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Jeffrey A. Whitsett, MD
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resumo
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INTRODUO
Os rpidos avanos na fisiologia e bioqumica feitas nas percepes meados de sculo 20
fornecida sobre os mecanismos subjacentes ao problema anteriormente desconcertante
de sndrome da angstia respiratria (RDS) em prematuros. Antes de 1970, RDS era
uma desordem pulmonar comum, causando muitas vezes letal insuficincia respiratria
em recm-nascidos prematuros, independentemente do grau de prematuridade.Anlise
dos tecidos pulmonares dos recm-nascidos prematuros que morrem de RDS revelaram
uma escassez de material lipdico rico superfcie activa necessria para reduzir a tenso
superficial na interface ar-lquido [1]. A capacidade de medir gases sanguneos
alveolares, ajuste oxigenao e ventilao com presso positiva contnua nas vias areas
(CPAP) e ventilao mecnica trouxe melhorias rpidas na morbidade e mortalidade
associadas com RDS em prematuros na dcada de 1970. Conhecimento que surfactante
pulmonar foi altamente enriquecido em fosfatidilcolina e particularmente em disaturated
fosfatidilcolina palmitoyl deu o impulso necessrio para compreender a sua bioqumica
e estrutura. Estudos fisiolgicos em modelos animais demonstraram a eficcia da
substituio de surfactante pulmonar por administrao intratraqueal de extractos
lipdicos de agentes tensioactivos e de surfactante na reverso atelectasia e as alteraes
patolgicas da fisiologia pulmonar em modelos animais de RDS [2]. Os extratos
orgnicos de bovino e material de surfactante porcino foram desenvolvidos que so
amplamente utilizados para a preveno e tratamento da SDR em recm-nascidos
prematuros [3 - 5]. Estas descobertas transformou o cuidado de recm-nascidos
prematuros, reduzindo a morbidade e mortalidade associadas com RDS [6]. Os extratos
orgnicos de surfactante pulmonar se espalhou rapidamente e mantiveram-se estveis
durante a compresso dinmica repetida de filmes lipdicos. Os comportamentos
biofsicas do surfactante extractos lipdicos foram altamente ricas distintas das misturas
de fosfatidilcolina em lpidos sintticos, indicando que os componentes menores nos
extractos de solvente orgnico contribuiu grandemente para a actividade de superfcie
nica de agentes tensioactivos pulmonares. Estas observaes levaram nosso laboratrio
e outros para identificar as duas protenas surfactantes novela, agora denominados SP-B
e SP-C, que so componentes crticos de preparaes de reposio de
surfactante [7, 8]. Os pequenos, peptdeos hidrofbicos, SP-B e SP-C, foram
encontrados para conferir propriedades de surfactante-como a misturas de fosfolipdios
Enquanto angstia respiratria neonatal tem sido associado com mutaes de SFTPC
em um pequeno nmero de recm-nascidos, pacientes com doena SFTPC relacionado
normalmente presentes aps o perodo de recm-nascido na infncia [17 e 18 para
reviso]. Tal como SP-B, SP-activa o peptdeo C sintetizada, processada e segregada
por clulas de tipo II alveolares epiteliais [35]. SP-C est presente em corpos lamelares,
mielina tubular e animal com base preparaes reposio de surfactante utilizadas
clinicamente.SP-C desempenha um papel importante no aumento da estabilidade e
rpida propagao de lpidos surfactante no alvolo. Transgenic Sftpc - / - ratos, falta SP-C,
sobreviver aps o nascimento, mas desenvolvem a doena intersticial pulmonar grave
aps o nascimento e aps a leso pulmonar causada por vrus, bactrias patognicas e
endotoxina [36 - 38]. Consistente com estes resultados, as crianas com mutaes
no SFTPC geralmente apresentam-se com doena pulmonar intersticial crnica que
muitas vezes agravada por uma infeco viral. SFTPC associada doena intersticial
pulmonar causada por mutaes predominantemente herdadas que causam misfolding
do domnio "brichos" de Prosp-C [ 39, 40]. Misfolded Prosp-C acumula
intracelularmente causando prejuzo para o tipo II clulas epiteliais [41], que por sua
vez provoca inflamao pulmonar e remodelao. Em algumas mutaes, misfolded
Prosp-C induz a resposta endoplasmtico estresse retculo resultando em citotoxicidade,
a inflamao, a remodelao e a fibrose que est associada com doena intersticial
pulmonar [41, 42] SFTPC doena. Pulmonar relacionada variavelmente
penetrante [43] a ser influenciado por ambos modificadores genticos e outros
ambientais. desordens genticas relacionadas SFTPC podem apresentar no incio do
perodo neonatal, durante a infncia ou na idade adulta, embora seja um caso raro de
doena pulmonar crnica em adultos [17, 44]. Descobertas de pacientes com mutaes
no SFTPC foram os primeiros a destacar o papel da protena / ER resposta misfolded
estresse na patognese da fibrose pulmonar "pneumonite intersticial no-especfica"
(PINE), fibrose pulmonar idioptica (FPI) e outros transtornos amplamente
classificados como a doena pulmonar intersticial (DPI).
SFTPA e telomerase na patognese da ILD em Adultos
SP-A humana codificada por dois genes, SFTPA1 SFTPA e SFTPA2. A SP-A
sintetizada e segregada por clulas epiteliais das vias respiratrias em que necessria
para a formao de mielina tubular. SP-A desempenha diversos papis nas defesas
imunes inatas do pulmo [14, 45]. Em contraste com a SP-B e ABCA3, SP-A no
necessria para a sobrevivncia perinatal do Sftpa - / - ratos [46]. Mutaes
no SFTPAesto associados com ILD em adultos e com a susceptibilidade ao
adenocarcinoma pulmonar [47 para reviso]. SP-A constituda por um domnio de
lectina do terminal C glicosilada e um domnio colagenoso NH2-terminal que forma
complexos trimricos que oligomerizar ainda mais para formar multmeros na via
area. SP-A desempenha um papel crtico na estrutura de partculas lipdicas de agentes
tensioactivos mas no desempenha um papel importante na regulao de tamanhos de
conjunto surfactante. SP-A se liga endotoxina, agentes patognicos virais, bacterianas
e fngicas nos pulmes, aumentando a sua depurao e a
opsonizao. Como SFTPC, algumas mutaes no SFTPA causar reaes de protenas
mal dobradas e leso das clulas epiteliais. Recentes estudos suportam o conceito de que
as mutaes em ratinhos SP-A activar a sinalizao de TGF- que pode estar envolvida
na patognese da doena pulmonar alveolar e cancro do pulmo [47, 48]. O conceito
que a leso epitelial recorrente est envolvido na patognese da ILD apoiada por
estudos que demonstram que mutaes em genes de telomerase associado (TEL,
TELC) esto associados com doena pulmonar crnica em adultos [49 - 51 para
reviso].
Diagnstico Molecular de Doenas Pulmonares