CURSO 09-10

09 10
TEMA 19. Integracin del metabolismo I. Panormica general de las
diferentes rutas. Perfiles metablicos de los diferentes rganos.
g
Puntos de conexin y molculas clave del metabolismo. AMP quinasa.
Regulacin hormonal de las enzimas del metabolismo glucdico, de cidos
grasos y de aminocidos.

BIOQUMICA 1 de Medicina
Dpto. Biologa Molecular
JC Rodrguez Rey

Fuentes de energa metablica de los diferentes tejidos

Tejido

Principales combustibles

Hgado

En general no utiliza glucosa como combustible (Glucoquinasa, GLUT2)

Utiliza preferentemente cidos grasos (AG) y alfa-cetocidos
No utiliza cuerpos cetnicos (CC)
Principal sitio de sntesis de AG,
AG triacilgliceroles (TAG ) y CC

Tejido adip.

Utliza AG como combustible

Recoge AG (sintetizados en hgado) para sntesis de TAG
Necesita algo de glucosa para sntesis de glicerol
glicerol-3-fosfatoTAG
3 fosfatoTAG

Msculo

Utiliza glucosa (ciclo de Cori), AG y, en menor medida, CC

Utiliza alfa-cetocidos de AA producto de la degradacin de protenas.
(Ciclo Glucosa-Alanina). Hace glucogenolisis pero no exporta glucosa a la sangre

Cerebro

Utiliza preferentemente glucosa, que oxida completamente a CO2 .

No sintetiza ni usa glucgeno
En caso de ausencia de glucosa se adapta con el tiempo a utilizar CC
N puede
No
pu d usar
us r AG c
como
m c
combustible
mbustibl (n
(no p
pasa
s b
barrera
rr r hemato-enceflica)
h m t nc flic )

Rin

Utiliza glucosa, AG y CC.

Consume bastante energa en la reabsorcin de nutrientes de la orina.
Activo en gluconeognesis en caso de ayunas

Intestino

El intestino delgado usa preferentemente glutamina como combustible y los colonocitos

tambin usan AG de cadena corta producidos por la flora bacteriana

Eritrocitos

Solamente utilizan glucosa como fuente de energa y slo hacen glucolisis anaerobia

Capacidades metablicas de los tejidos

Ruta

Higado

Glucolisis Pir
Oxid. AcetilCoACO2
GlucolisisLact
Gluconeognesis
O id i AG CO2
Oxidacin
Sintesis AG
Sntesis CC
Oxidacin
Ox
dac n CC
Sntesis y degr. GG
Ciclo urea

T. adiposo

++
++
+
++
++
++
++
++
++

Msculo

+
+
+
+
+
+
-

Cerebro

++
+
+++1
++
++
++
-

++
+
++2
-

Rin
++
++
+
+
+
+

+
-

CC: cuerpos cetnicos

GG: glucgeno
AG: cidos grasos
Tabla 3.1.

1En

ejercicio

2En

ayuno prolongado

Bioqumica bsica de Marks. Un enfoque

clnico. Smith C., Marks A.D. y Lieberman
M.Ed. McGraw-Hill. Interamericana. 2006.

METABOLISMO HEPATICO. 1
GLUCOSA

TAG

Glucgeno
GLUCOSA
Ruta PP

Acetil-CoA

AG: cidos grasos

TAG: triacilgliceroles
PL: fosfolpidos
GG: glucgeno
CC: cuerpos cetnicps
CG: alfa-cetoglutarato

AG

Colesterol
Acetil-CoA
Acetil
CoA
C. Krebs
CO2+ATP

NADPH + R-5-P

TAG (VLDL)

SANGRE
Protenas

AMINOACIDOS

Hemo

Nucletidos
Glucosa

AMINOACIDOS

SANGRE
CC

Acetil-CoA
AG

PIR
OAA
CG
Suc-CoA

Urea
C. Krebs y
Gluconeog.

SANGRE

METABOLISMO HEPATICO . 2

TAG (VLDL)
TAG
(remanentes de
quilomicrones)

TAG + PL

Sales biliares
Colesterol (VLDL)

Colesterol
AG

CC

CC (Cuerpos cetnicos)

Acetil-CoA
CO2+ATP

Destinos metablicos de glucosa, aminocidos y cidos grasos en el hgado

SANGRE (para restablecer la glucemia)
Glucgeno (para restablecer la glucemia)
GLUCOSA
EN HIGADO

Piruvato Acetil-CoA colesterol y AG TAG

Piruvato Acetil-CoA Citrato CO2 + ATP
R-5-P + NADPH

SANGRE (los AA de la dieta pasan por el hgado)

Protenas
AMINOCIDOS
EN HIGADO

S t i de
Sntesis
d novo de
d nucletidos
l tid
Sntesis de hemo
g
cadenas carbonadas Glucosa y Acetil-CoA
Degradacion
Degradacin NH4 urea SANGRE
SANGRE ((unidos a albmina))
Fosfolpidos y TAG Lipoprotenas SANGRE

ACIDOS GRASOS
EN HIGADO

Acetil-CoA CO2 + ATP

Acetil-CoA (en exceso) cuerpos cetnicos
Colesterol y sales biliares SANGRE

Mecanismos de regulacin
g
del metabolismo energtico
g
1.
2.
3.
4.
5.

