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01-Edito_308.

qxd:Gab edito 25/02/10 12:23 Page 1

DITO
Lhomme a toujours t fascin par limage. Pas seulement la sienne,
celle des autres et du monde qui lentoure. Au symbolisme naf de
lart rupestre ont succd les reprsentations antiques des esthtiques
grco-romaines et gyptiennes, puis les premires planches anato-
miques, dont celles de Lonard de Vinci et son fameux homme de
Vitruve, datant de la fin du XVe sicle de notre re.

Un sicle plus tard, en 1595, un ingnieux hollandais fabriquant de len-


K. MATHO/INSTITUT DE LA VISION

tilles, Zacharias Janssen, construisit le premier microscope qui, aprs


quelques amliorations, devait permettre au Britannique Robert Hooke
de dcouvrir la cellule, en 1665. Le XVIIe sicle fut un tournant dans la
perception du monde, marquant louverture dune premire fentre sur
linfiniment petit, prcde de peu par celle sur linfiniment grand, avec
linvention du tlescope par un religieux franais, Marin Marsenne.

Synapses gantes vues De cette rvolution naquit la biologie moderne , accompagne du boule-
en coloration Brainbow
(voir p. 26) versement de nombreux dogmes relatifs aux pathologies, la reproduction
ou simplement au fonctionnement des organismes des diffrents rgnes. La dis-
cipline naura ds lors de cesse que de se complexifier, de se ramifier en autant
de spcialits que dchelles de taille approches, au gr des innovations techno-
logiques de visualisation du vivant.

Lobservation du monde intrieur restait cependant encore un jardin rserv aux


initis, aux scientifiques. lexception des lames histologiques colores, le quidam
navait, au mieux, droit qu des croquis, des dessins, fidles certes mais qui ntait
quune reprsentation de la ralit biologique. Celle-ci apparat finalement au grand
jour avec les possibilits offertes, au XXe sicle, dabord par la photographie, radio-
logique notamment, puis par les systmes dimagerie dynamique (film, chographie,
Doppler) et tridimensionnelle (scanner et IRM), enfin par des microscopes de plus
en plus puissants (lectronique, confocal, force atomique).

Mais il manquait encore une touche colore pour distinguer les tissus, les cellules
et mieux encore les protines qui composent ces dernires. La fluorescence, dcou-
verte la fin du XIXe sicle par le physicien franais Georges Sagnac, et son
adaptation la microscopie par lAutrichien Carl Reichert au dbut du XXe sicle,
est ce jour la technique la plus utilise pour y parvenir. Ses couleurs vives font du
vivant une vritable uvre dart, une reprsentation aussi spectaculaire aujourdhui
que pouvait ltre pour les premiers hommes le monde quils dessinaient. G

Safi Douhi
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BIOFUTUR 308 MARS 2010 1


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S o m m a i r e
N 308 M A R S 2 0 1 0

C. MATRE/INRA

DITORIAL
01
05 BIOACTUALIT
Rvision des lois de biothique : aucun grand bouleversement en vue. S. Franrenet
Polmiques autour des banques prives de sang placentaire. S. Franrenet
La recherche biomdicale amricaine vacille. P. Deroin

08 BIOVNEMENT
Biotrace tourne son regard vers le Sud. A. Aurias

08 10 BIORECHERCHE
Un interrupteur neurones lumineux ! A. Aurias
Une piste verte pour combattre malaria et cholra. A. Aurias
Le silence des rtrovirus endognes expliqu. A. Guiguen
Des ribosomes volus traduisent des quadruplets. S. Douhi
Des nanoteignes pour rparer les vaisseaux endommags. L. Cavicchioli
La bactrie qui revenait du froid. S. Douhi
Comprendre et amliorer la production dhydrogne par des algues. A. Aurias
Amphibiens dans la brume A. Guiguen

12
20 BIOENTREPRISE
Le Camelidae est-il lavenir de limmunothrapie ? A. Aurias
In Cell Art et Sanofi-Pasteur, plus que jamais partenaires. S. Ayrault
Biovista Inc et la FDA collaborent une initiative de scurisation de la mdication. G. Andujar
Dception pour un traitement anti-VIH de Merck. P. Deroin
L2D : acclrer le passage de la paillasse la clinique. S. Douhi
Des tubes dans ton iPhone. A. Aurias

18

25 Imagerie de fluorescence
Brainbow : un kalidoscope molculaire pour visualiser les neurones.
S. Fouquet, K. Matho, K. Loulier, E. Bauer, J. Livet
La fluorescence en chirurgie : une application clinique
de limagerie molculaire. P. Rizo, J.-M. Dinten, I. Texier
Vers de nouveaux nanomarqueurs fluorescents pour limagerie biomdicale.
T. Pons, B. Dubertret
34 La fluorescence chlorophyllienne au service des productions vgtales.
M. Eyletters, D. Ooms, M.-F. Destain

BIOLOGIE MARINE. C. Leblanc, P. Potin


49 Lair iod du bord de mer : de la dfense des algues la formation des nuages

ENTRETIEN. Propos recueillis et traduits par S. Souhi


49 52 Singapour, moteur hybride de la recherche biomdicale asiatique

BIOFORMATION. A. Aurias
57 Grenoble restructure son mastre de management en biotechnologies

59 QUELQUES PAGES

60 AGENDA. D. Vasserot

57

BIOFUTUR 308 MARS 2010 3


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284 - Janvier 2008 - Champignons et bactries, 291 - Septembre 2008 - Toxicologie nuclaire.
les secrets de leur vie commune De la molcule aux cosystmes
Rvision de la loi de biothique, Des singes clons, Forum Entretien avec Arnold Migus, TGF- et mlanome cutan, Droit
entreprises-doctorants, Scurisation des produits sanguins, environnemental, Invitrogen, Noyau cellulaire en 3D, Cancer de
Dcryptage du gnome du tilapia, Immunit des insectes, Mortalit la prostate, Homo antecessor, Nacre et biominralisation,
des abeilles aux tats-Unis, Biotechs en Inde Mtagnomique marine, R&D franaise en dclin

285 - Fvrier 2008 - Biodiversit des villes, 292 - Octobre 2008 - Srums antivenimeux
une proccupation nouvelle (+ supplment Bioterritoires 2008)
OGM et agriculture biologique, La mini-camra POCI, Ouverture Le mdaill dor du CNRS, Gnomique personnelle,
de lInstitut de recherche en biothrapie, Collaboration Hybrigenics- Photosynthse artificielle, Symposium bioproduction,
lOral, Mlanome, Imagerie optique, Biotechs en Eure-et-Loir, Rsistance au VIH, Police criminelle et empreintes
Brevetabilit des souris transgniques gntiques, Sclrose latrale amyotrophique, Cours de
Gnie gntique pour politiciens, cosystmes dentaires
286 - Mars 2008 - Le langage cach des phromones
Projet de loi OGM , 120 ans de lInstitut Pasteur, Maladie 293 - Novembre 2008 - Paludisme :
dAlzheimer, Bilan 2007 des nouveaux mdicaments, dossier non class
Nanoparticules et sant, Stockage du carbone dans les sols, Thrapie laser crne ferm , Poisson gras et
cole suprieure dingnieurs de Luminy dgnrescence maculaire, Opportunits de financement
pour la recherche et l'innovation, LipidomicNet, XIIIe
287 - Avril 2008 - Les biotechs l'heure du lapin congrs mondial de leau, Pfizer, volution du pouce
Une arche de No au Spitzberg, 582 gnes de la diversit humaine, opposable, REACH et industrie cosmtique, Concentric
Tyrosines kinases et hmopathies, Un nouveau plan Alzheimer, Medical, Criquets OGM, Projet Eden,
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de brevets 294 - Dcembre 2008 - Du raisin au vin :
obtenir et conserver la qualit
288 - Mai 2008 - Ingnierie des protines Attractivit des carrires universitaires,
Projet de loi OGM , Sexualit et bactries, Les biocarburants valuation de lInserm, Microsoft et
remis en question, LEurope et les fondations de recherche, Une imagerie mdicale, Modle pour
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289 - Juin 2008 - Les rouages de l'valuation de la
recherche
cosse, Drpanocytose... les sommaires dtaills sur
MetaHIT et lanalyse du mtagnome humain, Traiter des
leucmies larsenic, Lutte antimoustique et double-rsistance, www.biofutur.com
Syndrome mtabolique, Gnomes de protozoaires,
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290 - Juillet-Aot 2008 - Ethnopharmacologie. Des


savoirs traditionnels aux mdicaments de demain
Nouvelle piste contre le VIH, Opration Campus, Embryons
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Bio actualit RECHERCHE BIOMDICALE

Rvision des lois de biothique :


aucun grand bouleversement en vue
(1) Loi n 2004-800
Au fil de 561 pages, le rapport de la mission transfert dembryon post mortem. Le rapport ouvre du 6 aot 2004 relative
dinformation pour la rvision des lois de cependant une brche en proposant que la femme la biothique,
biothique prsente 95 propositions qui puisse y recourir titre exceptionnel, lorsque le www.legifrance.gouv.fr/
naugurent aucun grand chamboulement projet parental a t engag mais a t interrompu affichTexte.do?cidTexte=
JORFTEXT000000441469
lgislatif. par le dcs du conjoint . Fort de cet esprit dou- (2) www.assemblee-nationale.
verture, la notion de don crois permettant un fr/13/rap-info/i2235.asp

C
onformment son article 40, la loi de bio- change dorgane compatible entre deux familles (3) Avis n107 sur les
thique (1) aurait d tre rvise lan pass. sous condition danonymat est introduite. Du ct problmes thiques lis aux
diagnostics antnatals :
Accusant un lger retard, elle sera bientt de lassistance mdicale la procration, le dput
le DPN et le DPI,
prsente au Parlement, qui lvaluera laune Leonetti souhaite assouplir ses conditions daccs 15 octobre 2009
du rapport de la mission dinformation charge de (ne plus exiger deux ans de vie commune pour les
prparer la discussion. Rendu public le 20 janvier (2), couples pacss, qui doivent toujours tre forms *1 Une partie des membres
de la mission sest dclare
ce document prsente 95 propositions qui, si elles dun homme et dune femme*1) mais recentrer son
favorable laccs des femmes
laissent entrevoir quelques modifications notables, recours en priorit sur la rsolution dun problme clibataires rencontrant des
nannoncent aucun grand bouleversement. Pour dordre mdical . Le rapport suggre galement, problmes de fertilit lAMP.
preuve, son rapporteur, Jean Leonetti, prconise de parmi les nombreux autres thmes abords, *2 Certains membres de
maintenir linterdiction de la gestation pour autrui, dadjoindre le dpistage de la trisomie 21*2 au la mission ont exprim leurs
rserves sur lopportunit
de mme que celle sur la recherche embryonnaire, diagnostic primplantatoire, conformment lavis
rendu par le CCNE*3 en octobre 2009 (3). G
de ce dpistage.
toujours autorise titre drogatoire mais sans *3 Comit consultatif national
limite cinq ans comme cest le cas prsent, et du Sandra Franrenet dthique

CELLULES SOUCHES

Polmiques autour des banques prives


AGENCE DE LA BIOMDECINE

de sang placentaire
Considr comme un dchet opratoire, le cordon rfrent thrapie cellulaire et greffe de moelle osseuse
B. RAJAU/

ombilical pourrait bientt valoir de lor. La raison : lAgence de la biomdecine : Seule la greffe allo-
une proposition de loi visant autoriser gnique peut agir efficacement car elle suppose de
limplantation de banques prives de sang transplanter le systme immunitaire dun donneur
placentaire. Soutenu par certains scientifiques, sain. Les lymphocytes du donneur vont agir dans lor- Les critres de slection
ce texte a provoqu de vives ractions dans ganisme du receveur comme une immunothrapie et appliqus en France
le milieu mdical. Face la polmique, lAgence aller dtruire, notamment, les cellules malades. Ce font que seuls 30 % des
de la biomdecine cherche clarifier la situation. processus ne peut en revanche pas se produire quand cordons sont conservs.
on utilise les seules cellules du patient puisquil ny a

S
i la greffe allognique de sang de cordon greffe fai- pas raction immunitaire.
sant appel un donneur qui nest pas le patient , Plus grave encore, le greffon autologue, dans les cas
na plus faire ses preuves, la greffe autologue de cancers du sang, aurait pour inconvnient de
dans laquelle le donneur est le patient ne rinoculer au patient des cellules malades. Il est en
repose sur aucun fondement scientifique , martle effet tabli que nombre de leucmies de lenfant sont
lAgence de la biomdecine en raction la rcente prsentes ds la naissance. Dernire ombre au tableau :
proposition de loi du dput Damien Meslot. Soutenu la qualit des greffons. Ces derniers contenant sou-
par certains scientifiques, ce texte propose dautoriser vent peu de cellules, il faut parfois deux cordons pour
limplantation de banques prives de sang placentaire soigner un malade, or personne ne nat ainsi La
en France. Lobjectif : permettre aux parents de conser- France a donc pris le parti de ne stocker que les
ver, via un tablissement but lucratif, le cordon de greffons rpondant des critres drastiques*, atti- * Volume suprieur 70 mL
leur enfant au cas o il dvelopperait une hmopathie tude qui la place au 2e rang mondial pour le ratio et plus de 2.106 cellules
maligne ou une maladie hrditaire et quil aurait units cdes/units stockes (1). Lavenir est aux souches au total avant
conservation
besoin dun greffon compatible pour se soigner. banques publiques , conclut Catherine Faucher, qui (1) www.senat.fr/noticerap/
Inutile voire dangereux , rtorquent les contra- annonce que trois nouvelles structures devraient ouvrir 2007/lc187-notice.html
dicteurs, parmi lesquels Catherine Faucher, mdecin courant 2010, ce qui portera le nombre total
greffeur linstitut Paoli-Calmette de Marseille et dtablissements huit. G S. F.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 5


