adición de un grupo activante tal que la acidez de los protones

a cada lado del grupo carbonilo pueda ser diferenciado.

La monoalquilación de una cetona asimétrica es difícil de controlar

si los protones de cada lado del grupo carbonilo son de similar
acidez. Una excelente forma de controlar la desprotonación es adi-
cionar un grupo activador al sustrato tal que los protones de una
posición sean significativamente más reactivos que los de la otra.
El grupo más comúnmente utilizado es una función éster al grupo
carbonilo que va a ser alquilado. El éster no sólo sirve para au-
mentar la acidez del protón α en ambas funciones carbonílicas, tam-
bién puede ser removido simplemente al final de la síntesis por
hidrólisis y descarboxilación. En la Figura 6.22 se muestra un
ejemplo de cómo la alquilación de algún β-cetoéster puede ser uti-
lizada en la dialquilación regiocontrolada de una cetona.

Los pasos del mecanismo de descarboxilación involucran la elimina-

ción de dióxido de carbono del β-ceto ácido formado por hidrólisis
del éster. El producto inicial es un enol que se revierte rápida-
mente a la estructura de una cetona (Figura 6.23). Dos reactivos
comúnmente utilizados en síntesis que se benefician de éste “Efecto
68
activador del doble enlace” son el Acetoacetato de etilo
(CH3COCH2CO2Et) y el malonato de etilo (EtO2CCH2CO2Et). Estos reacti-
vos son efectivamente equivalentes a los sintones CH3COCH2 _ y
HO2CCH2- respectivamente (Ver tabla 2.1, página 13).

Figura 6.22.El uso de un grupo activante en reacciones de alquila-

ción directa.

Figura 6.23. Mecanismo de descarboxilación de un α-cetoéster.

6.6 Adición regioselectiva de nucleófilos a compuestos carbonílicos

α,β- insaturados

La adición de nucleófilos a compuestos carbonílicos αβ- insatura-

dos es otro ejemplo de una clase de reacción que puede tener más de
un resultado regioquímico. En un compuesto carbonílico αβ-
insaturado el grupo funcional es polarizado de tal forma que hay
dos lugares potenciales para el ataque por nucleófilos (ver pág.
3). La adición directa al grupo carbonilo es conocida como 1.2-
adición mientras que el ataque al carbono de un alqueno es conocida
como 1,4- o adición conjugada (Figura 6.24).

69
 Figura 6.24. Adición regioselectiva de enonas.

Como una regla general los nucleófilos fuertemente básicos tienden

a atacar directamente al carbono carbonílico (i.e. 1,2-adición),
mientras que los nucleófilos débilmente básicos tienden a la 1,4-
adición. En la tabla 6.1 se da una lista de selectividades. Si la
adición conjugada involucra el ataque por un carbono nucleófilo, se
conoce como la reacción de Michael.

Producto de Producto de
Átomo nucleofílico Nucleofilo
adición 1,4 adición 1,2
RLi no Si
R2CuLi si no
Carbonos nucleófilos RMgBr no si
RMgBr/CuI si no
NaCH(CO2Et)2 si no
LiAlH4 no Si
Hidrógenos nucleofi-
NaBH4/CuI si no
los
NaBH4/CeCl3 no si
RNH2 si No
Heteroátomos nucleó-
RSNa si no
filos
RONa si no
Tabla 6.1 Productos predominantes de la adición de nucleófilos a
compuestos carbonílicos α,β insaturados.

El ataque nucleofílico a un compuesto carbonílico αβinsaturado

tiene un alcance enorme en síntesis porque el enolato resultante de
una reacción de adición pede ser atrapado por un electrófio como se
muestra en la Figura 6.25. El resultado estereoquímico de estas re-
acciones es discutido en el capítulo 7.

Figura 6.25. Adición conjugada seguida de adición de un electrófi-

lo.

70
6.7 Adición regioselectiva de nucleófilos a epóxidos

Los epóxidos (oxiranos) son propensos a ser atacados por un amplio

rango de nucleófilos bajo condiciones ácidas y condiciones básicas
dando como resultado la apertura del anillo. En el caso de un
epóxido asimétrico el lugar de ataque depende en gran medida de las
condiciones de reacción. Consideremos por ejemplo la reacción de
óxido de propileno con metóxido de sodio (Figura 6.26) Hay dos lu-
gares de ataque posibles: a) en C-1 dando 1-metoxi-2-propanol o b)
en C-2 dando 2-metoxi-1-propanol. Con metóxido de sodio ocurre un
ataque SN2 regioselectivamente en la posición estéricamente menos
impedida, i.e. en el átomo de carbono menos sustituido. El resul-
tado estereoquímico de la reacción es discutido en el capítulo 7.

