FORMACION DE HIDANTOINAS

(Obtencin de 5,5-difenilhidantoina)
MANCILLA, C.G. E.; ALBARRN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.
Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de Mxico, Campus Chapultepec
Laboratorio de Qumica Orgnica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 Mxico, DF.)

Resumen1
Introduccin...1
Objetivos.3
PRCTICA # 1
Material...3
Reactivos3
SNTESIS DE OXIRANO
Procedimiento..5
Diagramas de flujo.5
Resultados.6
Discusin de resultados..7
Cuestionario..7
Conclusiones.7
Referencias7

RESUMEN
En esta prctica se da una breve introduccin sobre las hidantonas, sus mtodos generales de obtencin y su inters
biolgico y farmacutico.
Se realizo la obtencin de la 5,5-difenilhidantoina a partir de cido benclico y urea en el cual uno de los hidrgenos est
sustituido por un radical cido y el otro por un radical alcohlico de la misma cadena, considerado como glucolilureidos.
Con la ayuda del anhdrido actico y al final de la reaccin con hidrxido de sodio para diluir el slido formado y con HCl
para precipitar el producto.
INTRODUCCIN
Mtodos generales de obtencin de hidantoinas
Debido a las propiedades cidas de las amidas, estas
pueden reaccionar con un grupo cetona en presencia
de una base para obtener compuestos denominados
hidantonas.
Las hidantonas pueden considerarse como derivados
de la urea, en el cual uno de los hidrgenos est
sustituido por un radical cido y el otro por un radical
alcohlico de la misma cadena, considerados como
glucolilureidos. La importancia farmacolgica de las
hidantonas radica en que tiene accin antiepilptica o
anticonvulsiva.

La hidantona, o imidazolidin-2,4-diona, se encuentra

en el jugo de remolacha y puede preparase fcilmente
a partir de aminoacetonitrilo y cido canico, el producto
inmediato de esta reaccin cicliza con los cidos
La hidantona puede sustituir a las acil-glicinas en la
sntesis de amino y cetocidos y la alantona uno de
sus derivados, esta relacionado con el cido rico.2

Fundamento qumico de la reaccin de obtencin de

hidantoinas y sus derivados
La produccin de D o L aminocidos pticamente puros
mediante catalizadores enzimticos a partir de mezclas
racmicas de D,L-hidantonas monosustituidas en el
carbono 5 es un procedimiento ms barato y
tcnicamente ms sencillo que los mtodos de sntesis
qumica y quimioenzimtica, adems de ser menos
contaminates. Dicho proceso ha recibido el nombre de
-proceso de la hidantoinasa-.

http://fes.cuautitlan.2.unam.mx/organica/practicas3.q
fb/htm

Acheson. Qumica Heterociclica. Pag: 383

En esta transformacin enzimtica, en primer lugar, el

anillo de las hidantonas D,L-5-sustituidas sintetizadas
qumicamente es hidrolizado por la enzima
hidantoinasa. Posteriormente, la hidrlisis del Ncarbamil-aminocido producido es llevada a cabo por la
enzima
N-carbamil-aminocido
amidohidrolasa
(carbamilasa). En esta reaccin se produce amonaco,
anhdrido carbnico y el aminocido correspondiente. A
la misma vez que la hidantoinasa hidroliza
especficamente un ismero u otro de la hidantona,
comienza la racemizacin qumica o enzimtica del otro
ismero no hidrolizado.
La produccin de un enantimero u otro del aminocido
depende de la estereoespecificidad de las enzimas con
las que se trabaja. La racemizacin qumica de las
hidantonas se realiza en condiciones fuertemente
alcalinas por tautomerismo ceto-enlico, y su velocidad
depende de la electronegatividad del sustituyente del
carbono 5. Los tiempos de racemizacin son muy
elevados, lo que limita la obencin de un 100% del Daminocido pticamente puro a un nmero muy
pequeo de hidantonas.

