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Induccin
En la mayora de los organismos superiores existen dos mtodos fundamentales de comunicacin
intercelular: un sistema fundado en las neuronas o clulas nerviosas y otro basado en las hormonas. En
ambos sistemas las clulas se comunican entre si a travs de mensajeros qumicos.
Las neuronas envan mensajes a sus clulas efectoras (clulas blanco), que pueden ser clulas musculares,
clulas glandulares u otras neuronas. Para enviar su mensaje, la neurona libera una sustancia qumica, un
neurotransmisor. El neurotransmisor es liberado en sitios especficos llamados sinapsis [1] . Las molculas
de neurotransmisor se unen a receptores, situados en la superficie de la clula blanco, y provocan de esta
forma cambios fsicos y qumicos en la membrana celular y en el interior celular.
Por lo tanto diremos que en general, la accin de estimular a las clulas desde el exterior se llama
induccin y se realiza a travs de sustancias producidas por clulas inductoras. La clula que es sensible
al inductor se denomina clula inducida, blanco o diana y presenta para el mismo receptores especficos
(fig. 7.1), que pueden ubicarse en la membrana plasmtica, el citoplasma o en el ncleo. Estos receptores
son protenas o complejos proteicos.
Fig. 7.1- Efecto de un mismo inductor sobre diferentes clulas blanco. Un inductor puede tener varios
receptores, causando distintas respuestas celulares
Cuando el receptor se encuentra en el citoplasma o en el ncleo, el inductor debe ser pequeo e hidrfobo,
de modo que pueda atravesar la membrana plasmtica sin dificultad, mientras que los receptores de
membrana pueden recibir inductores de cualquier tipo.
La accin de las hormonas, puede darse bsicamente de acuerdo a uno de estos cinco tipos de induccin:
1. Endocrina: una glndula libera hormonas (inductor) que pueden actuar sobre clulas u rganos situados
en cualquier lugar del cuerpo (clulas blanco). Por lo tanto podemos decir que clulas inductoras e
inducidas se encuentran distantes. Las glndulas endocrinas liberan hormonas al torrente sanguneo: las
clulas o tejidos blanco poseen receptores que reconocen exclusivamente los diferentes tipos de
molculas hormonales. As un receptor reconoce exclusivamente una hormona. Una clula puede tener
distintos tipos de receptores, y as reconocer diferentes hormonas. Ej. Insulina, glucagn, hormonas
adenohipofisiarias, etc.
2. Paracrina: Una clula o un grupo de ellas liberan una hormona que acta sobre las clulas adyacente
que presenten el receptor adecuado. De esta forma la clula inductora e inducida se encuentran prximas.
Ej. Prostaglandinas
3.
Autocrina: Una clula libera una hormona que acta sobre la misma clula. Ej. prostaglandinas
4. Neuroendocrina: Una neurona libera su neurosecrecin al torrente sanguneo. Ej. Oxitocina, ADH,
hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalmicas
5. Por contacto directo: La hormona o molcula inductora es retenida en la membrana plasmtica de la
clula inductora, por lo tanto no se secreta. Las clulas deben ponerse en contacto, para que la sustancia
inductora tome contacto con el receptor localizado en la membrana plasmtica de la clula inducida.
Ejemplo de este tipo de comunicacin tienen lugar en algunas respuestas inmunolgicas.
6. Yuxtacrina ( a travs de uniones comunicantes, nexus o gap: Las clulas conectadas a travs del
establecimiento de este tipo de uniones firmes, puede responder de forma coordinada ante un inductor
que se une a alguna de las clulas que estn comunicadas. A travs de estas uniones pasan pequeas
molculas como los segundos mensajeros.
Fig. 7.4 - Induccin endcrina versus induccin sinptica. Observe como la hormona vehiculizada por la sangre alcanza
a todas las clulas del cuerpo, uniendose slo a las que presentan receptores especficos. En la sinapsis, el
neurotransmisor transportado a las terminales nerviosas por flujo axnico, es liberado en el espacio sinptico,
alcanzando slo a las clulas efectoras prximas a la terminal nerviosa.
Encaje inducido: La unin inductor- receptor supone una adaptacin estructural entre ambas molculas,
similar al complejo enzima-sustrato.
Saturabilidad: ya que el nmero de receptores en una clula es limitado, un eventual aumento en las
concentraciones del inductor, pondra en evidencia la saturabilidad del sistema.
Reversibilidad: El complejo inductor-receptor se disocia despus de su formacin.
