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Introduccin
El tratamiento de la enfermedad tuberculosa ha adquirido en los ltimos aos unas
caractersticas muy peculiares debido fundamentalmente a la aparicin de bacterias
resistentes a la quimioterapia, que clsicamente vena emplendose en el tratamiento de los pacientes tuberculosos.
El fenmeno de las resistencias de Mycobacterium tuberculosis no es nuevo, y ha
ido evolucionando a lo largo de los aos
segn los frmacos que se empleaban con
ms frecuencia en una determinada poca.
Sin embargo, el fenmeno de la multirresistencia al menos a isoniazida y rifampicina, y en algunas cepas de Mycobacterium tuberculosis hasta a los cinco
frmacos ms utilizados (isoniazida, estreptomicina, rifampicina, etambutol y pirazinamida), que se ha producido en estos aos, es especialmente peligroso en la
actualidad debido a la falta de frmacos
alternativos y eficaces.
Aunque no parecen estar muy claras las
causas que provocan la aparicin del fenmeno de multirresistencias, es posible
que pueda ponerse en relacin con una
cierta falta de rigor en la utilizacin de los
frmacos antituberculosos durante pasadas dcadas, en las que pareca que este
problema estaba solucionado por completo y fcilmente. Otro factor importante ha
sido la aparicin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), ya que los
pacientes que lo padecen son un terreno
de fcil asentamiento no slo de infecciones por Mycobacterium tuberculosis sino
de otras micobacterias atpicas con menos
sensibilidad a los frmacos. El tratamiento de estos pacientes es: especialmente difcil, tiene escasa eficacia, porcentajes de
curacin muy bajos y fcil desarrollo de
resistencias. El problema es que, una vez
producida la multirresistencia a dos o ms
frmacos, estas cepas pueden transmitirse a otros enfermos ocasionando una tuberculosis inicialmente multirresistente 1, y
Frmacos antituberculosos
de primera lnea
Los frmacos de primera lnea en el tratamiento de la infeccin tuberculosa, es
decir, los medicamentos con los que en
principio debe comenzarse el tratamiento
son: isoniazida, rifampicina, etambutol,
estreptomicina y pirazinamida.
Mecanismo de accin
La isoniazida acta inhibiendo la sntesis
oxgeno-dependiente de los cidos miclicos, componente lipdico fundamental en la
estructura de la membrana de las micobacterias3. Interfiere, en el bacilo, el alargamiento de un cido graso de 26 tomos
de carbono, con lo que inhibe la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga,
que son los precursores de los cidos miclicos de la membrana. La desestructuracin de la membrana incapacita al bacilo
para crecer y dividirse. Es importante el
tiempo que la isoniazida est en contacto
con el bacilo, ya que si no es muy prolongado el bacilo puede recuperar la capacidad
de sintetizar cidos miclicos, lo que no sucede si el contacto dura varias horas, en
cuyo caso la inhibicin producida por la isoniazida adquiere carcter de irreversible.
Tambin ha sido invocado como mecanismo de accin el hecho de que la isoniazida pueda interferir la sntesis de ADN
por parte del bacilo. La isoniazida es bactericida frente a bacilos en fase de crecimiento rpido, tanto extracelulares como
intracelulares, sin embargo, es bacteriosttica frente a bacilos en fase de reposo.
Isoniazida
Es la hidrazida del cido isonicotnico (fig.
1), y desde su introduccin en 1952 ha
sido el frmaco antituberculoso ms utili-
Espectro
La isoniazida es muy eficaz frente a Mycobacterium tuberculosis y Mycobacte-
CONHNH 2
Fig. 1. Isoniazida.
3931
Idepsa 98
Resistencias
Aproximadamente uno de cada 10 6 bacilos tuberculosos son genticamente resistentes a la isoniazida. Como en cada lesin tuberculosa puede haber entre 10 7 y
109 microorganismos, es lgico pensar que
el tratamiento de los pacientes con isoniazida, como frmaco nico, pueda dar
lugar a la seleccin de cepas resistentes
a medida que van desapareciendo las cepas sensibles. Por ello es importante la utilizacin de una terapia combinada con isoniazida. La incidencia de resistencia
primaria vara considerablemente de una
a otra poblacin, pero est muy en relacin con la tasa de exposicin a la isoniazida.
Farmacocintica
La isoniazida se absorbe muy bien cuando se administra tanto por va oral como
parenteral. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre una y dos
horas despus de la administracin por va
oral. La biodisponibilidad puede llegar a
ser de un 90%, aunque un efecto de primer paso puede reducirla sensiblemente.
La isoniazida difunde ampliamente a todos los tejidos y fluidos. En lquido cefalorraqudeo se alcanzan concentraciones
de aproximadamente el 20% de las plasmticas en circunstancias normales, pero
cuando se produce una inflamacin menngea la concentracin a este nivel iguala prcticamente a las concentraciones sricas4. Tambin alcanza concentraciones
eficaces en derrame pleural, lquido asctico y material caseoso tisular.
