ACTUALIZACIN

Adenomas funcionantes de la hipfisis

C. Blanco Carrera*, C. Fernndez-Fernndez y P. Escribano Taioli
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Acromegalia

Epidemiologa. Los adenomas hipofisarios constituyen el 10% de todas las neoplasias intracraneales.
Entre los funcionantes los ms frecuentes son los tumores secretores de hormona de crecimiento (GH)
que causan la acromegalia, los tumores productores de prolactina (PRL) y los tumores productores de
hormona corticotropa (ACTH) que causan la enfermedad de Cushing.

- Prolactinomas
- Enfermedad de Cushing

Etiopatogenia. Los adenomas hipofisarios son tumores benignos de la adenohipfisis de presentacin

espordica generalmente, aunque pueden aparecer asociados a sndromes hereditarios.
Manifestaciones clnicas. Los adenomas funcionantes producen sntomas derivados de la hormona de
la adenohipfisis segregada en exceso. Adems producen sntomas derivados del efecto masa y del hipopituitarismo asociado.
Diagnstico. El diagnstico se basa en las determinaciones hormonales y en las pruebas radiolgicas.
Tratamiento. La ciruga, el tratamiento farmacolgico y la radioterapia constituyen la base del tratamiento.

Keywords:

Abstract

- Acromegaly

Functioning pituitary adenomas

- Prolactinoma

Epidemiology. Pituitary adenomas account for up to 10 % of all intracranial neoplasms. The most
common functioning tumors are those secreting growth hormone ( GH ) that cause acromegaly, prolactin
( PRL) and adrenocorticotropic hormone ( ACTH ) that cause Cushing's disease.

- Cushing disease

Etiopathogeny. Pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary. Most of them present as
sporadic but they may be associated to hereditary syndromes.
Clinical manifestations. Pituitary adenomas produce symptoms related to the pituitary hormone secreted
in excess. They also produce symptoms due to mass effect and secondary hypopituitarism.
Diagnosis. The diagnosis is based on hormonal tests and radiological imaging.
Treatment. Surgery, drug therapy and radiotherapy are the mainstay of treatment.

Concepto
Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas de la
hipfisis. Constituyen el 10% de todas las neoplasias intracraneales. Se clasifican segn su tamao en microadenomas

*Correspondencia
Correo electrnico: cblanco.hupa@salud.madrid.org

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(menores de 1 cm de dimetro) o macroadenomas (dimetro igual o superior a 1 cm). En funcin de su secrecin

hormonal se clasifican en adenomas no funcionantes y adenomas funcionantes. Estos ltimos producen distintas manifestaciones clnicas en relacin con la hormona de la adenohipfisis segregada en exceso: hormona de crecimiento
(GH), prolactina (PRL), hormona corticotropa (ACTH),
hormona tirotropa (TSH) y hormona folculo-estimulante
(FSH) y luteinizante (LH). Los ms frecuentes son los adenomas secretores de PRL (40%) seguidos de la GH (30%).

ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

Adenomas hipofisarios secretores de

hormona de crecimiento: acromegalia
La acromegalia es el sndrome clnico producido por la secrecin excesiva y persistente de GH, generalmente por un
adenoma hipofisario. Su incidencia anual es de seis casos por
milln1. Se suele diagnosticar entre la cuarta y la quinta dcada de la vida.

Etiopatogenia
La GH se produce en las clulas somatotropas hipofisarias
en respuesta a factores estimulantes como la GHRH (hormona liberadora de GH) e inhibidores como la somatostatina. La GH es liberada a la circulacin y en el hgado estimula la secrecin de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1), el cual media gran parte de los efectos metablicos y somticos de la GH.
Ms del 95% de los pacientes diagnosticados de acromegalia tienen un adenoma hipofisario benigno secretor de GH2.
Son tumores de origen monoclonal. Desde el punto de vista
histolgico, se clasifican en adenomas escasamente granulados, los cuales se presentan en pacientes jvenes y son ms
agresivos, y adenomas densamente granulados, de crecimiento ms lento y presentacin ms tarda. Un 25% de los adenomas secretores de GH segregan tambin PRL. En este
grupo se incluyen los adenomas mixtos (contienen clulas
productoras de GH y PRL), los adenomas mamosomatotropos y los adenomas de clulas acidfilas ms primitivas que
producen ms PRL que GH y son invasivos.
En menos del 5% de los casos, la causa del exceso de GH
es un tumor hipotalmico secretor de GHRH o produccin
ectpica de GHRH o GH por un tumor neuroendocrino. El
carcinoma hipofisario productor de GH es muy poco frecuente y se diagnostica en presencia de metstasis3.
La acromegalia generalmente se presenta de forma espordica, pero puede aparecer de forma familiar asociada a mutaciones germinales en el gen AIP, o asociada a sndromes
hereditarios como MEN1 (neoplasia endocrina mltiple tipo 1),
complejo de Carney y sndrome de McCune Albright.

cuente, ya sea por dficit de gonadotropinas o secundario a

cosecrecin de PRL.
Las manifestaciones ms caractersticas de la acromegalia
son los cambios en la fisonoma debido al crecimiento acro y de
los tejidos blandos y al depsito de mucopolisacridos en la piel.
Los pacientes tienen prognatismo, arcos supraciliares prominentes, maloclusin dentaria y diastema, piel gruesa as como
aumento en el tamao de las manos y los pies (fig. 1). La macroglosia y el crecimiento de la laringe y la faringe favorecen el
sndrome de apnea obstructiva del sueo (50%). Cuando el exceso de GH se produce en la infancia o la adolescencia, antes de
la fusin de los cartlagos de crecimiento, da lugar al gigantismo.
Independientemente de la edad, el crecimiento del tejido sinovial induce artropata y dolor articular y la compresin del nervio mediano puede producir sndrome del tnel del carpo.
La acromegalia se asocia a resistencia a la insulina y diabetes en el 10-15% de los casos e hipertensin arterial (HTA)
en el 40%. La HTA y el exceso de GH pueden inducir cardiomiopata con hipertrofia del ventrculo izquierdo, disfuncin diastlica y arritmias. La enfermedad cardiovascular es
la principal causa de muerte en la acromegalia6.
El exceso crnico de GH produce bocio difuso o nodular
hasta en un 50% de los casos. El riesgo de cncer de colon
est aumentado ms de 4 veces en pacientes acromeglicos.

