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LPAC et Hpatolithiase

Paris, 10 Mai 2012

MDR3 : Historique
1988 : clonage et squenage du gne
1993 : premier modle de souris ko (absence de
phospholipides dans la bile + inflammation biliaire)
1996 : absence d'expression hpatique de la protine
au cours de PFIC3
2001 : les mutations htrozygotes du gne sont
associes au syndrme LPAC et la cholestase
gravidique

2004 : la souris mdr2 / dveloppe une cholangite


sclrosante et une lithiase biliaire intrahpatique

+/+
Mdr2

/
Mdr2

Fickert et al Gastroenterology 2002

Lammert et al Hepatology 2004

Gotthard et al.
Hepatology 2008

Nature et localisations des mutations identifies

Symptmes biliaires
avant 40 ans
.

Au moins un pisode
colique
de
hpatique
ou d angiocholite ou de
pancratite aigu.

Cholestasechronique modre.

Rcidive des symptmes aprs


cholcystectomie.

Matrielchognedans les voies


biliaires intrahpatiques.

Apparition des symptmes au


dcours d
une grossesse
.

Efficacit de
l AUDCsur les
symptmes et leur rcidive.

Description du syndrome LPAC


(Low Phospholipid Associated Cholelithiasis)

Odds Ratios for the presence of ABCB4 gene


mutations in patient with LPAC
Clinical criterion

OR

Familial history of cholelithiasis

5,4

0,01

Increased serum GGT activity

1,1

History of ICP

4,9

0,02

Intrahepatic hyperechoic material

12,4

0,0005

Recurrence after cholecystectomy

18,9

< 0,0001

Age < 40 at the onset of symptoms

7,8

0,008

Gender (M vs F)

0,8

1
Gastroenterology, 2003

Rosmorduc et al. Gastroenterology,


2003

Caractristiques cliniques des 156 patients


avec le syndrome LPAC
avec mutation n
= 79

sans mutation n
= 77

Non sens 25 %
Faux sens 75 %

Age de survenue des


symtmes (ans)

32 12

32 11

(ns)

Sex ratio (% femmes)

70 %

63 %

(ns)

Complications biliaires :
- aigues
- chroniques

57 %
39 %
18 %

64 %
51 %
13 %

(ns)

Grossesses (n)
- Cholestase gravidique

44
52 %
14 %

19
42 %
21 %

(ns)

Type de mutation

- Complication ftal

Localisation des mutations du gne ABCB4

Localisation des mutations du gne ABCB4

Mutation non sens


N terminal

Htrozygotes

25,0 %
3,5 %

1re boucle IC

8,3 %

2me boucle IC

1,2 %

3me boucle IC

28,0 %

4me boucle IC

3,5 %

5me boucle IC

4,8 %

TM 1, 2, 5, 7, 8

15,5 %

1re boucle EC

3,5 %

4me boucle EC

1,2 %

6me boucle EC

1,2 %

73

Htrozygotes composites

Homozygotes

Faux sens 4
Non sens 0

Age de survenue des douleurs


biliaires en fonction du type de
mutation et du sexe

P = 0,001

Age moyen aux symptmes


Homme et mutation faux sens

40 13 ans

Homme et mutation non sens

30 13 ans

Femme et mutation faux sens

31 12 ans

Femme et mutation non sens

26 6 ans

Complications biliaires en fonction du sexe, du


type de mutation et de lge de survenue des
symptmes

Survenue dune cholestase


gravidique en fonction du type de
mutation

Dilatation non kystique des voies


biliaires au cours du syndrome LPAC

Dilatation non kystique


segmentaire au cours du
syndrome LPAC

Overlapping features of Progressive Familial


Intrahepatic Cholestasis 3 and Low PhospholipidAssociated Cholelithiasis in two adult siblings with
ABCB4 heterozygous compound status.
Patrick Chamouard, Vronique Barbu, Dominique Wendum,
Chantal Housset, Olivier Rosmorduc, Raoul Poupon

Nor-ursodeoxycholic acid (norUDCA)


- shortened homologue of UDCA
Side chain

More hydrophilic and conjugation resistant


Cholehepatic shunting, HCO3-rich choleresis
Reverses sclerosing cholangitis in mdr2-/- mice

Yoon et al. Gastroenterology 1986; Hofmann et al. Hepatology 2005; Fickert et al. Gastroenterology 2006

Syndrmes cholestatiques associs aux


mutations du gne MDR3
Associations certaines
PFIC3
Cholestase, ductopnie, fibrose et cirrhose biliaires
de l'adulte
Cholestase gravidique ( GGT lves)
Syndrme LPAC (sans ou avec dilatation
segmentaire des voies biliaires intrahpatiques)
Associations probables ou possibles
Hpatolithiase orientale
Cholestase mdicamenteuse
Cholestase de la nutrition parentrale

Cholestase et cholangiopathie du sepsis


Cholangiopathie post-transplantation
CBP, CSP

Gotthard et al. Hepatology


2008

Ziol et al. Hepatology 2008