Entre el 75% y el 95% de la dosis administrada se elimina a travs de la orina,
en su mayor parte en forma de metabolitos, ya que sufre un proceso muy amplio
de metabolizacin en el hgado. La biotransformacin heptica se produce preferentemente por procesos de acetilacin e
hidroxilacin. Existe una heterogeneidad
gentica en relacin con la rapidez a la
que puede ser metabolizada la isoniazida,
lo que se traduce en una modificacin de
la vida media de eliminacin. En los individuos acetiladores rpidos, la vida media de eliminacin es de 1,5 horas y prcticamente el doble en los acetiladores
lentos. La concentracin media plasmti-
Indicaciones
La isoniazida est indicada en la profilaxis y tratamiento de la tuberculosis en
cualquiera de sus expresiones clnicas. La
utilizacin de isoniazida con fines teraputicos debe realizarse asocindola a otros
frmacos antituberculosos para evitar en
lo posible la aparicin de resistencias.
Tambin conviene asociar a la isoniazida
la administracin de piridoxina para disminuir la incidencia de efectos secundarios, fundamentalmente neuropata perifrica, y sobre todo en pacientes con
nutricin deficiente, ancianos, diabticos,
embarazadas, insuficiencia renal y alcohlicos5.
Dosificacin
La dosis ms recomendable en adultos es
la de 5 mg/kg/d 300 mg administrados
una sola vez al da.
En situaciones clnicas especialmente graves, como puede ser una meningitis, y
tambin en nios, se aconseja una dosis
de 10 mg/kg/d sin sobrepasar los 300
mg/d en nios.
Tambin es eficaz emplear regmenes de
dosificacin intermitentes administrando
dos veces por semana una dosis de 15
mg/kg sin superar los 900 mg en adultos,
y de 20-40 mg/kg en nios, tambin sin
sobrepasar los 900 mg en cada administracin.
Como profilaxis, la isoniazida suele utilizarse con dosis de 4-5 mg/kg/d en adultos y 10 mg/kg/d en nios.
La va de administracin ms comnmente
utilizada es la oral aunque tambin existen formulacion es para utilizarla por va
intramuscular.
3932
Idepsa 98
Reacciones adversas
Los efectos secundarios ms frecuentes
son hepticos y neurolgicos.
Aproximadamente el 15% de los pacientes presentan ligeras elevaciones de transaminasas, sin ninguna expresin clnica,
que suelen desaparecer sin necesidad de
interrumpir el tratamiento, pero que deben ser vigiladas estrechamente en pacientes ancianos6.
Aunque los signos de toxicidad heptica
pueden aparecer en cualquier momento,
lo ms frecuente es que se manifiesten entre las cuatro y ocho semanas despus de
haber comenzado el tratamiento. La hepatotoxicidad est en relacin con la edad,
probablemente por la progresiva disminucin de la capacidad de regeneracin del
dao heptico que se produce con el transcurso de los aos. Otros tipos de pacientes en los que puede estar incrementada
la hepatotoxicidad son: estados de malnutricin, alcohlicos con lesin heptica
previa, embarazadas, pacientes que reciben dosis altas de isoniazida y en acetiladores lentos. Debido a todo ello, los pacientes tratados con isoniazida deben
vigilarse al menos una vez al mes para
tratar de detectar sintomatologa que exprese dao heptico, como puede ser: anorexia, malestar general, fatiga, nuseas,
ictericia, etc. La aparicin de este tipo de
sintomatologa o un aumento importante
de las transaminasas hacen necesario
plantearse la posibilidad de interrumpir el
tratamiento.
Aproximadamente el 2% de los pacientes
tratados con una dosis de 5 mg/kg/d de
isoniazida pueden presentar neuropata perifrica. Dosis ms altas aumentan la incidencia de esta reaccin adversa hasta un
10% o un 20%. La neuropata es ms frecuente en: acetiladores lentos, diabticos,
estados de malnutricin y pacientes con
anemias. Tambin puede presentarse en
forma de neuritis ptica con atrofia. Otras
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
reacciones adversas neurolgicas pueden
ser: convulsiones, ataxia, mareo, parestesias y, muy raramente, encefalopata txica. Algunas alteraciones mentales que
aparecen con escasa frecuencia son: reacciones psicticas, alteracin de la memoria, euforia, dificultad en la asociacin de
ideas, etc.
La utilizacin conjunta de piridoxina 1050 mg/d reduce de una manera muy notable tanto la incidencia como la gravedad
de las reacciones adversas que se manifiestan a travs del sistema nervioso. Ello
es debido a que la isoniazida se combina
con el piridoxal y un fosfato e inhibe su
capacidad de actuar como co-enzima, con
disminucin de las concentraciones de
GABA a nivel cerebral, lo que podra estar en la base de muchas reacciones adversas neurolgicas. La administracin de
piridoxina vendra a suponer una teraputica de suplencia que paliara este
dficit.
