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Parkinson
Debido a la escasez de dopamina existente en el Parkinson, tambin se crea un desequilibrio
en favor de otras hormonas como la acetilcolina y el glutamato. As, los sntomas como
el temblor y la rigidez muscular se deben a la preponderancia de acetilcolina, algo tambin
tpico de laenfermedad de Parkinson.
El sistema glutamatrgico
Resumen
El glutamato, uno de los neurotransmisores ms abundantes en el sistema nervioso, realiza
su accin excitadora actuando sobre receptores especficos localizados en la membrana
neuronal. Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales:
receptores ionotrpicos y metabotrpicos. El receptor NMDA es una protena muy
compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es
quiz su caracterstica ms destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las otras subunidades dan
lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales diferentes, que pueden estar
distribuidas en reas enceflicas especficas y/o que pueden definir respuestas fisiolgicas o
patolgicas distintas en respuesta al glutamato. Se han localizado receptores de glutamato
en SNC, pncreas, hipfisis, glndulas adrenales y gnadas. Particularmente en pncreas, se
demostr que GluR1 y GluR4 se hallan limitadas a clulas secretoras de insulina en la masa
central de los islotes pancreticos. Se conoce que hay receptores de NMDA en osteoclastos
y osteoblastos, postulndose que puedan participar en el desarrollo de enfermedades como
la osteoporosis. En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as
como en el desarrollo de varias patologas, se han intentado ensayos clnicos con varias
drogas bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente antagonistas ionotrpicos,
con resultados prometedores en cuanto a dolor, depresin y Parkinson.
Palabras Clave: Receptores, Glutamato, Receptores ionotrpicos y metabotrpicos,
Neurodegeneracin, Dolor, ACV.
ABSTRACT
Glutamate, one of the most prevailing neurotransmitters on the nervous system, acts on
specific receptors on the neuronal membrane where exerts an excitatory action. The
glutamate receptors had been classified in two main groups: ionotropic and metabotropic
receptors. The NMDA receptor is a highly regulated and very complex protein. Its high
Ca2+ conductance is maybe the most meaningful characteristic and also responsible for
many functions. Different combinations of the fundamental subunit NR1 with others
subunits give place for others NMDA receptors with different attributes, with possible
distinct localizations and that may define different physiological responses. Glutamate
receptors have been found in the Central Nervous System, pancreas, pituitary, adrenal
glands and gonads. In pancreas, it was shown that GluR1 and GluR4 are distributed on
insulin secretor cells on the central mass of pancreatic islets. There are glutamate receptors
also in osteoclasts and osteoblasts, which may play a role in the development of
osteoporosis. Given the main participation of glutamate on neurotransmission and several
pathologies, many clinical studies had evaluated drugs mainly glutamate ionotropic
antagonists with promising results in pain, depression and Parkinsons disease.
Key Words: Glutamate receptors, Ionotropic and metabotropic, Neurodegeneration, Pain,
Stroke.
Introduccin
En estos momentos se toma como un hecho irrebatible que las neuronas se comunican a
travs de sinapsis. Pero hace aproximadamente 100 aos cuando Ramn y Cajal en Espaa
describi que las neuronas se comunican unas con otras a travs de contactos
especializados, nunca se imagin las consecuencias de su descubrimiento, menos an del
camino que a partir de ese momento tomara el estudio del cerebro. En la actualidad,
tcnicas de patch clamp(1) que nos permiten el estudio aislado de canales inicos,
conjugadas con el inmenso desarrollo de la biologa molecular, nos han permitido
comprender de forma cada da ms transparente las sinapsis y sus vehculos principales: los
neurotransmisores y sus receptores.