Inters farmacutico de las hidantoinas 5

El Compuesto de frmula representada a continuacin
en forma racmica, enantimera o todas las
combinaciones de estas formas es un derivado de
hidantonas, pirimidintonas y tioxopirimidonas , en la
que: R1 representa un radical fenilo eventualmente
sustituido, R2 representa H; R3 representa H o (CH2)pZ3; Z3 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C1-C12),
cicloalquilo(C3-C8), un radical arilo carbocclico o
heterocclico eventualmente sustituido, un radical
heterocclico no aromtico eventualmente sustituido, un
radical bis-arilalquilo o di-arilalquilo o tambin el radical
R4 representa -(CH2)p-Z4; Z4 representa amino,
alquilo(C1-C12), cicloalquilo(C3- C8), alquil(C1-C12)amino, N, N-di-alquil(C1-C12)- amino, aminocicloalquilo(C3-C6) , aminoalquil(C1- C6)cicloalquil(C3C6)alquilo(C1-C6)
,
aminoarilo
carbocclico
o
heterocclico, alcoxi(C1-C12), alquenilo(C1-C12), -NC(O)O-alquilo(C1-C6) , un radical arilo carbocclico o
heterocclico eventualmente sustituido, un radical
heterocclico no aromtico eventualmente sustituido,
bis-arilalquilo,
di-arilalquilo;
o
una
sal
farmacuticamente aceptable de dicho compuesto.6

Por tanto, la inmensa mayora de D,L-hidantonas

sustituidas no racemizan espontneamente a una
velocidad adecuada, alargando y encareciendo la
obtencin de aminocidos a partir de ellas. La
velocidad de racemizacin de las hidantonas se puede
aumentar hasta hacerla rentable utilizando la accin
cataltica de la enzima hidanton racemasa. La
utilizacin conjunta de esta enzima, la D-hidantoinasa y
la D-carbamilasa, permite la transformacin total de la
hidantona en D-aminocido. Evidenciada la enorme
mejora del proceso de la hidantona tras la
incorporacin de esta tercera enzima, en nuestro
laboratorio se plante la bsqueda de esta enzima en
fuentes naturales, y la construccin de un sistema
recombianate multienzimtico para la conversin total
de hidantonas racmicas 5-monosustituidas hasta Daminocidos pticamente puros. 3
Procedimiento para la obtencin de hidantoinas nsulfeniladas
Cconsiste en hacer reaccionar un mol de hidantonas
de formula (II) con 1 a 3 moles cloruro de
diclorofluorometansulfenilico de formula (III) en
presencia de: un diluyente orgnico fuerte tal como
tolueno, clorobenceno y otros; un aceptor de acido tal
como aminas terciarias, a temperatura entre 0 y 100jc y
a presin de 1 atmsfera, para obtener hidantoinas nsulfeniladas de formula (I), donde r es un resto alquilo,
alquenilo, cicloalquilo y otros; r y r son iguales o
diferentes y significan h, alquilo o alquenilo.tienen
aplicacin en la proteccin de materiales industriales
contra la degradacin microbial.4

5
3

http://www.cibernetia.com/tesis_es/QUIMICA/BIOQUI
MICA/BIOSINTESIS/1
4
http://patentados.com/invento/procedimiento-para-laobtencion-de-hidantoinas-n-sulfeniladas.1.html

http://132.248.103.112/organica/1521/1521_A.doc
http://patentados.com/invento/derivados-de-hidantoinasde-tiohidantoinas-de-pirimidindionas-y-detioxopirimidinonas-sus-procedimientos-de-preparacion-ysu-utilizacion-como-medicamentos.html
6

NH2

N
HN

FENITONA:
es el ster fosfato disdico
de
3-hidroximetil-5-5
difenilhidantona.
Antiepileptico,
anticonvulsivo.

OH

NH

NH2

N
H

N
H

HISTAMINA

HISTIDINA

Amina bigena derivada de la

histidina. Vasodilatador. Aumenta la
concentracin de HCl en estmago.

Aminocido

N
O2N

N
H

Ar

METRONIDAZOL
O

ETOTONA

Antiepilptico

OH

Antiparasitario, antibacteriano

OBJETIVOS
Efectuar la preparacin de un anillo de cinco
miembros con dos heterotomos de nitrgeno en
posicin 1,3
Preparar 5,5-difenilhidantoina a partir de cido
benclico y urea en presencia de anhdrido actico
Revisar el inters biolgico de las hidantoinas
MATERIAL

NH

Pipeta de 10 mL graduada
Agitador de vidrio
Tela de alambre con asbesto
Matraz erlenmeyer de 125 mL
Bchner con alargadera
Matraz erlenmeyer de 50 mL
Recipiente de aluminio (bao Mara)
Probeta de 25 mL
Esptula,
Vaso de precipitados de 100 mL
Anillo metlico
Recipiente de peltre
Mechero de Bunsen con manguera
Termmetro de 10 a 400C
Vidrio de reloj
Embudo de vidrio (tallo corto)
Kitasato 250 mL con manguera
Pinzas de tres dedos con nuez
Matraz pera de una boca