Otras reacciones adversas que pueden producirse son: hematolgicas (agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia),
artritis, artralgias de rodillas y codos, vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares que desaparecen con la interrupcin del
tratamiento, reacciones de hipersensibilidad con fiebre, rash cutneo, etc.
A pesar de esta amplia variedad de reacciones adversas, la isoniazida debe considerarse como un frmaco de buena tolerancia, ya que los efectos secundarios,
exceptuando la hepatotoxicidad, suelen tener un carcter leve y en su inmensa mayora ceden con la interrupcin del tratamiento.
Interacciones
La isoniazida inhibe el metabolismo heptico de diazepam, fenitonina y probablemente de cido valproico, por lo que
reduce su aclaramiento y prolonga su vida
media de eliminacin. Aunque estas interacciones pueden no tener demasiada importancia en el caso del diazepam, s son
trascendentes en el caso de la fenitona y
el cido valproico, por lo que es aconsejable la monitorizacin de las concentraciones plasmticas de estos dos frmacos si se utilizan conjuntamente con
isoniazida.
El cido para amino saliclico (PAS) puede incrementar las concentraciones plasmticas de isoniazida por inhibicin de su
acetilacin.
Contraindicaciones
y precauciones
La isoniazida est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al frmaco
as como en madres lactantes, insuficiencia heptica grave y alcoholismo activo.
Debido al riesgo de que el paciente pueda
experimentar visin borrosa o mareos no
se aconseja la conduccin de vehculos o
el manejo de maquinaria peligrosa al menos durante las primeras semanas del tratamiento.
Debe recomendarse vivamente no consumir bebidas alcohlicas durante el tratamiento con isoniazida y evitar alimentos
ricos en tiramina.
Rifampicina
Es un derivado semisinttico de la rifamicina B, un antibitico macrocclico complejo, producido por Streptomyces mediterranei (fig. 2). Su efecto antituberculoso se
conoce desde 1965 y fue introducido en
clnica en los primeros aos de la dcada
de los setenta. Desde entonces y fundamentalmente en combinacin con isoniazida ha sido uno de los frmacos ms utilizados en el tratamiento de la tuberculosis
debido a su alto ndice de eficacia.
Mecanismo de accin
La rifampicina se fija de manera especfica a la subunidad b de la ARN-polimerasa, dependiente del ADN, de las bacterias,
inhibe su actividad y bloquea la formacin de las cadenas del ARN. La ARN-polimerasa del ncleo de las clulas eucariotas no fija a la rifampicina, por lo que
en ellas no acta sobre la sntesis de ARN
nuclear. En clulas de mamferos puede
actuar sobre la polimerasa mitocondrial,
pero son necesarias concentraciones mucho ms elevadas que las que actan sobre las clulas bacterianas, y prcticamente
imposibles de alcanzar con las dosis que
convencionalmente se utilizan con fines
teraputicos10.
La rifampicina es bactericida frente a microorganismos tanto intra como extracelulares.
Espectro
La rifampicina es un antibitico de amplio
espectro, activa frente a numerosas micobacterias tanto tpicas como atpicas, y
bacterias grampositivas y gramnegativas.
Es eficaz frente a prcticamente todos los
cocos y bacilos grampositivos aerobios y
anaerobios. Algunas cepas de enterococos
y algunos bacilos gramnegativos son menos sensibles. Acta frente a estafilococos
meticiln-resistentes y neumococos resistentes a la penicilina. Conviene resaltar su
actividad frente a diversas cepas de:
Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Pseudomonas, Proteus y Klebsiella11. Mycobacterium tuberculosis es muy sensible. La rifampicina es muy eficaz frente a
bacilos extracelulares de crecimiento rpido, algo menos frente a los de crecimiento lento o intermitente, y menos frente a
los intracelulares. Mycobacterium kansa3933
Idepsa 98
O
H3 C
CH 3
CH 3
CH 3
O
OH
CH3
OH
H3 C
O
OH
H 3 CO
OH
NH
H3 C
CH= N
CH 3
OH
H3 C
Fig. 2. Rifampicina.
Resistencias
Las resistencias a rifampicina se desarrollan muy rpidamente si se utiliza como
frmaco nico.
La resistencia natural se debe a la dificultad del frmaco para penetrar en la bacteria.
El mecanismo de resistencia se produce
por cambios de la ARN-polimerasa codificados por mutaciones cromosmicas, que
producen una sustitucin de aminocidos
especficos en la enzima de lo que resulta que sta no reconoce al frmaco, y por
lo tanto lo convierte en ineficaz 12.
Farmacocintica
La rifampicina cuando se administra por
va oral se absorbe muy bien, alcanzando
las concentraciones plasmticas mximas
entre dos y cuatro horas despus de su
administracin. Con dosis de 600 mg y
1,2 g por va oral se alcanzan concentra-
ciones mximas plasmticas respectivamente de 10 mg/l y 30 mg/l, la administracin por va intravenosa (iv) de 600 mg
da lugar a concentraciones plasmticas de
17 mg/l.
La administracin conjunta con alimentos
reduce aproximadamente en un 20% la
absorcin de rifampicina.
