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Cholestase Intra-hpatique

Rcurrente Bnigne
Christophe Corpechot
Centre de Rfrence Maladies Rares (CRMR)
Maladies Inflammatoires des Voies Biliaires (MIVB)
Hpital Saint-Antoine
Paris

Cas Clinique
Homme de 29 ans, dorigine Marocaine, motif de
consultation: prurit svre et ictre (10/2011)
Antcdents:
CIV opr l'ge de 3 mois
Vaccin contre VHB
pisode inexpliqu de prurit en 2010 (15 j)
Diarrhe frquente depuis 2 ans
Ni alcool, ni tabac, ni mdicament, ni drogue
Histoire rcente (09/2011):
Gastro-entrite aigu dbut septembre
Puis apparition dun prurit, asthnie, anorexie, puis
ictre et selles dcolores, perte de 2 Kg

Cas Clinique (suite)


Examen clinique:
Poids 67 kg, taille 1,65 m, apyrexie
Ictre cutano-muqueux, lsions de grattage
Ni organomgalie, ni adnopahtie
Examens biologiques standards:
Bilirubine totale: 330 M, conjugue: 320 M
PAL: 155 UI/l (N<129); GGT: 40 UI/l (N<61)
ALAT: 210 UI/l (n<40); ASAT: 111 UI/l (N<40)
NFS-plaquettes: normale
Albumine: 37 g/l; Gammaglobulines: 11 g/l
TP: 33% (Facteur V: 100%)

Cas Clinique (suite)


Examens dimagerie:
Echographie hpatique: normale
Cholangio-IRM: normale
Examens tiologiques:
IgM anti-VHA: ngatif
Ag HBs et IgM anti-VHB: ngatifs
Srologie VHC: ngatif
IgM anti-VHE et PCR VHE: ngatifs
PCR CMV et PCR EBV: ngatifs
Anticorps anti-tissus: ngatifs
Bilan martial et cuivre: normal

Cas Clinique (suite)


Dosages sriques des acides biliaires:
Acides biliaires totaux: 227 M
Acide cholique (CA): 176 M
Acide chnodoxycholique (CDCA): 50 M
Acide doxycholique (DCA): 0 M
Acide lithocholique (LCA): 0,1 M
Acide ursodoxycholique (UDCA): 0,1 M
Examens endoscopiques (diarrhe):
Ilo-coloscopie (+ biopsies): normale
Gastroscopie (+ biopsies): normale

Cas Clinique (suite)


Examen histologique du foie (biopsie):

Cholestase centrolobulaire marque

Discrte fibrose centrolobulaire

Cas Clinique (suite)


En rsum:
Cholestase ictrique intra-hpatique quasi-pure
Prurit svre
GGT normale
Sujet jeune
Pas de mdicament
Possible pisode a minima il y a 1 an
Aprs r-interrogatoire: notion de consanguinit
familiale
Hypothse principale: BRIC

Cas Clinique (suite)


Traitement du prurit:
Cholestyramine 12 g/j: chec
Rifampicine 600 mg/j: chec
Naltrexone 50 mg/j: chec
Echanges plasmatiques 1 2/sem: effet partiel
Evolution:
Nov 2011 (M2): Bili 279 M, ALT 2N, prurit +++
Dec 2011 (M3): Bili 160 M, ALT 4N, prurit ++
Jan 2012 (M4): Bili 15 M, ALT 2N, prurit +
Fev 2012 (M5): Bili 5 M, ALT N, prurit -

Cas Clinique (suite)


Analyse gntique:
ATP8B1 (FIC1):
Mutation homozygote de lexon 16
Nomenclature protique: His630Pro
Consquence: mutation faux-sens (prdite
comme dltre)
ABCB11 (BSEP):
Variant homozygote de lexon 13
Nomenclature protique: Val444Ala
Consquence: variant faux-sens (associ au
risque dICP et de cholestase hormonale)

Cas Clinique (fin)


Diagnostic dfinitif: BRIC1
Evolution:
Seconde pousse svre de 09/2012 01/2013
Est depuis sous AUDC 200 mg x 2/j
Va bien
Discrte cytolyse par moment

Cholestase Rcurrente Bnigne (1959-1960)

Summerskill & Walshe. Lancet 1959

Tygstrup. Lancet 1960

Cholestase Rcurrente Bnigne

Summerskill & Walshe. Lancet 1959

BRIC: Critres Cliniques


1) Au moins 2 pisodes dictre cholestatique avec
prurit (mais lictre ou le prurit peut manquer)
2) GGT normale ou peu leve
3) Cholangiographie normale
4) Cholestase centrolobulaire isole (PBH requise)
5) Absence de mdicament / toxique
6) Intervalles libres de plusieurs mois ou annes