05-07_bioactus_308 25/02/10 17:46 Page 6

Bioactualit

La recherche biomdicale amricaine vacille


Luniversit de Rochester publie une analyse
pessimiste de ltat de la recherche biomdicale
TATS-UNIS

pas. Depuis, le budget des NIH pitine, bien que


Barack Obama ait indiqu quil souhaitait une
(
amricaine qui serait en passe de devenir relance et la crise financire a contraint lindus-
un colosse aux pieds dargile. trie devenir frugale. Ds 2007 et 2008, les
chercheurs avaient commenc tirer la sonnette

S
i les tats-Unis sont devenus le moteur dalarme, sans grand rsultat. Des mandarins
mondial de la recherche biomdicale, cest comme Ray Gibbons, cardiologue la Mayo Clinic
avant tout grce leur dcision de doubler et ex-directeur de lAssociation amricaine du cur,
le budget des NIH entre 1994 et 2003, ini- avertissaient des dangers de geler le financement de
tiative laquelle, le secteur priv avait embot le la recherche cardiovasculaire. Les jeunes chercheurs,
de leur ct, montaient au crneau pour expliquer
En 2008, linvestissement en R&D biomdicale des NIH et de lindustrie amricaine a baiss que leurs fonds se tarissent (un quart seulement de
(en dollars constants de 2008) et ce, avant mme la tempte conomique qui a envenim la situation. leurs projets sont accepts, en baisse sensible), que
les montants des bourses baissent inexorablement
et que les NIH encouragent dsormais les recherches
peu risques, aux rsultats peu prs garantis et
donc souvent banals.
Le rapport de luniversit de Rochester (1), dans
ltat de New York, confirme le problme : aprs
un ralentissement du financement depuis 2003
(3,4 % de croissance par an contre 7,8 % aupa-
ravant), les fonds pour la R&D biomdicale ont
baiss en 2008, avant mme la baisse des
marchs. Par ailleurs, la productivit de
la recherche, mesure en homologations de
nouveaux mdicaments ou appareils mdicaux
innovants, est galement en dclin. Cest donc
tout le secteur qui doit apprendre vivre avec des
moyens plus modestes. G
DR

Philippe Deroin

( En bref
34 projets franais slectionns par lERC
LEuropean Research Council, lagence europenne de
la recherche, a annonc les rsultats dfinitifs de
lappel projets Chercheurs confirms 2 2010 :
236 acteurs confirms de la recherche et leur
Prsidence de la Rpublique. Cest le Premier
ministre, Franois Fillon, qui la annonc lui-mme
le 15 janvier. Institution ne de la loi de pro-
gramme pour la recherche de 2006, le HCST est
charg de conseiller le gouvernement sur les orien-
projet ont t slectionns, dont 90 dans les sciences tations stratgiques de la recherche franaise et
de la vie. Pour leur part, les chercheurs franais ont de contribuer la rnovation de son systme. Si
vu 34 de leurs projets slectionns, dont 15 en ses prrogatives restent les mmes, son installa-
sciences de la vie. tion auprs du Premier ministre devrait mettre en
Parmi eux, Genevive Almouzni-Pettinotti, de valeur sa vocation interministrielle. G
lInstitut Curie, et son projet Epigenetic challenges
in centromere inheritance during the cell cycle, Alain LAssociation pour la recherche sur le cancer
Fischer, de lInserm, pour son projet Primary immu- (ARC) a lanc, le 4 fvrier, loccasion de la
nodeficiency diseases as models for the study of the Journe mondiale contre le cancer, la plate-forme
immune system, ou encore tienne Koechlin, de web LARC vous connecte aux chercheurs .
lInserm galement, pour son projet Decision- Pendant deux mois, le grand public pourra ainsi
making and prefrontal executive function. Les fonds poser des questions des mdecins et des cher-
allous chaque projet slectionn se montent cheurs spcialistes en oncologie, notamment sur
3,5 M pour une dure de cinq ans, soit un inves- la prvention et le dpistage, les cancers du sein,
tissement pour lensemble des projets de 515 M. G de la prostate et du foie, les cancers de lenfant et
ceux dorigine virale ou bactrienne.
Le Haut conseil de la science et de la technologie
(HCST) sera dsormais plac auprs du Premier
Pour poser des questions et lire les rponses,
rendez-vous sur le web ladresse :
(
ministre, alors quil dpendait jusque-l de la www.questions-chercheurs.com G

6 BIOFUTUR 308 MARS 2010


05-07_bioactus_308 25/02/10 17:46 Page 7

( En bref
Un centre allemand consacr
aux maladies rares ou orphelines
Le 22 janvier 2010, le premier centre de ce type a
ouvert ses portes Tbingen, au sud de Stuttgart :
le Centre de soins et de recherche ZSE-Tnbingen
134 M pour lutter contre les algues vertes
Attendu la fin de lanne 2009, le plan de lutte
contre les algues vertes en Bretagne a finalement t
dvoil le 5 fvrier Rennes, par Bruno Le Maire,
ministre de lAgriculture, et Chantal Jouanno, secr-
aura pour mission la prise en charge interdisciplinaire taire dtat lcologie. Dun budget de 134 M
des patients, en termes de diagnostic et de traitement, sur cinq ans, le plan comprend trois volets : lam-
et la recherche de nouvelles thrapies. Il devrait ainsi lioration des connaissances et la gestion des risques,
notamment permettre de renforcer les interactions les actions curatives, et la rduction des flux dazote
entre recherches fondamentale et applique. Le centre vers les ctes. Un groupement de recherche, consti-
travaillera en troite collaboration avec les associa- tu de lIfremer, lInra, le Cemagref, le CNRS et le
tions de patients et les socits de spcialistes et BRGM, travaillera sur les causes de la prolifration.
proposera des formations spcialises pour tudiants, Des units de mthanisation valorisant le surplus
personnel de soins et mdecins. G dulves devraient tre construites dici 2012, la
Bretagne ne disposant actuellement que dun seul
Lutte contre lobsit : la fin de la sibutramine site. Par ailleurs, le gouvernement a lanc un appel
LAfssaps a annonc en janvier la suspension de projets visant rduire les flux de nitrates, avec
lautorisation de mise sur le march (AMM) du pour objectif une baisse de 30 40 % dici 2015.
Sibutral, un mdicament destin lutter contre La phase exprimentale, pour la priode 2010-2011,
lobsit. Commercialis en France depuis 2001 par concerne les deux baies les plus problmatiques,
le laboratoire amricain Abbott, ce produit contient celles de Lannion et de Saint-Brieuc. Les mesures
de la sibutramine, molcule qui inhibe la recapture seront ensuite tendues six autres baies. Des sur-
de srotonine et de noradrnaline, favorisant ainsi faces qui englobent au total 3 500 exploitations
la sensation de satit. Les effets cardiovasculaires agricoles, 120 000 ha de surfaces agricoles utiles et
indsirables de ce principe actif sont connus depuis 240 000 habitants. G
2002, mais les rsultats de ltude SCOUT
(Sibutramine Cardiovasculaire OUTcomes trial), LAquitaine passe au vert
ralise la demande de lAgence europenne du Cest Lacq, rpute pour son gisement de gaz natu-
mdicament, ont rendu dfavorable la balance rel, que la Rgion Sud-Ouest a inaugur, les 11 et
bnfice-risque du mdicament. SCOUT a en 22 janvier, la premire installation franaise de cap-
effet montr que la sibutramine est non seulement tage de CO2, dploye par Total, et un pilote de
associe un risque lev de complications cardio- transformation de biomasse. Issu du projet de
vasculaires, mais que la perte de poids qui lui recherche Prebiom (Prtraitement de la biomasse)
incombe est modeste et se maintient rarement aprs qui tudie, depuis 2008, la faisabilit dune filire
larrt du traitement. Des observations qui ont de valorisation nergtique de la biomasse ligno-
conduit le Comit des mdicaments usage humain cellulosique, ce dernier, pour linstant simple pilote
recommander la Commission europenne la de laboratoire qui traite 2 kg/h, servira de base
suspension des AMM de lensemble des spcialits une future version industrielle qui devrait voir le
contenant cette molcule. G jour dici trois ans, avec un rendement dau moins
300 kg/h. Bas sur lutilisation de rsidus forestiers
Rduire limpact de llevage et agricoles, torrfis (schage 250 C) pour en
sur le rchauffement du climat faciliter le broyage, il produira un intermdiaire
LOrganisation mondiale de la sant animale (OIE, solide, trs nergtique, utilisable comme combus-
ex-Office international des pizooties) se penche tible de cognration (chauffage et lectricit) et
sur limpact de llevage sur le rchauffement dans la production de biocarburants. Dot dun
climatique. Dforestation, missions de mthane budget de 1,27 M sur trois ans, Prebiom, qui est
par les ruminants, llevage est souvent montr pilot par lInstitut franais du ptrole, sest consti-
du doigt en matire de rejet de gaz effet de serre tu en consortium regroupant organismes de
dans latmosphre. Un problme dautant plus recherche publics et socits prives. G
important que les projections tablent sur une forte
augmentation de la consommation de viande, de Le dcryptage du gnome du cafier dmarre
lait et dufs dans les pays mergents : la demande Le squenage des 700 Mpb du gnome du cafier
mondiale en protines pourrait crotre de 50 % dici par les quipes du Cirad et de lIRD a dbut au
2020. Pour y rpondre, il faudra donc renforcer Genoscope dvry. Les premiers rsultats sont
le secteur de llevage. attendus dans deux ans, lobjectif tant dappor-
LOIE entend fournir un point de vue objectif ter aux producteurs des varits mieux adaptes
sur la question et prendre aussi en compte les effets aux contraintes environnementales et aux condi-
bnfiques de llevage, comme le stockage du tions de cultures mais aussi damliorer les
carbone dans les prairies. Les experts chargs dtu- performances des cafiers en termes de produc-
dier limpact de llevage sur le climat recenseront tion, de rsistance aux maladies et de qualit du
aussi les solutions qui existent en laboratoire et qui caf. Lespce dont le gnome est pass au crible
( pourraient tre mises en uvre lchelle industrielle.
Une premire runion est prvue en mars pour une
nest autre que Coffea canephora, le fameux
Robusta, la structure gntique moins complexe
(
publication des travaux dans le courant de lt. G que celle des autres espces. G

BIOFUTUR 308 MARS 2010 7


08-09_bioeve_308 26/02/10 11:56 Page 8

Bio vnement MONTPELLIER


(
Biotrace tourne son regard vers le Sud
Pour sa cinquime dition, le congrs sest insist dans son expos sur les bonnes conditions
pench sur la problmatique du transfert dun transfert en sant. Forte de son exprience en
des biotechnologies des pays dvelopps ceux Algrie et en Afrique subsaharienne, mais galement
en dveloppement. Manque de moyens et de de ses annes denseignement en Inde, elle a point
formation, instabilit des pays receveurs, mais la ncessit de tenir compte des infrastructures dj
aussi espoir des programmes qui ont russi, prsentes sur place, de former les personnels luti-
les retours des acteurs de terrain ont clair lisation et la maintenance du matriel adquat.
les diffrentes facettes de la thmatique. Ces proccupations se sont retrouves chez les
diffrents intervenants, parlant tous de laboratoires

N
(1) Aurias A (2009) ous vous en avions dj parl lanne dernire (1), extrmement bien quips, mais o tous les appa-
Biofutur 297, 25 les 2 et 3 fvrier derniers se sont tenues les jour- reils restaient sous housse faute de personnel form
(2) Soleille C (2008)
Biofutur 288, 56-8
nes Biotrace pour biologie et traabilit. pour les faire fonctionner, et de limportance de
(3) Rapport sur le secteur Ce congrs, organis par lassociation du mme mettre au point et de transfrer des protocoles qui
biotech dans les nouveaux nom qui runit les lves du master 2 BBB (2) de soient compatibles avec les contraintes des milieux
pays europens et pays luniversit Montpellier 2, est loccasion pour eux de o ils doivent tre utiliss : courant lectrique
candidats, dvelopper leurs capacits de travail en quipe, de alatoire, manque deau de qualit clinique
www.europabio.org/
positions/general/
management de projet et de rcolte de fonds. Cette
IndecsHBiotechreport.pdf anne, les tudiants se sont un peu loigns Des interventions qui rveillent les passions
* tude Ernst & Young de leurs thmatiques de base (biotraabilit, bio- Parmi les confrences, celle de Chantal Fournier-
sur la comptitivit de dtection, biodiversit) pour se tourner vers les pays Wirth, de ltablissement franais du sang, sur
lindustrie tunisienne (2007)
en dveloppement sous langle pertinent et dune grande limpact des nanotechnologies dans la miniaturi-
actualit du transfert des biotechnologies. Un souci sation des tests pour le diagnostic des agents
qui fait cho un certain nombre dtudes europennes infectieux a permis lauditoire de toucher du doigt
(3) et internationales*, et aux proccupations de Louise les diffrences existant entre pays du Nord et du
Fresco, sous-directeur gnral de la FAO, sur la rpar- Sud, la confrencire rptant quil sagit dun
tition des promesses et du potentiel de la biotechnologie autre monde . Ahidjo Ayouba, de lIRD, qui tait
entre les pays dvelopps et en dveloppement. intervenu sur les dfis du diagnostic et du suivi des
Forcment trs prsents, lIRD et le CIRAD ont pu personnes atteintes du sida, en a profit pour lan-
faire bnficier lassemble de leurs retours dexp- cer la polmique sur la notion de risque acceptable,
riences, que ce soit sur limplantation dun laboratoire pour soi-mme et pour lautre. Il a ainsi dnonc le
Ouverture du workshop de recherche sur le paludisme au Bnin, le transfert fait quun test de diagnostic de linfection au VIH
avec de gauche droite dchelle de la technique de micropropagation du pal- sensible 94 %, alors quil est cart en France,
Jean-Patrick Respaut mier huile dans les pays tropicaux ou les perspectives sera utilis en Afrique subsaharienne et que ce mme
(directeur adjoint UM II), apportes par les plantes transgniques dans les pays test aura t mis au point sur le srotype en
Christian Jay Allemand du Sud. De ces interventions, et des autres, est loccurrence le B qui sgrge dans les populations
(directeur master BBB), ressortie une constante : ne pourra tre transfr avec dveloppes mais qui nest ni le plus courant au plan
Erika Aranu-Peyrote succs que ce qui correspond des problmatiques mondial, ni surtout celui qui touche les populations
(prsidente association locales, des besoins prioritaires exprims par des pays en dveloppement.
Biotrace), Didier Tousch les acteurs de terrain. Un point sur lequel Dominique Lintervention dHammadi Ayadi, directeur du Centre
(directeur adjoint Labie (Inserm et Institut Cochin) a particulirement de biotechnologie de Sfax, en Tunisie, a fait le point
master BBB) sur les espoirs et les difficults de dveloppement dune
industrie biotechnologique puissante vus du ct des
acteurs locaux. Son pays, qui ne compte que quatre
entreprises au plan national dans ce secteur, mise sur
le dveloppement des start-up. Un retard que lhomme
attribue notamment aux lenteurs et complications de
ladministration qui finissent par dcourager les cher-
cheurs de poursuivre leurs travaux.
Riche et passionn, ce cinquime congrs Biotrace
a runi une centaine de participants, dont les ques-
tions ont fait vivre la table ronde finale sur la faon
BIOTRACE/F.P.