N
H

NIRVUNOL
Hipntico, sedante

Refrigerante p/agua c/mangueras

Trampa de humedad,

Vaso de precipitados de 250 mL

Vaso de precipitados de 400 mL

Algodn
EQUIPO
Balanza analtica
Bomba de vaco
Parrilla de calentamiento
Aparato de fisher
REACTIVOS
CLORURO DE CALCIO (anhidro)
Propiedades fsicas: Punto de ebullicin: 1935C; Punto
de fusin: 772C; Densidad relativa (agua = 1): 2.16;
Solubilidad en agua, g/100 ml a 20C: 74.5
Propiedades toxicolgicas: Inhalacin: Tos, dolor de
garganta.
Extraccin
localizada
o
proteccin
respiratoria. Aire limpio, reposo;
Piel: Piel seca,
enrojecimiento. Guantes protectores. Quitar las ropas
contaminadas, aclarar y lavar la piel con agua y jabn;
Ojos: Gafas de proteccin de seguridad. Enjuagar con
agua abundante durante varios minutos (quitar las
lentes de contacto si puede hacerse con facilidad) y
proporcionar asistencia mdica; Ingestin: Sensacin
de quemazn, nuseas, vmitos. No comer, ni beber, ni
fumar durante el trabajo.
Enjuagar la boca, dar a
beber agua abundante, reposo.
Propiedades qumicas: La sustancia se descompone al
calentarla intensamente a altas temperaturas y al arder,

produciendo humos txicos y corrosivos. La disolucin

en agua es una base dbil. Ataca al cinc en presencia
de agua, produciendo gas inflamable de hidrgeno. Se
disuelve violentamente en el agua con liberacin de
gran cantidad de calor.
CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhdrico,
anhidro; Cloruro de hidrgeno, anhidro: HCl)
Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO:
Gas licuado comprimido incoloro, de olor acre.
PELIGROS FISICOS: El gas es ms denso que el aire.
PELIGROS QUIMICOS: La disolucin en agua es un
cido fuerte, reacciona violentamente con bases y es
corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes
formado gas txico de cloro. En contacto con el aire
desprende humos corrosivos de cloruro de hidrgeno.
Ataca a muchos metales formando hidrgeno.
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede
absorber
por
inhalacin.
RIESGO DE INHALACION: Al producirse una prdida
de gas se alcanza muy rpidamente una concentracin
nociva de ste en el aire.
TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de
los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalacin de
altas concentraciones del gas puede originar edema
pulmonar (vanse Notas). Los efectos pueden aparecer
de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el
pulmn, dando lugar a bronquitis crnica. La sustancia
puede causar erosiones dentales.
PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin a 101.3
kPa: -85C; Punto de fusin: -114C; Solubilidad en
agua, g/100 ml a 20C: 72; Solubilidad en agua:
Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3;
Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow:
0.25
ETANOL (anhidro) (Alcohol etlico: CH3CH2OH/C2H5OH
Masa molecular: 46.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido incoloro, de olor
caracterstico.
PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el
aire, formndose fcilmente mezclas explosivas.
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con
hipoclorito clcico, xido de plata y amonaco,
originando peligro de incendio y explosin. Reacciona
violentamente con oxidantes fuertes tales como, cido
ntrico o perclorato magnsico, originando peligro de
incendio y explosin.
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede
absorber por inhalacin del vapor y por ingestin.
TOXICIDAD: Por evaporacin de esta sustancia a 20C
se puede alcanzar bastante lentamente una
concentracin nociva en el aire. La sustancia irrita los
ojos. La inhalacin de altas concentraciones del vapor
puede originar irritacin de los ojos y del tracto
respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el
sistema nervioso central. El lquido desengrasa la piel.
La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior
y al sistema nervioso central, dando lugar a irritacin,
dolor de cabeza, fatiga y falta de concentracin. La
ingesta crnica de etanol puede causar cirrosis
heptica.
PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin: 79C;
Punto de fusin: -117C; Densidad relativa (agua = 1):
0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presin de vapor,
kPa a 20C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1):

