CASO CLNICO: CIRROSIS HEPTICA

Acude a consultorio un paciente varn de 50 aos, natural y residente en Pomalca,

ocupacin carpintera metlica, casado, tiene 3 hijos.

Es trado por esposa quien refiere que desde hace aproximadamente 1 mes nota
coloracin amarillenta en piel y escleras, adems astenia marcada y aumento del
permetro abdominal.

Como antecedentes ha radicado en la ciudad de Lima por 10 aos (1990-2000), fuma

ocasionalmente bebe regularmente aguardiente hasta emborracharse desde los 20
aos (2 a 3 veces por semana).

Al examen fsico destacan Ictericia de piel y escleras, queilitis angular, nevus tipo
araas vasculares en piel de tronco. Hipertrofia parotdea, Presencia de ginecomastia.

A nivel Respiratorio y cardiovascular no se encuentra hallazgos significativos

En abdomen destaca distensin abdominal por ascitis, as como circulacin colateral,

se palpa hgado de bordes romos, se logra percutir bazo.

Genitales externos: testculos disminuidos de tamao. Vello pbico en poca cantidad y

con distribucin ginecoide.

Extremidades: Edema Grado I, disminucin de la masa muscular

Neurolgico: Asterixis.

Las principales causas de cirrosis hepticas son en primer lugar el alcoholismo y en

segundo lugar la infeccin por virus de hepatitis C. Un consumo excesivo de alcohol es
la principal causa de hepatopatas en la mayor parte del mundo.

El alcohol se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo gastrointestinal; es una
de las pocas sustancias que puede absorberse a partir del estmago. El 80 a 90 % del
alcohol que bebe una persona se metaboliza en el hgado. El resto se excreta por los
pulmones, riones y piel.
El metabolismo del alcohol procede de manera simultnea por dos vas: la del sistema
de la enzima alcohol deshidrogenasa, que se ubica en el citoplasma de los hepatocitos
y la del sistema microsomico para oxidacin del etanol (MEOS), que se ubica en el
retculo endoplasmtico. Una tercera va con menor importancia, es la va de la
catalasa que tiene lugar en los peroxisomas.
La va principal para el metabolismo del etanol implica a la enzima alcohol
deshidrogenasa, una enzima que cataliza la conversin de alcohol en acetaldehdo e
hidrgeno. El H+ se transfiere al cofactor dinucletido de nicotinamida adenina (NAD),
que se convierte en su forma reducida NADH. El acetaldehdo formado pierde de
nuevo el H+ y se metaboliza en acetato por accin de la acetaldehdo deshidrogenasa;
gran parte de este se libera al torrente sanguneo.
Como consecuencia, el metabolismo de etanol genera un exceso de NADH, esto
produce numerosas alteraciones metablicas:
La concentracin de NAD+ disminuye. Al haber una baja concentracin de NAD+,
la lactato deshidrogenasa se inhibe, lo que evita la entrada de lactato a
la gluconeogenesis. Si la gluconeogenesis no tiene sustrato suficiente, no habr
produccin de glucosa, lo que resulta en hipoglucemia. Adicionalmente, como el
lactato no puede entrar a la gluconeogenesis, el nivel de lactato en el plasma aumenta,
lo que resulta en acidosis.
Altas cantidades en el consumo de etanol tambin puede producir cuerpos cetonicos.
Una gran parte del acetato producido en la oxidacin del acetaldehdo permanece en
el hgado, donde es activado a acetil Co-A. El acetil-CoA no puede entrar al ciclo de
Krebs debido a la baja concentracin de NAD+, la cual reduce la actividad de la malato
deshidrogenasa, reduciendo as la cantidad de oxaloacetato presente. Por esta razn
el acetil Co-A pasa a producir acetoacetato, el cual despus se reduce a hidroxibutirato, el cual genera la acidosis.
La gran concentracin de NADH en comparacin con NAD+ inhibe la oxidacin de
cidos grasos. Adems, la sntesis de cidos grasos aumenta debido a que se
acumula citrato en el citosol (gracias a que el ciclo de Krebs se encuentra inactivo), lo
que hace que se active la acetil-CoA carboxilasa; la primera enzima de la sntesis de
cidos grasos. Adicionalmente, las grandes concentraciones de NADH hacen que se
produzca NADPH, el cual tambin estimula la sntesis de cidos grasos. Gracias a
distintas hormonas, como el glucagn y la hidrocortisona, se estimula la liplisis en el
tejido adiposo, lo que genera la entrada de tanto glicerol como cidos grasos en el
hgado, haciendo posible la formacin de triglicridos en ste.

