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18/2/2013

FARMACOCINTICA CLNICA
Profa. Dra. Viviani milan
vivimilan@uninove.br

Farmacocintica
Definida

como

estudo

qualitativo

quantitativo dos processos de:


Absoro
Distribuio

Metabolizao
Excreo

18/2/2013

Biodisponibilidade
definida pela:
Quantidade da droga ativa que chega na circulao
sistmica
Extenso da absoro
Metabolismo de primeira passagem

Velocidade que isso ocorre


Fatores farmacuticos
Absoro do TGI

Biodisponibilidade
Fase de distribuio: rpida reduo
das concentraes plasmticas
devido a distribuio para os
tecidos

Fase de eliminao: reduo das


concentraes plasmticas devido a
eliminao do frmaco

Fase de absoro:
ndice de absoro
maior que o ndice
de eliminao

Cmax: ndice de absoro


Igual ao ndice de eliminao

18/2/2013

Existe uma relao entre o efeito


de uma droga e sua concentrao
plasmtica.

Parmetros farmacocinticos
So valores que refletem um determinado
processo, ou um conjunto de processos, sofrido
pela droga no organismo.
Os parmetros farmacocinticos so obtidos na
sua maioria a partir da curva concentrao
plasmtica X tempo.

18/2/2013

Parmetros farmacocinticos
Meia vida de eliminao (T1/2) tempo necessrio
para reduzir a quantidade de droga no plasma metade
Cmax - concentrao plasmtica mxima
tmax tempo para atingir a concentrao plasmtica
mxima
ASC rea sob a curva
Obs: Cmax e Tmax so influenciados pela

velocidade de absoro

Parmetros farmacocinticos
Taxa de absoro velocidade de absoro
Extenso de absoro o quanto da droga foi
absorvida
Biodisponibilidade - frao da droga absorvida
que chega intacta circulao sistmica
Obs: Biodisponibilidade, Cmax e ASC
constituem a proporo do frmaco que
atinge a corrente sangunea sistmica

18/2/2013

Parmetros farmacocinticos
Volume de distribuio - medida do espao aparente

do corpo capaz de conter a droga


Ligao s protenas plasmticas importante
para drogas com alta ligao as protenas (fenitona,
varfarina, tolbutamina) e em algumas situaes como
insuficiencia renal, hipoalbuminemia, ultimo trimestre
da gravidez e RN.
Depurao - medida da eficincia do corpo em

eliminar irreversivelmente a droga

Curva concentrao plasmtica X


tempo.

18/2/2013

Fatores que interferem na taxa de


absoro
Caractersticas do medicamento:
Formulao
Compresso do comprimido
Excipientes
Tamanhos das partculas

Hidrossolubulidade
Pka
Coeficiente de partio

Fatores que interferem na taxa de


absoro
Caractersticas do meio:
Estmago / intestino
Mecanismo de transporte
Transporte ativo
Difuso passiva
Difuso facilitada

Taxa de esvaziamento gstrico


Motilidade intestinal
Dbito sanguneo
Interao com alimentos

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Fatores que interferem na distribuio


Ligao protenas plasmticas
Drogas cidas albumina
Drogas bsicas globulinas e glicoprotenas

Interaes medicamentosas: algumas drogas podem ser


deslocadas
Patologias: na inflamao aumentam as glicoprotenas
Ligao saturvel: clofibrato

Metabolismo das drogas


Ocorre na maioria no fgado e intestino.
Fase I: reaes de oxidao, reduo e hidrolise
efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450.
Ex: CYP1, CYP2 e CYP3

Fase II: processo de conjugao como


sulfatao, glicuronidao, metilao e
acetilao.
Produtos finais so mais hidrossolveis
Geralmente farmacologicamente inativos

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Maneiras que o metabolismo altera


uma droga

Fatores que afetam o metabolismo

Genticos
Fluxo sanguneo heptico
Hepatopatias
Idade
Idosos e RN apresentam menor metabolizao

Interao com outras drogas:


Inibidores enzimtico
Indutores enzimticos

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Fatores que afetam o metabolismo


Inibio do citocromo P450
Cloranfenicol: fenitona, tolbutamina, varfarina
Cimetidina: diazepam, propranolol, varfarina
Izoniazida: fenitona