1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20C

(aire = 1): 1.03; Punto de inflamacin: 13C (c.c.);
HIDROXIDO DE SODIO
(Hidrxido sdico, Sosa custica, Sosa: NaOH; Masa
molecular: 40.0g/mol)
Propiedades fsicas: Punto de ebullicin: 1390C; Punto
de fusin: 318C; Densidad relativa (agua = 1): 2.1;
Solubilidad en agua, g/100 ml a 20C: 109; Presin de
vapor, kPa a 739C: 0.13
Propiedades toxicolgicas: Inhalacin: Corrosivo.
Sensacin de quemazn, tos, dificultad respiratoria,
jadeo, dolor de garganta; Piel: Corrosivo. Quemaduras
cutneas graves, dolor; Ojos: Corrosivo. Dolor, visin
borrosa, quemaduras profundas graves; Inhalacin:
Corrosivo. Sensacin de quemazn, tos, dificultad
respiratoria; Piel
Corrosivo. Enrojecimiento, graves
quemaduras cutneas, dolor; Ojos: Corrosivo.
Enrojecimiento, dolor, visin borrosa, quemaduras
profundas graves; Ingestin: Corrosivo. Dolor
abdominal, sensacin de quemazn, diarrea, vmitos,
colapso.
Propiedades qumicas: La sustancia es una base
fuerte, reacciona violentamente con cidos y es
corrosiva en ambientes hmedos para metales tales
como cinc, aluminio, estao y plomo originando
hidrgeno (combustible y explosivo). Ataca a algunas
formas de plstico, de caucho y de recubrimientos.
Absorbe rpidamente dixido de carbono y agua del
aire. Puede generar calor en contacto con la humedad
o el agua.
ACIDO BENCILICO Q.P
Frmula: C14H12O3 M.=228,25
CAS [76-93-7]
Propiedades fsicas y qumicas: Aspecto:
Slido
blanco. Olor: Inodoro. Punto de ebullicin: 180C Punto
de fusin : 150C. Solubilidad: Poco soluble en agua
fra. Soluble en agua caliente.
Informacin toxicolgica: Efectos peligrosos para la
salud: Por inhalacin del polvo: Irritaciones en vias
respiratorias. En contacto con la piel: Irritaciones. Por
contacto ocular: Irritaciones. Por ingestin: Irritaciones
en mucosas. Por absorcin de grandes cantidades:
trastornos gastro-intestinales No se descartan otras
caractersticas peligrosas. Observar las precauciones
habituales en el manejo de productos qumicos.7
UREA Q.P.
(Carbamida, Carbonildiamida, NH2CONH2/CH4N2O)
Masa molecular: 60.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos, con
olor caracterstico.
PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone
al calentar intensamente por encima del punto de
fusin, produciendo gases txicos.
Propiedades fsicas: Punto de fusin: 132.7-135C.
Densidad relativa (agua = 1): 1.32, Solubilidad en agua:
miscible8

http://www.panreac.com/new/esp/fds/ESP/X15A674
.htm
8
http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspn0595.htm

ANHIDRIDO ACETICO
Oxido de acetilo Oxido actico C4H6O3/(CH3CO)2 Masa
molecular: 102.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido incoloro, muy
mvil, de olor acre.
PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone
al calentarla intensamente, produciendo humos txicos
y gases incluyendo actico. Reacciona violentamente
con agua hirviendo, vapor de agua, oxidantes fuertes,
alcoholes, aminas, bases fuertes y muchos otros
compuestos. Ataca a muchos metales en presencia de
agua. El lquido es muy corrosivo, especialmente en
presencia de agua o humedad
Propiedades fsicas: Punto de ebullicin: 139C Punto
de fusin: -73C Densidad relativa (agua = 1): 1.08
Solubilidad en agua: Reacciona Presin de vapor, kPa
a 20C: 0.5 Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.5
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20C (aire =
1): 1.01 Punto de inflamacin: 49C (c.c.)9
5,5 DIFENILHIDANTOINA (PRODUCTO)
C15H12N2O2 masa molecular: 252.27
ASPECTO: color blanco, polvo finamente cristalizado,
casi inodoro.
Propiedades fsicas: punto de fusin: 295-298C,
insoluble en agua, solo en agua caliente e hidrxidos
alcalinos. Densidad de
amontonamiento: 400-450
Kg/m3. Temperatura de ignicin: 550C 10

RESULTADOS
Reaccin:

PROCEDIMIENTO
En un matraz pera de dos bocas coloque 2.29 g de
acido benclico, 1.2 g de urea seca (nota1) y 2.25 g (2.1
mL) de anhdrido actico. En una de las bocas del
matraz adapte el refrigerante de agua en posicin de
reflujo y a ste la trampa de humedad con cloruro de
calcio anhidro, por la otra boca del matraz introduzca el
termmetro sostenido por el portatermometro. Caliente
con mechero a 105-110C. los reactivos se disuelven a
esta temperatura y la reaccin empieza vigorosamente.
Cuando se calme continu el calentamiento a reflujo
suave (115C) durante 1.5 horas (nota 2). Deje enfriar a
temperatura ambiente y aada a la mezcla de reaccin
hidroxido de sodio al 10% hasta disolucin del slido
formado, filtre cualquier residuo insoluble. Trate el
filtrado con cido clorhidrico concentrado hasta
precipitacin completa del producto, separe el slido
por filtracin por vaco y lvelo 3 veces con 10 mL de
agua fra cada vez. Recristalicelo de etanol y determine
rendimiento.