Diagnstico
Ante un paciente con clnica sospechosa de acromegalia est
recomendado medir los niveles de IGF-1 en plasma en primer lugar (1 +++)7 (fig. 2).

Manifestaciones clnicas
Las caractersticas clnicas de la acromegalia se deben a la
presencia de niveles elevados de GH e IGF1, los cuales inducen cambios metablicos (estimulan la lipolisis e inducen
resistencia a la insulina) y somticos (estimulan el crecimiento del tejido conectivo, cartlago y vsceras).
La progresin de la acromegalia es lenta y los sntomas
aparecen de forma insidiosa, de manera que el intervalo medio entre el inicio de los sntomas y el diagnstico es de
12 aos4. Por este motivo, en el momento del diagnstico, el
75% de los pacientes han desarrollado un macroadenoma y
pueden tener sntomas compresivos, como cefalea (60%) o
alteraciones visuales (10%). La compresin de la hipfisis
normal por el adenoma hipofisario puede producir hipopituitarismo5. El hipogonadismo es la manifestacin ms fre-

Fig. 1. Fenotipo caracterstico del paciente acromeglico.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

Una vez alcanzado el diagnstico

bioqumico de acromegalia, es preciSospecha de acromegalia
so realizar una prueba de imagen
para evaluar la hipfisis, dado que
IGF-1 elevada para edad y sexo
la causa ms frecuente de acromegalia es la existencia de un adenoma
GH > 1 ng/ml tras SOG
hipofisario. La resonancia magntica (RM) es la tcnica de eleccin
RNM: tumor hipofisario
(1 ++++), ya que permite evaluar el
tamao tumoral y la invasin de tejidos adyacentes. Los adenomas hipoCiruga transesfenoidal
No candidato a ciruga
fisarios hipointensos en T2 tienen
mejor respuesta teraputica a anlogos de somatostatina. En caso de que
Remisin
Persistencia de acromegalia
Medicacin
la RM est contraindicada se realizar un tomografa computadorizada
Seguimiento anual:
Anlogos de
Agonistas
(TC).
Pegvisomant
IGF-1 y GH
somatostatina
dopaminrgicos
Ante la presencia de un macroadenoma hipofisario, especialmente
Respuesta bioqumica incompleta con dosis mxima:
RNM si recurrencia
si impronta la va ptica, es preciso
combinacin
evaluar el campo visual, ya que la
presencia de una afectacin campiRadioterapia esterotxica fraccionada
mtrica determina la rapidez en iniciar el tratamiento.
Fig. 2. Manejo diagnstico y teraputico del paciente con acromegalia. GH: hormona del crecimiento; RNM:
Por ltimo, es preciso evaluar la
resonancia nuclear magntica; SOG: sobrecarga oral de glucosa.
existencia de comorbilidades como
la HTA, la diabetes, la enfermedad
cardiovascular, el bocio nodular, la
Los niveles de IGF-1 han de ser interpretados segn los
apnea del sueo y la neoplasia de colon. La asociacin de
niveles normales del inmunoanlisis para su edad y sexo. Es
hipercalcemia e hipofosfatemia sugiere un posible hiperparatiroidismo primario en el contexto de una neoplasia endocriel mejor mtodo de deteccin, ya que sus niveles guardan
una relacin lineal con los niveles de GH8. Un nivel normal
na mltiple tipo 1, especialmente si hay antecedentes familiares (2++).
de IGF-1 excluye el diagnstico de acromegalia. Puede haber falsos positivos en la adolescencia y durante el embarazo.
Otras situaciones, como la insuficiencia renal o heptica, el
hipotiroidismo, la desnutricin, la diabetes tipo 1 mal conTratamiento
trolada y el uso de estrgenos orales pueden asociarse con
niveles menores de IGF-1.
Los objetivos del tratamiento son el control de la masa tuLos niveles de IGF-1 se utilizan tambin en el seguimoral, as como la normalizacin bioqumica. La consecumiento como parmetro de respuesta al tratamiento.
cin de niveles de IGF-1 normales para la edad y el sexo, as
En pacientes con niveles elevados de IGF-1 se recomiencomo niveles de GH inferiores a 1 ng/ml se relacionan con
da confirmar el diagnstico mediante la determinacin de
una reduccin en el riesgo de mortalidad9.
GH tras la sobrecarga oral de glucosa (1 +++). Se considera
patolgico un valor de GH mayor de 1 ng/ml en las dos
Ciruga
horas siguientes a la administracin de 75 g de glucosa por
En la mayora de los pacientes, la ciruga es el tratamiento
de eleccin (1 +++) (fig. 2).
va oral. Si se emplean mtodos de determinacin de GH
ultrasensibles, se ha propuesto como criterio de supresin
La va de abordaje ms empleada es la transesfenoidal
(microscpica o endoscpica). Si la intervencin es realizada
valores de GH iguales o menores a 0,4 ng/ml.
La determinacin de GH en plasma no tiene valor diagpor un cirujano experto, la tasa de curacin es del 80% en el
nstico, ya que la secrecin de GH es pulstil y aumenta en
caso de microadenomas y del 40% en caso de macroadenomas. Las complicaciones ms frecuentes son la diabetes inssituaciones de estrs. Las guas recomiendan no usar la medicin de niveles basales de GH para el diagnstico de acropida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitarismegalia (1 +++). Sin embargo, s es til en el seguimiento
mo. Otras complicaciones menos frecuentes son las fstulas
del lquido cefalorraqudeo, la meningitis y el sangrado. La
junto a los valores de IGF-1.
Adems de la evaluacin del eje somatotropo, es preciso
mortalidad perioperatoria es inferior al 1%.
La ciruga permite la exresis de todo o parte del tumor,
evaluar el resto de la funcin hipofisaria para descartar hipopituitarismo, mediante la medicin de ACTH, cortisol, TSH,
mejorando los sntomas compresivos y la respuesta al tratamiento mdico en el caso de que la reseccin del tumor no
T4L, FSH, LH, estradiol y testosterona, as como cosecrecin de PRL.
haya sido completa.
840