Inibio enzima especfica


Alopurinol ------ xantina oxidase ----- azotropina
Carbidopa ------- dopa descarboxilase ---- L-DOPA
Dissulfiram ------ aldedo desidrogenase --- alcool

Fatores que afetam o metabolismo


Indutores enzimticos:
aumentam a quantidade de retculo endoplasmtico
no hepatcito
Aumentam o contedo citocromo P450
Griseofulvina: varfarina
Barbitricos: clorpromazina, corticides,
anticoagulantes, cumarina, anticoncepcionais orais,
fenitona
Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais
Fenitona: corticides, anticoncepcionais,
anticoagulantes
Erva de So Joo: carbamazepina, ciclosporina
Carbamazepina: fenitona, anticoncepcionais orais

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Excreo dos frmacos


Principalmente pelos rins, envolve 3 processos:
Filtrao glomerular
A extenso da filtrao glomerular diretamente
proporcional taxa de filtrao glomerular e a
porcentagem de droga livre no plasma.
A taxa de filtrao glomerular relacionada com o
clereance de creatinina

Reabsoro tubular
Secreo tubular ativa

Processos Farmacocinticos
Irreversveis
Absoro - transporte por membranas (difuso
lipdica, transporte por carreadores)
Metabolismo - atividade enzimtica
Excreo - passagem por membranas ou
transportadores

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Processos Farmacocinticos
Reversveis
Distribuio passagem por membranas,
ligao a diferentes estruturas

T1/2 (meia vida; half-life)


Importante para:
Interpretao dos efeitos teraputicos ou txicos
Durao do efeito esperado
Regime posolgico

A [ ] sangunea da droga pode elevar-se ou


diminuir conforme o equilbrio entre a
administrao e eliminao

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Cmax
Cmax (concentrao plasmtica mxima)
Obtida diretamente da curva concentrao plasmtica-tempo

tmax
tmax (yempo para chegar Cmax)
Obtido diretamente da curva concentrao plasmtica-tempo

Taxa e extenso de biodisponibilidade


rea sob a curva (ASC)
A ASC descreve a concentrao da droga na circulao sistmica em funo do
tempo (de zero a infinito).
Reflete a exposio do corpo droga

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Taxa de absoro
(velocidade, rate)

Taxa de absoro = velocidade de absoro


varia conforme a via de administrao
via intramuscular absoro mais rpida
via oral absoro mais lenta

Extenso de absoro
A extenso indica a quantidade absorvida.
Via oral
A extenso indica a quantidade da droga que foi absorvida
pela mucosa do trato gastrintestinal.

Biodisponibilidade (F)
- frao da droga (no modificada) que atinge a circulao
sistmica aps administrao por qualquer via.

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Quais parmetros de alteram se houver mudanas ou


na velocidade ou extenso de absoro ou na
biodisponibilidade de uma droga?
Cmax, tmax, AUC,
Extenso de absoro
Extenso de absoro influi

Cmax
AUC

Taxa de absoro
Velocidade de absoro influi

tmax
Cmax

Taxa de absoro
Para uma mesma quantidade absorvida, quanto
mais lenta a absoro, maior o tmax e menor o
pico plasmtico (Cmax).

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Volume de distribuio
Parmetros relacionados fase de distribuio
Medida do espao aparente do corpo capaz de
conter a droga
Volume de Distribuio (L)

Vd =

quantidade de droga no corpo


concentrao plasmtica da droga

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Volume de Distribuio

A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics


David Bourne, Ph.D.

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18/2/2013

Volume de distribuio

Volume de Distribuio (L)


Como e quando pode ser medido o volume de distribuio?
Vd =

quantidade de droga no corpo


concentrao plasmtica da droga

exemplo:
quantidade da droga dada = 500 mg
por extrapolao

Cplasm = 12 g/ml

Vd =

500 mg

= 41,7 litros

0,012 mg/l

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O que determina o volume de


distribuio de uma droga?
Caractersticas da droga:
lipossolubilidade ou hidrossolubilidade,
estado de ionizao,
capacidade de ligao aos tecidos.