La interaccin inductor-receptor es la primera de una serie de reacciones consecutivas
que se propagan por el interior de la clula, mientras que el ltimo eslabn de esta serie puede
considerarse cmo la respuesta.
Como ya lo adelantramos y de acuerdo a la ubicacin de los receptores especfico, los inductores se
pueden clasificar en dos grupos: a) los que se unen a receptores de membrana y b) los que ingresan a la
clula y se unen a receptores citoslico.
A su vez las molculas que actan como hormonas pueden clasificarse de acuerdo a su estructura qumica
en cuatro categoras:
1. Esteroides: Las hormonas esteroides son derivados del colesterol. Ejemplos de las hormonas esteroides
son los glucocorticoides, los mineralocorticoides, los esteroides sexuales, la vitamina D y el cido
retinoico.
2. Derivados de aminocidos: hormonas derivadas del aminocido tirosina. Conocidas como aminohormonas.
Existen dos tipos de aminohormonas las que interactan con receptores de membrana (adrenalina y
noradrenalina, producidas por la glndula suprarrenal) y las que se unen a receptores citoslicos (por
ejemplo, la hormona tiroidea producida por la glndula tiroides).
3. Pptidos o protenas: Son cadenas de aminocidos. Ejemplos de hormonas peptdicas son la oxitocina y
la hormona antidiurtica. Ejemplos de hormonas proteicas son la Insulina y la hormona del crecimiento.
Estas protenas y otros factores de crecimiento son mitgenos potentes. (es decir activan la mitosis).
4. Derivados de cidos grasos: Las prostaglandinas y las hormonas juveniles de los insectos son hormonas
derivadas de cidos grasos.
Debemos recordar que estas molculas son mensajeros qumicos, cuya funcin es coordinar las respuestas
de las distintas poblaciones celulares en un organismo pluricelular. Sin embargo, estos mensajeros
qumicos no actan de la misma forma. Por ejemplo las hormonas peptdicas y proteicas debido a su tamao
y polaridad, no pueden atravesar la membrana plasmtica y deben unirse a receptores dispersos en la
superficie externa de la clula. Estos son los llamados receptores de membrana, que en general son
glicoproteicos. Los receptores de membrana detectan la llegada de una hormona y activan una ruta de
transmisin de seales intracelular, que en ultima instancia regula los procesos celulares. Por lo tanto en
este caso podemos decir, que la membrana plasmtica celular constituye una barrera que se opone al flujo
de informacin. En la membrana plasmtica se alojan mecanismos que transducen las seales externas, en
otras internas, responsables ltimos de la regulacin de las funciones celulares. En general vamos a
denominar a las seales externas (hormonas), como primeros mensajeros, y a las seales internas como
segundos mensajeros. El proceso de generar los segundos mensajeros, depende de una serie de protenas
de la membrana celular. Los segundos mensajeros son en general molculas de pequeo tamao, cuya rpida
difusin permite que la seal se propague rpidamente por todo el interior celular.
El otro tipo de seales extracelulares (inductores) son las hormonas esteroideas y las hormonas tiroideas,
que por su naturaleza hidrofbica (liposoluble), pueden difundir a travs de la membrana plasmtica, e
interactuar directamente con receptores que se encuentran en el interior de la clula, por ejemplo en el
citosol . Una vez que el inductor, interactua con el receptor citoslico, formando un complejo HormonaReceptor, este complejo ingresa al ncleo donde activan genes especficos.
Fig. 7.5 - Secuencia de reacciones producidas a partir de la unin de la sustancia inductora con un receptor de
membrana que activa a la protena G, va Adenilato ciclasa.
Fig. 7.6 - Secuencia de reacciones producidas a partir de la unin de la sustancia inductora con un receptor de
membrana que activa a la protena G, va Fosfolipasa C (va de los Fosfato inositoles).
Cuadro 7.1- Cuadro comparativo de las vas de transmisin a travs de segundos mensajeros
LOCALIZACIN
VA ADENILATO CICLASA
(AC)
Pasos generales
VA DE LOS FOSFATO DE
INOSITOL
Adrenalina
Inductor (Primer
mensajero)
Adrenalina
CELULAR
Espacio extracelular
Receptor
b-adrenrgico
Receptor
Receptor
a1-adrenrgico
Protena Gs
Transductor
Protena Gq
Amplificador
Fosfolipasa C (PLC)
ATP
Precursor Fosforilado
PIP2
AMPc
Segundo mensajero
Proteinquinasa A (PKA)
Fosforilacin de
Proteinquinasas
Proteinquinasa C (PKC)
Membrana plasmtica
Citosol
Fosforilacin de
Fosforilquinasas
Fosforilacines enzimticas
Glucgeno
Glucosa
Respuesta Celular
Vasoconstriccin
Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisin por medio de segundos mensajeros:
La primera va utiliza como segundo mensajero al adenosin monofosfato cclico (AMPc). El AMPc es
generado por la enzima amplificadora Adenilato ciclasa.