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ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

Tras la ciruga se recomienda reevaluar al paciente a las

12 semanas mediante la determinacin de IGF-1 y GH en
plasma y la realizacin de RM de la hipfisis. En el caso de
que previamente a la ciruga hubiese afectacin visual, es recomendable evaluar los campos visuales tras la misma. Se
considera remisin si los niveles de IGF-1 son normales para
su edad y sexo y la GH es inferior a 1 ng/ml y no hay restos
tumorales en la RM. La posibilidad de recurrencia de la
acromegalia en pacientes curados tras la ciruga es del 3-10%
en los aos siguientes, por lo que precisan seguimiento a largo plazo.
Tratamiento mdico
En el caso de persistencia de acromegalia activa tras la ciruga o si esta est contraindicada, se emplear tratamiento
farmacolgico (1+++). Los frmacos utilizados son los anlogos de somatostatina y los agonistas dopaminrgicos (AD)
que inhiben la secrecin de GH y pegvisomant que inhibe su
accin.
Anlogos de somatostatina. Octretido y lanretido son
anlogos de somatostatina que se unen a receptores especficos de los adenomas somatotropos ejerciendo una actividad
antiproliferativa y antisecretora. Los tumores con ms receptores tipo 2 de somatostatina, los que en la histologa son
densamente granulados y los que en la RM son hipointensos
en T2 responden mejor a estos frmacos. Otros factores que
determinan la respuesta al tratamiento son los menores niveles basales de IGF-1, as como el menor tamao del tumor o
resto tumoral. Por ello, la reseccin parcial del tumor, aunque no consiga la curacin, mejora la respuesta a estos frmacos10. En funcin de estos factores, el tratamiento con
anlogos de somatostatina produce la normalizacin de los
niveles de IGF-1 en el 40-75% de los pacientes. El volumen
tumoral se reduce ms de un 50% en el 59% de los casos11.
Se dispone de dos formulaciones de liberacin retardada
y administracin mensual igualmente efectivas: octretido
LAR y lanretido autogel. El octretido LAR se administra
por va intramuscular con una dosis inicial de 20 mg/mes. El
lanretido autogel se administra por va subcutnea profunda con una dosis inicial de 90 mg/mes. La dosis se ajustar en
funcin de los niveles de IGF-1 medidos despus de al menos 12 semanas del inicio del tratamiento.
Pasiretido es un nuevo anlogo de somatostatina con
mayor afinidad por el receptor 5. Normaliza los niveles de
IGF-1 en el 35% de los casos.
Lo efectos secundarios ms frecuentes son los calambres
abdominales, la diarrea y la flatulencia, los cuales mejoran
tras los primeros meses de tratamiento. Un 25% de los casos
desarrollan clculos biliares con tratamiento crnico. Pasiretido induce hiperglucemia en el 57% de los casos.
Los anlogos de somatostatina son los frmacos de primera eleccin tras la ciruga en la mayora de los casos en que
no se produce la curacin. Tambin estn indicados como
frmacos de primera eleccin en aquellos casos en que la ciruga est contraindicada (2++).
Agonistas dopaminrgicos. Los AD, especialmente cabergolina, pueden reducir la secrecin de GH normalizando los

niveles de IGF-1 hasta en un 30% de los pacientes. Sin embargo, su eficacia disminuye con el tiempo y no tienen efecto
sobre el volumen tumoral.
Los AD se utilizan en la acromegalia cuando la elevacin
de IGF-1 es modesta o hay hiperprolactinemia concomitante. Tambin se usan en combinacin con anlogos de somatostatina o pegvisomant cuando el empleo de estos frmacos
de forma aislada no consigue la normalizacin de IGF-112
(2++).
La dosis de cabergolina vara entre 0,5 y 2 mg/semana
administrada en una o varias tomas. Con estas dosis no se
han observado anomalas valvulares como ocurre en la enfermedad de Parkinson, en la que se utilizan altas dosis de cabergolina, pero s pueden aparecer efectos secundarios gastrointestinales, cefalea y ortostatismo.
Pegvisomant. Es un antagonista del receptor de la GH que
compite con la GH endgena bloqueando la produccin heptica de IGF-1. Consigue la normalizacin de IGF-1 en el
95% de los casos con la dosis adecuada13. El tratamiento
se inicia con 10 mg diarios va subcutnea, y se va aumentando progresivamente hasta conseguir el control de IGF-1
(10-40 mg/da).
No tiene efecto sobre los niveles de GH, por lo que estos
no se deben medir para monitorizar el tratamiento. Tampoco
tiene efecto reductor sobre la masa tumoral. En un 3-5% de
los pacientes el tumor crece. Esto podra ser debido tanto a
las caractersticas del propio tumor como a la reduccin de
IGF-1 y la prdida de la retroalimentacin negativa. Por ello,
se recomienda realizar una RM de hipfisis entre 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento y posteriormente de forma
anual. Otros posibles efectos secundarios son la aparicin de
reaccin local en el punto de inyeccin (2%), as como la
elevacin de las transaminasas (9%) que suele ser moderada
y transitoria.
El tratamiento con pegvisomant est indicado en pacientes con resistencia a los anlogos de somatostatina. Tambin
se puede usar asociado a anlogos de somatostatina en aquellos pacientes en los que con estos no se consigue normalizar
los niveles de IGF-114 (2++).
Radioterapia
La radioterapia reduce el tamao tumoral y la secrecin de
GH pero tarda aos, por lo que el paciente precisa tratamiento farmacolgico hasta que la radioterapia hace efecto.
En la actualidad, se considera un tratamiento de tercera lnea
y est indicado en pacientes con persistencia de restos tumorales tras ciruga y no controlados con tratamiento farmacolgico. Tambin est indicada en reas geogrficas donde el
tratamiento con anlogos de somatostatina o pegvisomant
no est disponible (2++).
La radioterapia esterotxica fraccionada tiene mayor eficacia que la radioterapia convencional y menos efectos secundarios. Se puede administrar en una nica dosis (gamma
knife) o en dosis fraccionadas.
El 55-70% de los pacientes normalizan los niveles de
IGF-1 a los 10 aos de la radioterapia15. Por otra parte, ms
del 50% de los pacientes desarrollan hipopituitarismo al
cabo de 5-10 aos de seguimiento. Otros riesgos ms freMedicine. 2016;12(15):838-49

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

cuentes con la radioterapia convencional son la enfermedad

cerebrovascular, el deterioro cognitivo, la radionecrosis y los
tumores secundarios.