La rifampicina se distribuye ampliamente
por tejidos y fluidos orgnicos alcanzando concentraciones elevadas en aparato
respiratorio, digestivo, huesos y vlvulas
cardacas.
Atraviesa la barrera hematoenceflica y
placentaria. En personas sanas, la concentracin en lquido cefalorraqudeo es
muy baja, pero con meninges inflamadas
puede alcanzar hasta un 50% de las concentraciones plasmticas.
La fijacin a protenas plasmticas es de
un 75%, y su volumen de distribucin de
0,9 l/kg.
La rifampicina se metaboliza en el hgado
por un proceso de desacetilacin, transformndose en desacetil-rifampicina, que
tambin tiene actividad antimicrobiana y
que se elimina a travs de la bilis. Hasta
el 50% de la forma original se elimina por
rin y vas biliares, alcanzndose concentraciones teraputicas en orina y bilis
(100-400 mg/l con una dosis de 600 mg
por va oral) y establecindose una recirculacin enteroheptica. Al competir en
la excrecin por va biliar con la bilirrubi-
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Idepsa 98
na puede producirse una hiperbilirrubinemia transitoria en los primeros das de tratamiento que posteriormente suele ceder,
aunque no es muy raro que persista durante bastante tiempo.
La vida media de eliminacin es de 2,5-3
horas. La rifampicina puede inducir su propio metabolismo a travs de citocromo P450
al comienzo del tratamiento, por lo que la
vida media de eliminacin puede reducirse a menos de dos horas. Esta autoinduccin alcanza su expresin mxima
aproximadamente despus de la administracin de seis dosis cuando se utiliza
la pauta de una sola administracin al
da13.
Rifampicina es extraible del plasma mediante hemodilisis o dilisis peritoneal.
Indicaciones
La rifampicina est indicada en el tratamiento de todas las formas clnicas de tuberculosis tanto pulmonares como extrapulmonares. Debido a la rpida induccin
de resistencias a que da lugar cuando se
utiliza en monoterapia, debe emplearse en
combinacin con otros frmacos antituberculosos.
Tambin est indicada en el tratamiento
de infecciones producidas por micobacterias atpicas y en la profilaxis de meningitis meningoccica y meningitis por Haemophilus influenzae.
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En asociacin con betalactmicos o vancomicina puede ser til en el tratamiento
de endocarditis estafiloccica. Asimismo
est indicada en asociacin con cotrimoxazol en el tratamiento de infecciones producidas por estafilococos meticiln-resistentes en pacientes con hipersensibilidad
a b-lactmicos14.
Dosificacin
En los adultos, la dosis ms utilizada es la
de 10 mg/kg/d con un mximo de 600 mg
si el peso es superior a los 50 kg, y de 400
mg si es inferior a 50 kg. Tambin puede
administrarse 600-900 mg dos veces por
semana. La va ms frecuentemente utilizada es la oral y debe administrarse toda
la dosis una vez al da, una hora antes de
desayunar o ms de dos horas despus, ya
que la presencia de alimento en el estmago reduce su absorcin.
En nios, la dosis recomendada es de 1020 mg/kg/d, con un mximo de 600 mg/d.
No es necesario modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal pero s hay
que reducirlas en casos de insuficiencia
heptica grave o ictericia obstructiva.
Para la profilaxis de meningitis la dosis a
utilizar en el adulto es de 600 mg/12 h,
durante dos das. En nios de tres meses
a un ao se emplean 5 mg/kg/12 h, y en
mayores de un ao 10 mg/kg/12 h tambin durante dos das.
La rifampicina puede administrarse tambin por va intravenosa.
Reacciones adversas
Aunque las reacciones adversas de poca
entidad que produce la rifampicina son relativamente frecuentes, en general slo es
necesario interrumpir el tratamiento a causa de las mismas en aproximadamente el
2% de los pacientes.
Las reacciones adversas ms importantes
estn relacionadas con la hepatotoxicidad
de la rifampicina, aunque es muy rara la
produccin de una hepatitis txica. Pueden aparecer elevaciones de la bilirrubinemia con ictericia de tipo colosttico, que
como ya se ha citado se debe a la competencia entre la captacin de bilirrubina
y el frmaco en la clula heptica. Suelen
aparecer durante los primeros das del tratamiento para ir desapareciendo posteriormente en unos cuantos das.
Tambin puede producirse elevacin de la
fosfatasa alcalina y SGPT que aparece con
ms frecuencia en pacientes alcohlicos o
Interacciones
La rifampicina es un potente inductor enzimtico, por lo que puede acelerar el
aclaramiento de muchos frmacos, se han
descrito hasta 95 diferentes, que se metabolizan por medio del citocromo P450. Los
ms significativos aparecen en la tabla 1.