Figura 6.26. Apertura del epóxido por un nucleófilo.

La reacción de óxido de propileno bajo condiciones catalizadas por

ácido puede dar potencialmente dos productos. Por otro lado ésta
reacción procede por la vía de un mecanismo diferente a la reacción
catalizada por base. La protonación inicial del oxígeno del oxirano
da el ión oxonio intermediario con el enlace carbono-oxígeno sus-
tancialmente polarizado. La carga positiva parcial está más estabi-
lizada en el átomo de carbono secundario que en el primario. Esta
distribución de carga desigual contrarresta los efectos estéricos,
por lo tanto la reacción de óxido de propileno con HCl/MeOH da el
alcohol primario como producto mayoritario (Figura 6.27).

Figura 6.27. Ataque nucleofílico catalizado por ácido a un epóxido.

6.8 Oxidación regioselectiva de cetonas a esteres. La reacción Bae-

yer-Villiger

Un ejemplo adicional de una reacción regioselectiva es la oxidación

de Baeyer-Villiger que transforma cetonas acíclicas a esteres y ce-
tonas cíclicas a lactonas. La reacción procede por el mecanismo
mostrado abajo involucrando una migración 1,2 de un grupo alquilo a
un átomo de oxigeno deficiente en electrones (Figura 6.28).

71
 Oxidación de Baeyer-Villiger

Figura 6.28. Mecanismo de la Reacción de Baeyer-Village.

El resultado general de la oxidación de Baeyer-Villiger es la in-

serción de un átomo de oxígeno en uno de los enlaces al grupo car-
bonilo. Las cetonas asimétricas pueden dar potencialmente dos pro-
ductos de oxidación. Por otro lado hay suficiente diferencia en la
aptitud migratoria de grupos alquilo para que la reacción proceda
selectivamente (Figura 6.29). Como resultado el oxígeno es inserta-
do entre el carbono carbonílico y el carbono  más sustituido.

Aptitud migratoria: Hidrogeno> alquil terciario> alquil secun-

dario> fenil> alquil primario> metil

Figura 6.29. Oxidaciones Baeyer-Village regioselectivas.

La reacción de Baeyer- Villiger ha sido utilizada con total regio-

control en la preparación de la lactona Grieco (Figura 6.30). Este
es un material de partida valorable para la síntesis de cis-
Jasmone, usado en la industria de la perfumería. La reacción ha si-
do utilizada en la síntesis de prostaglandina, cuyo significado
biológico fue resaltado en el capítulo 1.

72
 Figura 6.30. Síntesis y aplicaciones de la lactona Grieco.

6.9. Ejemplos de práctica.

Teniendo presente la necesidad de controlar la regioquímica, pro-

ponga una síntesis de las moléculas blanco de abajo desde los mate-
riales de partida indicados.

Lecturas adicionales

S. E. Thomas. Organic Synthesis: The Role of Boron and Silicon.

(Oxford Chemistry Primer Nº 1), Oxford University Press (1991).
P. Sykes. A Guidebook to Mechanismin Organic Chemistry. (6th edn.)
Longman (1986).
L. Harwood. Polar Rearrangements. (Oxford Chemistry Primer Nº 5),
Oxford University Press (1992).
R. S. Ward. Bifunctional Compounds. (Oxford Chemistry Primer Nº
17), Oxford University Press (1994).

73
 7 Selectividad III: Estereoselectividad

7.1 Introducción

Las propiedades físicas y biológicas de las moléculas orgánicas

utilizadas como drogas, insecticidas, reguladores del crecimiento
de las plantas, perfumes, etc., dependen en gran manera de la este-
reoquímica de los sustituyentes y grupos funcionales. La estereo-
química también tiene un efecto importante sobre la reactividad de
los compuestos. Por ejemplo, la oxidación del cis-4-
butilciclohexanol ocurre 3 veces más rápido que el trans- isómero
usando trióxido de cromo en ácido acético.

Figura 7.1. Velocidad de oxidación relativa de lo estereoisómeros

del 4-t-butilciclohexanol.