dont la formation peut participer ce transfert des


biotechnologies. Passionnant, il met la barre trs
haut pour ldition de lanne prochaine. Rendez-
vous les 2 et 3 fvrier 2011. G Aline Aurias

8 BIOFUTUR 308 MARS 2010


08-09_bioeve_308 26/02/10 11:56 Page 9

( En bref
3e workshop de gnomique du cancer
Le 2 fvrier, lInstitut national du cancer (INCa)
organisait, au Palais des Congrs de Paris, la troi-
sime dition de son atelier ddi la gnomique du
cancer, qui reste une des priorits du Plan cancer
Tests gntiques : promesses et drives
Tel tait le thme de la confrence organise par
SupBiotech, le 2 fvrier, qui accueillait neuf interve-
nants (essentiellement des mdecins) et quelque
35 professionnels des biotechnologies. Une matine
2009-2013. Intitul Des modifications du gnome qui sest ouverte avec les rsultats dune enqute
la physiopathologie des tumeurs, cet atelier a pr- ralise par des tudiants de lcole dexperts en bio-
sent trois exemples de recherches conjuguant technologies auprs de 46 entreprises du secteur, plutt
squenage de tumeurs, modlisation animale et orientes mdicament, mais qui ont quand mme
tudes de lignes cellulaires tumorales, qui ont per- reconnu, 90 %, que lutilisation de tests gntiques
mis de relier des anomalies au niveau des rcepteurs montera en flche dici quelques annes, avec le virage
de lactylcholine certains cancers. vers la mdecine personnalise qui sopre actuellement.
Le gnticien Jrg Tost et son quipe du Centre natio- Un virage que sont aussi prts prendre 75 % des
nal de gnotypage (CEA, vry) ont ainsi identifi individus interrogs au hasard par les tudiants.
une rgion du chromosome 15 associe aux cancers Ce nouveau visage de la mdecine fut ensuite illus-
des bronches, rgion porteuse des gnes des rcep- tr lors dune premire table ronde qui faisait le point
teurs de lactylcholine, galement impliqus dans sur les tests et biomarqueurs indispensables sa mise
la dpendance au tabac. Uwe Maskos, de lInstitut en uvre. Sensuivit une discussion houleuse avec la
Pasteur, prsentait lui les rsultats de ses tudes sur salle, un intervenant, le dirigeant dIntegragen, ayant
la modlisation murine de la fonction de ces rcep- t pris parti quant lintrt du test de dpis-
teurs dans la dpendance nicotinique. Enfin, tage de lautisme commercialis par son entreprise.
Jean-Marie Tournier (U903 Inserm) a montr que Plus calme, la seconde discussion revint sur la
lexpression de certains de ces rcepteurs dans des
tumeurs pulmonaires est associe la diffrencia-
difficult danalyse des myriades dinformations rcol-
tes. Au final, une matine qui a tenu toutes ses
(
tion tumorale et linvasion. G promesses et connu quelques drives. G

BIOFUTUR 308 MARS 2010 9


10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:33 Page 10

Bio recherche NEUROSCIENCES


(
Un interrupteur neurones lumineux !
Bas sur lutilisation de pompes protons pics de dcharge des neurones. Ceci implique lac-
photosensibles, ce dispositif permet dinhiber tivation rapide de transporteurs ou canaux
slectivement certains neurones. permettant de rtablir le gradient transmembra-
naire de protons. Un mcanisme qui garantit la

D
es neuroscientifiques du MIT ont dvelopp sret physiologique de linhibition neuronale par
un nouvel outil permettant d teindre Arch.
spcifiquement lactivit de certains neurones en Lquipe de recherche sest galement intresse au
(1) Chow BY et al. (2010) utilisant des lumires colores (1). La technique champignon Leptosphaeria maculans, chez lequel
Nature 463, 98-102 repose sur des gnes codant des pompes protons, elle a trouv la pompe Mac, sensible la lumire
par exemple Arch chez larche Halorubrum bleue. Prsentant les mmes caractristiques, ce
sodomense, et dont lactivation est dpendante de deuxime modulateur permet dimaginer des exp-
la lumire, jaune dans ce cas. Une fois ces protines riences dinhibition multicolore de populations de
exprimes par des vecteurs lentiviraux dans la mem- cellules spares. Contrairement aux traitements
brane plasmique des neurones, leur exposition mdicamenteux, la mthode dcrite par ces scien-
la bonne longueur donde va les activer, modifiant tifiques permet une modulation trs fine de
la concentration de protons intracellulaire des neu- linhibition, dans le temps et dans lespace, par
rones et inhibant ainsi leur patron de dcharge. De ciblage de la vectorisation. Applique des groupes
plus, contrairement dautres pompes dpendantes de neurones spcifiques, cette technique permettra
de la lumire, notamment chlore, Arch ne met que dexplorer en dtail le rle de certaines classes
quelques secondes pour rcuprer spontanment cellulaires particulires dans des pathologies et des
de son inactivation par la lumire et non plusieurs comportements tels que la cognition, lpilepsie...
minutes. Les scientifiques ont galement pu mettre Elle peut galement trouver des applications dans
en vidence que les diffrences de pH intracellulaire ltude des pathologies musculaires et de toute autre
entranes par lactivation de cette pompe pro- impliquant des cellules excitables. G
tons ne dpassent pas celles qui accompagnent les Aline Aurias

( En bref
Une synapse en trois dimensions
Si lon connat depuis longtemps la structure des
synapses chimiques, la fonction exacte du complexe
rseau de filaments situ dans la zone prsynaptique
est encore mal comprise. Grce la cryotomographie
Des neurones bien connects
Bien que plusieurs tudes aient dmontr la
possibilit de faire se diffrencier des cellules souches
embryonnaires (CSE) en diverses lignes de
neurones, une interrogation demeurait encore : une
lectronique, Rubn Fernndez-Busnadiego est fois greffs, ces neurones sont-ils capables de crer
parvenu raliser une reprsentation en trois dimen- des connexions axonales correctes ? Les rsultats
sions dune synapse en fonctionnement. Cette obtenus par des chercheurs de la Stanford Medical
technique de microscopie lectronique, base sur la School permettent dsormais de rpondre par
R. FERNNDEZ-BUSNADIEGO/M.-PLANCK-INST. BIOCHEMISTRY

conglation ultrarapide des chantillons trs basse laffirmative. Aprs avoir transplant dans le
temprature, permet de rvler la morphologie cerveau de souriceaux nouveau-ns des neurones
cellulaire du matriel biologique tudi car celui-ci issus de CSE, James Weimann et son quipe ont
ne subit pas de dgradation au cours du processus. montr que ceux-ci se dveloppent conformment
Le chercheur et son quipe ont ainsi pu dmon- aux attentes, vitant les rgions du cerveau dont ils
trer que les filaments situs dans la terminaison ne sont pas spcifiques. Ainsi, des cellules trans-
prsynaptique jouent un rle essentiel dans le trans- plantes dans le cortex visuel ont dvelopp des
port et la libration des neurotransmetteurs dans la axones destination du colliculus suprieur et du
fente synaptique. Ils interagissent en effet directe- pons, deux rgions crbrales impliques dans
Reprsentation tridimensionnelle
ment avec les vsicules synaptiques qui contiennent le traitement de linformation visuelle, et ont
dune synapse montrant les
ces neurotransmetteurs, les reliant la fois la vit la moelle pinire. linverse, des cellules
vsicules synaptiques (jaune),
membrane synaptique et entre elles. Suite une greffes dans le cortex moteur se sont connectes
la membrane cellulaire (violet),
stimulation, ce rseau de liens de diffrentes lon- la moelle pinire et nont pas atteint le colliculus.
les connexions entre vsicules
gueurs subit de profonds rarrangements. Une Ces rsultats, sils se vrifient chez ladulte, confir- (
(rouge), la lumire synaptique
observation qui confirme, selon les auteurs, leur meraient le fort potentiel des CSE pour le traitement
modle dexocytose. G des lsions du systme nerveux. G
(vert clair) et la densit
post-synaptique (orange).
Fernandez-Busnadiego R et al. (2010) J Cell Biol 188, 145-56 Ideguchi M et al. (2010) J Neurosci 30, 894-904

10 BIOFUTUR 308 MARS 2010


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( En bref
Droit de vie et de mort
La vie dun virus nest pas de tout repos. Elle est
faite dun subtil mlange dagressivit et de dli-
catesse. Oblig dinfecter une cellule pour survivre
et se multiplier, le virus doit, dans le mme temps,
maladies neurodgnratives rassembles sous le
terme de tauopathies. Lquipe Inserm Strodes,
neuroprotection et neurorgnration dirige par
le professeur tienne-mile Baulieu, connu pour ses
travaux sur la pilule contraceptive RU486 et la
la maintenir en vie pour assurer son cycle infectieux. DHEA, a dcouvert quune autre protine neuro-
Des chercheurs de lInstitut Pasteur et du CNRS nale, FKBP52 initialement dcrite par le mme
viennent de lever le voile sur les mcanismes mis en professeur Baulieu comme un lment rgulateur
jeu par le virus de la rage pour maintenir en vie les de rcepteurs aux hormones strodiennes , a une
neurones humains quil infecte. Ils ont identifi dans affinit particulire pour Tau, plus encore pour sa
la protine denveloppe (protine G) du virus une forme dysfonctionnelle. Les chercheurs ont ainsi
rgion cl capable dinduire la survie ou la mort des montr quune forte quantit de FKBP52 diminue,
neurones infects. Cette rgion, constitue des tout in vitro, la concentration et donc lactivit de la
derniers acides amins de la protine, contrle protine Tau. Des rsultats qui doivent maintenant
laffinit de la protine G et la nature des protines tre confirms in vivo chez des souris transgniques
du neurone avec lesquelles elle interagit. Une seule dveloppant une neurodgnrescence proche de la
mutation de cette rgion suffit modifier la nature maladie humaine.
de ses partenaires cellulaires et induire la mort des Chambraud B et al. (2010) Proc Natl Acad Sci USA 107, 2658-63
neurones infects. Au-del dune meilleure connais-
sance du virus rabique, ces travaux ouvrent la voie
des perspectives thrapeutiques via lutilisation Les ondes lectromagntiques bnfiques contre
de ce morceau cl de protine G, ou dune molcule la maladie dAlzheimer ?
de synthse drive le mimant, pour induire la sur- Et si les ondes lectromagntiques permettaient
vie ou la rgnration neuronale, ou au contraire de combattre la maladie dAlzheimer ? Cest en tout
tuer des cellules tumorales. cas ce que suggre lquipe de Gary Arendash
Prhaud C et al. (2010) Sci Signal 3, ra5 (universit de Floride du sud), sappuyant sur des
rsultats obtenus chez la souris. En effet, les cher-
cheurs ont valu chez des modles murins de la
Alzheimer : faire du neuf avec du vieux maladie les effets dune exposition de plusieurs mois
La tendance semble vraiment tre la dcouverte des ondes lectromagntiques similaires celles
de nouvelles applications de composs thra- employes en tlphonie mobile. Et les rsultats sont
peutiques anciens. Ainsi en est-il du lansoprazole surprenants : non seulement les ondes amliorent
et de lastemizole, drivs de benzimidazole, la mmoire chez les souris tmoins et malades, mais
utiliss respectivement pour le traitement des elles prviennent aussi la perte des capacits
dysfonctionnements gastro-intestinaux et comme cognitives chez les souris censes dvelopper la mala-
antihistaminique. Une quipe chilienne vient en effet die. En outre, les souris malades exposes prsentent
de publier une tude montrant que ces deux une temprature crbrale plus leve de 1 C
molcules interagissent spcifiquement avec la forme et un nombre moindre de plaques amylodes dans
pathologique de la protine Tau, responsable des leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal
agrgats neurofibrillaires retrouvs dans le cerveau (32 %).
des patients Alzheimer. Mieux encore, elles seraient Selon les chercheurs, les ondes causent une hausse
capables de traverser la barrire hmato-encphalique. de temprature dans le cerveau, lorigine dun flux
Or, jusqu prsent, il ntait pas possible de sanguin plus important et donc dune meilleure
dtecter les amas de Tau, considrs comme posi- clairance des dpts de plaques amylodes. Mme
tivement corrl avec le dficit cognitif, dans les si les rsultats sont extrapoler avec prudence chez
cerveaux des patients vivants. Coupls des radio- lhomme, les chercheurs considrent que les ondes
traceurs, ces mdicaments pourraient donc devenir lectromagntiques pourraient tre exploites en
un outil pour la dtection prcoce et le suivi de thrapie contre la maladie dAlzheimer.
lvolution de la maladie dAlzheimer par neuro- Arendash GW et al. (2010) J Alz Dis 19, 1-9
imagerie in vivo utilisant un PET scan. Selon les
auteurs, ces molcules pourraient galement contri-
buer rduire la formation des agrgats. La photophobie des migraineux lucide
Rojo LE et al. (2010) J Alzheimers Dis 19, 573-89 Un circuit emprunt par la lumire jusquau cerveau
expliquerait pourquoi certaines personnes souffrant
de migraine ressentent des douleurs exacerbes
Les deux font la paire pour contrer Alzheimer lorsquelles sont exposes la lumire. Rami
Dans les neurones, la protine Tau assure la Burstein et son quipe de la Harvard Medical School
polymrisation des microtubules et donc leur affirment que linflux nerveux partant de cellules
stabilit. Mais son accumulation dans les cellules rtiniennes disposant de photorcepteurs contenant
( nerveuses, due son hyperphosphorylation, conduit de la mlanopsine active, via le thalamus et le
la formation de fibrilles pathognes, un des signes
caractristiques de la maladie dAlzheimer (avec
cortex visuel, un groupe de neurones spcifiques
trs actif durant la migraine. G
(
lagrgation en plaque de lamylode ) et dautres Noseda R et al. (2010) Nat Neurosci 13, 239-45

