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Antecedentes

El origen de la hipertensin est vinculado con el sistema renina-angiotensina, conocido


desde finales del siglo XIX, cuando Tiergerstedt y Bergman demuestran la existencia de
una sustancia presora presente en los extractos crudos de rin. Aproximadamente 40 aos
despus, dos grupos independientes de investigadores descubren que esta sustancia presora
es un pptido formado por la accin cataltica de la renina.
Hacia la mitad de la dcada de 1950 se descubri que la angiotensina (hipertensina) en la
sangre, un polipptido que aumenta la presin arterial, se produce en dos etapas: en la
primera, una enzima originada en el rin, llamada renina, cataliza la liberacin de un
polipptido denominado la angiotensina I. La angiotensina I es un decapptido inactivo que
carece de actividad presora pero la adquiere cuando otra enzima diferente de la renina,
presente en el plasma, libera el dipptido de la angiotensina I, y da lugar al octapptido
activo denominado angiotensina II, con intensa accin presora. Leonard T. Skeggs y col.
aislaron y purificaron esta enzima, que denominaron Angiotensin Converting Enzyme
(ACE) [Enzima de conversin de Angiotensina (ECA)] y que resulta ser una
metaloproteasa.
El gran mpetu en el comienzo de la investigacin sobre los inhibidores de la enzima de
conversin de angiotensina como agentes antihipertensores se debe al investigador
brasileo Mauricio Rocha e Silva, el cual, en 1949, empez a hacer pruebas con gotas de
veneno extradas de los colmillos de la Bothrops Jararaca Jaracussa, tambin conocida
como la vbora brasilea del hoyo. Su veneno provoca la muerte de sus vctimas por una
bajada de la presin arterial muy acusada. Mauricio Rocha e Silva descubri, en el Instituto
Biolgico de So Paulo, que la inyeccin del veneno de la vbora en la circulacin
sangunea de los mamferos conduce a la produccin de un importante pptido bioactivo
hipotensivo y estimulante de la musculatura lisa denominada bradicinina. Este pptido est
relacionado con el control de la presin sangunea y con muchos otros procesos fisiolgicos
y patolgicos.
Anlogamente a lo que ocurre con la angiotensina I, la enzima de conversin de
angiotensina es capaz de liberar el dipptido de la bradicinina; pero, a diferencia de lo que
sucede con aquella, este efecto da lugar a un producto que carece de las acciones
farmacolgicas de la bradicinina. La continuacin de estos estudios en el laboratorio de
Rocha e Silva, en la Univerdidad de So Paulo en Ribero Preto, permitieron que su
alumno y colaborador, Dr. Sergio Ferreira , descubriera, en 1965, que el veneno de la
Brothrops jararaca contena factores que potenciaban la accin del nonapptido bradicinina.
Tras fraccionar extractos del veneno consigue aislar estos factores (Bradiquinin
Potentiating Factors, BPFs) que resultaron ser una familia de pptidos de 5 a 13
aminocidos. Se demostr que su capacidad potenciadora de la bradicinina era
consecuencia de su accin inhibidora de la degradacin de la enzima. Un poco despus,
cientficos del grupo del Dr Vane demostraron que los extractos crudos del veneno tambin
inhiban la conversin enzimtica de angiotensina I en angiotensina II .
En los EE.UU., los investigadores de Squibb (Squibb Institute for Medical Research,
Princeton, Nueva Jersey) Dres. Miguel Ondetti, David Cushmann y Bernard Rubin,
estudiaban la enzima de conversin. Vane intentaba convencerles de que la inhibicin de
esta enzima ofrecera una nueva aproximacin al control de la presin arterial. Sin
embargo, los investigadores del Instituto Squibb no tenan claro que la potenciacin de la
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bradicinina fuese una propiedad deseable en un antihipertensor debido a las propiedades


proinflamatorias de este nonapptido. Fraccionaron tambin los extractos del veneno de
Bothrops jararaca pero valorando no la actividad potenciadora de bradicinina, sino la
actividad inhibidora de la enzima de conversin. Result que ambas actividades residan en
los mismos pptidos.
En 1971, Ondetti y sus colaboradores consiguen a partir del veneno identificar y sintetizar
un pptido (el nonapptido SQ 20.881), que result ser idntico al nonapptido BPPs
(teprtido) el pptido ms activo potenciador de bradicinina aislado por Ferreira.
Posteriormente, los estudios de Erwin G. Erdss en la Universidad de Chicago con enzima
de conversin homognea mostraron que angiotensina I y bradicinina son sustratos para
esta enzima. O, dicho de otro modo, la enzima responsable de la degradacin de la
bradicinina es tambin responsable de la formacin de angiotensinaII.
La actividad dual de los pptidos de Ferreira (inhibidores de la degradacin de bradicinina,
un potente vasodilatador e inhibidores de la biosntesis de angiotensina, un potente
vasoconstrictor) los hace especialmente apropiados como prototipos para la investigacin
de agentes antihipertensores. El teprtido fue estudiado en animales y en el hombre.
Descenda la presin arterial en pacientes con hipertensin esencial, pero su coste era muy
elevado y su efectividad muy relativa, ya que solo era activo por va parenteral, dado que
los pptidos son destruidos durante la digestin. Se necesitaba un inhibidor de la enzima de
conversin de angiotensina que fuese efectivo va oral.
Como primer paso, imprescindible para ayudar a disear nuevos IECA, haba que conseguir
disear la estructura del receptor de la ECA y el hipottico punto de unin del inhibidor con
la enzima . Se observ que la actividad enzimtica de la ECA es muy similar a la que
presenta la carboxipeptidasa A, una enzima digestiva, teniendo ambos un punto de unin
con su receptor conteniendo cinc. Esta observacin ayud a desarrollar un modelo
hipottico de sitio activo de la enzima de conversin y, a partir de ah, una nueva
aproximacin en la bsqueda de agentes antihipertensores.
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El desarrollo de los inhibidores de la enzima de conversin fue


inspirado en la observacin de Byers y Wolfenden , que el cido 2-bencilsuccnico es un
potente inhibidor de la carboxipeptidasa A (figura 2).
Los investigadores de Squibb saban que en la hidrlisis de la angiotensina se liberaba no
un aminocido como en los sustratos de la carboxipeptidasa, sino un dipptido. Ello
implicaba que la unin de un inhibidor de la enzima de conversin que se uniese al sitio
activo tendra que ser de mayor longitud y pasaron a preparar pptidos con residuos de
alanil-prolina y otros residuos.
Cada posible candidato se valoraba in vitro, comprobando su actividad inhibidora sobre la
ECA, empleando las propiedades contrctiles del leon de cerdo guineano. Los ensayos
estudiaron la contraccin de la musculatura lisa, que produce un aumento de la
permeabilidad de los vasos sanguneos.
Encontraron que la succinil-L-prolina era un inhibidor, aunque dbil, de la enzima de
conversin. Este era un buen resultado, pero no lo suficiente. Por ese motivo,
posteriormente, aplicando este concepto al modelo hipottico de ECA, Ondetti y col.
prepararon series de derivados del cido succnico con restos de prolina y de otros pptidos
inhibidores existentes en los venenos de serpientes.
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El primer inhibidor fue la succinil-L-prolina, al que le siguieron otros como D-2-metilsuccinil-L-prolina o D-2-metil-glutaril-prolina. Ambos, derivados de la succinil-L-prolina,
producen una actividad inhibitoria 14 veces mayor que la anterior y efectivos suministrados
por va oral.
El paso siguiente consisti en sustituir el grupo carboxilo del extremo opuesto al que
contiene el aminocido por un grupo qumico ms adecuado para unirse con el Zn+, como
es un grupo sulfhdrico (figuras 2 y 3). As se obtuvo el captopril, el componente ms activo
logrado, 14.000 veces ms que el succinil-L-prolina .
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CLos investigadores Ondetti y Cushman, por sus trabajos para la obtencin del captopril,
recibieron la concesin a la investigacin mdica de Albert Lasker, el equivalente
americano del premio Nobel de medicina.
Histricamente, el descubrimiento del captopril es, a menudo, citado como el primer caso
de diseo racional de un frmaco. En base al conocimiento de la estructura y funcin de
una diana se dise una estructura para interaccionar con ella .
8

Bibliografa
1. Ferreira, Sergio (February 1965). A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the
venom of bothrops jararaca. British Journal of Pharmacology 24: 169-169.
2. Ng KKF and Vane JR: Fate of angiotensin I in the circulation. Nature, 1968, 218, 144150.
3. Cushman D W and Cheung HS:Spectrophotometric assay and properties of the
angiotensin-converting enzyme of rabbit lung. Biochemical Pharmacology 1971, 20, 1637.
4. Byers LD and Wolfenden R: Binding of the by-product analog benzylsuccinic acid by
carboxypeptidase A. Biochemistry 1973, 12, 2070-2078.
5. DW Cushman, J Pluscec, NJ Williams, ER Weaver, EF Sabo, O Kocy, HS Cheung and
MA Ondetti: Inhibition of angiotensin-converting enzyme by analogs of peptides from
Bothrops jararaca venom. Experientia 1973, vol.29, 1031.
6. Ondetti MA., Rubin B., and Cushman DW: Design of specific inhibitors of angiotensinconverting enzyme: new class of orally active antihypertensive agents. Science 1977, 196,
441.
7. New Drug Application No. 18 343 Submitted by E. R. Squibb & Sons Inc. 1981,
Approved April 6.
8. Enrique Ravia Rubira, Medicamentos Un viaje a lo largo de la evolucin histrica del
descubrimiento de frmacos II, Universidad de Santiago de Compostela, Servizo de
Publicacins e Intercambio cientfico 2008, 625-635.