Por otro lado la va del MEOS, genera acetaldehdo y radicales libres o especies
reactivas de oxgeno ROS. La ingesta prolongada y excesiva de alcohol da origen a la
induccin enzimtica y al aumento de actividad del MEOS. Una de las enzimas ms
importantes del MEOS, pertenece al Citocromo P450, el cual tiene otras funciones
como oxidacin de frmacos, toxinas, vitaminas A y D. el aumento en la actividad de
este sistema favorece la susceptibilidad de los individuos alcohlicos a los efectos
hepatotxicos de otras sustancias. Adems las ROS causan estrs mitocondrial que
conduce a la activacin de la va de la apoptosis mitocondrial y la muerte de
hepatocitos, despolimeriza protenas de la membrana plasmtica, se unen a tubulina,
daando los microtbulos del citoesqueleto. Adems se altera el metabolismo heptico
de la metionina, lo que reduce las concentraciones de glutatin y sensibiliza a un ms
al hgado a las lesiones oxidativas.
Por otro lado el alcohol determina la liberacin de endotoxinas bacterianas del
intestino hacia la circulacin portal, con induccin de respuestas inflamatorias en el
hgado por activacin del NF-KB y la liberacin de TNF, Il-6 y TGF-B. Adems, el
alcohol estimula la liberacin de endotelinas (endotelina 1) por las clulas endoteliales
sinusoidales y provoca vasoconstriccin y contraccin de las clulas estrelladas
miofibroblsticas activadas, con reduccin de la perfusin a los sinusoides hepticos.
La proliferacin de las clulas estrelladas hepticas y su activacin a miofibroblastos
se inicia por una serie de cambios, como el aumento de la expresin del receptor del
factor de crecimiento derivado de plaquetas B en las clulas estrelladas. Al mismo
tiempo, las clulas de Kupffer y los linfocitos liberan citocinas y quimiocinas, que
modulan la expresin de genes de las clulas estrelladas implicadas en la fibrogenia.
Entre ellos est el TGT-B y sus receptores, la metaloproteinasa 2 y los inhibidores
tisulares de las metaloproteinasas 1 y 2. Cuando se convierten en miofibroblastos, las
clulas liberan factores quimiotcticos y vasoactivos, citosinas y factores de
crecimiento.
Los estmulos para la activacin de las clulas estrelladas pueden originarse de varias
fuentes: inflamacin crnica con produccin de citocinas proinflamatorias, produccin
de citocinas y quimiocinas por las clulas de kupffer, clulas endoteliales, hepatocitos
y clulas epiteliales del conducto biliar; en respuesta a la rotura de la matriz
extracelular; y como es el caso la estimulacin directa por toxinas.
Si las lesiones persisten, si inicia el proceso de cicatrizacin en el espacio Disse, las
zonas de prdida del parnquima se transforman en tabique fibrosos densos por una
combinacin colgeno tipo I y fibronectina.
La cirrosis representa la fase final de la hepatopata crnica en la que gran parte del
tejido heptico funcional ha sido sustituido por tejido fibroso.
La cirrosis se caracteriza por una fibrosis difusa y la conversin de la arquitectura
heptica normal en ndulos que contienen hepatocitos en proliferacin circundados
por fibrosis. La formacin de los ndulos, que varan en tamao desde los muy
pequeos hasta los macrondulos, representa un equilibrio entre la actividad de
regeneracin y la cicatrizacin constrictiva. El tejido fibroso que reemplaza al tejido
heptico con funcionamiento normal forma bandas constrictivas que interrumpen el
flujo en los sistemas de canales vasculares y los conductos biliares del hgado. El
compromiso de los canales vasculares predispone a la hipertensin portal y sus

complicaciones, a la obstruccin de los canales biliares y la exposicin a los efectos