BIOFUTUR 308 MARS 2010 11


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Biorecherche
VACCINS

Une piste verte pour combattre malaria et cholra


Produite dans les chloroplastes de tabac Une quipe de recherche de lUniversity of
et de laitue, une construction antignique Central Florida a cependant publi dans le Plant
provoque des ractions immunitaires contre Biotechnology Journal ce qui pourrait tre la base du
(1) Davoodi-Semiromi A. la toxine cholrique et Plasmodium falciparum premier vaccin low cost pour ces deux maladies (1).
et al. (2010) Plant Biotech J en prsentant des avantages de cot Les chercheurs se sont pour cela appuys sur de
8, 22342
de production, de stockage et dadministration. nombreux travaux antrieurs ayant dmontr la
faisabilit et lefficacit dune vaccination par voie

A
vec respectivement 100 150 000 et 1 million orale, qui mobilise limmunit systmique et muco-
de dcs, le cholra et la malaria prlvent sale. Ils ont donc mis au point une construction
chaque anne un lourd tribut dans les pays en antignique fusionnant les pitopes de la sous-unit
dveloppement. Malgr une bonne connais- B de la toxine cholrique (CTB) et les antignes
* Forme extracellulaire du sance du parasite responsable de la malaria, aucun AMA1 ou MSP1 des mrozotes* de Plasmodium
parasite au stade sanguin vaccin contre le paludisme na encore dpass la falciparum. Utilisant les chloroplastes du tabac et de
phase IIa. Quant aux vaccins contre le cholra, la laitue comme bioracteurs, ils y ont intgr les
ils ne confrent quune immunit partielle qui, constructions CTB-AMA1 et CTB-MSP1 qui ont t
de plus, disparat dans les six mois trois ans. exprimes hauteur de 13,17 % et 10,11 % de la
Sans compter leur prix, prohibitif pour une utili- quantit totale de protines solubles dans le tabac,
sation en routine dans les pays o la maladie est 7,3 % et 6,1 % dans la laitue. Extraites, les protines
endmique. de fusion ont ensuite t administres par voie orale
des souris. Ces dernires ont dvelopp une immu-
nit qui les a protges dune exposition la toxine
cholrique et a empch in vitro la pntration du
parasite P. falciparum dans leurs globules rouges.
Cette rponse immunitaire sest tendue sur plus
de 300 jours, soit, selon les auteurs, lquivalent de
50 annes humaines.
BSIP/E. RESCHKE

Les chloroplastes sont Brevet, ce procd est peu coteux la produc-


rgulirement utiliss en tion, facile dadministration et ne ncessite pas de
pharming molculaire , stockage au froid. Des caractristiques qui pour-
pour la production raient grandement faciliter sa diffusion. G
de molcules dintrt. A. A.

BIOLOGIE MOLCULAIRE

Le silence des rtrovirus endognes expliqu


La protine chef dorchestre qui permet (heterochromatin protein 1), de NuRD (un com-
de neutraliser les rtrovirus endognes de notre plexe histone-dactylase) et de bien dautres
gnome a t identifie par des chercheurs protines encore non identifies. KAP1 a donc la
suisses. facult de rendre silencieux, de faon permanente,
ces gnes dans les cellules embryonnaires. La

D
epuis des millions dannes, lADN des mam- dmonstration en a t faite chez la souris : sans
mifres est colonis par divers rtrolments, KAP1, les protines inhibitrices ne sont plus en
qui constituent actuellement plus de 40 % mesure d endormir lADN dorigine virale. Le
du gnome ! Parmi ces lments, les rtrovirus rveil de ce dernier entrane alors, en cascade,
endognes, qui occupent une part importante, ont lapparition de milliers de mutations qui condui-
d tre neutraliss par lorganisme pour que celui- sent la mort de lembryon.
ci survive. Une quipe de chercheurs de lcole Cette dcouverte pourrait avoir un impact thra-
polytechnique fdrale de Lausanne sest ainsi atta- peutique, dans la lutte contre les virus capables
che comprendre les mcanismes en jeu dans la de sendormir temporairement tels que le VIH ou
(1) Rowe H et al. (2010) dormance des rtrovirus endognes (1). le HSV (virus de lherps). Si la fausse disparition
Nature 463, 237-40 Trs tt, lors de lembryogense, ces rtrovirus sont de ces virus a pour origine un processus naturel
rendus silencieux par une mthylation des histones semblable, mais temporaire, orchestr par KAP1
et de lADN concern, protgeant ainsi lintgrit ou une autre protine matresse, une stratgie
du gnome. Les chercheurs ont mis en vidence que thrapeutique prometteuse consisterait en un rveil
ce processus repose sur une protine matresse , forc de ces virus afin de permettre leur limination
KAP1, qui rprime ces gnes grce au recrutement complte. G
de SETDB1 (une histone-mthytransfrase), de HP1 Anthony Guiguen

12 BIOFUTUR 308 MARS 2010


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BIOLOGIE SYNTHTIQUE

Des ribosomes volus


traduisent des quadruplets
Crer des protines aux proprits indites est 256 (1). Pour cela, ils ont slectionn des ribosomes (1) Neumann H et al. (2010)
aujourdhui possible grce la dcouverte dune orthogonaux*1 muts (ribo-Q1) capables de dco- Nature, doi : 10.1038/
nature08817
quipe britannique qui a russi faire passer le der des quadruplets ainsi que le codon stop ambre
cadre de lecture des ribosomes de trois quatre (UAG). Leur premier essai dincorporation dun aa *1 Ribosomes spcialiss
nuclotides, toffant ainsi le code gntique. non naturel (un driv de la phnylalanine) sest qui participent la traduction
rvl plus que concluant, le processus ayant per- en utilisant des combinaisons

D
e nombreux travaux de recherche se sont pen- mis dassembler deux rsidus. dARN inhabituelles
*2 Enzyme intervenant dans
chs sur lorigine de la traduction et de Exprience valide chez Escherichia coli, laquelle le mtabolisme nergtique
lappareillage (ARN de transfert, ribosome) les chercheurs ont intgr ribo-Q1 et des ARNt
indispensable sa ralisation, et beaucoup sont assigns deux aa non naturels (drivs de la
arrivs la conclusion quelle a probablement t phnylalanine et de la lysine), et qui sest mise
prcde par des appariements entre acides ami- produire une calmoduline*2 incorporant les deux
ns (aa) et doublets de nuclotides. Un bon dbut rsidus. Mieux : loigns, les deux aa interagissent
mais qui ne permettait la formation que dun nombre pour former une liaison bien plus forte quun pont
restreint daa partir des quatre bases de lADN disulfure. En fonction des sites dincorporation,
(42 = 16 combinaisons). Au gr de lvolution, la la conformation spatiale de la protine peut donc
synthse protique via la lecture de triplets de nuclo- tre module loisir et la stabilit confre par la
tides est apparue, portant le nombre daa 20 et liaison laisse envisager la cration de mdicaments
laissant mme de la place la redondance et des rsistants plus longtemps aux acides gastriques
codons stop (43 = 64 combinaisons). Pour certains par exemple. Une avance impressionnante qui
chercheurs, ce ntait toujours pas assez. ouvre de nouveaux horizons , a estim Craig
Jason Chin et son quipe de luniversit de Venter, chantre de la biologie synthtique outre-
Cambridge, au Royaume-Uni, viennent ainsi de faire Atlantique. G
passer le nombre de combinaisons nuclotidiques Safi Douhi

NANOTECHNOLOGIES

Des nanoteignes pour rparer


les vaisseaux endommags
Des chercheurs du MIT et de la Harvard Medical contiennent un cur de polymre hydro-
School ont mis au point des nanostructures aux phobe constitu dacide polylactique (PLA).
proprits prometteuses. Gros plan sur des Ce cur est entour dune interface lipi-
particules attachantes. dique, elle-mme recouverte dune coque
hydrophile base de polythylne glycol

A
ujourdhui, la rparation des vaisseaux endom- qui protge les particules de la dgrada-
mags la suite dun accident vasculaire passe tion et porte les ligands peptidiques C11.
gnralement par la pose dune endoprothse Le PLA du cur peut tre conjugu avec
(ou stent). Un traitement lourd, qui ncessite une molcule thrapeutique telle que le
une intervention chirurgicale dlicate et ne peut donc paclitaxel, qui empche la formation des
bnficier tous les patients. Les choses pourraient tissus cicatriciels risquant de boucher les
toutefois changer grce Juliana Chan, Robert vaisseaux. Libr progressivement au cours
J. CHAN/MIT

Langer et Omid Farokhzad : ces chercheurs vien- de lhydrolyse des chanes de PLA (la
nent dannoncer la mise au point de nanoparticules vitesse de libration dpendant de la lon- Nanoteignes vues en micrographie
dun nouveau genre, susceptibles dtre utilises gueur des chanes), le mdicament diffuse lectronique transmission
en complment, voire en lieu et place, du traitement proximit immdiate de la lsion.
de rfrence actuel. La structure de ces nanoteignes, relativement simples
Publie dans la revue PNAS (1), leur dcouverte produire, limite le risque de relargage incontrl (1) Chan J et al. (2010)
repose sur lemploi du C11, un peptide de sept acides du mdicament et permet linjection par intra- Proc Natl Acad Sci USA 107,
2213-8
amins capable de se lier la membrane basale. veineuse. Si les premiers rsultats, prometteurs, se
Celle-ci ntant expose quen cas de lsion, les nano- confirment, ces particules pourraient galement tre
particules recouvertes de cette molcule ciblent utilises pour soigner dautres maladies telles que
directement les zones endommages. cancers ou maladies inflammatoires, souvent sources
Dun diamtre de 60 nm, les nanoteignes , ainsi de dommages vasculaires. G
dnommes en rfrence aux fruits de la bardane, Lionel Cavicchioli

BIOFUTUR 308 MARS 2010 13


10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 14

Biorecherche

( En bref
Une nouvelle hormone sexuelle ?
La GnIH (Gonadotropin - inhibitory hormone),
hormone inhibitant la scrtion de gonadotropine iso-
le depuis plusieurs annes chez lanimal, vient dtre
galement identifie dans lhypothalamus humain.
multiples. On sait dj que les techniques daide
la conception comme la FIV ont conduit une
augmentation de ces naissances, en particulier en
utilisant des protocoles dimplantations multiples
pour amliorer la probabilit dune grossesse. Mais
Cette dcouverte pourrait tre utilise pour mettre au on avait peu de donnes, jusqu prsent, sur
point une pilule contraceptive masculine. En effet, limpact des mdicaments daide la fertilit, en
GnIH bloque galement la GnRH (Gonadotropin particulier des hyperstimulateurs ovariens.
releasing hormone), qui contrle elle-mme plusieurs Il savre que ces traitements pharmaceutiques
hormones prparant le corps la reproduction. En conduisent quatre fois plus de naissances que
contrlant GnIH, on peut un jour esprer agir sur les autres techniques daide la conception. Ainsi,
lensemble de cette cascade. On est cependant encore pas moins de 4,6 % des naissances amricaines
loin dun rsultat applicable. G en 2005 (et prs de 23 % des naissances multiples)
Ubuka T et al. (2009) PLoS One 4, e8400 taient dues de tels traitements. Problme : les
naissances multiples sont souvent prmatures, avec
Un nouveau bienfait des omega 3 ? les problmes de sant long terme qui peuvent leur
De lhuile de foie de morue dhier aux omga 3 tre associes. Sans compter limpact conomique
daujourdhui, le poisson et ses drivs sont censs dun demi-million de naissances prmatures chaque
tre bons pour la sant, une certitude qui repose en anne aux tats-Unis, que lInstitut de mdecine
grande partie sur un savoir empirique. Luniversit chiffre 26 Md$. G
de Californie propose aujourdhui une explication : Schieve L et al. (2010) Am J Epidemiol 170, 1396-407
il semble quil y ait une bonne corrlation entre les
niveaux des acides gras omga 3 et la longueur Un patch de peau contre lhypertension
des tlomres, donc lge biologique apparent dun Utiliser des greffons de peau modifis comme
individu. plate-forme de production in situ de molcules trai-
Les travaux, qui portent sur le suivi de 600 hommes tantes, lide quont eue des chercheurs de linstitut
atteints de maladies coronariennes, ntablissent amricain du cancer. En greffant des souris