Tygstrup et al. Acta Med Scand 1969


Luketic et al. Clin Liver dis 2004

BRIC: Variabilit Clinique


Dbut lge adulte: 30% 50%
Cas sporadiques: 50% 90%
Dure des crises: 2 semaines 24 mois (3 mois
en moyenne)
Dure des intervalles libres: 1 mois 33 ans
Nombre total de crises: 1 30 (1 crise tous les 2
3 ans en moyenne)
Evolution vers une forme svre permanente: 5%
Brenard et al. J Clin Gastroenterol 1989
Luketic et al. Clin Liver dis 2004
Van Ooteghem et al. J Hepatol2002

BRIC: Variabilit Clinique (suite)

Brenard et al. J Clin Gastroenterol 1989

BRIC: Histopathologie

Brenard et al. J Clin Gastroenterol 1989

BRIC: Rares Formes de Passage vers PFIC

Van Ooteghem et al. J Hepatol 2002

Mezey et al. Am J Gastroenterol 2002

BRIC: Origine et Htrognit Gntique


BRIC

Type 1

Type 2

PFIC

Type 1

Type 2

Type 3

Localisation

18q21-22

2q24-31

7q21

Gne (protine) ATP8B1 (FIC1)

ABCB11 (BSEP)

ABCB4 (MDR3)

Transport

Phosphatidylsrine

Acides biliaires

Phosphatidylcholine

GGT

Normale

Normale

Eleve

ICP

Oui

Oui

Oui ++

Lithiase biliaire Non

Oui

Oui ++ (LPAC)

DILI

Possible

Oui

Possible

Autres

Surdit
Pancratite
Malabsorption
Pneumopathie

CHC (PFIC2)

CHC
CCA

BRIC: Htrognit Gntique (suite)


45 familles testes pour ATP8B1 et ABCB11

Autre(s)
gne(s)?
12 (27%)

ABCB11
8 (18%)

ATP8B1
25 (55%)

Klomp et al. Hepatology 2004


Saskia et al. Gastroenterology 2004

BRIC: Htrognit Gntique (suite)

Florani et al. Am J Med Genet 2000

BRIC: Fonction de ATP8B1?

Cai et al. Gastroenterology 2009

BRIC: Physiopathologie
BRIC1

BRIC2
Dficit
ABABCB11

Dficit
ATP8B1

AB

AB

Dficit
ATP8B1

Pawlikowska et al. Hum Mol Genet 2004

AB

ATP8B1: Corrlation Gnotype-Phnotype

Klomp et al. Hepatology 2004

ATP8B1: Corrlation Gnotype-Phnotype

PFIC1 variants

BRIC1/ICP variants

Folmer et al. Hepatology 2009

ABCB11: Corrlation Gnotype-Phnotype


ABCB11 point mutations

PFIC2

BRIC2

Lam et al. Am J Physiol Cell Physiol 2007

ICP

ABCB11: Rle du Variant Frquent V444A


ABCB11 p.V444A allele distribution

Mllenbach et al. Dig Dis 2011

BRIC: Options Thrapeutiques


Aucun traitement curatif ou prventif defficacit dmontre
Traitements non-invasifs

Traitements invasifs

Antihistaminiques

Echanges plasmatiques

Cholestyramine

Dialyse Albumine (MARS)

Corticodes

Drainage naso-biliaire

Phnobarbital

Drivation biliaire partielle

AUDC

Exclusion ilale (bypass)

Rifampicine

Transplantation hpatique

Naltrexone
Sertraline
Photothrapie UVB
En gras: traitements susceptibles de raccourcir les crises

BRIC: Rifampicine (5-15 mg/kg/j)

Canado et al. Am J Gastroenterol 1998

BRIC: Drainage Naso-biliaire (3-5 semaines)


Le drainage naso-biliaire est probablement loption la plus logique
et la plus efficace dans cette situation pathologique

Stapelbroek et al. Hepatology 2006

Wakui et al. Exp Ther Med 2013

BRIC: Drivation Biliaire Partielle & Bypass


En cas de formes svres avec rechutes frquentes ou permanentes

Drivation cholcysto-colique

Exclusion ilale
Moussavi et al. Hepat Mon 2014
Van Ooteghem et al. J Hepatol 2002

PFIC/BRIC: Espoirs de Thrapie Cible

Gonzales et al. J Hepatol 2010

BRIC: Conclusion et Points Cls


Episodes rcurrents de cholestase intrahpatique
avec prurit svre et GGT (sub)normale
Htrognit gntique: BRIC1 (ATP8B1), BRIC2
(ABCB11), autres (?)
Corrlations Gnotype-Phnotype (BRIC vs PFIC)
Rares formes dvolution pjorative (5%)
Peu ou pas de traitements efficaces (rifampicine,
drainage naso-biliaire, changes plasmatiques ou
MARS)