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INGENIERIE DU VIVANT 2.

0 : LA BIOLOGIE SYNTHETIQUE EN QUESTION


Compte-rendu de la conférence de lancement (mardi 3 mars 2008)
Génération d’organismes vivants de synthèse
Etat des lieux, Etat d’esprit

Auditorium de la Cité des sciences et de l’industrie


30, avenue Corentin Cariou, Paris 19eme

Introduction par Dorothée Benoit Browaeys - Déléguée générale de VivAgora

La biologie de synthèse est un domaine difficile à


appréhender. L’objectif de cette première séance est de
défricher le sujet, d’identifier les acteurs, les principales
questions et les conflits d’intérêt qui se posent, et de travailler
pour permettre une gouvernance collective de ces
innovations.
En évolution très rapide ces recherches et les
développements techniques qui s’y rattachent posent de
nombreuses questions éthiques, environnementales et
sociétales. De manière analogue à la loi de Moore pour
l’informatique, la loi de Carlson (en référence à Rob Carlson)
décrit une croissance exponentielle de la biologie de
synthèse. Cela s’explique par l’usage d’outils de moins en moins chers et de plus en
plus rapides. Par exemple, le coût pour synthétiser de l’ADN a été divisé par 20
depuis 2000.
Les chercheurs explorent deux approches. L’approche « top-down » ou
« descendante » qui vise, à partir d’un organisme complexe, à éliminer les éléments
superflus pour s’occuper des structures essentielles. Cette piste est celle que
poursuit Craig Venter et son équipe qui a synthétisé le génome minimal nécessaire à
faire vivre une bactérie. L’approche ascendante, ou « bottom-up », consiste à
exploiter des « briques biologiques » pour construire des organismes.
L’une et l’autre de ces démarches considèrent les organismes vivants comme des
machineries. Cette vision implique un véritable changement de culture, la biologie
synthétique devenant une affaire d’ingénieurs et d’informaticiens. Cette évolution
s’accompagne d’ailleurs, d’une baisse des effectifs féminins dans ces disciplines.
Nous essaierons de voir pourquoi…
De nombreuses questions se posent : contrôle-t-on ces êtres construits ? Risque-t-
on de faire « diverger » l’évolution ? Comment la société va-t-elle pouvoir exprimer
ses souhaits sur ces questions ? Au vu de l’importance des enjeux, la réflexion doit
être pluraliste et collective.

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Joël de Rosnay : Qu’est-ce que la biologie synthétique ? Projets et
perspectives - Conseiller auprès du président de la Cité des sciences et de
l’industrie

La biologie synthétique ou biologie de synthèse est


essentiellement une question de reprogrammation du vivant.
Elle trouve son origine à la convergence de trois grands
mouvements.
Le premier est la convergence de la chimie, de la biologie,
de l’informatique, de la science des réseaux en passant par
la biologie moléculaire et les nanobiotechnologies.
Le deuxième concerne le projet génome consistant à
décrypter l’ADN et surtout l’épigénome, qui permet, grâce à
des micro ARN interférant, obtenus par synthèse, de
moduler l’expression des gènes.
Le troisième est la biologie systémique (System biology) qui
considère les interactions complexes qui ont lieu dans les systèmes biologiques.
L’objectif final est de synthétiser un organisme vivant à partir de rien. Pour cela, les
scientifiques explorent deux voies : d’une part la reprogrammation des organismes
vivants avec exploitation d’un langage génétique assimilé au codage des
informaticiens et d’autre part le développement de modules (« bio-bricks » ou « DNA-
cassettes »). Au final, l’objectif est de créer des organismes vivants et des fonctions
n’existant pas dans la nature pour produire des nouveaux biomatériaux, des
systèmes de détection chimiques et biologiques, des outils de décontamination, ou
des nouveaux processus de production d’énergie (pour transformer les déchets, faire
produire de l’hydrogène par des algues, etc…). Ces disciplines progressent très
rapidement et personne ne peut prévoir quels seront leurs débouchés.
Les outils s’inspirent de l’informatique et de l’ingénierie. Ils se scindent en quatre
groupes : composants et interfaces, « design tools », systèmes de contrôle, méthode
de production avec le recours aux standards. Concernant le « design », les principes
utilisés sont le « reverse engineering », les boucles de feed-back, la détection et la
reconnaissance moléculaire, les amplificateurs et les circuits redondants.