(
toutefois pas de causalit directe entre les taux immunodprimes des plaques comportant soit des
domega 3 et la protection des tlomres. Il est donc kratinocytes (Kc), soit des fibroblastes (Fb), soit
possible que les patients bnficiant dune bonne les deux, transforms par un rtrovirus pour expri-
combinaison aient en ralit des habitudes de vie mer lANP, un peptide impliqu dans la diminution
en commun qui sont la vraie cause de la bonne de la tension artrielle, les scientifiques ont constat
condition de leurs tlomres. Mais la piste est sdui- la prsence et les effets de cette hormone chez les
sante. On sait dj que des taux levs domega 3 animaux tests. Plus intressant encore, lexpression
protgent contre les maladies coronariennes, de lANP par les Kc fait diminuer la tension art-
en particulier en contrecarrant leffet ngatif des rielle chez les souris sous rgime normal ou
lipides dans le flux sanguin. Pour les tlomres, le excdentaire en sel, alors que son expression par
mcanisme reste lucider, par exemple en regar- les Fb na deffet que lors dun rgime riche en sel.
dant du cot dune protection contre les mcanismes Cette thrapie gnique cellulaire doit maintenant
doxydation. G tre teste sur des animaux plus massifs avant de
Farzaneh-Far R et al. (2010) J Am Med Assoc 303, 250-7 passer aux tests cliniques sur lhomme, qui nces-
siteront de dterminer la taille des greffons, estime
Traitement au plasma enrichi : par les scientifiques une surface totale de 200
un faux espoir ? 240 cm2. Mais lexprience prsente dj la preuve
Un traitement devenu courant consiste rinjecter de concept que crer un greffon bien tolr qui
un patient son plasma aprs lavoir enrichi en produise des molcules actives retrouvables dans le
plaquettes. En thorie, ce PRP (platelet rich plasma) sang est possible. G
acclre la correction de problmes orthopdiques Therrien JP et al. (2010) Proc Natl Acad Sci USA 107, 1178-83
et a t propos comme traitement de fractures, de
blessures ou dentorses : la surconcentration de pla- Un virus se rpand beaucoup plus vite que prvu
quettes amplifierait leur mission de substances Pour passer dune cellule une autre, un virus doit
rparatrices et donc la rponse de lorganisme. Mais dabord sy rpliquer. Sa vitesse de propagation
une tude nerlandaise montre que les injections de dpend de celle de rplication. Mais une tude vient
PRP ne sont pas plus efficaces que des solutions de montrer comment le virus de la vaccine est
salines. Dans la plupart des cas, le PRP ne serait capable de bondir de cellule en cellule quatre fois
donc quun placebo. G plus vite que ne le prvoit son cycle de rplication :
De Vos R et al. (2010) J Am Med Assoc 303, 144-149 une fois quune cellule a t infecte, elle exprime
deux protines virales qui activent des molcules
Les mdicaments daide la conception dactine. Celles-ci polymrisent et forment un rseau.
sur la sellette Quand une nouvelle particule virale arrive sur la
Les Centers for disease control et March of Dimes, cellule infecte, elle est jecte par le rseau et
association caritative amricaine, viennent de publier
une analyse de limpact des techniques pharma-
ceutiques daide la conception sur les naissances
propulse dans le liquide interstitiel, jusqu ce
quelle trouve une cellule saine infecter. G
Doceul V et al. (2010) Science 327, 873-6
(
14 BIOFUTUR 308 MARS 2010
10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 15

ADAPTATION

La bactrie qui revenait du froid

S. MARZI/CNRS
Pour sadapter au froid, Escherichia coli dispose synthse protique (1). Chez E. coli, CspA est
dun gne dont le transcrit devient plus facile la plus abondante des Csp. Instable 37 C,
traduire. Vritable thermomtre, cet ARN donc facilement dgrad, son ARNm se stabilise
messager module sa structure pour assurer lorsque la temprature diminue. Elle reprsente alors LARNm codant
la survie de la bactrie. jusqu 2 % de lensemble des protines de la la protine CspA,
bactrie. Mais comment cette protine peut-elle tre vritable thermomtre,

L
orsque la temprature chute, la machinerie produite dans des conditions limitant les processus permet E. coli de
cellulaire qui permet de produire des protines traductionnels ? maintenir son activit
partir dun gnome se grippe. Pour rsister Des chercheurs franais (IBMC-UPR9002 CNRS- de synthse des
au froid, la vie a donc dploy des stratgies universit de Strasbourg), italiens (universit de protines basse
bien diffrentes, particulirement ingnieuses chez Camerino) et allemands (universit de Dsseldorf) temprature.
les bactries. Certaines dentre elles ont adopt des viennent de montrer que la synthse accrue de la
rponses extrmes pour survivre aux variations de protine CspA basse temprature est le fruit dun
temprature. Ainsi, quand le grand froid casse lADN rarrangement, en cours de transcription, de la struc-
(1) Gualerzi CO et al.
de Deinococcus radiodurans, la bactrie en recolle ture de son ARNm qui implique la rgion non traduite (2003) J Mol Biol 331,
les morceaux, ce qui lui permet de rsister une de 160 nuclotides situe son extrmit 5 (2). 527-39
temprature de -45 C. Dautres, comme E. coli, En dessous de 20 C, lARNm adopte une forme (2) Giuliodori AM et al.
prfrent prvenir que gurir. Quand la temprature moins compacte, exposant les squences ncessaires (2010) Mol Cell 37, 21-33
passe sous les 20 C, elle cesse sa croissance et lappariement aux ribosomes et le codon dinitia-
dclenche lexpression de neuf gnes de rsistance tion, squences enfouies dans sa structure 37 C.
au froid codant une famille de protines chaperonnes, LARNm de CspA agit donc comme un capteur ther-
les Csp (cold-shock proteins), qui se lient lADN et mique qui permet de maintenir la synthse protique
lARN pour faciliter la transcription du premier, la chez E. coli en cas de coup de froid. G
traduction du second et finalement maintenir la S. D.

( En bref
La gnomique structurale na pas encore tout dit
40 % des protines humaines fonctionnelles exis-
tent sous une forme partiellement ou non replie.
Qualifies d intrinsquement dsordonnes
(PID), elles ont une structure trs fluctuante
ont donc dvelopp une approche utilisant la
spectroscopie par rsonance magntique nuclaire
pour dcrire la structure et la dynamique dune
de ces PID : la nucloprotine qui protge le virus
Sendai (proche de celui de la rougeole) du systme
qui empche leur tude par les techniques clas- immunitaire de lhte. En observant la moyenne
siques de biologie structurale. Plutt gnant quand des dplacements chimiques des atomes qui la
on sait quelles comptent dans leurs rangs des pro- constituent, les chercheurs ont tabli la structure de
tines impliques dans nombre de cancers (p53, sa partie C-terminale, qui contient un lment de
suppresseur de tumeurs) et les maladies neuro- reconnaissance dont la conformation varie pour (
dgnratives (Tau, lie au dveloppement de la interagir avec une polymrase du virus, activant
maladie dAlzheimer). Des chercheurs du CEA, du ainsi la transcription de son gnome. G
CNRS et de luniversit Joseph Fourier, Grenoble, Ringkjbing Jensen M et al. (2010) J Am Chem Soc 132, 1270-2

(
BIOFUTUR 308 MARS 2010 15
10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 16

Biorecherche

* Mcanisme de rgulation
gntique qui dpend
( En bref
E. coli, horloge molculaire ?
Grce une construction gntique base sur des
lments intervenant dans le mcanisme du
quorum sensing*, lquipe de Jeff Hasty, de luni-
versit de San Diego en Californie, a pu synchroniser
Des microARN pour faire du gene silencing direct
On connaissait linterfrence ARN par microARN
(miARN), dans laquelle ces petits ARN simple brin
contrlent la traduction des ARNm en protine en
interagissant avec eux, provoquant leur dgradation.
de la densit bactrienne
lmission de fluorescence (grce un transgne Voil que des chercheurs allemands ont montr que,
Danino T et al. (2010) permettant lexpression de la GFP) au sein de colo- chez la mousse Physcomitrella patens, les miARN
Nature 463, 326-30 nies dE. coli en croissance. Soumises au couplage peuvent galement entrer directement en contact avec
intercellulaire de ce rseau de gnes, les populations les gnes et les teindre . Le processus, li au duplexe
de bactries se comportent comme des oscillateurs miARN-ARNm, passerait par une mthylation des
biologiques. Une dcouverte qui permet de mieux squences ADN codant les cibles des miARN et pour-
comprendre la coordination au sein dune popu- rait exister dans le rgne animal. G
lation bactrienne et ouvre la voie la cration Khraiwesh B et al. (2010) Cell 140 111-22
de biocapteurs. G
Pour voir la video : Diriger la diffrenciation des cellules souches
www.youtube.com/watch?v=pnjdAr4EjI0&NR=1&feature=fvwp
par rotation
La diffrenciation des cellules souches embryonnaires
Une nouvelle mthode de criblage (CSE) obit un grand nombre de paramtres
des protines se liant lADN environnementaux. Les mthodes traditionnelles
Des scientifiques japonais ont combin la technique de culture menant peu de diffrenciation en
de phage display avec un systme innovant corps embryodes (embryoid bodies, EB agrgats
permettant limmobilisation de sondes ADN pour cellulaires qui constituent communment ltape
mettre au point une nouvelle mthode de dtection prliminaire de la diffrenciation des CSE), des scienti-
de protines sy liant, notamment les facteurs de fiques amricains ont explor limpact dun flux
croissance. Le phage display a en effet surtout t hydrodynamique cr par rotation orbitale du milieu
utilis jusquici pour lisolation danticorps et la de culture sur la formation, la structure et la diff-
caractrisation dinteractions protine-protine, renciation des EB (1). Rsultats : non seulement cette
faute dun systme efficace dimmobilisation mthode de culture produit plus dEB que les
de lacide nuclique pour permettre ltude de ses mthodes statiques, comme lavait dj dmontr
interactions avec les protines. Linnovation des lquipe en 2007 (2), mais elle les rend galement plus
chercheurs est davoir ralis la fixation de lADN homognes en termes de taille et agit sur la mor-
un support magntique via une particule para- phologie des cellules qui les composent. De plus, les
magntique recouverte de streptavidine. Cette diffrentes vitesses de rotation appliques influent
dernire interagit avec les biotines pralablement la fois sur les proportions de types cellulaires
fusionnes aux fragments dADN sondes, assurant diffrencis dans les diffrentes lignes cellulaires
ainsi leur ancrage sur le support. Ce systme devrait et sur la cintique de leur profil dexpression gnique.
permettre dexplorer les interactions protine-ADN Ces paramtres de vitesse de rotation du milieu de
avec des fragments dacide nuclique allant de culture pourraient donc tre intgrs lavenir aux (
stratgies visant diriger la diffrenciation des CSE. G

(
Sri Yulita K et al. (2010) Electr
J Biotech,
50 1 000 pb, contre 10 15 pb dans les systmes
doi:10.2225/vol13-issue1- de levures actuellement utiliss pour ltude de ces (1) Sargent CY et al. (2010) Biotechnol Bioengin 105, 611-26
fulltext-3 interactions. G (2) Carpenedo RL et al. (2007) Stem Cells 25, 2224-34

16 BIOFUTUR 308 MARS 2010


10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 17

INGNIERIE

Comprendre et amliorer la production


dhydrogne par des algues
Llucidation du couplage entre captage
photosynthtique des lectrons et production
dhydrogne par les algues vertes donne
lespoir dune nergie propre.

R
action de stress de la part de certaines algues
vertes photosynthtiques, la synthse naturelle
dhydrogne permet denvisager une produc-
tion dlectricit sans mission de CO2. Parce
que, comme quelques-unes de ses congnres,
Chlamydomonas reinhardtii est capable de raliser
une telle synthse lorsquelle est en anarobiose,
cette algue verte unicellulaire est devenue un objet

EPA
dattention pour de nombreux scientifiques. On sait
donc quelle utilise les lectrons obtenus lors de la
raction de photosynthse et, grce eux, trans- Lespce Chlamydomonas reinhardtii est largement
forme des protons prsents dans son environnement utilise en recherche fondamentale et applique.
en dihydrogne. Des recherches antrieures ont
prouv que cette raction est catalyse par une de base de futures manipulations visant orienter
enzyme, la dihydrognase HydA, mais le lien entre le flux dlectrons photosynthtiques en faveur de la
la chane de transport des lectrons photosynth- production dH2 dpendante de la lumire.
tiques et lactivit de cette enzyme reste sujet La formation in vitro dhydrogne partir de ces
spculation. trois composants naturels (PSI, PetF et HydA) savre
Des biologistes de luniversit de la Ruhr, Bochum particulirement efficace, puisquelle multiplierait
(Allemagne), sont cependant parvenus transpo- par six lefficacit dun systme modle semi-
ser in vitro cette raction, dmontrant limportance synthtique prsent il y a peu par des scientifiques (1) Winkler M et al. (2009)
J Biol Chem 52, 36620-7
de la ferrdoxine photosynthtique (PetF) dans du Tennessee (2), pour atteindre un rendement (2) Iwuchukwu IJ et al.
le transfert dlectrons entre le photosystme I (PSI) dhydrogne estim trois litres par gramme de (2010) Nat Nanotechnol 5,
et lHydA (1). Des expriences de mutagense cible chlorophylle et par jour, bien suprieur ceux 73-9
leur ont ensuite permis de mettre en vidence les acides raliss actuellement avec des moyens agricoles pour
amins ncessaires linteraction entre ces deux l- produire du biodiesel ou du biothanol. G
ments. Cette carte des rsidus utiles pourra servir A. A.