Los estereoisómeros tienen la misma estructura carbonada y los sus-

tituyentes tienen idéntica regioquímica; por otro lado los isómeros
difieren en su arreglo espacial tridimensional de los átomos dentro
de la molécula. Cada isómero tiene una configuración relativa única
que sólo puede ser convertido en otro por un proceso de rompimiento
y formación de enlaces.

Los estereoisómeros que contienen dos o más centros estereogénicos

son descritos como diasterómeros (diastereoisómeros). Los diasteró-
meros son estereoisómeros que no son enantiómeros, p.ej., que no
tienen una imagen especular uno del otro. Un compuesto con estereo-
centros tendrá un máximo de 2n estereoisómeros. Por otro lado el
compuesto simétrico ácido tartárico puede existir en sólo tres for-
mas en lugar del máximo teórico de 4. Dos de estos, las formas
(+)R, R- y (-)S, S- son enantiómeros del otro, y en consecuencia
tienen signos de rotación opuesta. La tercera forma (i.e. los dias-
terómeros R, S y S, R) ni tiene actividad óptica y son conocidos
como ácido meso-tartárico.

74
7.2 Reacciones estereoespecíficas

Algunas reacciones químicas tienen un mecanismo que demanda un re-

sultado estereoquímico específico -éstas son conocidas como reac-
ciones estereoespecíficas, e.g. Las reacciones SN2. Una reacción SN2
involucra un desplazamiento concertado de un buen grupo saliente
con un nucleofilo por un ataque estereoespecífico inverso dando
como resultado una inversión de la configuración en el centro este-
reogénico.

Reacción SN2 estereoespecífica.

Los 1,2-dioles pueden ser preparados de alquenos utilizando proce-

dimientos oxidativos estereoespecíficos. La reacción de ciclohexeno
con tetraóxido de osmio da el osmiato éster que puede sufrir esci-
sión para dar el producto con los dos grupos hidroxilo sobre el
mismo lado de la molécula, el syn o cis diol (Figura 7.2). En con-
traste, la reacción de ciclohexeno con un perácido da un epóxido
que, en tratamiento con ácido acuoso, da el ataque al otro lado del
epóxido dando el producto con los dos grupos hidroxilo sobre dife-
rentes lados de la molécula (el anti o trans diol).

Figura 7.2. Síntesis estereoselectiva de 1,2-dioles.

Otro método para la preparación de 1,2- dioles de alquenos requiere

el uso de acetato de plata en yoduro (Figura 7.3). La estereoquími-
ca resultante de la reacción depende críticamente de que haya o no
agua presente, y cualquiera, el cis o el trans diol, pueden ser
preparados selectivamente con buen rendimiento. Si el agua está
presente entonces se forma un cis-diol (Reacción de Woodward), si
no entonces un trans- diol se forma después de la hidrólisis del
diacetato (reacción de Prevost).

75
 Figura 7.3. Preparación de 1,2-dioles usando Acetato de plata.

7.3 Reacciones estereoselectivas

Las reacciones estereoselectivas son reacciones cuyos mecanismos

ofrecen caminos por los cuales las reacciones pueden proceder por
la vía más favorable (control cinético) o por la vía del camino que
da el estereoisómero más estable como producto mayoritario (control
termodinámico). Más comúnmente la selectividad de éste tipo es des-
arrollada a través de la presencia de una barrera que impida la
formación de un isómero (impedimento estérico). En general, es más
simple desarrollar éste tipo de control en sistemas cíclicos rígi-
dos.

Moléculas Cíclicas

Un ejemplo de una reacción estereoselectiva en una molécula cíclica

es la reacción de 4-metilciclohexenona con dimetilcuprato de litio
que resulta en una adición conjugada de un grupo metilo en las po-
siciones α de la enona (es decir, una reacción regioselectiva, Fi-
gura 7.4). Sin embargo, dos estereoisómeros pueden ser formados uno
en el cual el nuevo grupo metilo introducido es cis al grupo metilo
existente y el otro isómero en el cual los grupos metilo son trans.
En la práctica el isómero trans es el producto mayoritario siempre
que la aproximación del voluminoso reactivo cuprato ocurra predomi-
nantemente en la cara menos impedida estéricamente de la enona,
p.ej. por el otro lado del grupo 4-metilo.