Cuando se utiliza alguno de estos frmacos junto con rifampicina conviene valo-
TABLA 1
Frmacos cuyo metabolismo es inducido
por la rifampicina
Alfentanil
Doxiciclina
Anticonceptivos
orales
Estrgenos
Barbitricos
Fenitona
Cimetidina
Fluconazol
Claritromicina Haloperidol
Cloranfenicol
Indinavir
Clofibrato
Isoniazida
Corticoides
Itraconazol
Ciclosporina
Ketoconazol
Dapsona
Metadona
Diazepam
Metoprolol
Digoxina
Mexiletina
Diltiacem
Nifedipino
Disopiramida Nortriptilina
Propafenona
Propranolol
Quinidina
Ritonavir
Saquinavir
Sulfonilureas
Teofilina
Tetraciclinas
Tocainida
Verapamil
Warfarina
Zidovudina
Contraindicaciones y precauciones
La rifampicina est contraindicada en pacientes con alergia demostrada al frmaco.
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Idepsa 98
Derivados de rifampicina.
Rifabutina
El xito de la rifampicina en el tratamiento
de la tuberculosis ha hecho que se desarrollara una abundante investigacin en
busca de derivados de este preparado que
pudieran ofrecer mejor rendimiento teraputico. La rifabutina es uno de los frutos
de este tipo de investigacin.
La rifabutina es un derivado de la rifampicina ms eficaz que ella frente a Mycobacterium avium cmplex. Intrnsecamente tambin es ms eficaz que la
rifampicina frente a Mycobacterium tuberculosis (concentracin mnima inhibitoria [CMI]): 0,03-0,06 mg/l), incluyendo un 30% de las cepas resistentes a la
rifampicina. Tambin son sensibles a
la rifabutina un porcentaje importante de
cepas de Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium gordonae y Mycobacterium leprae. Su
actividad es similar a la rifampicina frente al resto de las bacterias excepto frente
a Legionella pneumophila que es menos
sensible.
La rifabutina se absorbe bien por va oral,
con una biodisponibilidad del 50%. Administrando 100 mg por va oral se alcanzan concentraciones sricas de 0,2
3936
Idepsa 98
Etambutol
El etambutol es un frmaco sinttico que
se descubri en 1961 a travs de un screening en el que se buscaban sustancias
con actividad antituberculosa. Su estructura aparece en la figura 3.
Mecanismo de accin
Aunque no se conoce completamente el
mecanismo de accin del etambutol parece que acta inhibiendo la sntesis y estabilizacin del ARN bacteriano. Tambin
parece inhibir la incorporacin de cidos
miclicos a la pared bacteriana 21.
El etambutol es bacteriosttico actuando
incluso frente a cepas resistentes a isoniacida y rifampicina.
Espectro
Es activo frente a Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium kansasii y la
mayor parte de las cepas de Mycobacterium avium.
Resistencias
Las resistencias al etambutol se desarrollan lentamente in vivo y aparecen ms
fcilmente cuando se emplea como monoterapia. El etambutol retrasa la aparicin de resistencias a otros frmacos antituberculosos. En algunos trabajos se han
descrito resistencias cruzadas con otros
frmacos22.
Farmacocintica
La biodisponibilidad del etambutol cuando se administra por va oral se sita entre el 75% y el 80%, y la presencia de comida en el estmago no modifica su
absorcin.
La concentracin plasmtica mxima se
alcanza entre dos y cuatro horas despus
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
HO
H3 C
H
N
CH 3
N
H
OH
Fig. 3. Etambutol.
Indicaciones
El etambutol est indicado en el tratamiento de todas las expresiones clnicas
de tuberculosis y otras infecciones micobacterianas asociado a otro frmaco antituberculoso, preferentemente isoniazida.
Dosificacin
La dosis ms habitualmente empleada en
el adulto es de 15-25 mg/kg/d, con un
mximo de 2,5 g/d administrados en una
dosis por va oral. Tambin se puede administrar dos veces a la semana, incrementando la dosis a 50 mg/kg. A partir
del segundo mes el tratamiento debe reducirse a la dosis de 15 mg/kg/d. No es
recomendable administrar el etambutol a
nios menores de cinco aos debido fundamentalmente a lo problemtico que resulta valorar su agudeza visual.
En los nios, la dosis ms habitual es la
de 15-20 mg/kg/d por va oral, tambin
en una sola dosis.
Reacciones adversas
El etambutol administrado a dosis de 15
mg/kg/d presenta muy pocas reacciones
adversas, en principio en menos del 2%
de los pacientes.
La reaccin adversa ms frecuente que
puede aparecer aproximadamente en el
0,8% se manifiesta a travs de una prdida de la agudeza visual. Por encima de
los 15 mg/kg/d y de forma dosis-dependiente se ha descrito la aparicin de neuritis retrobulbar con reduccin de la agudeza y campo visual, con alteracin de la
apreciacin de colores (rojo y verde preferentemente) y escotomas. Por ello es
conveniente realizar una exploracin visual antes de iniciar el tratamiento con
etambutol, prevenir a los pacientes para
Interacciones
No se han descrito interacciones con otros
frmacos que tengan inters clnico.