(
( En bref
Le gnome du soja vient dtre squenc
Premire lgumineuse voir son gnome entire-
ment squenc, le soja reprsente aujourdhui un
enjeu agricole trs important. Sa richesse en
protines en a fait une source prdominante de
du soja dans le cadre de lutilisation de son huile
pour les biocarburants (son rendement lipidique
tant actuellement trop faible). G
Schmutz J et al. (2010) Nature 463, 178-83

lalimentation animale et sa teneur en lipides offre


des perspectives intressantes dans le domaine des Un gne thermomtre
biocarburants. Les motivations ne manquaient donc Une quipe de recherche du Centre John Innes du
pas pour que 18 instituts amricains se regroupent Biotechnology and Biological Sciences Research
et forment une quipe qui a analys le gnome du Council (Grande-Bretagne) a dcouvert un gne qui
soja riche d1,1 milliard de nuclotides. permet aux plantes de dtecter les variations de tem-
Ce squenage a permis didentifier 46 430 gnes pratures. Il code lhistone H2A.Z, qui agit comme
dont 73 % sont orthologues dune ou plusieurs un vritable thermomtre : fortement li lADN
squences dautres angiospermes. Lintrt dune quand les tempratures sont basses, il se relche peu
connaissance prcise du gnome du soja est mul- peu mesure que la temprature augmente jus-
tiple, notamment pour la cration de nouvelles qu librer lADN, permettant au final au gne
varits. Ainsi, la dcouverte du gne rsistant quil masque dtre exprim. H2A.Z acclre-
la rouille asiatique du soja fait porter de grands rait ainsi le cycle de floraison en cas de chaleur
espoirs face cette maladie dvastatrice. prcoce, par exemple. En slectionnant des variants
Lidentification de 1 127 gnes, ayant un rle de ce gne, les chercheurs esprent aboutir des
prsum dans la synthse, la dgradation ou la
signalisation de lipides, laisse, elle, entrevoir dim-
plantes qui rsisteront aux variations de tempra-
ture, voire au rchauffement climatique. G
(
portantes perspectives doptimisation de la culture Vinod Kumar S, Wigge PA (2010) Cell 140, 136-47

BIOFUTUR 308 MARS 2010 17


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Biorecherche
INSOLITE

Amphibiens dans la brume


Des espces insolites comme la grenouille de 3 salamandres sans poumons qui ne respirent
verre ou la salamandre sans poumons viennent que par la peau, photo ci-dessus) qui ont t
dtre dcouvertes dans un cosystme rpertories dans ce milieu.
trs particulier, prs du littoral quatorien. Paul S. Hamilton, chef dexpdition, insiste sur
les menaces qui psent sur cet cosystme, en
Cest sur la petite montagne du Cerro de particulier la dforestation qui svit dans ces
Pata Pjaro, en quateur, situe quelques rgions et le rchauffement climatique lorsque
kilomtres du Pacifique, quune quipe de lon sait quel point les animaux dcrits sont
scientifiques amricains et quatoriens tra- sensibles lhumidit. La simple prsence de
vaillant pour Reptile & Amphibian Ecology ces animaux constitue toutefois un espoir et
International a dcouvert un trsor de bio- les membres de lexpditions insistent sur
diversit. Cet environnement rare et menac, limportance de les prserver. G
de seulement quelques kilomtres carrs, est A. G.
bord dune fort tropicale. son sommet
merge une fort de nuages o lhumidit Les battements cardiaques sont visibles
est telle quune nouvelle espce de grenouille par transparence sur cette grenouille de verre.
a pu sy panouir : la grenouille pluie .
Celle-ci, du genre Pristimantis, a la particu-
larit de ne pas pondre ses ufs dans leau
mais directement sur les arbres. Plus tonnant
encore, lclosion des ufs laisse apparatre
de minuscules grenouilles prsentant dj la
morphologie adulte, qui ne passent donc pas
par le stade ttard.
Parmi les autres animaux extraordinaires
dcouverts, les scientifiques ont observ un

PHOTOS : 2010 RAEI/P. S. HAMILTON


gecko de quelques millimtres de long
(Lepidoblepharis buschwaldii) qui ctoie la
plus longue vipre du monde (Lachesis acro-
chorda), quasiment disparue du milieu naturel.
La plupart des autres serpents prsents appar-
tiennent un groupe se nourrissant de
gastropodes (escargots et limaces) et dont
les plus proches parents ne se trouvent
que 550 km plus loin, au Prou. Au final,
cumul avec des travaux antrieurs, ce sont
140 espces de reptiles et damphibiens (dont

( En bref
Du plomb dans lil
Dans lAntiquit gyptienne, le plomb faisait partie
des composs de base du maquillage. Des manus-
crits grco-romains datant du premier sicle de notre
re mentionnent que deux sels de plomb non natu-
il est proche du calcium, dont les variations de
concentration, micromolaires, peuvent induire la
synthse de monoxyde dazote (NO). Ce dernier est
un signal dinfection qui active limmunit non spci-
fique en stimulant la production et le recrutement
rels taient dj synthtiss il y a 4 000 ans pour des macrophages, et en favorisant leur passage
le maquillage et le soin des yeux et du visage. travers les capillaires sanguins. Les chercheurs ont
Composition confirme dans des rsidus de fards donc reproduit in vitro sur des kratinocytes les
retrouvs dans des tombes. effets de la pose dun eye-liner au plomb. Rsultat,
Des chimistes du CNRS, de luniversit Paris 6 et les cellules rpondent par un stress oxydatif,
de lcole normale suprieure de Paris, aids du en librant du NO. Ds lors, limportance du
Centre de recherche et de restauration des muses
de France, ont voulu connatre les mcanismes sous-
maquillage, considr comme un cadeau des dieux
dans lgypte antique, saute aux yeux ! G
(
tendant les vertus du plomb. Sous forme ionique, Tapsoba I et al. (2010) Anal Chem 82, 457-60

18 BIOFUTUR 308 MARS 2010


18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 20

Bio entreprise INGNIERIE

Le Camelidae est-il lavenir de limmunothrapie ?


Issu dune R&D peu commune, le premier produit domaine, nomm VHH, prsente des caractristiques
dAblynx devrait entrer sur le march en 2013. structurales et fonctionnelles qui en font la base dune
nouvelle gnration danticorps thrapeutiques

S
ur le march trs porteur des traitements immuno- quAblynx a baptiss nanobodies.
thrapeutiques, Ablynx a dvelopp une Outre leur facilit dobtention, les nanobodies,
approche novatrice en drivant ses protines facilement humanisables, combinent les avantages des
thrapeutiques dun animal plutt incongru anticorps et ceux des petites molcules thrapeutiques.
dans le panorama de la recherche pharmaceutique : Comme les anticorps, ils ont une haute spcificit et
le lama. Surtout connu pour sa propension affinit pour leur cible et ils prsentent une faible
cracher sur qui lagresse, lanimal a aussi la particu- toxicit. Comme les petites molcules thra-
larit de possder des anticorps qui, bien que dpourvus peutiques, ils sont capables dinhiber les enzymes,
de chanes lgres, sont parfaitement fonctionnels. ainsi que de cibler des antignes difficiles comme
Leur domaine variable unique, clon et isol, se pr- les rcepteurs type RCPG (rcepteurs coupls aux
sente sous la forme dun polypeptide parfaitement protines G). Ils peuvent de plus tre administrs aussi
stable, ayant conserv toute la capacit lier un bien par injection que par voie orale ou respiratoire,
antigne de lanticorps initial dont il est driv. Ce sont plus rsistants aux variations de temprature et
de pH que leurs homologues humains ou murins et
Processus de mise peuvent tre formuls haute concentration du fait
au point de nanobodies de leur trs bonne solubilit. Autre avantage, et non
des moindres, ils peuvent trs facilement tre modi-
fis pour devenir multivalents, bi- ou multispcifiques,
ou encore pour faire passer leur dure de vie dans
lorganisme de quelques heures plusieurs jours.
Spin-off de lUniversit Libre de Bruxelles, Ablynx
fte actuellement ses huit printemps. Avec des par-
tenaires comme Pfizer, Boehringer Ingelheim, Merck
Serono ou encore Novartis et plusieurs produits en
ABLYNX

phases prclinique et clinique I et II, cette biotech


en pleine expansion multiplie les confrences scien-
tifiques et les vnements business. G Aline Aurias

( En bref
Staphylocoque dor :
un accord pour un anticorps
Pionnire des thrapies anticorps monoclonaux
humains pour le traitement des infections noso-
comiales, la socit suisse Kenta Biotech, fonde en
2006, sest associe Rentschler Biotechnologie, une
Larme inattendue des pharmas
contre la maladie dAlzheimer
Il semble que la pharmacope ait sa disposition une
arme remarquable pour retarder ou rduire la svrit
des dmences, en particulier de la maladie dAlzheimer.
Une tude sest penche sur les dossiers mdicaux de
socit de services spcialise depuis trente ans dans 820 000 anciens combattants amricains et a conclu
le dveloppement, la production et lhomologation de que ceux qui prennent des antagonistes des rcepteurs
produits biopharmaceutiques conformes aux normes de langiotensine (ARA) pour contrler leur hyper-
(1) Li N et al. (2010) internationales de bonne pratique de fabrication. tension sont clairement avantags (1). La piste nest
Br Med J 340, b5465 Lobjectif de cet accord ? Dvelopper un processus pas nouvelle puisque le lien entre hypertension et risque
(2) Whitmer RA et al. (2005) de fabrication de lanticorps KBSA301 de Kenta de dmence est dj connu (2). Mais ces rsultats sont
Neurology 64, 277-81 pour le traitement du staphylocoque dor rsistant impressionnants : le risque de dvelopper une dmence
la mthicilline (SARM). Le KBSA301, immuno- pour les patients sous ARA est rduit de 24 % et, sils
globuline de type G, a en effet dj dmontr son sont dj atteints, le risque de dcs chute de 17 % et
efficacit sur plusieurs modles animaux pr- celui dune admission de longue dure dans un centre
cliniques. Si lincidence des infections SARM est de soin de 49 %. Leur condition est en outre meilleure
en dcroissance dans les hpitaux franais, le quavec des traitements comme les inhibiteurs de len-
passage en clinique dun traitement est nanmoins zyme de conversion de langiotensine. Si on ignore encore
trs attendu. Lutilisation dun anticorps est le mcanisme impliqu, cest une bonne nouvelle pour
prometteuse pour lutter contre cette bactrie rsis- les patients et lindustrie pharmaceutique, la classe (
tante aux antibiotiques et dont les infections des ARA tant dj riche de nombreux produits
nosocomiales du systme sanguin entranent une fabriqus notamment par AstraZeneca, Bristol-Myers-
mortalit comprise entre 24 % et 64 %. G Squibb, Merck, Novartis, Sanofi ou Solvay. G

20 BIOFUTUR 308 MARS 2010


18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 21

VACCINS

In Cell Art et Sanofi-Pasteur,


plus que jamais partenaires
La start-up renforce sa coopration avec
Sanofi-Pasteur pour la mise au point
de nouveaux types de vaccins mettant
en uvre la technologie des nanocargos.

I
n Cell Art, start-up biopharmaceutique de la
rgion nantaise, renforce son partenariat avec
la division vaccin du groupe Sanofi-Aventis, afin
de poursuivre lvaluation de la technologie des
nanocargos sur lanne 2010. Sorte de taxis mol-
culaires vhiculant de lADN, de lARN ou des

DR
protines, il sagit de vecteurs entirement syn-
thtiques qui facilitent la pntration dans les Chlo Bellocq, prsidente de la start-up In Cell Art
cellules des macromolcules biologiques. Cela
ne pose pas les problmes de scurit que soulve,
par exemple, lintroduction dADN par le biais de ractifs de transfection qui permettent de vhiculer
vecteurs viraux , indique Chlo Bellocq, prsi- de lADN ou de lARN dans des cellules en culture.
dente de la socit. Cette activit de services nous permet de financer nos
Un premier accord avait dj t conclu en 2008. programmes de R&D sur les vaccins ADN et, plus
La signature de cette extension met en vidence globalement, le dveloppement de nouvelles approches
le fort potentiel, pour le dveloppement de nou- thrapeutiques , reconnat la prsidente dIn Cell Art.
veaux vaccins, de nos technologies , se rjouit Avec un chiffre daffaires 2009 de 238 000 , de tels
Chlo Bellocq. partenariats sont cruciaux pour la start-up. Mais pas
Cre en 2005, In Cell Art se dveloppe sur la base uniquement dun point de vue financier, insiste Chlo
dun modle conomique mixte dans lequel la socit Bellocq. Cest aussi un signe fort dencouragement et
propose des prestations de services. Elle met notam- un accompagnement sur les aspects rglementaires. Ce
ment en uvre ses technologies de production dernier point est trs important pour la suite du dve-
danticorps obtenus par immunisation gnique en loppement de nos nanocargos . Dailleurs, sur quels
utilisant directement lADN de lantigne cibl, vaccins travaille-t-elle ? Des vaccins humains. Mais
formul avec un nanocargo spcifique. Elle commer- je ne peux pas en dire plus. G
cialise galement dautres nanocargos sous forme de Stphanie Ayrault