destructivos de la estasis biliar; as como la prdida de hepatocitos, lo que conduce a
una insuficiencia heptica.
Por lo generan no existen sntomas hasta que el trastorno se encuentra muy
avanzado. Los signos comunes de cirrosis son la ictericia y hepatomegalia; estos
signos son acompaados de otras manifestaciones clnicas dependiendo del grado
insuficiencia heptica en el que se encuentre el paciente.
La ictericia es la coloracin amarillenta de la piel y mucosas debida a un aumento de
la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que se acumula en los tejidos, sobre
todo aquellos con mayor nmero de fibras elsticas (paladar, conjuntiva).
Se hace clnicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2 mg/dl. Este
aumento puede ser a expensas de la fraccin no conjugada o "indirecta" de la
bilirrubina (BI); sta es liposoluble y no se filtra por el rin, por lo que no
aparece coluria. Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o
"directa" (BD), al ser sta hidrosoluble, se filtra por el rin, apareciendo coluria.
Puede haber aumentos de ambas fracciones y se habla entonces de
hiperbilirrubinemia mixta. La bilirrubina no conjugada es la relacionada con la ictericia
preheptica y no hay coluria ni acolia, mientras que la bilirrubina conjugada est
relacionada con la ictericia heptica y postheptica.
La ictericia en s misma no es una enfermedad, sino un signo clnico externo de un
proceso patolgico subyacente que ocurre en algn punto de la va fisiolgica normal
del metabolismo de la bilirrubina, por lo que para comprender cmo se genera la
ictericia es importante conocer el metabolismo de esta sustancia en el organismo.
Cuando los glbulos rojos han completado su ciclo vital normal (unos 120 das), o
cuando estn daados, sus membranas se vuelven frgiles y se rompen con facilidad.
A medida que atraviesan los rganos del sistema reticuloendotelial (los ganglios
linfticos y el bazo), los glbulos rojos frgiles se rompen, y su contenido celular,
incluyendo la hemoglobina (la molcula que transporta el oxgeno), se libera en la
sangre. Los macrfagos fagocitan la hemoglobina, degradndola en sus componentes:
la globina y el grupo hemo. La globina es un fragmento proteico que se degrada
en aminocidos y no tiene ningn efecto en el desarrollo de la ictericia. El grupo hemo
sufre dos reacciones:
primero una oxidacin catalizada por la enzima microsomal hemo-oxigenasa,
producindose biliverdina (un pigmento de color verde), hierro y monxido de carbono.
el siguiente paso es la reduccin de la biliverdina por la enzima citoslica biliverdina
reductasa en un pigmento tetrapirrlico de color amarillo, la bilirrubina. Cada da se
generan aproximadamente 4 mg por kg de bilirrubina.
La bilirrubina en su forma simple (no conjugada) no es soluble, por lo que en la sangre
se asocia a una protena plasmtica, la albmina srica, para permitir su transporte
hacia el hgado. Una vez all, la bilirrubina se conjuga con el cido glucurnico,
formando diglucurnido de bilirrubina (o simplemente "bilirrubina conjugada"), para
hacerla soluble en agua. Esta reaccin es catalizada por la enzima UDP-glucurnido
transferasa.

La bilirrubina conjugada se excreta del hgado a travs de los conductos biliares y

csticos como parte de la bilis. En el colon, las bacterias intestinales desconjugan y
reducen la bilirrubina y la convierten en:
urobilingeno (20 %), que puede ser reabsorbido por las clulas intestinales y
transportado por la sangre hasta el hgado, donde vuelve a reconjugarse (5 %) para
ser excretado de nuevo por la bilis; el resto (15 %) se convierte en urobilina, que se
excreta por los riones: es el pigmento responsable del color de la orina;
estercobilinas (80 %), que son eliminadas con las heces y son los productos
responsables de la coloracin de las mismas.
Por otro lado, una parte de la bilirrubina conjugada puede pasar de los hepatocitos al
plasma, donde se asocia con la albmina, pasa a los riones y se excreta por la orina
Existen tres tipos principales de ictericia: preheptica, heptica y postheptica.
La ictericia preheptica se debe a la liberacin de bilirrubina no conjugada por
destruccin de eritrocitos (anemia hemoltica) o por el aumento de bilirrubina libre a
causa de bajos niveles de albmina, su principal transportador (hipoalbuminemia).
Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemlisis debido a esplenomegalia,
y la eritropoyesis inefectiva.
La ictericia heptica se debe a problemas con el rbol biliar dentro del hgado que
puede ser por destruccin de los hepatocitos, as como alteraciones del flujo por estos
conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis heptica (como es el caso del paciente),
la hepatitis viral aguda, la hepatitis crnica y la enfermedad de Wilson.
La ictericia postheptica se debe a la obstruccin del coldoco provocando una
disminucin de la velocidad de trnsito de la billirubina (colestasis) en cualquier punto
del arbol biliar, ya sea por un clculo a nivel de la vescula biliar o incluso por la
compresin originada por un cncer de cabeza de pncreas. Algunos ejemplos son
lacoledocolitiasis y el cncer de cabeza de pncreas.