Adenomas hipofisarios secretores

de prolactina: prolactinomas
Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que secretan
PRL. Son los tumores hipofisarios ms frecuentes (representan el 40% de todos los tumores de la hipfisis) y se diagnostican con ms frecuencia en mujeres (ratio 10:1)16.
Segn su tamao se clasifican en microprolactinomas
(menores de 1 cm) y macroprolactinomas (iguales o superiores a 1 cm). El 90% son intraselares. Los macroprolactinomas son ms prevalentes en varones, ya que se diagnostican
ms tardamente cuando aparecen sntomas compresivos.
Habitualmente son espordicos, pero hasta en un 30% pueden asociarse a sndromes hereditarios como la neoplasia endocrina mltiple tipo 1. Los prolactinomas malignos son excepcionales. Se reconocen porque presentan metstasis a distancia.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas se deben tanto a la hiperprolactinemia como al efecto masa, especialmente en los macroprolactinomas.
La hiperprolactinemia altera la pulsatilidad de GnRH
(hormona liberadora de gonadotropinas) e inhibe la secrecin de LH y FSH causando hipogonadismo hipogonadotropo y por tanto amenorrea en mujeres, disfuncin erctil
en varones e infertilidad en ambos. El hipogonadismo se
asocia a una disminucin de la masa sea, si bien no se ha
descrito un aumento en la incidencia de fracturas. En el 70%
de las mujeres hay galactorrea (secrecin de leche por el pezn fuera del perodo posparto)17.
Por otra parte, los sntomas derivados del efecto de masa
incluyen la cefalea y las alteraciones visuales por compresin
del quiasma ptico. La compresin de la adenohipfisis normal puede producir hipopituitarismo.
En las mujeres premenopusicas, es ms frecuente el
diagnstico de microadenomas, ya que la aparicin de oligoamenorrea y galactorrea hacen que consulten ms precozmente. En varones, el 80% de los prolactinomas se diagnostican por sntomas derivados de la compresin de estructuras
vecinas y/o afectacin de otros ejes hipofisarios, cuando los
pacientes han desarrollado un macroadenoma.
Los prolactinomas son poco frecuentes en nios y adolescentes y cursan con retraso puberal y/o clnica por efecto
de masa.

Diagnstico
El diagnstico del prolactinoma se basa en la evaluacin de
la hiperprolactinemia, la exclusin de otras causas de hiperprolactinemia (diagnstico diferencial) y la realizacin de
estudios de imagen18 (fig. 3).
842

Medicine. 2016;12(15):838-49

Hiperprolactinemia

Excluir causas secundarias

Hiperprolactinemia
confirmada
RM de hipfisis

Normal

Hiperprolactinemia
idioptica

Microprolactinoma
< 10 mm

Macroprolactinoma
> 10 mm
Estudio neuroftlmico

Fig. 3. Algoritmo diagnstico y teraputico del prolactinoma. RM: resonancia

magntica.

Evaluacin de hiperprolactinemia
Se entiende por hiperprolactinemia un nivel de PRL superior
a 25 g/l en mujeres y 20 g/l en varones. Es una hormona de
estrs, por lo que la extraccin de sangre debe realizarse 20
minutos despus de haber efectuado la puncin venosa.
En algunos casos, la PRL puede encontrarse anormalmente elevada sin que exista un aumento de su secrecin, y
esto se debe a una situacin que se conoce como macroprolactinemia, en la que los mtodos de laboratorio cuantifican
una PRL de alto peso molecular (macroprolactina) como un
exceso de la misma. El diagnstico se confirma con la determinacin de la hormona tras la precipitacin con polietilenglicol y debe excluirse en todo paciente con hiperprolactinemia asintomtica (2 ++)19.
Generalmente, los niveles de PRL se correlacionan con
el tamao tumoral, de modo que cifras superiores a 250 g/l
son muy sugerentes de macroprolactinoma. Si las cifras de
PRL son muy elevadas pueden saturar los mtodos de anlisis, dando lugar a resultados falsamente bajos, lo cual se conoce como efecto gancho, que es un fenmeno que se puede
eliminar diluyendo la muestra. Se recomienda la exclusin
del efecto gancho en aquellos pacientes que presenten grandes macroprolactinomas y valores normales o levemente elevados de PRL (1 ++++).
Diagnstico diferencial de la hiperprolactinemia
Ante el hallazgo de hiperprolactinemia, deben excluirse causas fisiolgicas, farmacolgicas y patolgicas de elevacin
de la misma (tabla 1). As, se recomienda realizar pruebas de
funcin heptica, renal y funcin tiroidea en todos los pacientes con hiperprolactinemia, y descartar el embarazo en
mujeres en edad frtil (1 ++++)20.
Realizacin de estudios de imagen y/u otras pruebas
complementarias
Tras la confirmacin de hiperprolactinemia se debe descartar
la presencia de patologa en el rea hipotlamo-hipofisaria.
La tcnica de eleccin que permite una mejor caracterizacin
de la masa y de su relacin con estructuras vecinas es la RM21.

ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

TABLA 1

Causas de hiperprolactinemia
Prolactinoma

Causas fisiolgicas
Embarazo

Agonista dopominrgico

Lactancia
Estmulo del pezn
Estrs fsico o psicolgico

Respuesta

No respuesta

Seguimiento

Cambiar a otro AD

Ejercicio fsico
Causas farmacolgicas
Antipsicticos o neurolpticos

No respuesta

Antidepresivos
Antihipertensivos

Ciruga

Antiemticos
Opiceos

No respuesta

Otros: estrgenos, marihuana

Causas patolgicas

Radioterapia

Enfermedades hipotalmicas
Craneofaringioma, meningioma, linfoma

Fig. 4. Algoritmo teraputico del prolactinoma. AD: agonista dopaminrgico.