SERVICE

Biovista Inc et la FDA collaborent


une initiative de scurisation de la mdication
La FDA testera la plate-forme technologique gnrs en quelques minutes laide du croisement
danalyse de toxicit de Biovista, Inc. pour des donnes des bases de littrature scientifique,
tudier les effets secondaires de certains puis analyss par des experts.
mdicaments. En croisant les donnes des bases darticles scien-
tifiques comme Medline, notre plate-forme est capable

L
a socit pharmaceutique de services de dve- de fournir des corrlations dinteractions entre les
loppement de mdicaments Biovista Inc. a mdicaments, leur efficacit sur les pathologies, leur
annonc que la Food and Drug Administration, toxicit et leurs ventuels effets secondaires. Elle
lorganisme amricain en charge de lvalua- extrait les donnes automatiquement, les classe par
tion et de la supervision des mdicaments, lui a ordre dimportance, puis prdit les rsultats avec une
accord une licence pour sa plate-forme de techno- fiabilit minimale de 60 % , explique Aris Persidis.
logie destine mieux comprendre de quelle faon Cette collaboration avec la FDA vise promouvoir
certains mdicaments, slectionns par la FDA, peu- lusage scuris des mdicaments qui seront tests.
vent engendrer des effets secondaires graves, les Lobjectif final de la collaboration est dtudier la
analyser et les identifier. possibilit de prvoir quels patients sont les plus
Base Charlottesville, aux tats-Unis, Biovista Inc susceptibles de subir des effets secondaires nuisibles.
( a t fonde en 1996. Son PDG, Aris Persidis, est Dans le futur, Biovista Inc envisage de sintresser
biochimiste de formation. Sous sa houlette, la socit la mdecine personnalise ds que seront disponibles
a dvelopp cette plate-forme technologique, nom- les bases de donnes gntiques personnelles. G
me Adverse Event Analysis, dont les rsultats sont Gauthier Andujar

BIOFUTUR 308 MARS 2010 21


18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 22

Bioentreprise
SIDA

Dception pour un traitement anti-VIH de Merck


La lutte contre le VIH a rcemment connu portant sur des patients prenant dj dautres mdi-
plusieurs revers, notamment avec les dboires caments anti-VIH, et ils sont plutt mdiocres. Au
des vaccins exprimentaux. On peut dsormais grand dam de Wall Street, qui sattendait ce que
ajouter la liste celui de Merck avec Merck demande lhomologation du mdicament et
un mdicament nagure prometteur. esprait jusqu 750 M$ de ventes annuelles, len-
treprise vient dannoncer quelle nentamerait mme

Q
uand Merck a acquis Schering-Plough en 2009 pas les dmarches, se contentant de poursuivre les
po ur 41 Md$, le gant de la pharmacie essais sur une population plus cible de patients
enrichissait considrablement son catalogue de nayant pas encore t traits contre le VIH.
produits issus des biotechnologies, de sant Lapproche tait pourtant prometteuse. Le Vicriviroc
* Souches utilisant animale, de mdicaments en vente libre et de est une petite molcule utilisable faible concen-
le rcepteur CCR5 majori-
parapharmacie. Lun des mdicaments les plus pro- tration, administre par voie orale une fois par jour.
tairement retrouves lors
de la contamination au VIH
metteurs du pipeline de Schering-Plough est le Elle fonctionne en sintgrant la surface des CCR5
et le dbut de la maladie Vicriviroc, un inhibiteur du CCR5 (C-C chemokine quelle modifie suffisamment pour que le virus ne
receptor type 5), rcepteur de chimiokines des puisse plus sen servir comme voie dentre en sy
(1) Gulick R et al. (2007) lymphocytes T et des macrophages impliqu dans associant grce une de ses glycoprotines de sur-
4th IAS Conference, Abstract lentre du VIH dans ces cellules. Mais Merck a reu face, la gp120. Les rsultats des essais cliniques
(oral) TuAb102 les rsultats de deux essais cliniques de phase III, semblaient, jusquen phase II, confirmer le poten-
tiel du mdicament contre les VIH m-tropiques* (1),
indiquant sa capacit contenir le virus tout en
tant bien tolr par les patients.
Il est trop tt pour dire si le Vicriviroc aura une
application commerciale. En attendant, les dboires
de Merck vont faire le bonheur de Pfizer et de GSK
Le Vicriviroc promettait de qui commercialisent dj un inhibiteur de la mme
contrarier lassociation du classe thrapeutique, le Maraviroc, vendu sous le
VIH avec les macrophages, nom de Selzentry aux tats-Unis et de Celsentri dans
notamment, mais les le reste du monde. G
DR

essais cliniques ont du. Philippe Deroin

( En bref
Merck Serono est le troisime meilleur employeur
de Suisse romande, si lon se rfre au palmars
2010 du magazine helvtique Bilan. Amnagement
du temps de travail, proportion de femmes cadres,
formation continue et initiatives lies la respon-
Luxembourg, Slovnie, Sude et Royaume-Uni, le
mdicament se verra dlivrer des licences nationales
dans les nouveaux pays dans les prochains mois. G

La FDA a enjoint par courrier Amylin, Bayer, Cephalon


sabilit sociale de lentreprise valent lentreprise et Eli Lilly cesser des pratiques quelle juge dou-
cette place. Le classement a en effet t tabli laide teuses. Par ces lettres, elle sattaque aux campagnes
dun questionnaire dune quarantaine de questions publicitaires et marketing qui drapent trop souvent,
portant notamment sur la politique de rmun- omettant certains risques ou exagrant les bnfices
ration, les prestations sociales, les congs et les potentiels de leurs produits. Lagence amricaine exige
formations. Ce sondage a t ralis auprs de donc le retrait immdiat des matriels promotion-
68 entreprises de plus de cent personnes de Suisse nels impliqus (tracts, brochures publicitaires,
romande. noter que lentreprise figure galement marketing direct). Cette fonction de la FDA som-
en bonne place dans le dernier classement mondial meillait depuis plusieurs annes, Barack Obama avait
des meilleurs employeurs dans le secteur de lin- promis de la rveiller. Cest semble-t-il chose faite. G
dustrie pharmaceutique et biotechnologique ralis
par Science. G Le gant GlaxoSmithKline a dcid de rendre acces-
sible gratuitement, lensemble de la communaut
La lidocane de Grunenthal est dsormais autorise scientifique, une liste de plus de 13 000 composs
la vente dans 14 nouveaux pays europens. chimiques potentiellement actifs contre le paludisme.
Lentreprise vient en effet dannoncer que son Un geste suffisamment rare dans le monde hyper
mdicament lidocane Grunenthal 5 %, pour le comptitif de lindustrie pharmaceutique pour tre
traitement symptomatique de la douleur neuro- soulign. Les scientifiques qui le souhaitent auront
pathique associe aux infections antrieures par ainsi accs la composition chimique ainsi qu
le zona, a obtenu par la procdure de reconnais- dautres donnes associes ces molcules. Des
sance mutuelle des autorisations marketing
dans 14 nouveaux pays de lUnion europenne.
Dj autoris en Allemagne, Belgique, France,
informations qui permettront peut-tre la dcou-
verte dun traitement innovant contre le paludisme
et GSK de valoriser son image. G
(
22 BIOFUTUR 308 MARS 2010
18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 23

SERVICE

L2D : acclrer le passage


de la paillasse la clinique
Ne en juillet 2009, Leads To Development meilleurs prestataires en termes de prix, de qualit
(L2D) propose un service externalis de et de dlais, coordonnons leurs travaux, centralisons
dveloppement de molcules aux PME biotechs, leurs rsultats et montons les dossiers rglementaires.

V. DUBOIS
qui cette tape cote trs cher sans garantie Notre march cible, cest lEurope, mme si notre
daboutissement. Vincent Dubois, premier client est bas aux tats-Unis.
son cofondateur, nous dcrit une activit
nouvelle en Europe. Y a-t-il une demande ?
Ex-chercheur et dvelop-
Les start-up biotechs sont cres partir de projets
peur dans lindustrie
Quelle est lactivit de L2D ? acadmiques innovants qui, une fois au stade
biotech pharma, Vincent
Principalement la gestion oprationnelle du dve- clinique, sont confis une CRO. Mais entre les
Dubois est cofondateur
loppement prclinique de produits. Cest un peu deux, il ny a rien. Ou alors, les chercheurs devien-
et responsable du
la mme approche que celle des CRO* pour la ges- nent dveloppeurs. En Europe, peine 20 % des
dveloppement produit
tion des projets mais pour tous les aspects non start-up ont plus de deux produits en dveloppement.
de L2D, jeune entreprise
cliniques, du dveloppement de procd de fabri- Pour les autres, il est plus rentable de lexternaliser.
incube dans le parc Paris
cation la fabrication elle-mme, la caractrisation Nous navons pas de rels concurrents en Europe.
Biotech Sant.
des lots, les tudes toxicologiques et pharmaco- Mais quelques socits similaires la ntre sont
logiques, ainsi que la prparation et la soumission apparues aux tats-Unis en 2009. Cest plutt encou- * Clinical Research
des demandes dautorisation dessais cliniques. Bref, rageant, a valide le modle. Organization, socit
tout ce qui ne touche pas directement au patient. prive dessais cliniques
Comment votre activit est-elle perue par les
Qui sont vos clients ? investisseurs ?
Avant tout des entreprises dont le portefeuille nest Le fait quune start-up se prsente avec un projet
pas suffisamment toff, avec seulement un ou deux et une solution pour le faire avancer ajoute en
produits, pour justifier un dveloppement en interne, crdibilit et diminue le risque peru par les inves-
assez peu rentable. Nous dfinissons un plan de dve- tisseurs. Et nous sommes l aussi pour leur offrir
loppement et le mettons en uvre pour amener, le une vision indpendante du produit, larrter le plus Pour en savoir plus
plus vite possible et moindre cot, le produit de tt possible quand il na aucune chance. G www.leadstodevelopment.com
la paillasse la clinique. Nous slectionnons les Propos recueillis pas Safi Douhi

TECHNOLOGIE

Des tubes dans ton iPhone


Gadget ou futur incontournable des laboratoires tlphone aux quipes. Cet outil, sil permet au
danalyses mdicales, le dernier logiciel biologiste doptimiser la gestion des travaux
de Roche cible les iPhonaddicts. en cours, tend donc dshumaniser encore les
rapports entre techniciens et suprieurs.
ROCHE

D
Dbut fvrier, le laboratoire pharmaceutique De plus, ce systme na pas dintrt du point de vue
Roche a sorti une Apps. Une application pour biologique. Ce nest ni une aide au diagnostic ni la
iPhone. Celle-ci est destine aux laboratoires garantie dune meilleur assurance qualit, si ce nest
danalyses mdicales utilisant dj le logiciel quil permet de grer plus finement le temps de
LiMPL de Roche
MPL (moniteur des processus de laboratoire) de rendu des rsultats, paramtre important mais
Diagnostics est destine
Roche dans sa version evo Ultimate dvolue aux entrant dans une logique productiviste qui nest pas
aux laboratoires danalyses
structures quipes pour la phase pranalytique toujours compatible avec les exigences de qualit
mdicales pour suivre
(prparation du patient, recueil, prlvement et exiges pour ces laboratoires. Une forme de gadget
les donnes des analyses
transmission de lchantillon). donc. Qui cote tout de mme environ 100 .
en cours, tube par tube,
Cette application offre au biologiste affili chaque Cependant, avec la rforme de la biologie qui san-
en temps rel.
laboratoire la possibilit de suivre les rsultats des nonce, ce petit plus mobilit pourrait bien prendre
analyses tout moment, en temps rel, tube par toute son ampleur. Il est en effet prvu quun mme
tube. Elle indique le nombre de tubes aux diffrents biologiste soit affect plusieurs sites, chacun sp-
stades danalyse, par secteur, par discipline ou par cialis sur un type danalyse. Ce genre de service
automate, peut calculer les dlais pranalytiques, passant par le Wifi ou linternet 3G permettrait alors
le temps de rendu des rsultats et de leur valida- un biologiste du site mre de vrifier en temps
( tion Des rsultats qui sont actuellement dj
consultables sur les automates, lordinateur quip
du MPL qui les gre ou par un simple coup de
rel ce qui se passe sur les diffrents autres sites qui
lui sont relis et de ragir en fonction. G
A. A.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 23