Informacin adicional

antettulo:

Historia de los medicamentos

autores:Lourdes Morro Felipe


info-autores:4. Grado Farmacia. Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad
CEU Cardenal Herrera. Tutora: Dra. Lucrecia Moreno Royo
http://www.elfarmaceutico.es/index.php/revista-el-farmaceutico-elfarmaceutico-joven/item/4083-captopril-el-primer-caso-de-diseno-racional-deun-farmaco

SaludesmasVida
VIERNES, 6 DE JULIO DE 2007

Quieres saber cual es la historia de Captopril?

Muchas veces compramos medicamentos con nombres que aveces ni comprendemos,


uno de estos medicamentos y uno de los que ms se habla en los ultimos tiempos es el
CAPTOPRIL que consumen todas las personas con hipertensin o Presin alta. Quien
sabe como se origino, pues yo se los comento:
El desarrollo de un producto farmacutico es una tarea larga y costosa que antes de la
elaboracin definitiva ha requerido aos de investigacin y esfuerzo cientfico. El objetivo
final de cualquier medicamento es curar y salvar vidas, por lo que el control exhaustivo de
los productos son un requisito imprescindible del sector.
Despus de aos de investigacin para desarrollar un frmaco, y tras la aprobacin final
del medicamento por los reguladores sanitarios correspondientes, suele ser habitual que
los laboratorios farmacuticos encarguen a una empresa externa la elaboracin a escala
industrial de la sntesis qumica del principio activo (los componentes responsables de las
propiedades farmacolgicas de una sustancia). La compaa que sintetiza el principio
activo acta, sin embargo, bajo licencia y de acuerdo con unas instrucciones estrictas de
fabricacin -conocidas en el sector como guide- que marcar el propietario de la patente.
'La uniformidad y conformidad de los lotes de principio activo es importantsima', apunta
Palanques. El director de la planta de BMS en Barcelona explica tambin que su
compaa lleva a cabo auditoras e inspecciones peridicas tanto sobre las empresas que
realizan las sntesis qumicas como sobre aquellos otros proveedores que elaboran otros
compuestos que puedan aadirse al medicamento final, como los excipientes.
Desde el momento en que los lotes de principio activo entran por el almacn comenzar
una serie de comprobaciones y anlisis de calidad que se repetirn a lo largo del proceso.
El primer paso es verificar que los lotes cumplen los requisitos esperados. Despus se
asigna cada lote a un producto.
Llegados a este punto, el vestuario ya no es el adecuado. Para acceder al corazn de la
planta, all donde se cuece lo que Palanques llama 'la forma farmacutica', la bata blanca
debe cambiarse por un mono integral de color verde. Los patucos azules y el gorro blanco
son sustituidos por otros de color verde de un material con mayor poder aislante.
En la nueva zona saltan a la vista las caractersticas arquitectnicas: no hay esquinas, las
juntas que unen paredes y suelos tienen una forma curva para impedir que se forme el
ms mnimo grumo de suciedad. Tres partes diferenciadas se aprecian en la zona de
elaboracin. El rea de semislidos -cremas y pomadas-, la zona de slidos -grageas y
comprimidos- y, por ltimo, los lquidos -jarabes-. Aunque cada uno de ellos tiene un
proceso diferente de elaboracin, la filosofa es la misma: mezclar el principio activo con
los excipientes para que el producto adopte una forma fsica.
La calidad del aire y del agua utilizada en todos los procesos est continuamente
controlada en cada estancia y gabinete de la fbrica. Asimismo, la maquinaria debe

lavarse antes de ser reutilizada y los aparejos de medicin y peso son revisados de forma
peridica.
Las cubas donde se elaboran las pomadas, las cremas y los lquidos son como una
gigantesca batidora. Mientras que para la elaboracin de grageas o comprimidos se
utilizan unas mquinas de alta precisin que adems de dar forma al comprimido poseen
unos punzones de prensado capaces de calcular el peso de cada uno de los
comprimidos. Desde la entrada del material hasta la elaboracin de la forma farmacutica,
control de calidad verifica la composicin de los productos.
El envasado y etiquetado es el paso final. Las mquinas ocupan aqu una gran sala
donde, ordenadas por lneas de produccin, se termina el producto, que ya est listo para
la distribucin.
http://saludesmasvida.blogspot.mx/2007/07/quieres-saber-cual-es-la-historiade.html
.
3

Una serpiente que salva vidas


En 1948, el investigador brasileo Mauricio Rocha descubri que el veneno de esta vbora
-que habita en el sur y centro del Brasil- posea ciertas propiedades que podan actuar
contra la hipertensin. As, el veneno libera un pptido (una molcula formada por dos o
ms aminocidos) que inhibe la accin de una enzima responsable de la presin arterial.
En 1970, Squibb se interesa por las investigaciones de Rocha y sintetiza las molculas
responsables de la accin inhibidora que se encontraban en el veneno. Seis aos ms
tarde nace el Captopril, uno de los frmacos contra la hipertensin ms relevantes de los
ltimos aos.

Trabajo de farmacologia historia de farmacos


1. 1. TRABAJO DE INVESTIGACION SOBRE EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS.
Historia del Captopril: En 1939, un farmaclogo brasileo llamado Dr. Maurcio Rocha
e Silva, que trabaja en el Instituto Biolgico, en So Paulo, Brasil, inici un estudio
sobre el choque circulatorio y enzimas relacionadas con la toxicologa de las
mordeduras de serpientes. Se inyecto el veneno de diferentes serpientes venenosas
en animales sujetos, y luego se observ lo que las enzimas o sustancias qumicas
producidas en el cuerpo del animal como resultado. Posteriormente en 1948, junto con
sus colegas Wilson Teixeira Beraldo y Gasto Rosenfeld, el grupo estaba estudiando
los componentes del plasma sanguneo de los animales que haban sido inyectados
con el veneno de la serpiente lancehead brasileo (Bothropsyarar), o pit-viper. Este
veneno es tan potente que es utilizado por las tribus indgenas de Brasil como un
veneno de flecha. En la sangre-plasma de los animales, los investigadores encontraron
un nuevo pptido que llamaron la bradiquinina, que fue nombrado despus de las
observaciones de los efectos del veneno de la serpiente en el msculo liso intestinal,
que fue observado a contraerse lentamente. Los cientficos brasileos descubrieron
tambin que la bradiquinina hace que los vasos sanguneos se dilaten (ampliar), y por
lo tanto hace que la presin arterial baje. Unos aos ms tarde, el Dr. Srgio Ferreira,
de la Universidad de So Paulo descubri otra molcula en el veneno de la serpiente
que aument poderosamente tanto la duracin y la magnitud de sus efectos sobre la
vasodilatacin y la consiguiente cada de la presin arterial. Llam a esta molcula
factor de potenciacin de la bradiquinina (BPF), y esto le dio la idea de una nueva
gama de medicamentos para tratar la presin arterial alta (hipertensin). El
investigador brasileo Mauricio Rocha y su equipo de cientficos descubrieron
entonces que el veneno de esta vbora que habita en el sur y centro del Brasil posea
ciertas propiedades que podan actuar contra la hipertensin. As, el veneno libera un
pptido (una molcula formada por dos o ms aminocidos) que inhibe la accin de
una enzima responsable de la presin arterial. En 1970,la compaa farmacutica
EE.UU. Bristol-Myers Squibbse interesa por las investigaciones de Rocha y sintetiza
las molculas responsables de la accin inhibidora que se encontraban en el veneno.
Seis aos ms tarde nace el Captopril, uno de los frmacos contra la hipertensin ms
relevantes de los ltimos aos. La historia del Captopril, hoy un genrico tras perder la
patente en 1991, es slo un ejemplo utilizado para describir hasta qu punto el
desarrollo de un frmaco es un proceso largo y costoso. 'Desarrollar un medicamento
es como correr el maratn'. 'De cada 5.000 compuestos en investigacin, slo 250