El aminocido glutamato, es el neurotransmisor excitatorio principal del cerebro, siendo
usado en aproximadamente dos tercios de las sinapsis(2,3). Est involucrado en la plasticidad
sinptica en el adulto, la neurognesis y neurodegeneracin(4,5). Pero adems, muchos otros
estudios han demostrado que el repertorio funcional del glutamato va ms all de su
funcin dentro del sistema nervioso central, comprobndose la existencia de receptores de
glutamato en una gran variedad de clulas no excitables, como por ejemplo tejido
pancretico, osteoclastos y osteoblastos(6). El mecanismo por el cual estos receptores se
activan o cul papel ejercen dentro del metabolismo celular en otros tejidos es en la
mayora de los casos un misterio y tema de intenso estudio.
Metabolismo
En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes principales: desde glucosa a travs del
ciclo de Krebs y transaminacin de -cetoglutarato y desde glutamato que es tomado desde
el espacio sinptico tanto por neuronas como astrocitos(7).
El receptor de NMDA tiene como caracterstica especial ser voltaje - bloqueado por el
Mg2+, y debido a este mismo aspecto se le resta importancia dentro de las
neurotransmisiones del SNC. Otra caracterstica especfica de este receptor es su necesidad
de Glicina como coagonista(2,11). Estos receptores estn compuestos de un ensamble
hetermero de subunidades NR1 y NR2. Son permeables al influjo de Ca2+ y al flujo
retrgrado de K+. El sitio de unin del glutamato est localizado en la subunidad NR2,
mientras que el sitio de unin de su coagonista obligatorio glicina est situado en la
subunidad NR1, (ver Figura 2)(5,7).
Figura 2
Estructura de un receptor NMDA
El receptor AMPA est compuesto de cuatro subunidades, cada subunidad est compuesta a
la vez de 3 dominios transmembrana y una solo dominio intra citoplasmtico (ver Figura
3). Cada receptor puede existir como un receptor homomrico, es decir con cada subunidad
del mismo tipo (ya sea GluR1, GluR2, GluR3 o GluR4), o como un hetermero
conformado por 4 subunidades distintas.
Figura 3
Estructura de un receptor AMDA
Se denominan mGluR, y hasta la fecha se han descrito 8 subtipos, divididos en tres grupos.
El grupo I, lleva a la activacin de la Fosfolipasa C, resultando en la generacin de dos
segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la Protena Cinasa C, y el
inositol 3 fosfato, que media la liberacin de iones de Calcio de los depsitos intracelulares.
Este mecanismo lleva a la excitacin neuronal, y a su vez, esto produce un feedback
positivo que puede llevar a sobreexcitacin causando posible muerte celular por apoptosis.
Esto se ha denominado "excitotoxicidad" (ver ms adelante). En contraste, la activacin de
los grupos II y III, cuya activacin a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor
produccin de AMPc y en una menor liberacin de glutamato, siendo entonces
neuroprotectivos(4,8).
Transporte de glutamato
Los trasportadores de glutamato son primordialmente dependientes de sodio. Se han
identificado hasta la fecha cinco isoformas en el humano; EAAT1-5(12). Los transportadores
de glutamato exhiben un patrn nico de acoplamiento de iones inorgnicos que les permite
bombear glutamato eficientemente hacia el interior de las clulas. El transporte es
electrognico y la captacin de una molcula de glutamato est acoplada al cotransporte de
tres iones de sodio y un protn y al contra transporte de un in de potasio. Esto ocasiona
que resulte en una translocacin neta de dos cargas positivas por ciclo de transporte,
produciendo finalmente acidificacin intracelular. El transporte de glutamato es un factor
clave en la reutilizacin y acumulacin del mismo en el espacio sinptico, influyendo por
ende en la generacin de excitotoxicidad por defectos en los mecanismos an no
esclarecidos(2,3,13,14), (ver Tabla 2).
xido ntrico es Ca2+ dependiente, se ha postulado que la activacin del mismo puede
formar parte de mecanismos de lesin en todos los tejidos(15,20).
Se ha planteado que la enzima GPT (transaminasa glutamato-piruvato, tambin conocida
como alanino aminotransferasa) es capaz de degradar bajo condiciones fisiolgicas,
concentraciones neurotxicas de glutamato(27)con lo cual evitara el desarrollo de
excitotoxicidad en algunos tejidos.