Contraindicaciones y precauciones
El etambutol est contraindicado en el tratamiento de pacientes alrgicos al etambutol as como en pacientes con neuritis.
Deber utilizarse con precaucin en nios
menores de cinco aos.
Debido al riesgo de que el paciente pueda
experimentar alteraciones visuales, no se
recomienda la conduccin de vehculos o
el manejo de maquinaria peligrosa durante el tratamiento, sobre todo si ste es muy
prolongado o se estn empleando dosis
elevadas. Deber someterse a un estrecho
control clnico la funcin visual.
El tratamiento debe ser suspendido en el
caso de que el paciente experimente prdida de agudeza visual, erupciones o palidez cutnea, o episodios intensos de vmitos, anorexia, ictericia u otros sntomas
de hepatotoxicidad.
El paciente debe ser instruido para que detecte rpidamente cualquier sntoma de
prdida de la agudeza visual, empezando
por la alteracin en la percepcin de los
colores.
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Idepsa 98
Estreptomicina
La estreptomicina es un aminoglucsido
cuya estructura aparece en la figura 4 y
que fue descubierto por Waksman en
1944. Fue el primer frmaco verdaderamente eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, y desde su introduccin fue
considerado con gran euforia como la solucin de esta enfermedad. Posteriormente su toxicidad y la aparicin de resistencias han reducido considerablemente su
utilizacin. La estreptomicina est producida por Streptomyces griseus.
Mecanismo de accin
Comparte el mecanismo de accin de los
frmacos aminoglucsidos, por lo tanto acta sobre la sntesis proteica bacteriana y
es bactericida. In vivo es bacteriosttico
actuando frente a los bacilos de localizacin intracelular.
de Yersinia y Brucella. Ocasionalmente, cepas de Mycobacterium kansasii y Mycobacterium marinum son sensibles.
Resistencias
Las resistencias aparecen rpidamente cuando se utiliza estreptomicina como monoterapia y se retrasan considerablemente cuando se asocia con isoniazida y rifampicina.
La estreptomicina tambin reduce la aparicin de organismos resistentes cuando se
utiliza conjuntamente con otros frmacos
antituberculosos. Aproximadamente el 1
106 bacilos tuberculosos son originariamente
resistentes a estreptomicina. La resistencia
cruzada primaria a estreptomicina se produce ms frecuentemente en poblaciones de
pacientes que tienen una alta incidencia de
resistencia a isoniazida.
El mecanismo ntimo de la resistencia se debe
a alteraciones mutagnicas que producen
sustituciones de aminocidos en las protenas diana que no reconocen el frmaco26.
Indicaciones
Espectro
La estreptomicina es activa frente a Mycobacterium tuberculosis (CIM: 0,2-10 mg/l)
y Mycobacterium bovis (CIM: 8 mg/l) F.
turalensis, Yersinia pestis y otras especies
Farmacocintica
La estreptomicina est indicada en el tratamiento de todas las formas de tuberculosis, siempre en combinacin con otros
frmacos antituberculosos.
NH
H2 N
NH
NH
NH
OH
OH
H
OH
O
O
CH 3
OH
HO
O
HO
H
N
CH 3
HO
Fig. 4. Estreptomicina.
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Idepsa 98
HN 2
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
Tambin puede estar indicada en el tratamiento de brucelosis, infecciones micobacterianas atpicas y tularemia. La estreptomicina puede estar indicada en la
profilaxis de la endocarditis bacteriana.
Dosificacin
En los adultos, la dosis ms utilizada es
la de 15 mg/kg/d por va intramuscular.
En nios se utilizan 20-30 mg/kg/d distribuidos en dos dosis.
En pacientes con insuficiencia renal es necesario realizar un ajuste posolgico en el
siguiente sentido: FG < 50 ml/min-0,5-1
g/d; FG 10-50 ml/min-0,5-1 g/d, cada uno
o tres das; FG < 10 ml/min-0,5-1 g/4 d.
No es preciso realizar modificaciones posolgicas en pacientes con insuficiencia
heptica.
Reacciones adversas
La reaccin adversa ms frecuente producida por la estreptomicina es la hipersensibilidad, y sobre todo la ototoxicidad que
incluye ambas funciones, tanto vestibular
como auditiva, y ocurre ms a menudo en
nios y en pacientes mayores de 40 aos.
La prdida de audicin puede ser permanente y conviene realizar controles de
audiometra peridicos en todos los pacientes que reciben estreptomicina, sobre
todo a las edades citadas. Deben considerarse muy detalladamente las primeras
manifestaciones de este tipo de toxicidad
como pueden ser la aparicin de alteraciones del equilibrio, sordera, tinnitus, etc.
Conviene vigilar tambin de una forma
precisa la funcin renal, sobre todo cuando se utilizan dosis elevadas.