alcanzan los estudios preclnicos. Despus, slo cinco se ensayan en humanos; de


ellos, uno alcanza el mercado'. Y como las victorias, la patente es efmera.
2. 2. Historia de la Fisostigmina: En el siglo XIX en el Oeste de frica, la palabra "esere"
era el terror de los criminales. Era el nombre de una pequea semilla caf oscura que
al ingerirse produca una muerte rpida y sin dolor. Los nativos del sud-este de Nigeria
las usaban para juzgar a cualquier sospechoso de haber cometido crmenes, como
asesinatos, brujeras u otros terribles hechos punibles. A los acusados se les
obligaban a tragarse estas semillas que contenan un veneno mortal. Si moran, era la
confirmacin de que eran culpables. Si las vomitaban y sobrevivan, se consideraban
inocentes. Los que slo presentaban sntomas clnicos, pero no moran, eran ms
tarde vendidos como esclavos. En las dcadas de 1840 los exploradores y misioneros
tenan gran inters en estas plantas exticas de efectos tan especiales, que se
encontraban en las colonias de Asia, frica o Amrica El mayor obstculo estuvo en
identificar la planta que las produca. Eventualmente el Reverendo Hope Waddell de la
Misin Escocesa de Nigeria descubri que el rey local haba ordenado la destruccin
total de la planta, de modo que slo l mantena un monopolio de unas pocas que
cultivaba en su jardn para administrar justicia. En 1855 Waddell logr apoderarse de
unas pocas semillas que envi al gran toxiclogo Robert Christison en Edimburgo. El
las entreg al jardn botnico para su cultivo. All germinaron y crecieron
vigorosamente, pero no produjeron flores. Fue slo cuatro aos ms tarde cuando otro
misionero envi una nueva muestra preservada en alcohol, a la que finalmente se le
dio el nombre de "Physostigma venenosum". Mientras tanto Christison comenz a
estudiar los efectos fisiolgicos de esere. La tcnica empleada fue muy simple y
directa. Se trag un cuarto de una semilla e inmediatamente sinti que su corazn lata
menos. Por lo que especul que la semilla mataba por parlisis del corazn. "Por la
absoluta ausencia de dolor en su experiencia personal, sugiri que la droga poda ser
humanamente empleada para ejecutar criminales condenados a muerte", as lo relat
ms tarde en 1897 Uri Lloyd, un farmaclogo norteamericano. Luego los mdicos
ingleses, al igual que los jueces africanos, se dieron cuenta que sus efectos dependan
de una dosis crtica, y que en pequeas concentraciones bien se le poda dar un uso
mdico. Los qumicos aislaron dos ingredientes activos, de los cuales el ms
importante era un alcaloide que denominaron "fisostigmina". Unos pocos miligramos
inhiban los efectos de otro veneno letal, la belladona o atropina. Era frecuente que los
nios se envenenaran con atropina cuando coman semillas de un berry mora
silvestre. Ahora muchos de ellos pudieron salvarse al tratarse con fisostigmina.
3. 3. Historia de la D-Tubocurarina: Tubocurare es un alcaloide natural mono-cuaternario
obtenido de la corteza de la American tomentosum Chondrodendron planta Sur, una
enredadera conocida por el mundo europeo desde la conquista espaola de Amrica
del Sur. Curare haba sido utilizado como una fuente de veneno de flecha por los
indgenas sudamericanos para cazar animales, y eran capaces de comer carne
contaminada de los animales posteriormente, sin efectos adversos, porque
tubocurarina no puede cruzar fcilmente las membranas mucosas. Tubocurarina es
por lo tanto eficaz slo si se les da parenteral, como se ha demostrado por Bernard,

que tambin mostr que el sitio de su accin era en la unin neuromuscular. Virchow y
Munter confirmaron la accin paralizante se limita a los msculos voluntarios y no
involuntario. As, un individuo consciente administrado este agente no podr mover los
msculos voluntarios, incluyendo el diafragma: por lo tanto, una dosis suficientemente
grande puede provocar la muerte por insuficiencia respiratoria a menos que se inici la
ventilacin artificial. La palabra "curare" viene del nombre indgena de Amrica del Sur
por el veneno de flecha, ourare. Presumiblemente, la slaba inicial se pronunci con un
golpe glotal pesado. Tubocurarina es llamada as porque las muestras de plantas que
contienen el curare fueron almacenadas y enviados a Europa en tubos Griffith y
Johnson se reconoce como pionero en la introduccin clnica formal de tubocurarina
como complemento de la prctica anestsica, el 23 de enero de 1942, en el Hospital
Homeoptico de Montreal. Sin embargo, otros antes que Griffith y Johnson haban
intentado uso de tubocurare en varias situaciones: algunos bajo condiciones
controladas de estudio, mientras que otro no del todo controlado y mantenido indito.
Griffith y Johnson en el mismo ao (1942) con su publicacin que le dieron el impulso
necesario para el uso estndar de los agentes bloqueadores neuromusculares en la
prctica anestsico clnica - una revolucin que rpidamente metamorfoseada en la
prctica estndar de la anestesia "equilibrado": la trada de la hipnosi s barbitricos, la
anestesia inhalatoria luz y la relajacin muscular.
4. 4. Historia de la atropina: La palabra atropina viene del germano atropin (1836), a su
vez derivada de atropa, denominacin griega de la belladona (Atropa belladona),
nombre cientfico creado por Carlos Linneo en Species Plantarum, 1753). Asimismo,
atropa toma su nombre de una divinidad de la Mitologa Griega, tropos, que
significa; inflexible, que no admite cambios, inexorable En la Mitologa Griega, las
Moiras, eran las divinidades que representaban las personificaciones del destino de
los mortales y asignaban a cada quien el sufrimiento que debera padecer durante su
existencia. El escritor griego Homero (hacia el siglo VIII a.C), habla de la Moira, en
singular, y de manera impersonal, como el poder o la fuerza divina que rige nuestras
vidas y determina cundo termina nuestra existencia. Tambin el poeta Hesodo, ms
o menos de la misma poca, al referirse a estas divinidades, las personifica como tres
mujeres ancianas que hilaban o tejan el hilo de la vida o del destino, estas ltima eran
las que precisamente se encargaban, espacialmente de cortar el hilo, y provocar de
manera inevitable o inexorable la muerte o el fin de la vida de cada persona; es por
eso que as se llamaba (Atropos, inflexible, inamovible, de quien nadie poda
escapar). Debido a que la belladona y otras plantas de la misma familia poseen un
alcaloide venenoso y mortal, se le llam en la Grecia Antigua atropa, ya que quien la
reciba a cierta dosis, mora de manera inflexible, irremisible o imperdonable (como la
divinidad Atropos, cortaba el hilo de la vida); de aqu surgi el trmino moderno
atropina. Los extractos de atropina fueron utilizados por Cleopatra (69-30 a.C.) en
Egipto durante el s. I a.C., para dilatarse las pupilas, (ya que entre otros, tiene ese
efecto), y verse ms atractiva; ese mismo uso le daban las mujeres en el
Renacimiento. Tambin ha sido utilizada como narctico, para envenenar personas,
como afrodisaco, anestsico, etc. Actualmente se emplea como antiespasmdico,