Sarcoidosis, histiocitosis X
Seccin del tallo
Irradiacin
Lesiones vasculares
Traumatismo craneoenceflico
Enfermedades hipofisarias
Prolactinoma
Tumores mixtos (GH/PRL)
Adenomas no funcionantes
Silla turca vaca
Hipfisitis linfoctica
Patologa endocrinolgica
Sndrome de ovario poliqustico
Hipotiroidismo primario
Otras
Insuficiencia renal
Cirrosis heptica
Lesin en pared torcica
Lesin medular
GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina.

En los macroadenomas que presenten contacto con el

quiasma ptico se debe realizar una evaluacin neurooftlmica que incluya campimetra, motilidad ocular extrnseca,
fondo de ojo y OCT (tomografa de coherencia ptica). La
OCT permite evaluar la reversibilidad de la alteracin de la
va ptica. Asimismo, deber solicitarse una densitometra
sea en aquellos casos en los que exista una historia prolongada de hipogonadismo en el momento del diagnstico17.

Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son22: a) disminuir las concentraciones de PRL y revertir la clnica; b) reducir el tamao
tumoral; c) restaurar la funcin gonadal y otros dficits hormonales hipofisarios y d) prevenir la recurrencia y progresin tumoral.
El tratamiento est indicado en todos los macroprolactinomas y en los microprolactinomas que cursan con sntomas
derivados de la hiperprolactinemia o deseo de embarazo

(1 ++++). Los sntomas que constituyen indicaciones de tratamiento son: hipogonadismo, galactorrea, infertilidad y disminucin de la densidad mineral sea. Los casos de microadenoma con sntomas de hipogonadismo que no deseen
embarazo pueden ser tratados con anticonceptivos orales
(2 +). Por otra parte, dado que el crecimiento tumoral clnicamente significativo en pacientes con microadenomas no
tratados es raro, los microprolactinomas asintomticos no
requieren tratamiento (2 +)18.
El tratamiento mdico con AD es la primera opcin teraputica, seguida ocasionalmente del tratamiento quirrgico (ciruga transesfenoidal). Solo de forma excepcional se
emplea radioterapia (fig. 4).
Tratamiento mdico con agonistas dopaminrgicos
Los AD son los frmacos de primera eleccin en los prolactinomas en los que est indicado el tratamiento (1 ++++),
tanto microprolactinomas como macroprolactinomas, incluso en aquellos casos en los que exista dficit campimtrico.
Las caractersticas de los principales AD se resumen en la
tabla 2.
Cabergolina es el agonista dopaminrgico de primera
eleccin tanto por su mayor eficacia, normalizacin de niveles de PRL y reduccin del tamao tumoral (1++++), como
por su mejor tolerabilidad. Al igual que el resto de los AD,
conviene introducirla progresivamente para evitar la aparicin de efectos secundarios. Si la respuesta es insuficiente, se
debe aumentar la dosis hasta la mxima tolerada (1 ++++) y si
a pesar de ello la PRL permanece elevada se puede sustituir
por bromocriptina23.
Se han evidenciado algunos casos de valvulopata en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con altas dosis
de AD. Las dosis de AD empleadas en pacientes con prolactinoma son mucho menores. No obstante, se recomienda
realizar un ecocardiograma al inicio del tratamiento y peridicamente, especialmente en los casos en que se utilicen altas
dosis y de forma prolongada24.
El tratamiento mdico debe mantenerse hasta la normalizacin de las concentraciones de PRL (respuesta bioqumiMedicine. 2016;12(15):838-49

843

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

TABLA 2

Caractersticas de los agonistas dopaminrgicos

Frmaco
Bromocriptina

Caractersticas

Dosis

Eficacia

Resistencia
25-30%

Embarazo
Ms experiencia

Efectos adversos

Ergtico

Inicio: 0,62-1,25 mg/da

Microadenoma: 80-90%

10-25%

Agonista D2

Media: 5-15 mg/da

Macroadenoma: 70%

Antagonista D1

Mxima: 30 mg/da

Ergtico

Inicio: 0,25-0,5 mg/sem

Microadenoma: 80-100% 5-10%

Menos experiencia

5%

Agonista D2

Media: 0,5-1 mg/sem

Macroadenoma: 50-85%

Parece seguro

Nuseas, vmitos, cefalea, hipotensin

postural, somnolencia

Nuseas, vmitos, cefalea, hipotensin

postural, somnolencia, vrtigo, congestin
nasal
Abandono del tratamiento: 12%

Cabergolina

Mxima:

Abandono del tratamiento: 3%

4,5-7 mg/sem
Quinagolida

No ergtico

1-3 da: 25 g/da

Agonista D2

3-7 da: 50 g/da

> 7 da: 75 g/da

Similar a BC. 50% de

< 5%
los pacientes resistentes
a BC responden a
quinagolida

Mxima: 300 g/da

ca) y la reduccin del tamao tumoral. Podra valorarse su

suspensin en aquellos pacientes que presenten durante al
menos dos aos concentraciones persistentemente normales
de PRL y ausencia de tumor remanente visible en RM o
disminucin notable de su tamao inicial (2 +)25. La recurrencia es frecuente, aunque menor en pacientes tratados
durante al menos dos aos26 (fig. 5).
Tratamiento quirrgico
La ciruga, habitualmente mediante abordaje transesfenoidal, est indicada en los microadenomas sin respuesta al tratamiento farmacolgico y con manifestaciones clnicas persistentes (2 +) y en los macroadenomas que presentan
resistencia al tratamiento con AD17.
La tasa de recidiva es elevada (50% a los 5 aos) y en los
macroprolactinomas rara vez es curativa.
Radioterapia
El empleo de radioterapia en los prolactinomas es excepcional
y solo estara indicado en aquellos con crecimiento persistente