76
 Figura 7.4. Reacción de adición conjugada estereoselectiva.

Un sustituyente adicional puede ser introducido en posición  al

grupo carbonilo si el enolato que se forma en la adición conjugada
es alquilado por un electrófilo. Los factores estéricos una vez más
controlan el producto estereoquímico de ésta reacción y el producto
preferido es en el cual los sustituyentes α y β en el grupo carbo-
nilo sean trans uno del otro. El control secuencial de la estereo-
química de ésta forma ha sido utilizado en la síntesis de prosta-
glandinas, como se ilustra en la Figura 7.5.

Figura 7.5. Control estereoquímico en la síntesis de las Prosta-

glandina E.

77
Moléculas acíclicas

El estereocontrol en moléculas acíclicas es bastante más difícil de

obtener que en casos cíclicas a causa de la gran flexibilidad de
los compuestos. Por otro lado, un caso en el que podemos predecir
el resultado estereoquímico es en la adición de un nucleófilo a una
cetona acíclica. Como ya hemos visto, la adición de un nucleófilo a
un compuesto carbonílico puede ocurrir bajo condiciones básicas o
ácidas. La adición de un nucleófilo a una cetona asimétrica simple
da un alcohol terciario. El producto será siempre una mezcla racé-
mica (es decir, mezcla de enantiómeros 1:1) porque el ataque ini-
cial del nucleófilo será por estadística igualmente probable arriba
o abajo del plano de la molécula (Figura 7.6).

Figura 7.6. Adición de nucleófilos a cetonas.

Por otro lado si el átomo de carbono α al grupo carbonilo posse un

centro estereogénico, entonces las dos caras del grupo carbonilo no
son igualmente equivalentes. La adición del nucleófilo por arriba o
abajo del plano del grupo carbonilo no es estadísticamente igual y
se forma una mezcla de diasteroisómeros (Figura 7.7).

Cuando la adición del nucleófilo es reversible, es probable que de

los dos posibles productos, se formará predominantemente el más es-
table termodinámicamente. En contraste para reacciones esencialmen-
te irreversibles p.ej., la reacción de Grignard o una reducción, es
probable que el producto cinético sea el diasterómero mayoritario.
Las dos caras del grupo carbonilo son descritas como re o si; y el
producto descrito como syn o anti. Esos términos son definidos en
el Glosario.

Figura 7.7. Adición diastereoselectiva a una cetona.

La adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico es irrever-

sible si el nucleófilo es hidruro (H-) o un carbanión (R-), pero ge-
neralmente es reversible si el nucleófilo es un alcóxido (RO-),
haluro (X-) o una amina (RNH2).

78
Algunos modelos han sido formulados para racionalizar el resultado
estereoquímico de éstas reacciones. Aunque el modelo inicial, de
Cram es empleado también, el modelo de Felkin-Ahn es ahora preferi-
do. La base de éste modelo es que la cara del grupo carbonilo en la
cual se prefiere la adición del nucleófilo es controlada por las
posiciones en el espacio de los sustituyentes en el centro estere-
ogénico relativo al grupo carbonilo. Se asume que los constituyen-
tes más reactivos son aquellos en los cuales el enlace al grupo más
grande en el centro estereogénico es perpendicular al plano del
grupo carbonilo. Los dos sustituyentes que permanecen en el centro
estereogénico pueden estar dispuestos entonces de dos formas, es
decir, con el grupo más pequeño hacia o en contra del oxigeno car-
bonílico, (1) o (2) respectivamente.

Recordemos que un nucleófilo es agregado al grupo carbonilo en un

ángulo óptimo de 107º. La comparación de dos posibles constituyen-
tes reactivos revela que el nucleófilo será impedido por el grupo
de tamaño medio en (1) pero solo por el grupo pequeño en (2). Por
esto, (4) es el producto mayoritario (Figura 7.8).

Figura 7.8. Aplicación del modelo Felkin-Ahn. 1) Identificar el

grupo más voluminoso y el más pequeño. 2) Ubicar el grupo volumino-
79
so perpendicular al carbonilo en la proyección de Newman. 3) El nu-
cleófilo preferirá atacar la cara del grupo carbonilo mostrad en
(2) para dar a (4) como producto mayoritario.