Control de la disponibilidad
p
de sustrato
Diferente disponibilidad de enzimas
Control alostrico de los enzimas reguladores
Control hormonal
Control del nivel de energa
de la clula

Transportadores de glucosa

Nombre

Distribucin

Km ((mM))
15-20

Propiedades
p

GLUT2

Hgado y clulas pncreas

Baja afinidad (nunca saturado). En el hgado recoge el exceso

de glucosa; en el pncreas regula la secrecin de insulina

GLUT3

Cerebro, condrocitos

Alta afinidad (siempre saturado)

GLUT4

Msculo y tejido adiposo

Km similar a la glucemia normal. Activable por insulina

(GLUT 1-4:
1 4 difusin
dif i ffacilitada.
ili d H
Hay 12 transportadores.
d
GLUT)

Glucemia normal en ayunas ~ 5 mM

Efectos de la insulina
Glucgeno

1. Ms captacin de glucosa en msculo y adiposo

(GLUT4)
2. Ms sntesis y menos degradacin de glucgeno
3 Ms glucolisis hasta acetil-CoA
3.
acetil CoA y sntesis de
cidos grasos (AG)
4. Ms sntesis de triacil gliceroles (TAG) y menos
lipolisis
5 Ms captacin de AG por el tejido adiposo (LPL)
5.

HIGADO

Glucosa

Acetil-CoA

GLUT2

AG
TAG

Glucosa

VLDL
5 LPL

MSCULO

GLUT 4

GLUT 4

AG

Glucosa

glicerol

Glucgeno

CO2

TAG
ADIPOSO

Efectos del glucagn

Glucgeno

Glucosa

OAA
Glucosa

HIGADO

Aminocidos
11. Ms degradacin y menos sntesis de glucgeno en
hgado
2. Menos glucolisis en hgado
3. Ms gluconeognesis en hgado a partir de AA, OAA
y glicerol
4. Ms lipolisis (degradacin de TAG) en adiposo
5. No efectos en msculo (no receptor)

AG

TAG

ADIPOSO

MSCULO

5
(no receptor)

Efectos de la adrenalina
Glucgeno
HIGADO

1. Ms degradacin y menos sntesis de glucgeno

2 M
2.
Ms gluconeognesis
l

i en hgado
h d
2. Ms glucolisis hasta piruvato en msculo
(Diferente PFK que el hgado)
4. Ms lipolisis (degradacin de TAG) en t. adiposo
5 A
5.
Aumento d
de secrecin
i d
de Glucagn
Gl
yb
bajada
j d la
l
de Insulina en pncreas
Glucosa

Glucosa

2
Glicerol
AG

Piruvato
Lactato

Glucgeno

Glucosa

TAG

Piruvato
Lactato

ADIPOSO

GLUCAGON
INSULINA

1
MSCULO

PNCREAS

Efectos de la INSULINA sobre el metabolismo energtico

EFECTO

Entrada de glucosa (msculo)

Entrada de glucosa (hgado)
Sntesis de glucgeno (hgado, msculo)
Degradacin de glucgeno (hgado, msculo
Glucolisis hasta acetilCoA (hgado,
(hgado msculo
Sntesis de acidos arasos (hgado)
Sintesis de TAG (tejido adiposo)

ENZIMAS DIANA

+ Transportador glucosa GLUT4

+ Glucoquinasa
+ Glucgeno sintasa
- Glucgeno fosforilasa
+ Fosfofructoquinasa
Fosfofructoquinasa-11 y PirDH
+ Acetil-CoA carboxil masa
+ Lipoproteina lipasa

Efectos del GLUCAGN sobre el metabolismo energtico

EFECTO
ENZIMAS DIANA
Degradacin de glucgeno (hgado)
+ Glucgeno fosforilasa
Sntesis de g
glucgeno
g
(hgado)
( g
)
- Glucgeno
g
sintasa
Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado)
- Fosfofructoquinasa-1
Gluconeognesis (hgado)
+ F1,6BisPasa y Pir quinasa
Degradacin de TAG (tejido adiposo)
+ TAG lipasa
(no efectos en msculo pues no tiene receptores de glucagon)

Efectos de la ADRENALINA sobre el metabolismo energtico

EFECTO
ENZIMAS DIANA
Degradacin de glucgeno (hgado y msculo) + Glucgeno fosforilasa
S t i d
Sntesis
de glucgeno
l
(h
(hgado
d y msculo)

l )
- Glucgeno
Gl
sintasa
i t
+ Fosfofructoquinasa-1
Glucolisis hasta piruvato (msculo)
Gluconeognesis (hgado)
+ F1,6BisPasa y Pir quinasa
Degradacin de TAG (tejido adiposo)
+ TAG lipasa
Secrecin de glucagn
Secrecin de insulina
(+ Efectos fisiolgicos: frecuencia cardiaca, presin sangunea, broncodilatacin)

AMP Quinasa (AMPK): sensor de la carga energtica en la clula

Entrada de glucosa en msculo (GLUT4)

AMP
MP

Glucolisis en msculo

AMPK

O id i AG en msculo
Oxidacin

l
Sntesis de AG en hgado *

ATP

Gluconeognesis en hgado *

ATP

AMPKK

cataltica

reg.

reg.