Medicine. 2016;12(15):838-49

5-10%
Nuseas, vmitos, cefalea, hipotensin
postural, vrtigo, congestin nasal, diarrea,
estreimiento
Abandono del tratamiento: < 5%

del tumor despus de la ciruga o el tratamiento mdico (2 +)

y en los que presentan un comportamiento agresivo.
Tratamiento en el embarazo
El tratamiento con AD es preciso antes del embarazo, ya que
la hiperprolactinemia inhibe la ovulacin. Adems es recomendable reducir el tamao tumoral a menos de 1 cm para
evitar sntomas compresivos en caso de crecimiento del adenoma durante el embarazo (1 +).
Si la mujer expresa deseo gestacional, se debe suspender
el tratamiento con cabergolina e iniciarlo con bromocriptina, ya que la experiencia con este frmaco en el embarazo es
mayor. El empleo de bromocriptina en ms de 2.500 embarazos no se ha asociado a un incremento del riesgo de malformaciones fetales27. El riesgo de crecimiento tumoral de
los microprolactinomas es bajo durante el embarazo, por ello
se recomienda suspender la administracin de bromocriptina
coincidiendo con el diagnstico de gestacin. Sin embargo,
hasta el 31% de los macroprolactinomas pueden aumentar
su tamao, por lo que se aconseja mantener el tratamiento,

Fig. 5. Prolactinoma antes y despus de 3 meses de tratamiento con agonistas dopaminricos.

844

No recomendado

ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

especialmente en macroadenomas invasivos o prximos al

quiasma ptico. Si aparecen sntomas neurolgicos o alteraciones visuales, se recomienda realizar un estudio oftalmolgico y morfolgico con RM sin gadolinio, tanto en gestantes
con micro como macroprolactinomas (1 ++). Si se produce
un aumento sintomtico del tamao tumoral, se recomienda
reiniciar el tratamiento con bromocriptina (1 ++)17.

Adenomas hipofisarios secretores

de ACTH: enfermedad de Cushing
El sndrome de Cushing (SC) se produce por la exposicin crnica a niveles elevados de glucocorticoides. La causa ms frecuente es la administracin exgena de corticoides. El SC endgeno es mucho menos comn (incidencia 10-15/1.000.000)28.
La causa ms frecuente es la liberacin excesiva de ACTH
por un adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing).

Etiopatogenia
En condiciones normales, la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina, producidas ambas en el hipotlamo, estimulan la secrecin de ACTH por la hipfisis y
esta estimula la liberacin de cortisol por la glndula suprarrenal. El exceso de cortisol inhibe la secrecin de CRH y
ACTH. En personas sanas, el cortisol se segrega con un ritmo circadiano, siendo su secrecin mxima entorno a las
7:00 horas y su secrecin mnima a medianoche.
El SC endgeno puede ser ACTH dependiente (hipersecrecin patolgica de ACTH) o ACTH independiente (hipersecrecin patolgica de cortisol por la glndula suprarrenal que suprime la secrecin de ACTH y CRH) (tabla 3).
El 85% de los casos de SC ACTH dependiente se deben
a la enfermedad de Cushing, producida por un adenoma hipofisario secretor de ACTH (90% microadenoma y 10%
macroadenomas). El 15% restante se debe a la produccin
ectpica de ACTH o CRH por tumores no hipofisarios
(60% localizados en pulmn).

lar) y subcutneo en cara (cara de luna llena) y cuello (giba de

bfalo). La disminucin del tejido subcutneo y la atrofia cutnea favorecen la aparicin de equimosis ante mnimos traumatismos y pltora facial. La presencia de estras violceas en
el abdomen y la raz de los miembros, as como la atrofia y la
debilidad muscular proximal son muy caractersticas. El 80%
de las mujeres presentan oligoamenorrea y pueden tener hirsutismo y acn. La osteoporosis es frecuente y puede producir
fracturas patolgicas y aplastamientos vertebrales. La mayora
de los pacientes tienen sntomas neuropsiquitricos. Aproximadamente el 80% de los pacientes tienen hipertensin arterial y un 60% intolerancia a la glucosa o diabetes.
La intensidad de los sntomas depende del grado y duracin del hipercortisolismo, as como de la causa. En los tumores secretores de ACTH ectpica la progresin es ms
rpida y se asocia a hiperpigmentacin e hipopotasemia. En
el carcinoma suprarrenal son ms llamativos los signos de
hiperandrogenismo. Sin embargo, en la enfermedad de Cushing y en algunos tumores secretores de ACTH ectpica,
como los carcinoides bronquiales, los sntomas se desarrollan
de manera lenta y progresiva y son diagnosticados despus
de largo tiempo de evolucin. La asociacin de varios sntomas aumenta la sospecha de hipercortisolismo29
En la tabla 4 se presentan los signos y sntomas con mayor especificidad.

Diagnstico
El diagnstico de la enfermedad de Cushing requiere, en primer lugar, la demostracin de hipercortisolismo endgeno y,
en segundo lugar, el diagnstico diferencial entre las distintas
causas de sndrome de Cushing30,31. En la mayora de los casos
es necesario realizar varias pruebas para llegar al diagnstico.
Diagnstico de hipercortisolismo endgeno
Las pruebas ms empleadas en el diagnstico son la supresin con dosis bajas de dexametasona, la determinacin de
TABLA 4

Manifestaciones clnicas

Sntomas y signos sugestivos de sndrome de Cushing

Ms sugestivos de sndrome de Cushing (mayor especificidad)

Los pacientes con enfermedad de Cushing presentan obesidad

(95%) con depsito de grasa a nivel visceral (obesidad troncuTABLA 3

Etiologa del sndrome de Cushing

ACTH dependiente: 85%

Pltora facial

90%

Atrofia cutnea

85%

Hematomas fciles

65%

Debilidad muscular proximal

60%

Estras rojizas

60%

Disminucin de la velocidad de crecimiento en nios

100%

Menos sugestivos de sndrome de Cushing (menor especificidad)

1. Enfermedad de Cushing: 70%

Obesidad o ganancia de peso

95%

2. Sndrome de secrecin ectpica de ACTH o CRH: 15%

Disminucin de la libido

90%

ACTH independiente: 15%

Alteraciones menstruales

80%

1. Adenoma suprarrenal: 10%

Hipertensin

75%

2. Carcinoma suprarrenal: 4%

Hirsutismo

75%

3. Hiperplasia macronodular adrenal bilateral: < 1%

Depresin/labilidad emocional

70%

4. Hiperplasia micronodular: < 1%

Intolerancia a la glucosa

60%

5. Sndrome de McCune Albright: < 1%

Fractura previa u osteopenia

50%

Nefrolitiasis

50%

ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina.