El resultado estereoquímico de la reacción puede ser distinto cuan-

do hay un grupo coordinante, como un metoxilo, en el centro - a la
cetona. En éste caso la quelación del contraión (es decir, el ca-
tión magnesio en el caso de un reactivo de Grignard) tiene lugar en
el que la molécula se cierra efectivamente en una forma cíclica. El
grupo voluminoso bloquea entonces la aproximación del nucleófilo a
una cara y la adición tiene lugar predominantemente en el lado
opuesto (Figura 7.9).

Figura 7.9. Adición nucleofílica por quelación controlada a una ce-

tona.
Las normas generales dadas arriba se proveen como una introducción
a cómo el estereocontrol puede ser obtenidos en manipulaciones
sintéticas de ambas moléculas cíclicas y acíclicas. Detalles adi-
cionales pueden ser encontrados en las referencias citadas al final
de éste y capítulos previos.

7.4 Conclusiones

La discusión presentada en los capítulos 5, 6 y 7 deberían proveer

la mayoría del conocimiento básico esencial que se requieren para
divisar las aproximaciones sintéticas a la molécula objetivo en el
caso donde se deba formar más de un isómero. Abajo hay algunos
ejemplos de moléculas objetivo/blanco para las que se pueden prac-
ticar diseños sintéticos.

80
Lecturas adicionales.

E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander. Stereochemistry of Organic

Compounds. Wiley (1994).
A. Bassindale. The Third Dimension in Organic Synthesis. Wiley
(1984).
M. Nogradi. Stereoselective Synthesis. VCH (1987).

81
 REGLAS DE BALDWIN

Tomado y traducido de
"A Mnemonics for Baldwin's Rules for Ring Closure" Eusebio Juaris-
ti* and Gabriel Cuevas*.
Rev. Soc. Quím. Méx. Vol. 36 No. 1, pag. 48, 1992 Trabajo de Edu-
cación Química

Hace ya varios años, J. E. Baldwin sugirió una serie de reglas para

usar en la predicción de la facilidad relativa de diferentes cie-
rres1. Con el propósito de discutir las diferentes posibilidades, un
prefijo numérico denota el tamaño del anillo, por ejemplo, el núme-
ro de átomos que constituyen el esqueleto del anillo. Además, el
proceso de formación del anillo se distingue como exo o endo depen-
diendo de si la ruptura del enlace es exocíclico o endocíclico al
formar en ciclo (esquema 1), y los sufijos dig, trig y tet indican
la geometría del átomo que da origen al nuevo enlace (A en el es-
quema 2).

Esquema 1

Las reglas propuestas son las siguientes:

A. Sistemas tetraédricos
a) 3- a 7-exo son todos favorecidos (favorables)
b) 5- a 6-endo son desfavorables

B. Sistemas trigonales
a) 3- a 7-exo y 6- a 7-endo están todos favorecidos
b) 3- a 5-endo están desfavorecidos

C. Sistemas digonales
a) 3- a 7-endo y 5- a 7-exo favorecidos
b) 3- a 4-exo están desfavorecidos.

82
Estas reglas han sido de gran aceptación2; no obstante, con la im-
presión de que a pesar de su simplicidad ellas se olvidan fácilmen-
te, nos gustaría proponer los gráficos mnemotécnicos del Esquema 2
para facilitar su uso.

El compartimiento del vehículo y la cabina del pasajero son fácil-

mente asociadas con los modos exo y endo, el aumento de tamaño del
anillo con el frente y la parte posterior del camión, y las condi-
ciones dig (digonal), trig (trigonal) y tet (tetraedral) son se-
cuencialmente acomodados en la rueda delantera, el puesto del con-
ducto y la rueda trasera, respectivamente. Claro, la señal de la
parada nos recuerda que todos estos cierres del anillo son los des-
favorecidos.

Esquema 2

Referencias
Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, 734.
See, for example:
(a) Baldwin, J. E.; Lusch, M. J. Tetrahedron l982, 38, 2939.
(b) Beak, P.; Basha, A,.; Kokko, B.; Loo, D. J. Am. Chem. Soc.,
1986, 108, 6016.
(c) García, H.; Ibarraa, S.; Primo J.; Miranda, M. A. J. Org.
Chem., 1986, 51, 4432.
(d) Williams, R. M.., Maruyama, L. K. J. Org. Chem., 1987, 52,
4044.
(e) Clive, D. L. J., Chesshire, D. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1987, 1520.
(f) Brennan, C. M., Johnson, C. D.; Mcdonnell, P. D. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. II, 1989, 957.

83