ATP

ADP + Pi

cataltica
ATP

AMPK inactiva

AMP

reg.

cataltica

reg.

AMP
ATP

reg.

reg.

AMPK activa

AMPK activable
por AMP

Etc.

ATP

ATP

P-AcetilCoA Carboxilasa P-Glucgeno sintasa

(inactiva) *

(inactiva) *

Enzimas reguladores del metabolismo glucdico heptico

Gl
Glucosa

Transportador
GLUT2, Km=20 mM

HIGADO
Glucosa
G6-Pasa

GK/HK
Glucgeno

GG fosforilasa

G6P DH

G6-P

G1P

Pentosas fosfato

GG Sintasa
UDP-glucosa

F6P
FBP

PFK1

F1,6BP

GAD3P

PEP

DHAP
PEPCK
OAA

PK
Pyr DH
Acetil CoA

Glicerol3P

Pyr carboxilasa
Piruvato
GPT
Alanina

LDH

Lactato

Glicerol
quinasa

Glicerol

Regulacin ALOSTRICA del metabolismo glucdico heptico

Glucosa

Transportador
GLUT2, Km=20 mM

HIGADO
Glucosa
GlucoK / HK

G6-Pasa

GG fosforilasa

Glucgeno

G6P DH

G6-P

G1P

Pentosas fosfato

GG Sintasa
UDP-glucosa

F6P
Fructosa 2,6 BP

FBP

PFK1
Citrato
ATP

F1 6BP
F1,6BP

AMP

ADP
AMP

ATP
Acetil-CoA
AG

Glicerol

Glicerol3P

DHAP

GAD3P

Glicerol
quinasa

PEPCK
PEP

OAA

PK
Pyr DH
Acetil CoA

Pyr carboxilasa

Piruvato

Lactato

LDH

GPT
Alanina

Regulacin HORMONAL del metabolismo glucdico

Insulina

ACTIVACIN

Glucosa

INHIBICION

Transportador
GLUT2 + GLUT4

( msculo y tejido adiposo)

( hgado)

Insulina

Adrenalina
Glucagn

Glucosa
GlucoK / HK

GG fosforilasa

g
Glucgeno

G6-Pasa
G6P DH

G6-P

G1P

Pentosas fosfato

GG sintasa

Glucagn

UDP-glucosa
Glucagon

F6P
PFK1

Insulina

Glucagn
FBP1

FBP2

Insulina
F1 6BP
F1,6BP

Insulina
Adrenalina

F2,6BP

GAD3P

DHAP

PEP

PEPCK

Glicerol3P

Glicerol K

Glucagn
Insulina
Acetil CoA

Pir DH

Pir carboxilasa

Piruvato
GPT

Insulina

OAA

Pir K

LDH

Lactato

Alanina

Glucagn
g
cAMP PKA enzimas-diana
Insulina IRS1 PKB, Ras y otros efectores enzimas-diana

AG

Glicerol

F6P

Regulacin ALOSTERICA del metabolismo de AG

TAG
(VLDL)

Cuerpos
cetnicos

TAG
(Quilomicrones
y VLDL)
Lipoprotein
lipasa
(Solamente
en hgado)

TAG

HEPATOCITO
Glicerol-3-P
Acidos
grasos

Acil CoA

Malonil-CoA

Malonil-CoA
CPTI

Acetil-CoA
Acetil
CoA
Citrato
liasa

Acil-CoA

AcetilCoA
carboxilasa

Citrato
C Krebs
C.

Oxidacin AG
Acetil -CoA
C. Krebs
+ Fosf.Ox
CO2
+ ATP

Cuerpos cetnicos

HMGCoA
Acetoacetil-CoA

Acetoacetil CoA
Acetoacetil-CoA

Colesterol

Regulacin HORMONAL del metabolismo de AG

Cuerpos
TAG
cetnicos
(Quilomicrones
y VLDL) Lipoprotein
Lipasa (slo en tejido adiposo)

TAG
(VLDL)

(Solamente
en hgado)

HEPATOCITO

Glicerol-3-P

TAG
Lipasa (LSH)

Malonil-CoA
AcCoA
carboxilasa
Acetil CoA

Glucagn
Insulina

Insulina

Acidos
grasos

Acil CoA

Glucagn

Citrato
liasa
Acil-CoA
Oxidacin
AG
Acetil-CoA
C. Krebs
+ Fosf.Ox
CO2
+ ATP

Glucagon Gs cAMP
PKA Lipasa fosforilada activa

Citrato

Cuerpos cetnicos

C Krebs
C.
HMG-CoA
Acetoacetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Colesterol