anticolinrgico, antdoto contra ciertos venenos, como algunos insecticidas, para


dilatar las pupilas y examinar la retina, entre otros usos. Los efectos midriticos
(dilatador de pupilas) fueron estudiados y mostrados por el qumico germano Friedlieb
Ferdinand Runge (1795-1867). Fue sintetizada por primera vez en 1901 por otro
qumico germano, Richard Willsttter. De modo que atropina, como trmino moderno,
se comenz a utilizar en alemn durante el primer tercio del siglo XIX.
5. 5. Historia de los raticidas: Los raticidas anticoagulantes son hoy en da una
herramienta imprescindible para el control de mridos. El primer anticoagulante que se
sintetiz fue el dicumarol. Para llegar a esta sustancia, se produjo una cadena de
descubrimientos en los que participaron diferentes investigadores. Esta historia
empieza cuando a principios del siglo XX los habitantes de las llanuras de Canad y
del Norte de Estados Unidos empezaron a plantar de manera extensiva trbol dulce,
Melilotus officinalis. La razn para el cultivo de esta planta es que crece muy bien en
tierras pobres. Al poco de cultivarla, el ganado empez a morir de hemorragias
incontrolables, ya fueran por hemorragias internas, por pequeas lesiones o por
prcticas veterinarias como la castracin. En 1922, un veterinario de Ontario
llamadoFrank Schofield observ que el ganado estaba comiendo una mezcla que
inclua trbol dulce. Tambin observ que estas hemorragias en el ganado se
producan tan solo cuando esta planta estaba previamente fermentada. Para que el
trbol dulce se convirtiera en un potente anticoagulante, tena que estar almacenado
durante largo tiempo y sufrir la accin de un hongo. Con este descubrimiento, esta
patologa fue bautizada como enfermedad del trbol dulce. Unos aos ms tarde,
hacia 1931, un veterinario de Dakota del Norte llamado L. M. Roderick demostr que la
hemorragia se produca cuando haba un dficit de protrombina en la sangre por
debajo del 10%, lo que impeda la coagulacin de la sangre. A partir del ao 1933,
Karl Paul Link y sus colaboradores en la Universidad de Wisconsin, realizaron
investigaciones para conocer la sustancia causante de la enfermedad del trbol dulce.
En 1940 consiguieron sintetizarla y le pusieron el nombre de dicumarina, ya que en el
ncleo de la frmula existen dos ncleos de cumarina. A raz de la fermentacin
producida por el hongo, se transforma en hidroxicumarina, por lo cual la dicumarina
tambin recibe el nombre de bishidroxicumarina. En 1941 esta sustancia fue patentada
para su uso comercial con el nombre de dicumarol. Link sigui investigando sobre
sustancias anticoagulantes que fueran ms potentes que la dicumarina con la idea de
ser usadas en el control de roedores. En 1945 obtuvo la warfarina, cuyo nombre deriva
del acrnimo de la Wisconsin Alumni Research Foundation ms la terminacin arina
que deriva de la palabra cumarina. Esta fundacin se asign la patente, ya que fue
quien apoy econmicamente la investigacin de Link. En 1949 el dicumarol fue
introducido en el mercado ingls como rodenticida. Y en 1950 la warfarina fue
comercializada como rodenticida en EUA. Hoy en da, la warfarina tambin tiene un
uso teraputico en personas
6. 6. Historia de la Estricnina: La estricnina es un veneno letal y sus efectos txicos y
medicinales de Strychnos nuxvomica se han conocido desde los tiempos de la antigua
China y la India, que a travs de la historia se ha usado en asesinatos, en suicidios y

como pesticida, sobre todo como rodenticida. Varios asesinos seriales han usado
estricnina como su arma asesina y se han hecho novelas en las que la estricnina es el
veneno protagnico. Una de esas novelas es El misterioso caso de Styles, el primer
libro de la escritora Agatha Christie a quien le fascinaban los venenos y a quien se le
adjudica haber dicho dame un frasco decente de veneno y construir el crimen
perfecto. Aunque el compuesto qumico en s no fue identificado y caracterizado hasta
el siglo XIX. Los habitantes de estos pases tenan conocimiento histrico de la
especie Strychnos nux-vomica y San Ignacio de frijol. Strychnos nux-vomica es un
rbol originario de Indonesia, que alcanza una altura de 12 m. El fruto es de color
naranja y es del tamao de una manzana grande con una corteza dura y contiene
cinco semillas. Las semillas maduras se ven como discos aplanados, muy duro. Estas
semillas son la fuente comercial jefe de estricnina y se importaron primero y
comercializaron en Europa como un veneno para matar roedores y pequeos
depredadores. Strychnosignatii es un arbolado arbusto trepador de Filipinas. El fruto
de la planta, conocida como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas
incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen ms que otros alcaloides estricnina
comercial. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente los del
alcaloide estricnina. La estricnina fue descubierta por primera vez por los qumicos
franceses Joseph Bienaim Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en el grano de
Saint-Ignacio. Registros histricos indican que las preparaciones que contienen
estricnina se haba utilizado para matar a los perros, gatos y aves en Europa se
remontan a 1640. La estructura de la estricnina se determin por primera vez en 1946
por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio de
Robert B. Woodward. Esta es una de las sntesis ms famosos de la historia de la
qumica orgnica. Ambos qumicos ganaron el premio Nobel.

Trabajo de farmacologia historia de farmacos


1. 1. TRABAJO DE INVESTIGACION SOBRE EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS.
Historia del Captopril: En 1939, un farmaclogo brasileo llamado Dr. Maurcio Rocha
e Silva, que trabaja en el Instituto Biolgico, en So Paulo, Brasil, inici un estudio
sobre el choque circulatorio y enzimas relacionadas con la toxicologa de las
mordeduras de serpientes. Se inyecto el veneno de diferentes serpientes venenosas
en animales sujetos, y luego se observ lo que las enzimas o sustancias qumicas
producidas en el cuerpo del animal como resultado. Posteriormente en 1948, junto con
sus colegas Wilson Teixeira Beraldo y Gasto Rosenfeld, el grupo estaba estudiando
los componentes del plasma sanguneo de los animales que haban sido inyectados
con el veneno de la serpiente lancehead brasileo (Bothropsyarar), o pit-viper. Este
veneno es tan potente que es utilizado por las tribus indgenas de Brasil como un
veneno de flecha. En la sangre-plasma de los animales, los investigadores encontraron
un nuevo pptido que llamaron la bradiquinina, que fue nombrado despus de las
observaciones de los efectos del veneno de la serpiente en el msculo liso intestinal,
que fue observado a contraerse lentamente. Los cientficos brasileos descubrieron

tambin que la bradiquinina hace que los vasos sanguneos se dilaten (ampliar), y por
lo tanto hace que la presin arterial baje. Unos aos ms tarde, el Dr. Srgio Ferreira,
de la Universidad de So Paulo descubri otra molcula en el veneno de la serpiente
que aument poderosamente tanto la duracin y la magnitud de sus efectos sobre la
vasodilatacin y la consiguiente cada de la presin arterial. Llam a esta molcula
factor de potenciacin de la bradiquinina (BPF), y esto le dio la idea de una nueva
gama de medicamentos para tratar la presin arterial alta (hipertensin). El
investigador brasileo Mauricio Rocha y su equipo de cientficos descubrieron
entonces que el veneno de esta vbora que habita en el sur y centro del Brasil posea
ciertas propiedades que podan actuar contra la hipertensin. As, el veneno libera un
pptido (una molcula formada por dos o ms aminocidos) que inhibe la accin de
una enzima responsable de la presin arterial. En 1970,la compaa farmacutica
EE.UU. Bristol-Myers Squibbse interesa por las investigaciones de Rocha y sintetiza
las molculas responsables de la accin inhibidora que se encontraban en el veneno.
Seis aos ms tarde nace el Captopril, uno de los frmacos contra la hipertensin ms
relevantes de los ltimos aos. La historia del Captopril, hoy un genrico tras perder la
patente en 1991, es slo un ejemplo utilizado para describir hasta qu punto el
desarrollo de un frmaco es un proceso largo y costoso. 'Desarrollar un medicamento
es como correr el maratn'. 'De cada 5.000 compuestos en investigacin, slo 250
alcanzan los estudios preclnicos. Despus, slo cinco se ensayan en humanos; de
ellos, uno alcanza el mercado'. Y como las victorias, la patente es efmera.
2. 2. Historia de la Fisostigmina: En el siglo XIX en el Oeste de frica, la palabra "esere"
era el terror de los criminales. Era el nombre de una pequea semilla caf oscura que
al ingerirse produca una muerte rpida y sin dolor. Los nativos del sud-este de Nigeria
las usaban para juzgar a cualquier sospechoso de haber cometido crmenes, como
asesinatos, brujeras u otros terribles hechos punibles. A los acusados se les
obligaban a tragarse estas semillas que contenan un veneno mortal. Si moran, era la
confirmacin de que eran culpables. Si las vomitaban y sobrevivan, se consideraban
inocentes. Los que slo presentaban sntomas clnicos, pero no moran, eran ms
tarde vendidos como esclavos. En las dcadas de 1840 los exploradores y misioneros
tenan gran inters en estas plantas exticas de efectos tan especiales, que se
encontraban en las colonias de Asia, frica o Amrica El mayor obstculo estuvo en
identificar la planta que las produca. Eventualmente el Reverendo Hope Waddell de la
Misin Escocesa de Nigeria descubri que el rey local haba ordenado la destruccin
total de la planta, de modo que slo l mantena un monopolio de unas pocas que
cultivaba en su jardn para administrar justicia. En 1855 Waddell logr apoderarse de
unas pocas semillas que envi al gran toxiclogo Robert Christison en Edimburgo. El
las entreg al jardn botnico para su cultivo. All germinaron y crecieron
vigorosamente, pero no produjeron flores. Fue slo cuatro aos ms tarde cuando otro
misionero envi una nueva muestra preservada en alcohol, a la que finalmente se le
dio el nombre de "Physostigma venenosum". Mientras tanto Christison comenz a
estudiar los efectos fisiolgicos de esere. La tcnica empleada fue muy simple y
directa. Se trag un cuarto de una semilla e inmediatamente sinti que su corazn lata