De nombreux projets dans le monde travaillent sur et avec ces outils. Par exemple,
Craig Venter développe depuis 2004 et jusqu’en 2014 une bactérie « hyper
productrice » d’hydrogène. La Communauté européenne se préoccupe d’éthique, de
sécurité et aussi de compétitivité pour ne pas prendre de retard par rapport aux
autres pays (USA, Japon, Chine…). La CE demande d’anticiper, de stimuler la
transdisciplinarité, de développer les infrastructures et de mettre en place une
meilleure communication pour rendre ces technologies abordables par le grand
public. Les problèmes éthiques et environnementaux (risques pour la biodiversité)
imposent la plus grande vigilance face aux risques de dérives commerciales et
militaires.

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Alfonso Jaramillo : Etat des lieux, état d’esprit - responsable du projet européen
Biomodular H2, Ecole Polytechnique

La biologie synthétique s’intéresse à créer de novo des


protéines et des systèmes complexes d’interaction de gènes.
La difficulté réside dans le fait qu’il est difficile, voir impossible,
de savoir ce qui se produira suite à la modification de
plusieurs gènes.
Aujourd’hui la puissance des ordinateurs et le « Grid
computing » permettent de modéliser cette dimension de la
biologie. Par exemple, une seule cellule nécessite des milliers
de composants pour sa représentation. Les connaissances
sur les structures des protéines et sur leur fonctionnement se
sont développées. Le partage des informations sur internet
atteint une masse critique (génomes séquencés disponibles). La production de
matériel génétique est aussi aujourd’hui largement accessible. Une paire de base
coûte 0,35 euros à synthétiser. Pour synthétiser le plus petit génome d’une bactérie
comme Mycoplasma genitalium (organisme modèle de Craig Venter) seulement
203 800 euros sont nécessaires. Toutes ces avancées rendent la biologie de
synthèse aujourd’hui possible.
Ce qui change la donne désormais avec le vivant, c’est que l’on est désormais
capable de séparer design et fabrication. Comme pour l’électronique, le designer
d’un circuit n’a pas besoin de savoir comment fabriquer ce dernier et vice versa. Il est
nécessaire de trouver les différents niveaux d’abstraction pour isoler les
caractéristiques importantes parmi un grand nombre de détails inutiles. L’objectif est
de rendre possible la combinaison de simples composants. Il est alors indispensable
de penser la standardisation de ces composants que l’on ambitionne ensuite
d’assembler sur un châssis à la manière des circuits électroniques.

François Taddeï : Les enjeux cognitifs - Directeur de l’Institut de recherches


interdisciplinaires de Cochin-Necker

La biologie de synthèse vient de l’informatique et de


l’électronique. Dans ces domaines, le développement s’est fait
en créant des objets de plus en plus complexes en partant
d’en bas. La biologie synthétique est une reconstruction
délibérée d’organismes vivants. Si le génie génétique
s’intéressait à ajouter des gènes les uns après les autres dans
un génome existant, la biologie synthétique cherche à
construire des génomes entiers pour chacune des applications
que l’homme peut imaginer.
« Ce que je ne peut pas créer, je ne peux pas le comprendre »
disait Richard Feynman. Un des objectifs de la biologie
synthétique est donc d’expérimenter sur le vivant pour mieux comprendre ce dernier.
Le scientifique s’intéresse à comprendre les systèmes biologiques, alors que
l’ingénieur souhaite construire de nouveaux organismes. Il s’agit de passer du logos
au technos.
La grosse difficulté est qu’il est difficile de prédire les comportements les plus
simples. Les cellules ne sont pas des ordinateurs. Elles comportent beaucoup de

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bruit et d’erreurs. De plus, le vivant évolue et les organismes synthétiques évolueront
renforçant leur imprédictibilité.
La biologie synthétique ressemble à un projet d’assemblage de Legos. Avec des
modules on construit du vivant. La biologie de synthèse va être couplée avec
l’approche des biotechnologies évolutives. La première fabriquera des organismes et
sera un Générateur de Diversité (GoD en anglais), alors que la deuxième
sélectionnera ces derniers pour leur utilité.
La biologie synthétique pose des questions de sécurité et d’éthique. La société va-t-
elle l’accepter ? Suffisamment de mesures sont-elles prises pour éviter de relâcher
des organismes potentiellement dangereux dans la nature ? Les chercheurs doivent
se poser ces questions et prendre garde aux utilisations non éthiques qui peuvent
êtres faites de ces technologies. La recherche sur ces questions est aussi importante
que celle portant sur les aspects technologiques. Un débat collectif doit avoir lieu
pour décider ensemble comment maximiser les applications favorables de ces
technologies tout en minimisant les risques de dérives.