Neurodegeneracin crnica
En cultivos organolpticos de mdula espinal, los inhibidores del transporte de glutamato
causan degeneracin de motoneuronas, por acumulacin del mismo en el espacio sinptico.
Esto puede ser revertido por antagonistas de AMPA como GYKI 52466(2). Este experimento
es una seal de la toxicidad crnica del glutamato. Una de las patologas mayormente
estudiadas es la enfermedad de Alzheimer, donde existe muerte neuronal ya sea por
apoptosis o por necrosis sobre un perodo prolongado de aos y en regiones muy
especficas de la corteza cerebral. Existe muerte celular en neuronas glutamatrgicas de la
corteza frontal, temporal y parietal y se ha propuesto que un exceso en el glutamato
endgeno es la causa. Esto podra ocurrir si los transportadores dependientes de energa
carecieran de suficiente ATP o si la protena es daada por el estrs oxidativo. En ambos
casos se llegara a una hiperestimulacin por la acumulacin de glutamato en el espacio
sinptico, con la consiguiente excitotoxicidad descrita antes(3).
Los receptores de glutamato estn implicados adems en la llamada sinaptognesis durante
las fases de crecimiento. Se ha demostrado que los conos de la mdula espinal
de Xenopus cambian de direccin y se mueven hacia un gradiente de mayor concentracin
de glutamato. Esto formara parte de la fisiopatologa de la epilepsia, donde un trastorno en
la organizacin durante el crecimiento, con la formacin de sinapsis anormales propicia la
aparicin de focos epilpticos(7,28).
Implicaciones teraputicas
En vista de la amplia participacin del glutamato en la neurotransmisin as como en el
desarrollo de varias patologas, se han intentado varias drogas, principalmente antagonistas
ionotrpicos, con un xito relativo. Esto se debe a que el antagonismo de los receptores
ionotrpicos de glutamato, concretamente el NMDA, tiene un nmero de efectos adversos
sobre el SNC, incluyendo alucinaciones, incremento en la presin arterial, y a altas dosis,
catatonia y anestesia. Estos efectos colaterales basados en el mecanismo de accin de los
receptores han limitado las dosis de estos agentes utilizados en clnica. Adems de esto, la
dificultad de conducir estudios clnicos en enfermedades con resultados tan variables como
los accidentes cerebro vasculares o enfermedades crnicas como el Alzheimer es
considerable(26). An as, durante los ltimos aos se han visto resultados prometedores en
cuanto a dolor, depresin y Parkinson, que se describen a continuacin, (ver Tabla 3).
Tabla 3
Agonistas y antagonistas de los receptores ionotrpicos de glutamato
NMDA
AMPA
KAINATO
Agonistas
Glutamato,
L-Aspartate,
L-glutamato,
Glicina.
Glutamato,
Kainato,
Derivados
carboxilos: (RS)2-amino-3-(3carboxy-5-metil4-isoxazolyl)cido propinico,
Derivados
feniles: (S)2amino-3-hidroxi5 fenil-4
isoxazolyl- cido
propinico, 5fluwillardiine a
nivel del
hipocampo,
cido domoico1,
N-methylaminoL-alanino2, (S) 5iodowillardiine3
Antagonista
s
competitivo
s
Quinoxalinedionas
halogenadas, Derivados
del cido
quinurenico4(NR1),
Derivados del fsforo:
aa AP5 y AP72(NR1),
Derivados de
ftalazinadiona.3(NR1),
Derivados de
benzazepinadiona.7(NR
1), (CGP61594)
Derivado del cido:
diclorotetrahidroquinolona-2carboxlico (NR2B).
Quinoxalinediona
s, Quinoxalinas,
LY294486
(GluR5), ATPO
fosforo-isoxazol
(GluR1).