La segunda va utiliza una combinacin de tres segundos mensajeros: iones calcio (Ca2+), inositol trifosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG). En este caso la enzima amplificadora es la fosfolipasa C que genera el IP3 y el
DAG a partir del fosfolpido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP3 provoca la
liberacin del Ca++ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL.
Existen dos tipos de Protenas G, las protenas G estimuladoras (Gs y Gq) y las protenas G
inhibitorias (Gi)
La Protena Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato ciclasa) aumentando la
cantidad de AMPc en el interior celular.
La protena Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa, disminuyendo
indirectamente la cantidad de AMPc intracelular.
La protena Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de DAG, IP3 y Ca++
intracelular.
El Inositol trifosfato (IP3), provoca la liberacin de Ca2+ del retculo endoplsmico liso
(REL)
EL IP3 provoca la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de ligando (en este caso el IP3) del REL
(retculo endoplsmico liso). Esto provoca la salida del Ca2+ del REL hacia el citosol. El calcio citoslico se
comporta como segundo mensajero.
El CREB fosforilado (CREBP) se une al ADN en sitios especficos denominados amplificadores regulados
por AMPc, activando la transcripcin de los genes que codifican esta hormona.
Sentido del olfato. Este sentido depende de receptores que responden a molculas inductoras
denominadas odorantes, que se encuentran en el aire. Los receptores de los odorantes de encuentran
ubicados en neuronas ciliadas, que forman el epitelio olfatorio. Estas neuronas cuando mueren son
reemplazadas regularmente por otras nuevas que se reproducen en el epitelio basal. El odorante se une al
receptor, que es una protena multipaso, y esto provoca la activacin de una proteina G, asociada al
receptor. Esto a su vez produce la activacin de la enzima Adenilato ciclasa, con la consiguiente produccin
de AMPc (segundo mensajero) a partir del precursor fosforilado ATP. El aumento del AMPc en el citosol
provoca la apertua de los canales de Na+ metabotrpicos. La apertura de estos canales permite la entrada
de Na+ al interior celular, lo que provoca la despolarizacin de la membrana y la eventual generacin de un
potencial de accin. El potencial de accin es conducido por el nervio olfatorio hasta el cerebro, donde la
seal es evaluada como un olor determinado.
Amplificacin de seales
La unin del inductor al receptor de membrana activa a varias protenas G, cada protena G puede activar a
su vez una AC por un perodo prolongado, generndose muchas molculas de AMPc, cada molcula de AMPc
activa una proteinquinasa A, que a la vez pueden fosforilar muchas molculas de enzima, activndolas. Cada
enzima puede producir muchas molculas de producto.
De esta simple secuencia deducimos, que de la unin de un inductor a su receptor de membrana, se obtiene
una respuesta celular amplificada, pues obtenemos varias unidades de producto, partiendo de una unidad
de inductor.
En algunos casos, la disociacin entre el receptor y el ligando es tan rpida que no tiene lugar esta
amplificacin. En general las respuestas pueden ser rpidas, slo si el mecanismo de inactivacin tambin
es rpido.
Fig. 7.9 - Amplificacin en una cascada cataltica en respuesta a la formacin del complejo
inductor/receptor
Un dominio transmembrana
Molculas Adaptadoras sin actividad enzimtica, que se unen a los receptores por sus dominios SH2.
Estas protenas enganchan a su vez otras protenas a los receptores activados. Estas protenas unidas al
receptor por medio de los adaptadores, activan nuevas vas de sealizacin.
Protenas Scaffolds (andamio, armazn, soporte) que permiten la activacin simultanea (coordinada)
de mltiples vas de sealizacin.
El receptor de insulina
Entre los RTK mas importantes encontramos al receptor de insulina. Recordemos que la insulina cumple
mltiples funciones, es hipoglucemiante es decir que permite la entrada de glucosa a los tejidos
insulinodependientes, disminuyendo de esta forma la cantidad de glucosa en sangre. Es un potente
estimulante de la sntesis de lpidos en las clulas adiposas. Tambin potencia la sntesis proteica y
estimula el crecimiento y la divisin de todas las clulas del organismo.