Markus Schmidt : Des enjeux sociétaux culturels et géopolitiques -


Coordinateur du projet européen Synbiosafe, Organisation pour le dialogue
international et le management du conflit,

La biologie synthétique est un art et non de l’ingénierie. Elle a


plusieurs ambitions comme la production de circuits vivants ou
la définition d’un génome minimal pour comprendre la vie elle-
même et fournir un châssis sur lequel connecter des circuits
biologiques. Elle consiste à concevoir des cellules minimales
pour reconstruire des organismes, à synthétiser des fonctions
chimiques propres à la biochimie du vivant, mais surtout à
réaliser la synthèse chimique de l’ADN.
Le programme européen Synbiosafe examine les enjeux de la
biologie de synthèse en terme de santé publique, de
biosécurité, d’éthique, ainsi que les impacts économiques et
les moyens de communiquer avec le public.
En matière de biosécurité, la biologie de synthèse diffère des technologies
génétiques aujourd’hui utilisées (OGM). A partir d’un châssis et de briques
biologiques, un organisme nouveau est construit qui ne se résume pas à la somme
de ses éléments. Personne ne sait comment prévoir ce que sera ce nouvel
organisme et évaluer les risques qu’il peut impliquer. Un autre risque est celui de
l’appropriation par le public de ces technologies. Chacun peu aujourd’hui s’équiper à
moindre frais et avec quelques connaissances expérimenter dans ce domaine. On
parle aujourd’hui de biohackers ! Les usages qui pourraient être fait des
« biobriques », ou des informations disponibles sur le web, par des terroristes sont
préoccupants. Des génomes de virus ont déjà été produits de toutes pièces, comme
celui de la polio et de la grippe espagnole de 1918.
Au-delà du problème des hackers, il faut se demander comment faire pour que les
sociétés qui produisent les briques génétiques puissent contrôler la demande de
leurs clients et vérifier que les produits envoyés ne correspondent pas à des
séquences virulentes redoutables. Globalement, la réglementation de ces
technologies est à inventer.

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En terme d’éthique, des questions se posent concernant l’amélioration de la biologie
humaine, les brevets et la propriété des organismes synthétiques, ou même la
difficulté de tracer une démarcation entre vivant et machine.

François Le Fèvre : Les enjeux industriels, économiques et sanitaires -


Génoscope-CEA, Evry

Avec la biologie synthétique, l’homme va beaucoup plus loin


que l’évolution darwinienne en permettant à des organismes
de faire des sauts beaucoup plus grands.
Les acteurs sont majoritairement américains : ces derniers
assurent 70 % des publications et 80 % du budget mondial.
Ces scientifiques se retrouvent au sein d’ entreprises de
deux sortes. Les Gene foundries synthétisent des fragments
d’ADN (supérieure à 200 bp). Quatre grandes sociétés
dominent le marché les « Big Four »: Blue Heron technology,
Codon device, DNA 2.0 et Gene Art. Il en existe plus de
soixante dans le monde. Outre les laboratoires publics et
privées, leurs clients sont les « Synbiotech » qui utilisent ces gènes de synthèse pour
fabriquer des organismes réalisant des fonctions utiles pour l’homme : Amyris,
Synthetics Genomics,… Les principales sont aux Etats-Unis.
Les clients directs des SynBiotechs sont les industriels des secteurs de la chimie, de
l’énergie, de l’agriculture, de la santé… Les grands investisseurs sont aujourd’hui
Cargill, Dupont, Virgin, BP, Pfizer, Microsoft…
Les gouvernements jouent un rôle-clé en attribuant des financements pour la
recherche et en réglementant (brevets, biosécurité, éthique…).
Quelques ONG sont actives dans ce domaine : ETC, Watch Gene, VivAgora… Le
grand public commence à s’intéresser au sujet et de plus en plus de biohackers
commencent à faire parler d’eux, comme Meredith Petterson.
La croissance dans ce secteur est exponentielle, sur le même modèle que celle de
l’informatique (loi de Moore). La génétique classique (clonage, OGM,…) commence
à être dépassée par la biologie de synthèse, notamment parce que les coûts des
différentes opérations comme le séquençage ou la production d’ADN sont en baisse.
En 2006, 7 milliards de dollars ont été dépensés pour le séquençage de l’ADN. On
estime que les bioplastiques sont en croissance de 20 % annuellement. En 2010,
plus de 10 % de l’industrie chimique sera liée aux technologies de biologie
synthétique. Les avantages pour les industriels sont une baisse des coûts de
production, une alternative au pétrole, une moindre production de déchets et une
baisse des dépenses énergétiques.