Quinoxalinediona
s, Quinoxalinas,
LY293558
(GluR5),
LY294486
(GluR5)
Antagonista
s
no
competitivo
s
Ifenprodilo (NR2B)
(feniletanolamida),
Protones (Zn2+, Mg2+),
Eliprodil9, haloperidol9,
CP101,606.10, Ro25698110, Ro8-4304210,
Altas dosis de Etanol
(NR2A, NR2B),
Tricloroetanol
(concentraciones
anestsicas), Pptido de
dinorfina Dyn A (1-13),
Dyn A (1-17), DynA (132) (NR2A), Toxinas
del caracol marino
2,3
GIKI 53655
benzodiacepinas, (LY300168)
1,4
Ciclotiazida
benzodiacepinas,
GIKI 53655
(LY300168).
competitivo dextrometorfan,
s
dextrorfan, amantadina,
memantina, metabolito
derivado de la
desglicina, Fenciclidina
(MK-801), 9aminoacrididina.
Agonista potentes en los flagelados.
Agonista potente en los cycad seeds.
3
Ms potente para Kainato que para AMPA.
4
Agonista parcial.
5,6,7,8
Antagonista competitivo de la glicina.
9
Bloqueo no selectivo. Bloquea receptores de serotonina y canales de calcio.
10
Derivados del Ifenprodil.
1
2
Dolor
El dolor crnico no es una versin prolongada del dolor agudo. Ante seales que se generan
repetidamente las vas nerviosas presentan cambios fsico-qumicos que las hacen
hipersensibles a las seales de dolor y resistentes al impulso antinociceptivo. En un sentido
real las seales se fijan en la mdula espinal como una memoria de dolor. Se produce
hipersensibilidad en la mdula espinal. La activacin sostenida de los receptores AMPA
siempre expuestos en terminales nerviosas aferentes agota los iones Mg2+, los cuales actan
como frenos en los canales transmembrana de Na+ y Ca2+ en el complejo receptorial
NMDA. Se produce como consecuencia una activacin de las neuronas espinales con
menor estmulo perifrico (menos glutamato produce mayor estimulacin). El mecanismo
encefalinrgico antinociceptivo no es capaz de contrarrestar este efecto. Asimismo, las
endorfinas y otros neurotransmisores inhibitorios tampoco pueden mantenerse con la
demanda y pierden efectividad. En el dolor crnico se establecen los siguientes cambios:
1. La constante actividad de los receptores NMDA ocasiona que las clulas nerviosas
generen nuevas terminaciones conectivas. Ocurre una remodelacin neuronal que da
nuevas dimensiones a nuevas sensaciones; conse-cuentemente el componente emocional
del dolor aumenta.
2. Existen evidencias de que los receptores NMDA activados pueden estimular mecanismos
apoptticos normales, lo que sugiere que el dolor crnico es un proceso destructivo que
requiere tratamiento a tiempo para limitar los daos que produce, tanto en la mdula espinal
como en la periferia (para una revisin detallada, ref. 29 y 30).
En experimentos con voluntarios sanos, los antagonistas de NMDA, ketamina y
dextrometorfan, disminuyen la intensidad del dolor tras estimulacin elctrica o qumica.
En un reciente estudio publicado en Cephalalgia(31), se demostr en humanos, la
implicacin de eventos mediados por el GMPc y el xido ntrico en el desarrollo de cefalea
crnica diaria a travs del estudio del LCR de estos pacientes. Actualmente, se utilizan
antagonistas de NMDA (como memantine, amantadine y ketamina) para tratar dolor en
pacientes, que no responden al tratamiento convencional, como los opioides con resultados
variables.
El in metlico Mg2+, que tambin bloquea al canal NMDA ha sido examinado
clnicamente con pobres resultados. Por ejemplo la anestesia suplementada con
Mg2+ durante histerectoma abdominal o Mg2+ previo a la ciruga, no tuvo efectos
beneficiosos. De hecho, se observ que algunos de los pacientes experimentaron
hiperalgesia(29).