Otras reacciones adversas que aparecen
con menos frecuencia son: ataxia, bloqueo
neuromuscular, neuropata perifrica, cefalea, letargo, parestesias, neuritis ptica,
visin borrosa, nistagmus y erupcin
exantemtica, urticaria, estomatitis, nuseas, vmitos, anorexia, etc.
transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, lactodeshidrogenasa, sodio, potasio, calcio y/o magnesio.
do como bactericida en medio cido. Debido a ello es altamente eficaz frente a bacilos de localizacin intracelular 28.
Contraindicaciones y precauciones
Espectro
Pirazinamida
Es un frmaco sinttico anlogo de la nicotinamida que fue utilizado por primera
vez con xito en el tratamiento de la tuberculosis en 1952. En principio se le consider como un frmaco de segunda lnea,
pero posteriormente su relevancia se ha
reforzado al comprobar su eficacia en tratamientos cortos asociados con isoniazida
y rifampicina.
Mecanismo de accin
Aunque la estructura de la pirazinamida
(fig. 5) es similar a la de la isoniazida, su
mecanismo de accin es diferente actuan-
Resistencias
La pirazinamida cuando se utiliza como
monoterapia produce un desarrollo rpido
de resistencias. No est suficientemente
aclarado el mecanismo ntimo de la produccin de resistencias.
Farmacocintica
Se absorbe bien cuando se administra por
va oral. La administracin de 1 g vo produce concentraciones plasmticas de aproximadamente 45 mg/ml a las 2 h y 10
mg/ml a las 15 h.
Difunde bien a tejidos y fluidos. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica alcanzando concentraciones en lquido cefalorraqudeo similares a las sricas. La
fijacin a protenas plasmticas es de un
50%.
La pirazinamida es metabolizada en el hgado a cido pirazinoico, un metabolito
activo. El 70% de la dosis administrada
por vo se elimina por va renal. La vida
media de eliminacin se sita entre las 10
y 16 horas y se encuentra prolongada en
pacientes con insuficiencia renal.
Interacciones
La estreptomicina puede potenciar la toxicidad de anestsicos generales, anfotericina B, cefalosporinas, clindamicina,
diurticos de asa y bloqueantes neuromusculares. A su vez la indometacina y
el cisplatino pueden aumentar la toxicidad
de la estreptomicina.
La estreptomicina puede interferir con la
determinacin srica de nitrgeno ureico,
O
N
NH 2
Fig. 5. Pirazinamida.
3939
Idepsa 98
Indicaciones
Contraindicaciones y precauciones
Dosificacin
En adultos, las dosis ms empleadas son
de 15-30 mg/kg/d por va oral, con un
mximo de 2 g/d, administrados en una
sola dosis. La dosis en los nios es similar a la del adulto.
En pacientes con insuficiencia renal es necesario ajustar las dosis cuando el FG es
inferior a 50 ml/min. Con un FG entre 30
y 50 ml/min la dosis administrada es de
15 mg/kg/d y FG menor de 30 ml/min no
se recomienda la utilizacin de pirazinamida.
En hemodilisis, la extraccin es del 50%.
Cuando se produce una insuficiencia heptica es necesario reducir la dosis a la
mitad. En insuficiencia heptica grave no
se recomienda la utilizacin de pirazinamida. En embarazo slo se debe utilizar
si no existe otra alternativa suficientemente eficaz. No existen problemas para
su utilizacin durante la lactancia.
Reacciones adversas
El factor limitante ms significativo para
la utilizacin de la pirazinamida es su hepatotoxicidad que se manifiesta como
hepatitis txica, especialmente con dosis
elevadas (40-50 mg/kg/d). Con dosis inferiores (30 mg/kg/d) se reduce considerablemente su hepatotoxicidad, especialmente si la duracin del tratamiento no
supera los tres meses30.
La pirazinamida bloquea la eliminacin de
cido rico, por lo que frecuentemente induce hiperuricemia, aunque las crisis gotosas no aparecen ms que en el 1% de
los pacientes. Puede asociarse con alopurinol.
Otras reacciones adversas pueden ser: fotosensibilidad, erupciones cutneas, alteraciones gastrointestinales, anemia sideroblstica y fiebre. Se han descrito casos
muy aislados de ataques agudos de porfiria.
Interacciones
El PAS puede retrasar o inhibir parcialmente la hiperuricemia producida por pirazinamida.
Frmacos antituberculosos
de segunda lnea
Constituyen un grupo de frmacos utilizables en el tratamiento de la tuberculosis que se caracterizan porque su ndice
beneficio/riesgo es menor que el de los frmacos de primera lnea. Por ello slo se
recurre a ellos cuando no es posible utilizar los frmacos de primera lnea por problemas de toxicidad o desarrollo de resistencias.
Capreomicina
La capreomicina es un bacteriosttico o
bactericida en medio neutro extracelular
activo frente a Mycobacterium tuberculosis (CMI: 10-40 mg/l). Es eficaz frente a
cepas resistentes a la mayora de los tuberculostticos, pero tiene resistencia cruzada con viomicina y aminoglucsidos.
Pueden ser sensibles a la capreomicina
Mycobacterium kansasii y otras micobacterias31.