menos. Por lo que especul que la semilla mataba por parlisis del corazn. "Por la
absoluta ausencia de dolor en su experiencia personal, sugiri que la droga poda ser
humanamente empleada para ejecutar criminales condenados a muerte", as lo relat
ms tarde en 1897 Uri Lloyd, un farmaclogo norteamericano. Luego los mdicos
ingleses, al igual que los jueces africanos, se dieron cuenta que sus efectos dependan
de una dosis crtica, y que en pequeas concentraciones bien se le poda dar un uso
mdico. Los qumicos aislaron dos ingredientes activos, de los cuales el ms
importante era un alcaloide que denominaron "fisostigmina". Unos pocos miligramos
inhiban los efectos de otro veneno letal, la belladona o atropina. Era frecuente que los
nios se envenenaran con atropina cuando coman semillas de un berry mora
silvestre. Ahora muchos de ellos pudieron salvarse al tratarse con fisostigmina.
3. 3. Historia de la D-Tubocurarina: Tubocurare es un alcaloide natural mono-cuaternario
obtenido de la corteza de la American tomentosum Chondrodendron planta Sur, una
enredadera conocida por el mundo europeo desde la conquista espaola de Amrica
del Sur. Curare haba sido utilizado como una fuente de veneno de flecha por los
indgenas sudamericanos para cazar animales, y eran capaces de comer carne
contaminada de los animales posteriormente, sin efectos adversos, porque
tubocurarina no puede cruzar fcilmente las membranas mucosas. Tubocurarina es
por lo tanto eficaz slo si se les da parenteral, como se ha demostrado por Bernard,
que tambin mostr que el sitio de su accin era en la unin neuromuscular. Virchow y
Munter confirmaron la accin paralizante se limita a los msculos voluntarios y no
involuntario. As, un individuo consciente administrado este agente no podr mover los
msculos voluntarios, incluyendo el diafragma: por lo tanto, una dosis suficientemente
grande puede provocar la muerte por insuficiencia respiratoria a menos que se inici la
ventilacin artificial. La palabra "curare" viene del nombre indgena de Amrica del Sur
por el veneno de flecha, ourare. Presumiblemente, la slaba inicial se pronunci con un
golpe glotal pesado. Tubocurarina es llamada as porque las muestras de plantas que
contienen el curare fueron almacenadas y enviados a Europa en tubos Griffith y
Johnson se reconoce como pionero en la introduccin clnica formal de tubocurarina
como complemento de la prctica anestsica, el 23 de enero de 1942, en el Hospital
Homeoptico de Montreal. Sin embargo, otros antes que Griffith y Johnson haban
intentado uso de tubocurare en varias situaciones: algunos bajo condiciones
controladas de estudio, mientras que otro no del todo controlado y mantenido indito.
Griffith y Johnson en el mismo ao (1942) con su publicacin que le dieron el impulso
necesario para el uso estndar de los agentes bloqueadores neuromusculares en la
prctica anestsico clnica - una revolucin que rpidamente metamorfoseada en la
prctica estndar de la anestesia "equilibrado": la trada de la hipnosi s barbitricos, la
anestesia inhalatoria luz y la relajacin muscular.
4. 4. Historia de la atropina: La palabra atropina viene del germano atropin (1836), a su
vez derivada de atropa, denominacin griega de la belladona (Atropa belladona),
nombre cientfico creado por Carlos Linneo en Species Plantarum, 1753). Asimismo,
atropa toma su nombre de una divinidad de la Mitologa Griega, tropos, que
significa; inflexible, que no admite cambios, inexorable En la Mitologa Griega, las

Moiras, eran las divinidades que representaban las personificaciones del destino de
los mortales y asignaban a cada quien el sufrimiento que debera padecer durante su
existencia. El escritor griego Homero (hacia el siglo VIII a.C), habla de la Moira, en
singular, y de manera impersonal, como el poder o la fuerza divina que rige nuestras
vidas y determina cundo termina nuestra existencia. Tambin el poeta Hesodo, ms
o menos de la misma poca, al referirse a estas divinidades, las personifica como tres
mujeres ancianas que hilaban o tejan el hilo de la vida o del destino, estas ltima eran
las que precisamente se encargaban, espacialmente de cortar el hilo, y provocar de
manera inevitable o inexorable la muerte o el fin de la vida de cada persona; es por
eso que as se llamaba (Atropos, inflexible, inamovible, de quien nadie poda
escapar). Debido a que la belladona y otras plantas de la misma familia poseen un
alcaloide venenoso y mortal, se le llam en la Grecia Antigua atropa, ya que quien la
reciba a cierta dosis, mora de manera inflexible, irremisible o imperdonable (como la
divinidad Atropos, cortaba el hilo de la vida); de aqu surgi el trmino moderno
atropina. Los extractos de atropina fueron utilizados por Cleopatra (69-30 a.C.) en
Egipto durante el s. I a.C., para dilatarse las pupilas, (ya que entre otros, tiene ese
efecto), y verse ms atractiva; ese mismo uso le daban las mujeres en el
Renacimiento. Tambin ha sido utilizada como narctico, para envenenar personas,
como afrodisaco, anestsico, etc. Actualmente se emplea como antiespasmdico,
anticolinrgico, antdoto contra ciertos venenos, como algunos insecticidas, para
dilatar las pupilas y examinar la retina, entre otros usos. Los efectos midriticos
(dilatador de pupilas) fueron estudiados y mostrados por el qumico germano Friedlieb
Ferdinand Runge (1795-1867). Fue sintetizada por primera vez en 1901 por otro
qumico germano, Richard Willsttter. De modo que atropina, como trmino moderno,
se comenz a utilizar en alemn durante el primer tercio del siglo XIX.
5. 5. Historia de los raticidas: Los raticidas anticoagulantes son hoy en da una
herramienta imprescindible para el control de mridos. El primer anticoagulante que se
sintetiz fue el dicumarol. Para llegar a esta sustancia, se produjo una cadena de
descubrimientos en los que participaron diferentes investigadores. Esta historia
empieza cuando a principios del siglo XX los habitantes de las llanuras de Canad y
del Norte de Estados Unidos empezaron a plantar de manera extensiva trbol dulce,
Melilotus officinalis. La razn para el cultivo de esta planta es que crece muy bien en
tierras pobres. Al poco de cultivarla, el ganado empez a morir de hemorragias
incontrolables, ya fueran por hemorragias internas, por pequeas lesiones o por
prcticas veterinarias como la castracin. En 1922, un veterinario de Ontario
llamadoFrank Schofield observ que el ganado estaba comiendo una mezcla que
inclua trbol dulce. Tambin observ que estas hemorragias en el ganado se
producan tan solo cuando esta planta estaba previamente fermentada. Para que el
trbol dulce se convirtiera en un potente anticoagulante, tena que estar almacenado
durante largo tiempo y sufrir la accin de un hongo. Con este descubrimiento, esta
patologa fue bautizada como enfermedad del trbol dulce. Unos aos ms tarde,
hacia 1931, un veterinario de Dakota del Norte llamado L. M. Roderick demostr que la
hemorragia se produca cuando haba un dficit de protrombina en la sangre por