Convulsiones y epilepsia
Durante la pasada dcada, se aprobaron ocho nuevas drogas para el tratamiento de la
epilepsia en los Estados Unidos(32), de las cuales dos son antagonistas de receptores
glutamatrgicos, ellas son el felbamate y el topimarato. El primero, adems de ser un
antagonista NMDA, bloquea canales de Na+ y Ca2+. Este ha demostrado tener una eficacia
del 30% en disminuir las crisis convulsivas. Posee como efectos adversos comnmente
documentados, trastornos gastrointestinales, anorexia e insomnio, pero lo ms grave es el
desarrollo de anemia aplsica en 1 de cada 8000 exposiciones(33).
Por otra parte el topimarato, se ha aprobado por la FDA como tratamiento adyuvante en
adultos y nios de ms de 2 aos con convulsiones parciales, primarias generalizadas y
convulsiones asociadas con el sndrome de Lennox-Gastaut. Las tasas de respuesta al
medicamento varan entre 35 a 48% con dosis diarias entre 300 a 800 mg. Las reacciones
adversas ms frecuentes incluyen: ataxia, disminucin en la concentracin, mareos y fatiga
ms frecuentemente en aquellos pacientes con dosis superiores a 600 mg/da o aquellos que
sufrieron una titulacin rpida a dosis de mantenimiento en 3 a 4 semanas(32).
Enfermedad de Parkinson
Estudios experimentales con animales han sugerido que la neurotransmisin mediada por
los receptores NMDA pueda ofrecer una estrategia alterna para el tratamiento de
parkinsonismo(34). Entre ellos se encuentra la budipina, dextrometorfan, memantine y
amantadine, que son antagonistas no competitivos de los receptores NMDA y tienen efectos
antiparkinsonianos en humanos, en especial cuando se administran con medicacin
dopaminrgica convencional. El problema principal es la aparicin de efectos adversos,
siendo la ms comn ataxia, sedacin y limitacin cognitiva(34).
Enfermedad de Alzheimer
En un estudio realizado recientemente (2004)(35), con la utilizacin de memantine 20 mg/da
en 404 pacientes con enfermedad de Alzheimer se demostr la mejora de 55% en la
sintomatologa de los mismos, siendo esta dosis segura y bien tolerada, con slo 7,4% de
interrupcin del tratamiento por efectos adversos. Esta misma dosis ha sido revisada
extensamente en otros trabajos(36) y se ha comprobado una mejora notable en la reduccin
del deterioro cognitivo a las 28 semanas de tratamiento.
Depresin
Riluzole, afecta el sistema glutamatrgico reduciendo la liberacin de glutamato, y ha
probado ser de utilidad en el tratamiento de depresin refractaria al tratamiento
convencional, con una tasa del 31% de mejora(37).
Alcoholismo adiccin
Existen mecanismos glutamatrgicos que actan paralelos a los de la dopamina en lo que
significa el desarrollo de adiccin, por drogas o alcohol, a travs de mecanismos de
recompensa(38,39). El acamprosato, un antagonista de los receptores NMDA, puede reducir
las tasas de reincidencia en alcohlicos(40).
Accidente cerebro vascular (ACV)
Se ha descrito desde el desarrollo de la tomografa axial computarizada, que en los ACV
hemorrgicos se forma un rea de hiperperfusin alrededor del hematoma que continua
causando muerte celular. Se ha sugerido que la aparicin de esta rea es debido a la
presencia de acidosis metablica. En un trabajo muy reciente(41) se plante que este hecho
tena relacin directa con el glutamato, puesto que se incrementa debido al dao celular y al
no haber recantacin por los astrocitos, lo cual podra producir excitotoxicidad.
Conclusin
Existe amplia evidencia que el glutamato tiene un rol ms importante an del que se le
implica, con innumerables aplicaciones teraputicas posibles, en patologas comunes y en
otras que son de tratamiento muy complejo. Queda por ver si se podrn desarrollar agentes
que no presenten reacciones adversas tan severas o que por lo menos sean tolerables. An
hay mucho que esperar del glutamato.
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