Como vimos anteriormente el receptor de insulina se autofosforila en el aminocido tirosina y fosforila
tambin a otras protenas que se asocian a l del lado citoplasmtico. Estos sitios fosfotirosina sirven de
enganche a protenas que poseen dominios llamados SH2. La interaccin de estas protenas que poseen
dominios SH2 y el receptor de insulina puede activar diferentes respuestas dependiendo de la protena en
particular. Si se trata de una molcula con actividad enzimtica puede activarse, en cambio si se trata de
una molcula adaptadora puede activar otras protenas que se unen a ella.
La estructura del receptor de insulina es tetramrica. Dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Las
subunidades alfa unen la insulina y las subunidades beta, atraviesan la membrana y poseen la actividad
tirosinquinasa.
Proteina Ras
crea sitios fosfotirosina que actan de anclaje para protenas que poseen dominios SH2. En este caso se
une al receptor, un complejo adaptador cuya funcin es activar a la protena Ras. La protena Ras activada
(Ras-GTP), estimula a su vez a una tirosinquinasa llamada Raf que inicia una cadena de fosforilaciones, que
culmina con la activacin de genes que estn involucrados en la sntesis de ADN y en la activacin de la
divisin celular.
Fig. 7.12 - Induccin celular a travs de un receptor citoslico. Modo de accin de las hormonas
esteroides, T3 y T4, calcitrioll y cido retinoico.
Otro ejemplo es el de la nitroglicerina, utilizada para tratar la angina de pecho, una afeccin cardiaca.
Luego de su administracin la nitroglicerina se convierte gradual y lentamente en xido ntrico, que dilata
los vasos coronarios por perodos relativamente largos.
Un descubrimiento reciente, es la participacin del oxido ntrico, en el proceso de fertilizacion. En este
complejo proceso el citoplasma del espermatozoide posee la enzima oxido ntrico sintetasa (NOS), que se
activa con la reaccin acrosmica, de esta forma se activa la sntesis del NO. Una vez producida la fusin
entre el vulo y el espermatozoide, tanto la enzima que lo sintetiza como el NO son liberados dentro de la
clula huevo, donde el NO produce la liberacin del Ca2+ intracelular en el citoplasma, acontecimiento que
activa al zigoto que comienza a dividirse y crecer en un embrin.
[1] Se
denominan sinapsis a las uniones donde el axn o alguna otra porcin de una clula (la clula
presintica) termina en las dendritas, soma o axn de otra neurona o en una clula muscular o
glandular (clula posinptica)
ACTIVIDADES DE AUTOEVALUACIN
1)
2) Cules son los pasos desde la sntesis del AMPc en la monocapa citoslica de la membrana plasmtica
del hepatocito hasta la liberacin de la glucosa al torrente sanguneo?
3)
4) De que manera la reaccin en cascada produce la amplificacin de la seal? Cmo incrementa las
posibilidades de regulacin metablica?
5) Qu determina si un estmulo que acta a travs de una protena G ser estimulador o inhibidor para
un efector?
6) Qu estmulos extracelulares conducen a la formacin de I3P? Cul es el mecanismo de formacin
de este segundo mensajero?
7)
8)
primer mensajero
b-
segundo mensajero
c-
transportador de electrones
d-
transportador de energa
b-
c-
el citoplasma
d-
las chaperonas
Glucagn
b-
Aldosterona
c-
Insulina
d-
4) Cul de las siguientes puede representa la secuencia precisa de componentes en una respuesta
celular a una hormona peptdica?
a-
b-
c-
d-
protena G
protena G
AC
factor de transcripcin
proteinquinasa
protena G
proteinquinasa
AC
fosforilacin de enzimas
proteinquinasa
fosforilacin de protenas
proteinquinasa
fosforilacin de protenas
AMPc
b-
Calmodulina
c-
IP3
d-
Ca++
Las clulas blanco reaccionan ms rpido a las hormonas esteroideas que peptdicas
c-
Las hormonas esteroideas entran en el ncleo mientras que las peptdicas permanecen en el citoplasma
d- Las hormonas esteroideas se unen a un receptor proteico mientras que las peptdicas se unen a la
protena G.
BIBLIOGRAFA
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Smith and Wood; (1997) Biologa Celular; Ed. Addison-Wesley, Iberoamericana S.A.
[1] Se
denominan sinapsis a las uniones donde el axn o alguna otra porcin de una clula (la clula
presintica) termina en las dendritas, soma o axn de otra neurona o en una clula muscular o
glandular (clula posinptica)