debajo del 10%, lo que impeda la coagulacin de la sangre. A partir del ao 1933,
Karl Paul Link y sus colaboradores en la Universidad de Wisconsin, realizaron
investigaciones para conocer la sustancia causante de la enfermedad del trbol dulce.
En 1940 consiguieron sintetizarla y le pusieron el nombre de dicumarina, ya que en el
ncleo de la frmula existen dos ncleos de cumarina. A raz de la fermentacin
producida por el hongo, se transforma en hidroxicumarina, por lo cual la dicumarina
tambin recibe el nombre de bishidroxicumarina. En 1941 esta sustancia fue patentada
para su uso comercial con el nombre de dicumarol. Link sigui investigando sobre
sustancias anticoagulantes que fueran ms potentes que la dicumarina con la idea de
ser usadas en el control de roedores. En 1945 obtuvo la warfarina, cuyo nombre deriva
del acrnimo de la Wisconsin Alumni Research Foundation ms la terminacin arina
que deriva de la palabra cumarina. Esta fundacin se asign la patente, ya que fue
quien apoy econmicamente la investigacin de Link. En 1949 el dicumarol fue
introducido en el mercado ingls como rodenticida. Y en 1950 la warfarina fue
comercializada como rodenticida en EUA. Hoy en da, la warfarina tambin tiene un
uso teraputico en personas
6. 6. Historia de la Estricnina: La estricnina es un veneno letal y sus efectos txicos y
medicinales de Strychnos nuxvomica se han conocido desde los tiempos de la antigua
China y la India, que a travs de la historia se ha usado en asesinatos, en suicidios y
como pesticida, sobre todo como rodenticida. Varios asesinos seriales han usado
estricnina como su arma asesina y se han hecho novelas en las que la estricnina es el
veneno protagnico. Una de esas novelas es El misterioso caso de Styles, el primer
libro de la escritora Agatha Christie a quien le fascinaban los venenos y a quien se le
adjudica haber dicho dame un frasco decente de veneno y construir el crimen
perfecto. Aunque el compuesto qumico en s no fue identificado y caracterizado hasta
el siglo XIX. Los habitantes de estos pases tenan conocimiento histrico de la
especie Strychnos nux-vomica y San Ignacio de frijol. Strychnos nux-vomica es un
rbol originario de Indonesia, que alcanza una altura de 12 m. El fruto es de color
naranja y es del tamao de una manzana grande con una corteza dura y contiene
cinco semillas. Las semillas maduras se ven como discos aplanados, muy duro. Estas
semillas son la fuente comercial jefe de estricnina y se importaron primero y
comercializaron en Europa como un veneno para matar roedores y pequeos
depredadores. Strychnosignatii es un arbolado arbusto trepador de Filipinas. El fruto
de la planta, conocida como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas
incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen ms que otros alcaloides estricnina
comercial. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente los del
alcaloide estricnina. La estricnina fue descubierta por primera vez por los qumicos
franceses Joseph Bienaim Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en el grano de
Saint-Ignacio. Registros histricos indican que las preparaciones que contienen
estricnina se haba utilizado para matar a los perros, gatos y aves en Europa se
remontan a 1640. La estructura de la estricnina se determin por primera vez en 1946
por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio de

Robert B. Woodward. Esta es una de las sntesis ms famosos de la historia de la


qumica orgnica. Ambos qumicos ganaron el premio Nobel.
http://es.slideshare.net/luiseduardocaceres5/trabajo-de-farmacologia-historiade-farmacos

Volumen 6 - N34 - 1996

Revista de Divulgacin Cientfica y Tecnolgica de la


Asociacin Ciencia Hoy

ARTICULO
Cmo se Descubre o Inventa un Medicamento?

DISEO RACIONAL DE UN MEDICAMENTO: LA HISTORIA DEL CAPTOPRIL


El origen de la hipertensin est vinculado con la produccin de angiotensina en la sangre, un
polipptido que aumenta la presin arterial y se produce en dos etapas: en la primera, una enzima
originada en el rin (llamada renina), incorporada a la sangre, cataliza la liberacin -desde una
protena del plasma- de un polipptido de diez aminocidos llamado angiotensina I (At I), cuya
secuencia de aminocidos es: Asp-Arg-Val-Tyr-lleu-His-Pro-Pphe-His-Leu. La At I carece de
actividad presora (es decir, hipertensora o acrecentadora de la presin arterial), pero la adquiere
cuando otra enzima, la conversora de la At I (Angiotensin Converting Enzyme, ACE), presente en el
plasma, libera el dipptido His-Leu. desde el extremo C- terminal de la angiotensina I, y da lugar al
octapptido Asp-Arg-Val-Tyr-lleu-His-Pra-Phe, denominado angiotensina II (At II), con intensa
accin presora.
El mecanismo descripto fue descubierto en 1939, en el instituto de Fisiologa que diriga Bernardo
A. Houssay (facultad de Ciencias Mdicas, UBA), por un equipo integrado por Eduardo Braun
Menndez, Juan C. Fasciolo, Luis E Leloir, Juan M. Muoz y Alberto C. Taquini. Casi
simultneamente, Irvine H. Page realiz un descubrimiento similar en los EE.UU., en Cleveland.
Las angiotensinas no son los nicos pptidos que pueden originarse en la sangre y que tienen
relacin con la presin arterial: los experimentos de Mauricio Rocha e Silva, realizados en 1948 en
el Instituto Biolgico de So Paulo, demostraron que el veneno de la serpiente yarar (Bothrops
jararaca) y la tripsina (enzima que acta sobre protenas y que se sintetiza en el pncreas, el cual
la vierte al duodeno, donde participa en la digestin de los alimentos) liberan -a partir de protenas
plasmticas- un pptido que diminuye la presin arterial y estimula la musculatura lisa; se

denomina bradiquinina y est formado por nueve aminocidos con la siguiente secuencia: Arg-ProPro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg.
Anlogamente a lo que ocurre con la At I, la ACE es capaz de liberar el dipptido Phe-Arg del
extremo C terminal de la bradiquinina; pero, a diferencia de lo que sucede con aquella, este efecto
da lugar a un producto que carece de las acciones farmacolgicas de la bradiquinina. La
continuacin de estos estudios en el laboratorio de Rocha e Silva, en la universidad de So Paulo
en Ribero Preto, permitieron que su discpulo, Sergio Ferreira, descubriera, en 1970, que existen
polipptidos en el veneno de yarar que, por inhibir la ACE, potencian los efectos hipotensores de
la bradiquinina e impiden los hipertensores de la angiotensina. Tal inhibicin se debe a que los
pptidos se unen con la ACE e impiden el acceso del sustrato a la enzima (este tipo de inhibicin
se llama inhibicin competitiva). Como los inhibidores de la ACE parecan ser substancias
promisorias para tratar la hipertensin arterial, la compaa norteamericana Squibb se interes en
ellas y encomend estudiarlas al qumico argentino Miguel Ondetti, que integraba su equipo
cientfico. En tiempo relativamente breve, Ondetti y sus colaboradores lograron identificar y
sintetizar varios de los pptidos inhibidores de la ACE del veneno de yarar. El ms potente,
denominado SQ2088 1, fue comercializado bajo el nombre de Teprotide y es un nonapptido con la
siguiente secuencia: Piroglu-Trip-Pro-Arg-Pro-Glu-lle-Pro-Pro.

Fig I

Dado que los pptidos son destruidos durante la digestin, el Teprotide careca de efecto cuando
era administrado por va oral. Para superar este inconveniente, el laboratorio de Ondetti se orient
hacia al diseo racional de inhibidores de la ACE ms potentes y especficos, que no tuviesen
estructura de pptidos. Para ello, compensaron la falta de conocimiento detallado de la estructura
de la ACE con la informacin provista por una enzima pancretica muy similar, denominada
carboxipeptidasa A (CPA), cuya arquitectura molecular acaban de aclarar Quiocho y Lipscomb.
Tanto la CPA como la ACE tienen un tomo de zinc en su centro activo. La CPA libera un
aminocido mientras que la ACE, dos; en ambos casos, del extremo C- terminal de los pptidos
sobre los que actan. El estudio de los complejos que resultan de la unin de la CPA con sus
sustratos permiti establecer las caractersticas que se muestran en la Fig. lA. Puede verse que los
dos aminocidos del extremo C- terminal del pptido se asocian al centro activo de la CPA
mediante tres uniones diferentes:
una que se forma por atraccin electrosttica entre la carga negativa del carboxilo C- terminal del
sustrato y la carga positiva del aminocido arginina, que ocupa la posicin 145, en la secuencia de
la CPA unin salina;
una similar a la que se genera cuando dos o ms grupos qumicos poco solubles en agua se
asocian entre s para disminuir su contacto con ella (atraccin hidrofbica). Tiene lugar si la cadena
latera preferentemente aromtica (es decir, con grupos que contienen estructuras cclicas
derivadas del benzeno) del aminocido C- terminal del pptido, se aloja en un bolsillo hidrofbica
de la CPA; y
una entre el oxgeno del CO de la unin peptdica que va a ser cortada por accin de la enzima y
el Zn2+ de esta. Al formarse esta unin, se desplaza una molcula de agua que estaba unida al
Zn2+.
Razonando por analoga con lo anterior, Ondetti y sus colaboradores propusieron el modelo