La capreomicina se utiliza por va parenteral y su biotransformacin se produce a
nivel heptico. El volumen de distribucin
es de 0,37-0,42 l/kg. La eliminacin se
produce fundamentalmente por va renal,
encontrndose en orina hasta el 50%-60%
de la dosis administrada en forma activa
y alcanzando concentraciones urinarias de
1,6 g/l cuando se administra 1 g por va
intramuscular (im). La vida media de eliminacin es de 2 horas.
La dosis a emplear en adultos es de 15
mg/kg/d por va im, con un mximo de 1
g/d, administrado en una sola dosis. En
3940
Idepsa 98
Cicloserina
La cicloserina es un anlogo estructural
del aminocido D-alanina producido por el
Streptomyces orchidaceus. In vitro tiene
actividad bacteriosttica frente a Mycobacterium tuberculosis a la concentracin
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
de 5-20 mg/ml. Su mecanismo de accin
se debe a la capacidad de competir con la
D-alanina, inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana en un paso previo al de los
b-lactmicos. Es un antibitico bactericida activo frente a Mycobacterium tuberculosis (CMI: 10-20 mg/l), incluyendo
cepas resistentes a isoniazida y otros
tuberculostticos. La tasa de resistencia
primaria es inferior al 1%. Ocasionalmente son sensibles a la cicloserina Mycobacterium kansasii y Mycobacterium
avium cmplex. La mayora de cepas de
Nocardia tambin son sensibles y Staphylococcus aureus y alguna enterobacteriacea son sensibles a CMI superiores a
50 mg/l.
La cicloserina se absorbe bien por va oral,
alcanzndose concentraciones plasmticas
de 10 mg/l a las tres a cuatro horas de la
administracin por va oral de 250 mg. El
frmaco se distribuye bien a tejidos y fluidos orgnicos, alcanzando concentraciones similares al plasma en numerosos territorios orgnicos. Atraviesa la barrera
hematoenceflica alcanzando concentraciones en el lquido cefalorraqudeo situadas entre el 30% y el 50% de las concentraciones plasmticas, dependiendo del
grado de inflamacin menngeo.
La fijacin proteica es inferior al 20% y el
volumen de distribucin de 8-17,9 l/kg.
El 35% del frmaco administrado se metaboliza a nivel heptico, producindose
eliminacin por va renal del 60%-70% del
frmaco administrado en forma activa.
Atraviesa la barrera placentaria y puede
encontrarse en la leche materna. La vida
media de eliminacin es de diez horas.
La dosis ms empleada en el adulto es de
250-500 mg/12 h por va oral. En los nios la dosis ms empleada es de 10-20
mg/kg/d, con un mximo de 1 g por va
oral, dividido en dos dosis. En pacientes
con insuficiencia renal se puede utilizar la
dosis normal mientras el FG se mantiene
por encima de 50 ml/min. Cuando el FG
est situado entre 10 y 50 ml/min se utiliza una dosis de 250-500 mg/d, y con FG
inferior a 10 ml/min-250 mg/d. A travs
de hemodilisis se extraen el 50% de la
dosis. En dilisis peritoneal no se conocen datos suficientes para pronunciarse en
este sentido. No es necesario establecer
modificaciones de dosificacin en los pacientes con insuficiencia heptica.
Las reacciones adversas ms frecuentemente producidas por la cicloserina afectan al sistema nervioso central y son do-
Etionamida
Es un derivado del cido isonicotnico que
inhibe la sntesis de los cidos miclicos
de forma similar a la isoniazida33. Presenta
actividad bacteriosttica a la concentracin de 0,6-2,5 mg/ml frente a Mycobacterium tuberculosis y es bactericida frente a Mycobacterium tuberculosis a CMI 8
mg/l. Es eficaz frente a bacilos resistentes
a otros tuberculostticos. Mycobacterium
leprae suele ser sensible a CMI 0,05 mg/l
y algunas cepas de M. ulcerans tambin
son sensibles.
La etionamida se absorbe bien administrada por va oral, alcanzando concentraciones sricas de 20 mg/l tras la administracin por va oral de 1 g.
Se distribuye ampliamente por todo el organismo atravesando la barrera hematoenceflica hasta alcanzar concentraciones
en lquido cefalorraqudeo similares a las
plasmticas. La fijacin proteica es del
30%, y el volumen de distribucin de 2,8
l/kg. Se metaboliza a nivel heptico transformndose en sulfxidos de espectro antimicrobiano similar al frmaco original, y
despus en metabolitos inactivos. La eliminacin renal es inferior al 1% como tal
frmaco activo. La vida media de eliminacin es de 2 horas.
Las dosis habitualmente empleadas son de
250-500 mg/12 h, por va oral en el adul-
Idepsa 98
Otros frmacos
Asimismo pueden ser utilizados en el tratamiento de la tuberculosis otros grupos
farmacolgicos que han sido descritos en
otros apartados de esta obra, como pueden ser: ciprofloxacino, ofloxacino, amikacina, kanamicina, clofacimina, claritromicina, etc.32-35.
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