Adems en la cirrosis alcohlica las bandas de tejido fibroso y ndulos fibrosos

distorsionan la arquitectura del hgado y aumentan la resistencia al flujo sanguneo
portan, lo que conduce a la hipertensin portal.
El factor inicial que conduce a la aparicin de hipertensin portal en la cirrosis es el
aumento de la resistencia vascular heptica. Tradicionalmente se pensaba que este
aumento de la resistencia vascular se deba exclusivamente a un factor mecnico,
ligado a la distorsin de la arquitectura vascular originada por la fibrosis, los ndulos
de regeneracin y fenmenos de microtrombosis u oclusin vascular. Sin embargo,
hoy sabemos que a este componente, relativamente fijo del incremento de la
resistencia vascular, se suma otro componente dinmico, dependiente de la
contraccin activa de las clulas estrelladas perisinusoidales, que se activan en la
cirrosis heptica y desarrollan capacidades contrctiles que les permiten funcionar
como pericitos sinusoidales. Tambin se incluyen a los miofibroblastos periportales y
las clulas del msculo liso de las vnulas portales.

La activacin de estos elementos contrctiles se ve favorecida por un estado de

disfuncin endotelial en los sinusoides, que da lugar a una insuficiente produccin de
factores vasodilatadores endgenos, como el xido ntrico (ON), junto con el aumento
de factores vasoconstrictores, como el tromboxano A2, la endotelina y el sistema
renina angiotensina.

La presin normal de 1 a 4 mmHg, si la elevacin es inferior a 10 mmHg,

consideramos que la hipertensin portal es subclnica, mientras que valores mayores o
iguales a 10 mmHg definen lo que se denomina como hipertensin portal clnicamente
significativa pues a partir de estos valores pueden aparecer todas las complicaciones
de la hipertensin portal.

Las complicaciones de la hipertensin portal derivan del aumento de presin y la

dilatacin de los canales venosos ubicados en un punto proximal a la obstruccin.
Adems, se abren canales colaterales que conectan a la circulacin portal con la
circulacin sistmica. Las complicaciones principales del aumento de presin en la
vena porta y la apertura de canales colaterales son la ascitis, esplenomegalia,
encefalopata heptica y la formacin se cortocircuitos portosistmicos.

La ascitis se debe fundamentalmente

a una alteracin de la capacidad del
rin de excretar sodio en la orina,
acompaado de una disminucin en
la presin onctica por falta de
albmina. Varias teoras han sido
propuestas para explicar la retencin
de sodio asociada a la ascitis, siendo
la ms aceptada la denominada
teora de la vasodilatacin. En la
cirrosis, a medida que progresa la
hipertensin portal, se produce una
vasodilatacin sistmica mediada
fundamentalmente por un incremento
de la biodisponibilidad de xido ntrico
(ON), un potente vasodilatador a nivel
endotelial. La vasodilatacin provoca
una disminucin del volumen arterial
efectivo, que es la causa de la
activacin de los receptores volumtricos arteriales, de los cardiopulmonares y de la
activacin del sistema simptico y del sistema renina angiotensina aldosterona
(SRRA). La retencin de sodio provoca una expansin del volumen extracelular que,
asociado a la baja presin onctica plasmtica, no permite mantener el agua retenida
en el espacio vascular dando lugar a la formacin de ascitis y edemas. Ms adelante
en el curso de la enfermedad, cuando la vasodilatacin es ms intensa, adems de la
activacin del SRAA, se estimula la secrecin de hormona antidiurtica (ADH) y los
pacientes desarrollan una hiponatremia dilucional por disminucin de la excrecin de
agua libre en los tbulos colectores del rin. En fases muy avanzadas, la
vasodilatacin esplcnica y el grado de activacin de estos sistemas compensadores
son muy intensos, apareciendo una marcada vasoconstriccin en territorios vasculares
no esplcnicos por la accin de la angiotensina II, el sistema adrenrgico y la ADH.
As, los pacientes con cirrosis y ascitis presentan una vasoconstriccin renal que es
progresivamente ms intensa conforme avanza la enfermedad, y que determina una
disminucin del flujo sanguneo renal y del filtrado glomerular con la aparicin de un
fallo renal progresivo denominado sndrome hepatorrenal.
Por otro lado debido a la hipertensin portal, el bazo aumenta de tamao en forma
progresiva por efecto de la derivacin de la sangre hacia la vena esplnica. El bazo
distendido a menudo da origen al secuestro de un nmero significativo de elementos
dela sangre, con el desarrollo de un sndrome conocido como hiperesplenismo, el que
se caracteriza por una disminucin del perodo de vida de los elementos formes de la
sangre y una reduccin subsecuente de sus cifras, lo que determina anemia,
trombocitopenia y leucopenia. Se cree que esta disminucin se debe al aumento de la
velocidad de eliminacin que resulta del tiempo de transito prolongado a travs del
bazo crecido.
Con la obstruccin gradual del flujo venoso en el hgado, la presin en la vena porta
aumenta y se desarrollan grandes vas colaterales entre las venas porta y las
sistmicas que irrigan las regiones inferiores del recto y el esfago, as como las venas