hipottico de la Fig. IB para la unin de pptidos con la ACE. En esta enzima se supone que:
la distancia entre la carga positiva (que en la CPA es provista por la arginina) y el Zn 2+ sera
mayor que en la CPA y permitira que dos aminocidos (y no uno, como en la CPA) del extremo Cterminal del sustrato se alojen en el centro activo;
a diferencia de la CPA, no tiene preferencia por residuos aromticos, por lo que se presume que
carece del bolsillo hidrofbico, que sera reemplazado por zonas de la enzima afines a las cadenas
laterales R1 y R2 de los dos residuos C- terminales del sustrato;
un hidrgeno de algn grupo de la enzima sera compartido con el oxgeno de un grupo CO de
una de las uniones peptdicas del sustrato, y formara lo que se conoce como la unin puente
hidrgeno, ubicado entre R1 y R2.
La prueba experimental del modelo hipottico se realiz del siguiente modo: se conoca que el
cido D-2-bencilsuccnico era un potente inhibidor de la CPA. Razonando nuevamente por
analoga, Ondetti y sus colaboradores conjeturaron que la ACE debera ser inhibida por una
molcula similar al cido bencilsuccnico, pero ms larga; por ejemplo, un succinil aminocido. Para
ello probaron la succinil-prolina, porque todos los pptidos inhibidores presentes en el veneno de
yarar tienen prolina en la posicin C- terminal. Sin embargo, la succinil-prolina no fue muy potente
como inhibidor (Tabla I). Por ese motivo, variando la naturaleza del aminocido C- terminal y el
largo de la cadena del cido, realizaron un extenso estudio de la efectividad de diversos
compuestos obtenidos. Como resultado, llegaron finalmente a sintetizar las variantes D-2metilsuccinil Pro y D-2 -metilglutaril Pro. Ambos compuestos resultaron ser buenos inhibidores
competitivos de la ACE, y fueron efectivos suministrados por va oral.

http://www.cienciahoy.org.ar/ch/hoy34/medic05.htm

Telmisartn en el tratamiento de la hipertensin arterial: beneficio


adicional en el balance oxidativo
En los ltimos aos se han publicado numerosos trabajos que demuestran que los
antagonistas de la angiotensina II (ARA-II), adems de ser unos buenos frmacos
hipotensores, tienen otros efectos pleiotrpicos que les confieren una mayor proteccin
cardiovascular1. Por el momento, sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos
subyacentes a estos efectos1,2.
Los ARA-II son frmacos que inhiben los receptores AT1, ya que tienen afinidad por este
receptor y desplazan a la angiotensina II. No presentan ninguna actividad agonista parcial
en el receptor AT1 y no muestran una afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y
otros receptores AT menos caracterizados3. Los ARA-II aumentan los niveles de
angiotensina II y disminuyen los niveles plasmticos de aldosterona sin inhibir la renina
plasmtica. Estos frmacos no inhiben la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa
II), enzima que tambin degrada la bradiquinina 3 aunque no se ha observado una
potenciacin de los efectos adversos mediados por esta ltima. No todos los agentes de esta
familia tienen las mismas propiedades. As, el telmisartn tiene una caracterstica especial
respecto a otros ARA-II y es su mayor capacidad de activar los receptores activados por
proliferadores de peroxisomas (PPAR)4. En concreto los PPAR, que son una familia de
factores de transcripcin nucleares que pertenecen a la superfamilia de receptores
esteroideos5. Los PPAR controlan la expresin de genes de la sntesis y de la oxidacin de
cidos grasos, y estn involucrados en el almacenamiento de cidos grasos en diferentes
tejidos. Se ha demostrado que su activacin mejora la resistencia a la insulina5.
Labis M et al presentan en este nmero de la revista Hipertension el efecto del telmisartn
sobre el estrs oxidativo y la actividad antioxidante en leucocitos de sangre perifrica de
pacientes hipertensos6. Los autores investigan la balanza oxidativa celular. Por un lado,
analizan el grado de estrs oxidativo a travs del potencial de membrana mitocondrial, y
por otro, la actividad antioxidante a travs de la actividad de la superoxidodismutasa y
catalasa en leucocitos de sangre perifrica en 30 pacientes con hipertensin arterial esencial
antes y tras dos meses de tratamiento con telmisartn, y lo comparan con un grupo de 30
pacientes normotensos equiparables en edad, sexo y prevalencia de diabetes y dislipemia.
Los autores observan un mayor potencial de membrana mitocondrial en toda la serie blanca
en los hipertensos en comparacin con el grupo control, y que este potencial de membrana
disminuye con el tratamiento antihipertensivo. Por otro lado, observan que la actividad
antioxidante est tambin aumentada en los hipertensos en relacin con los controles, y que
el tratamiento con telmisartn disminuye de forma significativa esta actividad. Los autores
concluyen que el estado de hipertensin se asocia con un aumento del estrs oxidativo y de
los mecanismos antioxidantes para contrarrestarlo. La normalizacin de la presin arterial

con el telmisartn normaliza el estrs oxidativo de los leucocitos as como la actividad


antioxidante.
Se trata de un trabajo sencillo en el diseo y en la exposicin, y que, a diferencia de
trabajos previos del grupo, investiga en la misma poblacin las dos ramas del balance
oxidativo celular. Los resultados, aunque interesantes, no son del todo novedosos. Algn
trabajo previo tanto en modelos in vitro (clulas endoteliales procedentes de la vena
umbilical) como en pacientes hipertensos, demuestra que los ARA-II y, en concreto el
telmisartn, tienen propiedades antioxidantes7,8. En el trabajo los autores especulan sobre los
mecanismos implicados en la disminucin del estrs oxidativo por el telmisartn,
sugiriendo que este efecto pudiera estar relacionado con una disminucin del AMPc. Hay
que resear que tambin existen otras vas de actuacin del telmisartn que directa o
indirectamente pueden colaborar en mejorar la balanza oxidativa celular como son: la
mejora de la resistencia a la insulina que induce el telmisartn 5; el aumento de la sntesis de
xido ntrico mediado por la activacin del PPAR por la va de la Rho-cinasa9 o por la
disminucin de de ADMA (asymmetrical dimethylarginine)10.
Otro aspecto a debatir de este trabajo de Labis et al es el hecho de que la mejora en el
balance oxidativo que demuestran en los pacientes hipertensos despus del control de la
hipertensin con telmisartn puede estar relacionada con el efecto hemodinmico de la
disminucin de la presin arterial independientemente del bloqueo del sistema renina
angiotensina. En este sentido, sera interesante investigar lo que ocurre con el balance
oxidativo cuando se utilizan otro tipo de frmacos hipotensores. De hecho, Saez GT et al
demuestra en pacientes hipertensos una mejora del estrs oxidativo y un descenso de los
mecanismos anti-oxidantes tanto con ARA-II como con beta-bloqueante 8. Por otro lado,
sera interesante conocer (no se especifica en el trabajo de Labis et al) si los pacientes
hipertensos recibieron otros tratamientos durante el periodo de estudio que pudieran haber
afectado al balance oxidativo. En este sentido, desconocemos si el uso de estatinas, ciertos
antidiabticos, antiagregantes o los niveles plasmticos de cido rico podran explicar
parte de estos efectos sobre el balance oxidativo.
El estrs oxidativo es un factor que favorece la disfuncin endotelial y que desempea un
papel importante en el desarrollo de enfermedades cardiovascular. Diversos ensayos
clnicos con telmisartn ampliamente conocidos como el ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y el TRANSCEND
(Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant subjects with
cardiovascular Disease) han demostrado el efecto cardioprotector y antidiabtico de este
agente11,12. La pregunta que se plantea es: hasta qu punto la mejora del balance oxidativo
inducida por el telmisartan puede colaborar en estos efectos?
Telmisartn est indicado en el tratamiento de la hipertensin esencial en adultos. En la reduccin de la
morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterotrombtica manifiesta (historia de
enfermedad coronaria, ictus, o enfermedad vascular perifrica) o diabetes mellitus tipo 2 con lesin de rgano
diana documentada.
TELMISARTAN Normon EFG es un frmaco activo sobre el sistema reninangiotensina, concretamente
pertenece al grupo farmacoteraputico de los antagonistas de los receptores de angiotensina II conocidos
como ARA-II (C09CA). Con este nuevo lanzamiento Normon ampla su vademcum de este grupo compuesto

ya por los siguientes productos: Candesartn, Irbersartn, Losartn, Valsartn y sus correspondientes
asociaciones
con
Hidroclorotiazida.
Telmisartn

Normon

EFG

se

comercializa

en

las

siguientes

presentaciones

Cod_Nacional

Presentacin

P.V.L.