Caractersticas do indivduo

tamanho corpreo,
sexo, teor de gordura,
patologias (edema),
protenas plasmticas

O que pode alterar o volume de


distribuio em uma dada pessoa?
Constituio fsica:
teor de gordura (obesidade; homem e mulheres)
tamanho corpreo

Idade:
crianas maior proporo de gua corprea,
menor quantidade de protenas plasmticas
idosos menor proporo de gua corprea,
menor massa muscular, maior proporo de
gordura

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18/2/2013

O que pode alterar o volume de


distribuio em uma dada pessoa?
Patologias:
Problemas cardiovasculares (alterao de perfuso
de tecidos, alterao de atividade renal)
Problemas renais (edema)

Influncia do teor de gordura no volume de distribuio


Drogas com diferentes coeficientes de partio leo/gua

Teor de gordura
normal gua total do corpo = 70% do peso
obeso gua total do corpo = 50% do peso

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Parmetros relacionados fase de


eliminao
Depurao (Clearance)
depurao renal
depurao heptica (metabolismo e excreo
biliar)

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Clearance (CL)
(mL/min)
Descreve a eficincia de eliminao
irreversvel da droga do corpo

Clearance sistmico

clearance total

Os principais rgos que conseguem retirar a droga do


organismo so os rins e o fgado.

CLsistmico = CLrenal + CLheptico + CLoutros

Clearance (CL)
(mL/min)
volume de sangue a partir do qual a droga pode ser
completamente removida na unidade de tempo

O clearance no indica o quanto da droga est sendo eliminada,


mas sim, o volume de plasma que est sendo limpo.
Clearance renal
fluxo sanguneo renal
filtrao glomerular
secreo tubular
reabsoro tubular

Clearance heptico
fluxo
capacidade
intrnseca

fluxo sanguneo heptico


atividade enzimtica
atividade biliar

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Clearance:
Retira sempre uma porcentagem da droga do
sangue, portanto,limpa sempre um mesmo
volume,
independentemente da
concentrao da droga

Taxa (velocidade, rate) de eliminao:


Varia com a concentrao plasmtica da droga.
Quanto mais entra no rgo extrator mais ser
retirado (mas sempre a mesma frao por mL).

O que determina o clearance de


uma droga?
Caractersticas da droga
Caractersticas do indivduo:
atividade do rgo excretor:
Atividade enzimtica,
fluxo sanguneo,
transportadores

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O que pode alterar o clearance da


droga em uma dada pessoa?
Patologias:
problemas cardiovasculares (alterao de perfuso
renal ou heptica, alterao de atividade renal)
problemas renais ou hepticos

Idade:
crianas atividade renal e heptica no esto
maduras
idosos menor atividade renal e heptica

Interaes medicamentosas:
alterao da atividade enzimtica,
competio por carreadores

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A meia vida o tempo requerido para que a concentrao


plasmtica da droga se reduza metade.

MEIA VIDA
(t1/2)
50% de decrscimo
(conc. = 50)

50% de decrscimo
(conc. = 25)

50% de decrscimo
(conc. = 12,5)

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminao est


cerca de 94% completa.

T1/2 de eliminao (h)

t1/2 no depende da

concentrao da droga

t 1/2 =

0,693
Keliminao

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18/2/2013

T1/2 de eliminao (h)


A meia vida um parmetro dependente e
calculado a partir de outros, principalmente Vd e
CL.
Portanto sua alterao s ocorre se Vd e/ou CL
mudarem.
se Vd aumenta se CL aumenta -

t1/2 aumenta
t1/2 diminui

Quando a meia vida pode mudar?


Alteraes renais:
Fluxo renal diminudo
Problemas renais

Alteraes hepticas:
Mudanas de metabolismo
Problemas hepticos

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Como calcular a meia vida?

Meia Vida ( t1/2 )

t 1/2 = 0,693 X Vd
Cl

Parmetros farmacocinticos e
farmacodinmicos de algumas drogas
Droga

dispon.
oral
(F) (%)

ligao
plasm.
(%)

depurao vol. de
(L/h/70
distrib.
kg)
(L/70kg)

meia
vida
(h)

conc.
eficaz

conc.
txica

.
.