O
C

+
OH

H2N

OH

H2N

(CH3CO)2O

N
O

Notas:
1. la urea se seca en estufa a 60C durante dos horas
2. si durante el reflujo se observa que la mezcla de
reaccion se seca, adicione un poco de anhdrido
actico

DIAGRAMA DE FLUJO:
9

http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspn0209.htm

10

assets.chemportals.merck.de/documents/sds/emd/esp/es/8
205/820534.pdf

Mecanismo:
O
O
C

OH

CH3

O
O

CCH3

OH

CCH3

CCH3

CCH3

CH3
O

O
H

-H+/+H+

CH3

CH3

CH3

-H+/+H+

OH

O
O

OH

CCH3

CH3

OH

O
O
H2N
O
C

NH2

CCH3

O
O

CH3

C
O
H

CNH2

O
O

CH3

OH

CH3

OH
O

O Na

H
N
O

CH

C
O

CH3

CNH2
H

CNH2

+ CH
3 C

-H+/+H+

CH3

CNH2

CH3

H O

C
O

N
H

C
O

O C CH3

CALCULOS

2.29 g
1.003 10 2 mol Re activoLimi tan te
228.24 g / mol
1.2 g
nurea
1.9980 10 2 mol
60.06 g / mol
2.376 g
n anhidridoacetico (2.2ml )(1.08 g / ml )
2.3271 10 2 mol
102.9 g / mol
0.9903 g
n producto
3.9256 10 3 mol
252.27 g / mol
n acidobencilico

%R

3.9256 10 3 mol
100 39.14%
1.003 10 2 mol

DISCUSIN DE RESULTADOS
Realizamos la obtencin de la obtencin de la 5,5difenilhidantoina a partir de cido benclico, urea y
anhdrido actico en el cual uno de los hidrgenos
est sustituido por un radical cido y el otro por un
radical alcohlico de la misma cadena.
Se obtuvo un rendimiento a partir del reactivo
limitante que fue el cido benzico de 39.14%, el
cual fue muy poco, posiblemente ya que al adicionar
el hidrxido de sodio slo se utilizaron 20ml, lo cual
fue muy poco a comparacin de otros equipos que
utilizaron ms de este mismo y por lo que al
solubilizarse se pudo obtener un poco ms de
producto.
CUESTIONARIO
1.
2.
3.
4.

Qu funcin desempea el anhdrido en esta

reaccin? inicia la reaccin, protonando al O.
Explique la funcin del hidrxido de sodio al 10%
en esta reaccin. para neutralizar los Hs cidos
que se forman y asi precipitar el producto
Para que se coloca la trampa con cloruro de
calcio anhidro? para atrapar las molculas de agua
(humedad)
Cuando los volmenes de disolventes a recuperar
son pequeos Qu sugiere hacer para abatir el
costo de tratamiento de residuos? llevar el residuo
a un pH neutro

Las hidantonas pueden considerarse como derivados

de la urea, en el cual uno de los hidrgenos est
sustituido por un radical cido y el otro por un radical
alcohlico de la misma cadena, considerados como
glicolilureidos.
La importancia farmacolgica de las hidantonas radica
en que tiene accin antiepilptica o anticonvulsiva. Es
por eso que su sntesis es importante y de mucha
aplicacin

REFERENCIAS
Manual de Quimica Orgnica IV, Heterociclica.
Facultad de Qumica, UNAM p.p 155-161
http://fes.cuautitlan.2.unam.mx/organica/practicas3.
qfb/htm
Acheson. Qumica Heterociclica. Pag: 383
http://www.cibernetia.com/tesis_es/QUIMICA/BIOQ
UIMICA/BIOSINTESIS/1
http://patentados.com/invento/procedimiento-parala-obtencion-de-hidantoinas-n-sulfeniladas.1.html
http://132.248.103.112/organica/1521/1521_A.doc

http://patentados.com/invento/derivados-dehidantoinas-de-tiohidantoinas-de-pirimidindionas-yde-tioxopirimidinonas-sus-procedimientos-depreparacion-y-su-utilizacion-comomedicamentos.html

CONCLUSIONES
Debido a las propiedades cidas de las amidas, estas
pueden reaccionar con grupo cetona en presencia de
una base para obtener compuestos denominados
hidantonas.