673774.3

Telmisartn Normon 20 mg 28 comp. EFG

8.00

673769.9

Telmisartn Normon 40 mg 28 comp. EFG

9.14

673776.7

Telmisartn Normon 80 mg 28 comp. EFG

12.79

Acerca

de

precios:

Normon

Normon es un grupo empresarial espaol que se fund en 1937. Su filosofa se caracteriza por la contnua
inversin de los beneficios en la mejora y expansin de sus instalaciones, lo que le ha llevado a ser la
principal compaa en produccin de genricos en Espaa, con uno de los ms amplios vademcum del
mercado farmacutico espaol, comercializando ms de 170 principios activos genricos. Entre sus planes de
futuro est la internacionalizacin, siguiente paso en el contnuo crecimiento que la compaa ha logrado
generacin tras generacin.

CARDIOCAP - Laboratorio
Legrand
01 de Abril del 2016 a las 12:23 pm | Laboratorio Legrand Medicamento / Frmaco
CARDIOCAP

92
.
Compartir

Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II.

Composicin.
CARDIOCAP40: Cada Cpsula contiene Telmisartn polvo granulado DC
equivalente a 40 mg de Temisartn. CARDIOCAP80: Cada Cpsula contiene
Telmisartn polvo granulado DC equivalente a 80 mg de Temisartn.

Farmacodinamia.
Telmisartn es un antagonista de la angiotensina II que acta bloqueando
selectivamente la unin de la angiotensina II a los receptores AT1 en el msculo
vascular liso y la glndula adrenal. En el sistema renina-angiotensina, la
angiotensina I se convierte a angiotensina II por la enzima convertidora de
angiotensina (ECA), la cual estimula la corteza adrenal para producir aldosterona,
la cual disminuye la excrecin de sodio y aumenta la excrecin de potasio. La
angiotensina II tambin acta como vasoconstrictor en el msculo vascular liso. El
Telmisartn al bloquear la unin de la angiotensina II a los receptores AT1, produce
vasodilatacin y disminuye los efectos de la aldosterona, con lo cual logra su
efecto teraputico en el control de la presin arterial.

Farmacocintica.
El telmisartn se absorbe rpidamente, luego de su administracin oral. La
biodisponibilidad es de aproximadamente 50%. Cuando telmisartn se toma con
alimentos, hay una reduccin del AUC que vara de aproximadamente entre 6%
(dosis de 40mg) y 19% (dosis de 160mg). Se considera que esta disminucin no
ocasione reduccin de su eficacia teraputica. El telmisartn presenta una alta
unin a las protenas plasmticas ( >99,5 %), principalmente a la albmina y a la
glicoprotena alfa1 cida. Se calcula que su volumen de distribucin corresponde a
aprox. 500L. El telmisartn se metaboliza por conjugacin al glucurnido y se
calcula que tiene una vida media de eliminacin terminal de ms de 20 horas. Su
excrecin es principalmente por las heces.

Indicaciones.
CARDIOCAPest indicado en el tratamiento de la Hipertensin Arterial.

Dosificacin.
La dosis recomendada CARDIOCAPen adultos es de 40 mg, va oral. En caso
necesario la dosis puede ser incrementada a mximo 80 mg/da en una sola toma
diaria, va oral.

Contraindicaciones.
Se contraindica en pacientes con historia de hipersensibilidad al telmisartn o a
cualquier otro componente de la formulacin. Tambin se contraindica en:
embarazo, lactancia, nios menores de 18 aos, trastornos obstructivos biliares,
insuficiencia heptica grave, hipertensin renovascular, hiperaldosteronismo
primario.

Embarazo y lactancia.
Se contraindica su utilizacin durante el embarazo y la lactancia.

Reacciones adversas.
Se han reportado los siguientes eventos adversos: anemia, trombocitopenia,
eosinofilia, anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad, hiperpotasemia,
hipoglucemia, ansiedad, insomnio, depresin, sncope, alteraciones de la visin,
vrtigo, bradicardia, taquicardia, hipotensin, disnea, dolor abdominal, diarrea,
sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, malestar estomacal, vmito, alteracin
de la funcin heptica y/o trastornos hepticos, angioedema (con desenlace fatal),
eczema, eritema, prurito, hiperhidrosis, urticaria, erupcin cutnea, erupcin
txica, rash, artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares (calambres o dolor
en las piernas) o dolor en las extremidades (dolor de piernas), mialgia, dolor en los
tendones (sntomas tipo tendinitis), insuficiencia renal incluyendo falla renal aguda,
dolor torcico, sntomas tipo gripe, astenia (debilidad), aumento de la creatinina,
disminucin de hemoglobina, incremento del cido rico, incremento de las
enzimas hepticas, incremento de la creatina fosfoquinasa (CPK).

Precauciones.
No sobrepasar de 40 mg /da en pacientes con compromiso heptico leve a
moderado. En pacientes con insuficiencia renal se recomienda efectuar controles
peridicos de los niveles plasmticos de potasio y creatinina. Se recomienda
precaucin en pacientes con estenosis de la vlvula artica y mitral,
cardiomiopata obstructiva hipertrfica. Durante el tratamiento podra presentarse
hiperkalemia, especialmente en pacientes con alteracin de la funcin renal y/o
insuficiencia cardaca. Se recomienda efectuar controles de potasio srico, en caso
de pacientes con riesgo de hiperkalemia.

Interacciones.
La combinacin con otros antihipertensivos puede incrementar su efecto. Algunos
medicamentos podran potenciar el efecto hipotensor: baclofeno, neurolpticos,
sedantes, antidepresivos. El alcohol podra generar un efecto hipotensor,
particularmente hipotensin ortosttica. Cuando se administra con digoxina puede
haber un incremento de aproximadamente el 20% del promedio de los niveles
plasmticos valle, por lo cual se aconseja monitorear los niveles plasmticos de
digoxina. Los frmacos antagonistas de la angiotensina II, pueden ocasionar
toxicidad y aumento de la concentracin plasmtica de litio, por lo cual se aconseja
seguimiento y monitorizacin de los niveles plasmticos de litio. Los
antiinflamatorios no esteroideos, AINEs pueden producir insuficiencia renal aguda
en pacientes con deshidratacin y este riesgo puede incrementarse con
telmisartn. Se puede producir reduccin del efecto antihipertensivo durante el uso

combinado con AINEs, por inhibicin del efecto vasodilatador de las


prostaglandinas. Los corticosteroides pueden disminuir el efecto antihipertensivo.
Los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ocasionar
hiperpotasemia, por lo cual se recomienda precaucin al utilizar con diurticos
ahorradores de potasio o al consumir simultneamente suplementos de potasio. La
utilizacin concomitante con otros frmacos que actan sobre el sistema reninaangiotensina-aldosterona puede incrementar los eventos adversos tales como:
hipotensin, hiperposatemia y disminucin de la funcin renal, incluyendo la
posibilidad de insuficiencia renal aguda.

Conservacin.
Condiciones de almacenamiento:Se recomienda mantener a temperatura ambiente
a no ms de 30C, en lugar seco y protegido de la luz, durante el tiempo de vida
til estipulado en el empaque del producto. Mantener en un lugar seguro y fuera
del alcance de los nios.

Prescripcin y dispensacin.
Condicin de venta:Es un medicamento de venta bajo frmula mdica.

Sobredosificacin.
En caso de sobredosis el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar
posibles signos de toxicidad (ver Reacciones Adversas) y se debe aplicar el
tratamiento de apoyo correspondiente en caso de considerarse necesario.
Telmisartn no se hemodializa.

Presentacin.
CARDIOCAP40 (Telmisartn 40 mg), caja x 28 cpsulas, Registro Sanitario INVIMA
2013M-0014207. CARDIOCAP80: (Telmisartn 80 mg), caja x 28 cpsulas,
Registro Sanitario INVIMA 2013M-0014161.

Nota.
Para mayor informacin y/o reportes de Farmacovigilancia, comunicarse con:
Departamento Mdico Laboratorios Legrand S.A. Bogot Colombia. farmacovigilancia@laboratorioslegrand.com.

http://co.mivademecum.com/medicamento-cardiocap-id-7804