Les risques associés sont-ils véritablement différents de ceux induits par les OGM ?
Faut-il des réglementations plus contraignantes et de nouveaux protocoles pour la
protection des laboratoires et l’encadrement de l’expérimentation ? Qu’en est-il des
biohackers qui peuvent disposer d’informations et de kits de biologie sur internet pour
faire de la synthèse biologique ? Comment renforcer la sécurité biologique, alors
qu’avant une part de la sécurité consistait à contrôler les transferts de matériel
biologique, aujourd’hui, il ne s’agit plus que d’information ?
Se pose aussi les questions de protection des découvertes. La biologie synthétique
étant à l’interface entre l’informatique et la biologie, le brevet n’est pas le meilleur

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outil et plusieurs propositions ont déjà été faites pour favoriser l’investissement tout
en partageant l’information.
Un autre problème se pose, celui du transfert d’activité. En produisant certains
composés de manière synthétique, le risque est fort de voir certaines activités, en
particulier agricoles, péricliter. Se posent aussi les questions de l’utilisation des sols
pour fabriquer de la biomasse et non des cultures pour l’alimentation. Les débats
actuels sur les biocarburants ne sont que le début de ces conflits d’utilisation des
ressources de notre planète (terres arables, eaux).
En raison du caractère intrinsèque de « technologie duale » de la biologie
synthétique, il est nécessaire de se poser aujourd’hui ces questions et de réfléchir
ensemble, -:scientifiques, philosophes, particuliers, industriels, politiciens - à faire
des choix compatibles avec un développement durable.

Collecte de questions du public et débat

- Paule Pérez : Quel est le pouvoir de l’ONU dans ce domaine ? Une gouvernance
mondiale est-elle envisageable ? Existe-t-il une sorte de bibliothèque internationale
qui recenserait l’existant sur le sujet ?

Pour Joël de Rosnay, le fossé est très large entre ce qui se dit ici, et la culture des
hommes politiques internationaux (et nationaux). Par exemple, un ministre français
de l’immigration est passé à la radio il y a quelques jours et a été incapable de
répondre à la question « Qu’est-ce que l’ADN ? ».

- Christine Noiville : La différence entre OGM et biologie de synthèse est-elle juste


une différence de degré ou d’échelle, ou bien cela va-t-il plus loin ? Les
réglementations sur les OGM s’appliquent-elles à la biologie de synthèse ?

Pour Alfonso Jaramillo, la biologie de synthèse implique non seulement un


changement d’échelle, mais aussi de nature.

- Sacha Loeve : Comment concilier le fait que, comme le disait Markus Schmidt,
d’une part le vivant est imprévisible, et que d’autre part, les mondes des organismes
synthétiques et naturels seraient séparés et ne pourraient pas interagir ? Il s’agit là
d’un paradoxe…

Selon François Taddeï, l’affirmation de non interaction concernait les flux


génétiques et non la compétition des organismes pour les ressources.

Pour Joel de Rosnay, à partir d’une infinité de possibles, un certains nombre de


convergences et de restrictions s’opèrent. On ne sait pas encore les mécanismes qui
vont agir pour limiter les facteurs possibles.

- Un intervenant : Se donne-t-on les moyens d’aborder les mécanismes complexes


d’interaction avec les écosystèmes quand on vise la simplicité, le « black-boxing » de
la complexité ?

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Markus Schmidt précise qu’il est nécessaire de s’assurer que les organismes de
synthèse ne seront pas viables dans la nature. Des précautions sont à mettre en
place sur cette question.

- Thomas Heams : Le fonctionnement des cellules est gouverné par beaucoup


d’aléatoire. En créant des organismes dociles qui font ce qu’on attend d’eux ne
passe-t-on pas à côté de ce qu’est fondamental dans le vivant : son indocilité rebelle
et exploratoire ?

- Arnaud de l’Epine : Où en est-on en Europe en matière de production d’énergie à


partir de la biologie de synthèse ?

Pour François Le Fèvre, l’Europe commence à s’intéresser à ces questions. Par


exemple, le groupe Total commence à s’impliquer en biologie de synthèse. Alfonso
Jaramillo précise que le projet de recherche européen Biomodular H2 est le seul
dans le domaine de l’hydrogène au niveau de l’Europe, mais pas dans le domaine
des biocarburants. Joël de Rosnay rajoute que les recherches sur les
biocombustibles de deuxième génération sont en cours. Il faut maîtriser les
cellulases et les lignases pour extraire le carburant directement de la lignocellulose
des plantes. Aujourd’hui les procédés pour réaliser ces opérations sont encore trop
coûteux.