Acetaminofen

88

21

67

10-20mg/L

Ac. Saliclico

100

85

0,84

12

13

200 mg/mL

>200mg/mL

>0,3g/L

Carbamazepina 70

74

5,34

98

15

6 mg/mL

>9 mg/mL

Ciclosporina

23

93

24,6

85

5,6

200 ng/mL

>400ng/L

Cloroquina

89

61

45

13000

214

20ng/m l

>250ng/mL

Digoxina

70

25

500

50

1 ng/mL

>2 ng/mL

Imipramina

40

90

63

1600

18

0,2g/mL

>1mg/L

Indometacina

98

90

8,4

18

2,4

Lidocana

35

70

38,4

77

1,8

3mg/L

1mg/L

>6mg/L

>5mg/L

Nortriptilina

51

92

30

1200

31

100 ng/mL

>500 ng/mL

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Esquemas posolgios
Objetivo

dose ideal que leve


concentrao sangunea ideal que leve ao
efeito teraputico ideal
Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com:

Dose nica

uma s dose suficiente para o que se deseja


(ex: analgsico para dor de cabea)

ou pode ser necessrio o esquema de:

Doses mltiplas
ou
Infuso endovenosa

quando necessrio um tempo maior para


que o efeito se manifeste e seja atingido o
sucesso teraputico

Margem de segurana

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Dose nica
Dose = Ceficaz
ex:

Ceficaz = 10g/L

Vd

Vd = 20L

ex: se desejado obter uma concentrao plasmtica de 10g/L e o Vd 20


L, ser necessrio dar 200mg da droga.

Dose = 10g/L x 20L = 200 g


Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F)

Dose x F = Ceficaz

Vd

ou

Dose =

Ceficaz

Vd

Ex: se F for 0,5


Dose = 10g/L x 20L = 400 g
0,5

INFUSO ENDOVENOSA

ou

DOSES MLTIPLAS
Objetivo

Manuteno da droga na
faixa teraputica desejada
(Css) por longos perodos

conforme a droga dada,


ela ir sendo eliminada.

quando a quantidade dada for


igual a quantidade eliminada

taxa de administrao
(taxa de entrada)

estado de equilbrio dinmico


da droga no organismo

deve ser igual

taxa de eliminao
(taxa de sada)

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Infuso endovenosa
taxa de administrao = taxa de eliminao

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Infuso endovenosa
taxa de administrao = taxa de eliminao
taxa de eliminao= Cl x CA
taxa de administrao = CL x Css

Exemplo: paciente asmtico dever ser medicado com teofilina. O nvel sanguneo teraputico ideal
conhecido, sendo de 10 mg/L. A depurao da teofilina em condies normais de 2,8L/h. A droga ser
dada por infuso endovenosa, portanto F=1.

taxa de administrao = CL x CA
= 2,8 L/h/kg x 10 mg/L
= 28 mg/h

portanto ser necessrio


infundir 28 mg por hora

.CA=

concentrao arterial (que chega ao rgo excretor.


No caso ser a Css (que o que se quer manter
chegando ao rgo excretor

Doses mltiplas
A partir do exemplo anterior:
infuso de 28 mg/h

em 24h ser infundido 672mg totais.


a dose diria para se
manter o nvel de 10mg/L.

A cada hora necessrio dar 28mg

6 horas
8 horas
12 horas
24 horas

168mg
224 mg
336 mg
672 mg

Dose de manuteno = taxa de administrao x intervalo entre doses


= 28 mg/h x 12h
= 336 mg

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Planejamento de esquemas
posolgicos
Dose de ataque:
Quantidade do frmaco que estaria presente no
organismo se a dose de manuteno fosse
administrada por perodo suficiente para atingir o
estado de equilbrio.
Dose de Ataque

= [ ] Eficaz X vol aparente de distribuio


F

DA = Css X Vd
F

Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)

Planejamento de esquemas
posolgicos
Dose de manuteno:
Administrao da dose de manuteno
corresponde a metade da dose de ataque.
Css = F X D
Cl X T
DM = Css X Cl

F = biodisponibilidade
D = dose
Cl = clearence
T = intervalo das doses

Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F)

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Intervalo de administrao
Regra geral:

O intervalo entre duas tomadas tem o valor de


T 1/2

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