umbilicales del ligamento falciforme que se inserta en la pared anterior del abdomen.
Estas vas colaterales dan origen a hemorroides, dilatacin de las venas
periumbilicales dando un aspecto de cabeza de medusa; y una de las complicaciones
ms graves son las vrices esofgicas, ya que pueden ocasionar una hemorragia
masiva y la muerte. Adems el compromiso para la sntesis heptica de factores de
coagulacin y la disminucin en las concentraciones plaquetarias, que es
consecuencia de la esplenomegalia, puede complicar an ms el control de la
hemorragia.
La complicacin ms grave de la cirrosis es la insuficiencia heptica, las
manifestaciones de esta corresponden a las distintas funciones de sntesis,
almacenamiento, metabolismo y eliminacin del hgado; estas manifestaciones se
encuentran presentes en el caso en estudio.
La insuficiencia heptica puede inducir trastornos hematolgicos como anemia,
trombocitopenia, defectos en la coagulacin y leucopenia. Las anemia puede deberse
a la prdida hemtica, a una destruccin excesiva de eritrocitos o al compromiso de la
formacin de clulas. Puesto que los factores de coagulacin V, VII, IX y X, la
protrombina y el fibringeno se sintetizan en el hgado, su disminucin induce a
trastornos hemorrgicos, adems la malabsorcin de vitamina K contribuye al
compromiso de la sntesis de estos factores.
El fallo heptico en el catabolismo de algunas hormonas condiciona la aparicin de
algunas anomalas endocrinolgicas en la cirrosis heptica. El alcoholismo, por
ejemplo, origina una sobreproduccin de dbiles esteroides andrgenos que son
transformados en estrgenos en los tejidos perifricos (piel, tejido adiposo, msculo y
hueso). El hiperestrogenismo contribuye a la formacin de araas vasculares, y
eritema palmar, as como a los cambios en la distribucin del vello corporal. La
ginecomastia es un signo tpico, y consiste en la proliferacin de tejido glandular en la
mama del varn. En los varones, como es el caso en estudio, la concentracin de
testosterona suele caer, los testculos sufren atrofia y se presenta prdida de la libido,
impotencia.

La insuficiencia heptica trae consigo mltiples trastornos cutneos. Estas lesiones,

llamadas de manera indistinta araas vasculares, telangiectasias, angiomas en araa
y nevos en araa, se observan la mayora de veces en el hemicuerpo superior, como
se observa en el paciente. Estn conformadas por una arteriola pulstil central a partir
de la que irradian vasos pequeos. Las araas vasculares no son especficas de la
cirrosis heptica. De hecho, pueden verse tambin en el embarazo, los estados de
malnutricin e incluso en personas normales. Aunque su patogenia es desconocida, se
aduce que guarda relacin con una alteracin en el metabolismo de las hormonas
sexuales, mencionado anteriormente.

Una de las complicaciones ms graves es la encefalopata heptica, se refiere a todas

las manifestaciones del sistema nervioso central en la insuficiencia heptica. Un signo
muy temprano de encefalopata heptica en un temblor aleteante, denominado
asterixis, como se observa en el paciente. Adems se pueden presentar distintos

grados de prdida de memoria, cambios de personalidad, euforia, irritabilidad,

ansiedad entre otros cambios.
Se cree que el un factor que produce esta condicin es la acumulacin de
neurotoxinas, que se acumulan en la sangre debido a que el hgado pierde su
capacidad de destoxificacin, una de las neurotoxinas sospechosas es el amoniaco,
debido a que una funcin particular importante en el hgado es la conversin del
amoniaco, un producto colateral del metabolismo de protenas y aminocidos, en urea.
Cuando el hgado es incapaz de convertir amoniaco en urea, este llega de forma
directa a la circulacin general y de ah alcanza la circulacin cerebral, siendo
altamente txico para las neuronas.
Otra de las manifestaciones en el paciente es la hipertrofia parotdea, la cual es muy
comn en pacientes alcohlicos, el mecanismo fisiopatolgico lamentablemente no
est del todo dilucidado, pero por los cambios estructurales de las partidas son
dilatacin del lumen del sistema ductal, acumulacin de grasa en las clulas acinares,
hipertrofia de clulas acinares.
Adems una de las funciones del hgado que se ve afectada es el metabolismo y
almacenamiento de vitaminas, entre las cuales est la vitamina B2 rivoflavina, la
deficiencia de esta es una de las causas para la queilitis angular presentada en el
paciente.