- Un intervenant : Il a été beaucoup question d’acceptabilité sociale de la biologie de


synthèse. Cette terminologie fait référence aux moyens à mettre en œuvre, en terme
de marketing pour rendre acceptable l’innovation. Je ne pense pas qu’elle soit la
bienvenue. De plus, elle ouvre une fracture entre les ingénieurs qui conçoivent cette
innovation et la société, comme ci ces premiers ne faisaient pas partie de cette
dernière.

François Le Fèvre fait remarquer que la fracture n’existe pas, la présence de


groupes de biohackers aux Etats-Unis montre que la société s’engage sur ces
questions.

- Un intervenant : Le vivant n’est pas docile. Quels sont les risques que l’homme est
prêt à prendre en se lançant dans des innovations incontrôlées ?

- Un intervenant : Qu’est-ce qu’un programme génétique ? Qu’est-ce que


programmer le vivant ?

Bernadette Bensaude Vincent : synthèse des points abordés - Professeur de


philosophie et d’histoire des sciences, Université Paris Ouest et présidente de
VivAgora

Certaines questions concernent les enjeux cognitifs, d’autres


les enjeux économiques et les enjeux liés à la gouvernance et
la régulation. Dans l’ensemble, l’assemblée a montré peu
d’intérêt pour les enjeux économiques. Pourtant ces questions
sont centrales. Dans les exposés ont ressurgi des images bien
connues : Prométhée, la révolution technologique, etc. Les

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même propos ont déjà été tenus pour les OGM ou les nanotechnologies. Encore une
fois, ces technologies sont présentées comme « allant résoudre tous les
problèmes ». Le public averti commence à être fatigué de ces annonces de
révolutions technologiques ! Les investisseurs sont-ils des grands naïfs qui aiment
rêver ? Finalement, à quoi rêvent-ils ?
Les enjeux cognitifs posent deux types de questions. De quelle biologie parle-t-on ?
Est-on à la fin du dogme considérant l’ADN comme le secret de la vie ? Va-t-on
comprendre la complexité des interactions qui se déroulent dans le vivant ? Peut-on
faire de la complexité en jouant au Lego ?
La deuxième question s’adresse aux acteurs. Qui êtes-vous ? Etes-vous des
ingénieurs, qui jouez avec le vivant ou des scientifiques responsables ? Pour
l’ingénieur, la connaissance du vivant et de sa complexité est un obstacle. Veut-on
connaître pour connaître ou connaître pour faire ? Une autre question concerne cette
culture d’amateur de la biologie synthétique. Renvoie-t-elle un message de liberté ou
bien de terreur ?
Concernant la gouvernance, il s’agit de savoir qui va contrôler et comment ? Faut-il
de nouvelles régulations, alors que celles existantes pour les OGM sont déjà loin
d’être parfaites et encore moins acceptées. Concernant les brevets et l’accès à la
connaissance, qui sera en charge des négociations sur ces sujets, l’OMC ou bien
l’ONU ? Qu’est-ce que la gouvernance et l’éthique ? Faut-il équilibrer les risques et
les bénéfices ? Dans ce cas, sait-on identifier les risques irréversibles ? Faut-il
s’engouffrer pour « rattraper » les américains ou a-t-on d’autres modèles de société à
proposer ? Faut-il poser des interrogations plus radicales ? A-t-on des modèles de
sciences alternatives à proposer ?

Pour Pierre-Henri Gouyon, il ne faut pas aller trop loin dans l’imaginaire. Personne
n’est aujourd’hui capable de fabriquer un organisme artificiel. Ce qui est fabriqué
actuellement avec la biologie synthétique ne diffère pas de ce qui est fait avec les
OGM. Or, aujourd’hui, il est interdit de faire des OGM dans sa cuisine ! Il est donc
important de s’assurer que les règlements concernant les OGM s’appliquent à la
biologie de synthèse. La biologie de synthèse pose des questions très intéressantes,
mais son développement est piloté par les mêmes intérêts que celui des OGM. Or
ces derniers n’ont pas, malgré les promesses, permis d’augmenter la production
agricole. Ils ont cependant assuré la main mise par de grands groupes de
biotechnologies sur la production de semences. Comment les scientifiques qui
travaillent sur la biologie de synthèse vont-ils se positionner sur ce sujet ? Comment
vont-ils gérer leurs liens avec le privé ? Vont-ils émettre leurs conditions ?

- Un intervenant : Comment s’assurer que les personnes travaillant dans ces


domaines sont compétentes ? De quelles compétences parle-t-on ? Comment former
des professionnels de la biologie de synthèse pour qu’ils puissent se porter garant
des enjeux éthiques, environnementaux et sociétaux mentionnés ? Faire des bilans
comptables est certainement moins complexe que manipuler le vivant, pourtant les
professionnels de la finance ont plongé le monde dans la crise économique…

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