Medicine. 2016;12(15):838-49

845

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

cortisol libre urinario (CLU) y la determinacin de cortisol

nocturno en plasma o saliva.
Supresin con dosis bajas de dexametasona. En los pacientes con SC, la administracin de dexametasona no suprime la
secrecin de ACTH y cortisol endgenos. Se administra 1 mg
de dexametasona entre las 23:00-24:00 horas del da anterior
a la extraccin. Niveles de cortisol a las 8:00-9:00 horas menores de 1,8 g/dl (50 nmol/l) excluyen el SC (sensibilidad 95%).
Sin embargo, este punto de corte muestra una baja especificidad, pues individuos sanos pueden tener niveles entre 1,8 y
3 g/dl. Las concentraciones superiores a 5 g/dl deben considerarse muy sugestivas de SC (especificidad 97%). El uso de
frmacos que aumentan la concentracin de protenas plasmticas pueden aumentar las concentraciones de cortisol y producir falsos positivos. La administracin de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas y la posterior medicin
de cortisol en plasma a las 6 horas de la ltima toma no presenta ventajas respecto al test de supresin nocturna.
Cortisol libre urinario. La determinacin de CLU en
24 horas es una prueba til que refleja la secrecin diaria de
cortisol. Valores elevados ms de 3 o 4 veces por encima del
rango normal son diagnsticos de SC.
Un nico resultado en rango normal no excluye el diagnstico, especialmente en aquellos pacientes con hipercortisolismo intermitente (Cushing cclico). Por esta razn, se
recomienda realizar al menos dos determinaciones.
Cortisol nocturno (plasma y saliva). En personas sanas el
cortisol se segrega siguiendo un ritmo circadiano, con valores mximos a las 9:00 horas y mnimos a medianoche.
Un valor de cortisol plasmtico a las 23 horas superior a
7,5 mcg/dl o en saliva superior a 3 nmol/l es sugestivo de SC.
Diagnstico etiolgico
Una vez confirmado el diagnstico de hipercortisolismo, la
determinacin plasmtica de ACTH es el primer paso en el
diagnstico etiolgico, ya que permite distinguir entre SC
ACTH dependiente e independiente. En el caso de SC ACTH
dependiente, otras pruebas (prueba de supresin fuerte, CRH
y el cateterismo de senos petrosos) nos permitirn distinguir
entre el origen hipofisario y ectpico de ACTH.
Determinacin de ACTH. Niveles de ACTH normales o
altos (mayores de 15 pg/ml) indican un SC ACTH dependiente mientras que si son bajos (inferiores a 5 pg/ml) indican un SC ACTH independiente. Valores de ACTH entre 5
y 15 pg/ml pueden requerir una prueba de estmulo con
CRH para alcanzar el diagnstico. La ausencia de respuesta
de ACTH indica SC adrenal.
Prueba de supresin fuerte con dexametasona. Los adenomas hipofisarios productores de ACTH conservan mayor
grado de supresin con altas dosis de dexametasona que los
tumores ectpicos. La administracin de 2 mg cada 6 horas
durante 48 horas u 8 mg en dosis nica nocturna consigue una
supresin del cortisol en plasma superior al 50% en la mayora
de los adenomas hipofisarios, aunque algunos tumores pro846

Medicine. 2016;12(15):838-49

ductores de ACTH ectpica pueden tener una respuesta similar. Sin embargo, una reduccin del cortisol superior al 90%
sobre el valor basal sugiere microadenoma hipofisario.
Prueba de CRH. Los adenomas hipofisarios productores de
ACTH conservan cierto grado de respuesta al estmulo con
CRH, que rara vez se observa en los casos de secrecin ectpica. Una elevacin superior a un 50% en los niveles de
ACTH y/o superior a un 20% en los niveles de cortisol, tras
la administracin intravenosa de 100 g de CRH, es muy
sugestiva de enfermedad de Cushing.
Cateterismo de senos petrosos inferiores. El cateterismo
de los senos petrosos es un mtodo invasivo que permite diferenciar entre el origen hipofisario (enfermedad de Cushing) o
perifrico o ectpico de la secrecin ACTH en el SC ACTH
dependiente. Los senos petrosos recogen el drenaje venoso
de la hipfisis. Mediante este mtodo se miden los niveles de
ACTH en ambos senos petrosos y en una vena perifrica, tanto en condiciones basales como tras estmulo con CRH.
Una relacin entre las concentraciones de ACTH central
y perifrica superior a 2 en condiciones basales o a 3 tras
estmulo con CRH indica un origen hipofisario de la secrecin de ACTH (valor predictivo positivo 100%).
Un gradiente interpetroso superior a 1,4 puede ser til
para el diagnstico de lateralizacin del microadenoma, pero
solo el 60% de los casos son localizados correctamente con
este mtodo.
Diagnstico por imagen
En todo paciente con SC ACTH-dependiente debe realizarse una RM hipofisaria. No obstante, la base del diagnstico
etiolgico debe ser bioqumica y no radiolgica, ya que en el
40% de los pacientes con enfermedad de Cushing no se ve
el microadenoma en la RM y hasta el 10% de la poblacin
presenta incidentalomas hipofisarios32.

Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de eleccin en pacientes con enfermedad de Cushing, ya que es potencialmente curativa y
corrige el hipercortisolismo en el 80% de los microadenomas y en el 50% de los macroadenomas33-35 (1+++) (fig. 6). La
tasa de recurrencia a los 10 aos es del 25%. El hipercortisolismo crnico inhibe la funcin de las corticotropas normales, por lo que tras la extirpacin del adenoma puede haber
insuficiencia suprarrenal transitoria.
La radioterapia36se considera la segunda lnea de tratamiento en aquellos pacientes que no se han curado tras la
ciruga (2++). Normaliza los niveles de CLU en el 80% de
los casos, generalmente en los dos aos siguientes a la radioterapia. Los pacientes precisan tratamiento farmacolgico
mientras hace efecto la radioterapia para mantener los niveles de CLU dentro del rango normal. Una de las complicaciones ms frecuentes es el desarrollo de hipopituitarismo.
El tratamiento mdico est indicado para tratar las manifestaciones de SC en aquellos casos no candidatos a la ciruga, previamente a la ciruga en pacientes con sintomatologa severa y

ADENOMAS FUNCIONANTES DE LA HIPFISIS

Enfermedad de Cushing confirmada

Ciruga transesfenoidal

Pacientes
no candidatos
a ciruga

Enfermedad persistente

Considerar segunda ciruga (particularmente si la

inicial no fue realizada por un cirujano experto)
Enfermedad persistente
Radioterapia
Terapia mdica
Adrenalectoma bilateral

Fig. 6. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

tras la ciruga, en aquellos pacientes que presentan persistencia

o recidiva del SC hasta que haga efecto la radioterapia (1++)37.
Los frmacos ms utilizados son los inhibidores de la esteroidognesis adrenal, ya que son ms eficaces en reducir los
niveles de cortisol que los frmacos que inhiben la secrecin
de ACTH. Ocasionalmente se emplean bloqueadores del receptor de cortisol (tabla 5).
Inhibidores de la esteroidognesis adrenal
El ms utilizado es ketoconazol, que inhibe varias enzimas
implicadas en la esteroidognesis. Normaliza el cortisol en la
gran mayora de los pacientes con SC38. Tambin disminuye
la sntesis de andrgenos, por lo que puede producir disfuncin sexual en los varones. En un 5-15% de los casos hay
elevacin moderada y reversible de las enzimas hepticas,
siendo excepcional la hepatotoxicidad grave.

TABLA 5

Frmacos utilizados en la enfermedad de Cushing

Tratamiento mdico para la enfermedad de Cushing
Dosis

Efectos secundarios

Inhibidores de ACTH
Cabergolina

1-7 mg/semana oral

Astenia, nuseas

Pasireotide

600-900 mcg/12 h sc

Gastrointestinales, hiperglucemia

Inhibidores de la esteroidognesis adrenal

Ketoconazol

400-1.600 mg/da oral

Hepatotoxicidad

Metirapona

Oral

Hirsutismo, HTA, hipopotasemia

LC 1699

3.000 mg/da oral

Hirsutismo

Mitotane

250-1.500 mg/d oral

Gastrointestinales y neurolgicos

Etomidato

0,03 mg/kg/h iv

Sedacin

Disfuncin sexual varn

Antagonistas del receptor de cortisol

Mifepristona

300-1.200 mg/d oral

Insuficiencia adrenal
Engrosamiento endometrial

ACTH: hormona corticotropa; HTA: hipertensin arterial; sc: subcutneo; iv: intravenoso.

Metirapona inhibe la 11 B-hidroxilasa y disminuye los niveles de

cortisol rpidamente39.
En altas dosis puede producir hipertensin e hipocalemia secundaria a
la elevacin de 11-deoxicorticosterona. El LCI699 es un inhibidor no
selectivo de la 11-hidroxilasa y la aldosterona sintetasa, an no comercializada. Tiene una potencia inhibitoria
mayor que metirapona, y al inhibir la
Remisin
sntesis de aldosterona no produce
Vigilar
hipertensin arterial e hipopotasemia.
recurrencia
Mitotane inhibe mltiples pasos
de la esteroidognesis y tiene actividad adrenoltica cuando se usa en
altas dosis durante tiempo prolongado. Su comienzo de accin es lento,
por lo que debe asociarse inicialmente a otros inhibidores de la esteroidognesis. Se usa principalmente en
pacientes con carcinoma suprarrenal40
Etomidato inhibe la 11-hidroxilasa y la 17,20 hidroxilasa. Se utiliza por va intravenosa para un control rpido de la
hipercortisolemia en pacientes hospitalizados.
Frmacos que inhiben la secrecin de ACTH
Cabergolina. Ms del 80% de los tumores corticotropos poseen receptores D2 de dopamina. Cabergolina en altas dosis
normaliza los niveles de CLU en el 30-40% de los pacientes41. A largo plazo, la eficacia es menor, ya que algunos presentan fenmeno de escape.
Pasireotide. Los adenomas corticotropos expresan receptores de somatostatina, fundamentalmente SSTR2 y SSTR5.
Pasireotide es un anlogo de la somastotatina que se une a
mltiples receptores de somatostatina, con mayor afinidad
por el SSTR1 y SSTR5. Normaliza los niveles de CLU en el
15-26%de los casos con dosis de 600-900 g/12 horas subcutneos tras 6 meses de tratamiento42.
Antagonistas del receptor de cortisol
Mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona
que en dosis altas bloquea el receptor del cortisol. Ocasionalmente se ha utilizado para el tratamiento del SC. Aumenta
los niveles circulantes de ACTH y cortisol, por lo que estos
no son tiles para monitorizar el tratamiento43.
En algunos pacientes el uso combinado de varios frmacos con mecanismos de accin diferentes puede contribuir a
un mejor control del hipercortisolismo con menos efectos
secundarios44,45.
La adrenalectoma bilateral46 puede ser considerada en
pacientes con enfermedad de Cushing en los que persiste el
hipercortisolismo tras ciruga y radioterapia y no se controla
adecuadamente con tratamiento mdico. Controla el SC
rpidamente pero produce insuficiencia suprarrenal que requiere tratamiento con gluco y mineralocorticoides de por
Medicine. 2016;12(15):838-49

847

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

vida. La prdida de la funcin inhibidora del cortisol favorece el aumento de ACTH y el crecimiento tumoral (sndrome de Nelson) en un 20-25% de los casos.

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15. t

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

16. t

17. t

18. t

Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos
de pacientes.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
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