18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 24

Bioentreprise

( En bref
Avances thrapeutiques en 2009 :
du mieux mais
Le 26 janvier, Christian Lajoux, prsident du syn-
dicat des entreprises du mdicament (Leem), a
rvl le bilan des avances thrapeutiques de
TxCell nomme un directeur mdical
Entreprise franaise de biotechnologies issue
de lInserm et ne en 2001, TxCell dveloppe
des solutions dimmunothrapie cellulaire pour
traiter les maladies chroniques inflammatoires et
lanne 2009, sur la base davis rendus par la auto-immunes. La technologie propritaire de
Commission de la transparence de la Haute auto- la socit repose sur linjection de lymphocytes T
rit de sant. Un bilan meilleur que celui de 2008 rgulateurs Tr1 spcifiquement activs contre
(42 amliorations thrapeutiques contre 31) mais un antigne. Connus pour leur tropisme pour
encore loin des performances des annes 2006 les lieux dinflammation, ils y scrtent des cyto-
et 2007 (58 et 51 amliorations). kines et rgnrent ainsi lquilibre du systme
Une fois nest pas coutume, ce sont linfectiologie immunitaire.
(11 amliorations, dont 3 nouveaux produits et Les rsultats du premier essai clinique de phase I/IIa
4 ASMR * I), lhmatologie (5 amliorations, de la socit, pour le traitement de la maladie de
4 nouveaux produits), la cancrologie (4 amlio- Crohn, sont attendus mi-2010. Dans ce contexte,
rations, 1 nouveau produit) et les maladies rares lembauche dun directeur mdical reprsente une
(4 amliorations, 3 nouveaux produits, 1 ASMR I) tape significative dans le dveloppement de TxCell
qui tirent leur pingle du jeu. tout comme une nouvelle dmonstration de lenga-
En tout, 23 nouveaux mdicaments contre gement de la socit pour le soin des patients , a
24 situations pathologiques diffrentes ont vu dclar Frdric Hammel, CEO de la socit. Miguel
le jour en 2009 (contre 14 en 2008) et le nombre Forte sera en effet charg des dmarches opra-
dASMR I a lgrement augment par rapport aux tionnelles cliniques, du management et du design
annes millsimes (5 contre 3 en 2007 et des essais, pour assurer le transfert des produits vers
4 en 2006). On notera surtout que les amlio- le march. G
rations couvrent un plus grand nombre de champs
thrapeutiques que les annes prcdentes et que BIND : 11 millions pour avancer
la moiti dentre elles, notamment trois vaccins Socit biopharmaceutique amricaine dveloppant
anti-mningocoque C, concerne des traitements des thrapies ciblant spcifiquement les tissus
pdiatriques. G malades laide de nanoparticules reconnaissant
des cellules caractristiques, BIND Biosciences, Inc.
* Amlioration du service mdical rendu, value lefficacit dun traite- vient dobtenir 11 M$ dun troisime tour de table.
ment par rapport aux traitements dj disponibles sur une chelle de
Adosses la technologie de sa plate-forme
I (progrs majeur) V (absence de progrs)
Medicinal Nanoengineering, les solutions de dli-
vrance cible de molcules thrapeutiques que la
Dmarrage de la premire socit conoit permettent un contrle trs fin de
usine commerciale dacide succinique la biodistribution des nanoparticules vectrices, de
dorigine vgtale leur ciblage sur des cellules ou des tissus spcifiques
Cre en mars 2008, Bioamber, coentreprise issue et de la cintique de relargage des mdicaments
de la R&D dARD et de DNP Green Technology, quelles transportent. Ce mode de distribution aug-
lance la commercialisation de son acide succinique mente de plus sensiblement lefficacit et la scurit
dorigine vgtale. Lunit industrielle, intgre en cliniques des mdicaments dlivrs, quils soient
2007 sous la forme dun pilote de production la existants ou nouveaux.
bioraffinerie de Pomacle-Bazancourt, prs de Reims, Non cote en bourse, BIND a t cre en 2006. Son
a une capacit de production de 2 000 tonnes par programme le plus avanc, qui cible une protine
an un prix comptitif par rapport la production de surface positivement rgule dans les cancers
ptrochimique. tumeurs solides, devrait passer en dveloppement
Le procd implique une fermentation effectue par clinique au deuxime semestre 2010. Les fonds obte-
des E. coli sous atmosphre enrichie en CO2. nus lors de ce financement de classe C sont destins
Celle-ci utilise des sucres varis issus de crales, de tre investis dans lavancement du pipeline de
rsidus ligno-cellulosiques, ce qui permet de produits prcliniques de la socit, pour des indi-
saffranchir de la contrainte dune source unique de cations concernant les pathologies cardiovasculaires
matire premire tout en prsentant un bilan et inflammatoires. G
carbone intressant.
Prsent en 2004 par le programme Biomass du Medicen Paris Region, ple de comptitivit mon-
ministre amricain de lnergie comme la molcule dial spcialis en diagnostic, thrapeutique et hautes
chimique la plus intressante en termes de faisa- technologies de la sant labellis en 2005, a accueilli
bilit technologique et dintrt pour lindustrie le 29 janvier dernier des reprsentants de son homo-
chimique parmi 300 molcules productibles par logue pkinois, le biocluster Beijing Pharma and
fermentation de biomasse, lacide succinique sert Biotech Center. La dlgation sest notamment ren-
de point de dpart de nombreuses ractions due au parc scientifique Biocitech, Romainville,
chimiques. Son march potentiel est estim plus o elle a rencontr des membres de PME qui leur
de 2,5 Md. G ont expos leurs produits et technologies. Selon Jean (
Dergnaucourt, cette visite a t loccasion de crer
Pour en savoir plus : www.bio-amber.com des changes et dinitier des partenariats. G

24 BIOFUTUR 308 MARS 2010


25-OUV-308 26/02/10 12:07 Page 25

Imagerie de fluorescence
Champ en perptuelle effervescence, limagerie de fluorescence rend aujourdhui possible des prouesses
visuelles et chirurgicales. Des neurosciences lagroalimentaire, en passant par le traitement chirurgical des
tumeurs, petit tour dhorizon des dernires innovations et de leurs applications.
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BIOFUTUR 308 MARS 2010 25


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 26

Dossier Imagerie de fluorescence

Brainbow :
un kalidoscope molculaire
pour visualiser les neurones
Pour comprendre lorganisation du cerveau, il est essentiel de pouvoir
observer les cellules nerveuses et leurs prolongements dans leur
environnement intact. Les protines fluorescentes de couleur rcemment
dcouvertes sont des marqueurs idaux pour peindre les neurones.
Une stratgie appele Brainbow dirige lexpression combinatoire de ces
protines dans le cerveau. Le marquage multicolore ainsi cr permet
de distinguer les cellules nerveuses les unes des autres et ouvre de
nouvelles perspectives pour ltude in situ des circuits neuronaux.

quipe Inserm Avenir, Stphane Fouquet, Katie Matho, Karine Loulier, Elena Bauer, Jean Livet
Institut de la Vision,
17, rue Moreau, 75012 Paris
jean.livet@inserm.fr
stephane.fouquet@inserm.fr

L
a mise au point de techniques de marquage
neuronal contrastant les cellules nerveuses par
rapport au tissu environnant constitue depuis plus
dun sicle un champ de la neurobiologie. Cest
dabord la chimie qui a t utilise, avec notamment
la coloration de Golgi*1, sur laquelle le neuroanatomiste
espagnol Santiago Ramon y Cajal (1) et ses contemporains
se sont bass pour dcrire lorganisation cellulaire du
systme nerveux. Par la suite, les progrs de la biologie
ont fourni de nouveaux outils de marquage. En parti-
culier, lessor des techniques de gnie gntique a offert
une possibilit riche dapplications : faire synthtiser des
marqueurs de nature protique par les cellules nerveuses
en y introduisant un transgne.
S. DOUHI

lInstitut de la vision, lquipe de Jean Livet (au premier plan, ici


avec Stphane Fouquet) dveloppe et utilise la technique Brainbow.

26 BIOFUTUR 308 MARS 2010


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 27

Le systme de recombinaison Cre/lox et son utilisation


pour exprimer des protines fluorescentes
Des enzymes comme la -galactosidase ou la phos-
phatase alcaline (qui produisent un prcipit opaque
en prsence dun substrat adquat) ont t trs
utilises cette fin mais imposent un traitement incom-
patible avec le maintien des fonctions biologiques. En
offrant un moyen de crer un marquage vital , la
GFP (green fluorescent protein), identifie en 1962 par
Osamu Shimomura, a rvolutionn les techniques de
visualisation des cellules (2). Cette protine emprunte
la mduse Aequorea victoria met en effet une fluo-
rescence verte aisment visualisable avec des filtres
appropris.
Plusieurs techniques sont utilisables pour introduire
lADN codant la GFP dans les cellules nerveuses in
vivo, en particulier llectroporation ou linjection
de vecteurs viraux. Cependant, ces approches invasives
sont susceptibles dendommager les cellules tudies.
DR

Une approche alternative consiste modifier les ani-


maux pour quils expriment spontanment la GFP. Des
chercheurs de luniversit Washington Saint-Louis A. La recombinase Cre reconnat spcifiquement une courte squence dADN de 34 paires de
ont ainsi cr des lignes de souris vertes , chez bases appele lox. Lorsque deux de ces squences sont places la suite lune de lautre,
lesquelles la protine fluorescente est spcifiquement Cre catalyse lexcision du segment dADN quelles dlimitent.
synthtise par les neurones dont elle occupe lespace B. Le systme Cre/lox. peut tre utilis pour construire un interrupteur molculaire
intracellulaire (3). Dendrites et axones peuvent ainsi qui active lexpression de la GFP par excision dune squence stop inhibant initialement
tre visualiss avec le contraste incomparable offert sa lecture.
par la microscopie de fluorescence. La facilit C. Dans les transgnes Brainbow, un choix est propos la recombinase Cre entre plusieurs
demploi de ce marquage ready-made*2 a suscit un possibilits de recombinaison, dfinies par des paires de sites lox. variants, incompatibles
engouement rapide pour ces souris qui permettent dob- entre eux. Avant recombinaison, seul le premier gne (RFP, rouge) situ immdiatement
server in vivo larchitecture des neurones et ses aprs le promoteur sexprime. Aprs recombinaison, on obtient alatoirement expression de
ventuelles modifications. CFP (cyan) ou YFP (jaune).
Lemploi de la GFP prsente toutefois une limite : avec
un marquage unicolore, des cellules trop proches les
unes des autres ne peuvent tre distingues. Cependant,
des travaux de mutagense de la GFP et le clonage son expression en excisant le gne lui-mme. Lavantage *1 Dcouverte en 1873
de protines apparentes (provenant de coraux en par- de cette stratgie est quelle permet de cibler des types par le neuropathologiste
italien Camillio Golgi, cette
ticulier) ont permis de dcouvrir de nouvelles protines cellulaires particuliers en utilisant des promoteurs
technique de coloration
fluorescentes, et avec elles de nouvelles couleurs (4). En spcifiques pour restreindre lexpression de la recom- (autrefois appele raction
croisant deux animaux de couleurs diffrentes, il est binase Cre. Des variants inductibles de la noire ) permet de marquer
possible de crer un marquage bicolore permettant de recombinase Cre, dont lactivit dpend dun agent alatoirement mais dans leur
distinguer des cellules voisines (3). Cependant, cette pharmacologique, ont mme t dvelopps (6), offrant intgralit (corps cellulaire et
prolongements) un petit
approche est loin dutiliser le plein potentiel des cou- un moyen de contrler le nombre de cellules affec- nombre de neurones avec
leurs. Avec une palette plus tendue, il devrait tes et le moment o elles recombinent. un dpt opaque de
lvidence tre possible de distinguer un grand nombre Le systme Cre/lox avait dj t utilis pour distribuer chromate dargent et ainsi
de cellules, peut-tre mme toutes celles composant un alatoirement un ou deux transgnes dans une popu- de les distinguer des autres
neurones.
circuit neuronal. lation de cellules et obtenir ainsi une expression
*2 Prt lemploi
Mais comment introduire une telle varit de couleurs mosaque de ces gnes (7). Pour parvenir un mar- *3 Jeu de mots que lon peut
dans le cerveau ? Le meilleur moyen pour y parvenir quage multicolore, de nouvelles configurations de traduire par arc-en-ciel
serait dexprimer alatoirement un jeu de protines transgnes ont t conues dans les laboratoires de crbral
fluorescentes dans les neurones, ce qui requiert un Joshua R. Sanes et Jeff W. Lichtman de luniversit de
systme dexpression adquat. Harvard (figure) (8,9). Ces transgnes, baptiss (1) Sotelo C (2003)
Brainbow*3, permettent de raliser un choix alatoire Nat Rev Neurosci 4, 71-7
dexpression entre trois ou quatre gnes codant des (2) Shimomura O et al.
La gntique contribution protines fluorescentes. Plusieurs possibilits de recom- (1962) J Cell Comp Physiol
59, 223-9
binaison (mutuellement exclusives) sont proposes
(3) Feng G et al. (2000)
Paralllement la dcouverte et au dveloppement des la recombinase Cre, chacune delles activant lexpres- Neuron 28, 41-51
protines fluorescentes, les manipulations gntiques sion dune protine fluorescente de couleur distincte : (4) Shaner NC et al. (2007)
ralises chez la souris ont fait un bond grce un outil cyan (CFP), jaune (YFP) ou rouge (RFP). J Cell Sci 120, 4247-60
emprunt aux organismes procaryotes. Le systme de Pour produire ces couleurs in vivo, des souris chez les- (5) Branda CS, Dymecki SM
(2004) Dev Cell 6, 7-28
recombinaison Cre/lox peut, en effet, servir construire quelles le transgne Brainbow est plac sous contrle (6) Metzger D et al. (1995)
des interrupteurs molculaires pour mettre en route dun promoteur neuronal sont croises avec des ani- Proc Natl Acad Sci USA 92,
ou teindre lexpression de gnes (5). Il utilise les pro- maux exprimant Cre, qui dclenche la recombinaison. 6991-5
prits de la recombinase Cre du bactriophage P1, Les souriceaux issus de ce croisement prsentent un (7) Zong H et al. (2005)
Cell 121, 479-92
capable dexciser des segments dADN situs entre marquage multicolore dont laspect varie en fonction
(8) Livet J et al. (2007)
deux courtes squences cibles nommes lox. On peut du nombre de copies du transgne Brainbow introduits Nature 450, 56-62
ainsi dclencher lexpression dun gne en rapprochant dans le gnome des souris. Lorsquune seule copie du (9) Douhi S (2008)
un promoteur et la squence codant ce gne, ou teindre transgne Brainbow est prsente, une seule couleur est Biofutur 284, 13

BIOFUTUR 308 MARS 2010 27


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 28

Dossier Imagerie de fluorescence


exprime dans chaque cellule. Avec plusieurs copies
du transgne, la co-expression de ces dernires gnre
une combinatoire de protines fluorescentes qui cre
des dizaines de nuances distinctes. Le systme fonc-
tionne la manire dun cran de tlvision, qui gnre
toute la palette des couleurs partir du mlange des

K. LOULIER/INST. DE LA VISION
trois couleurs primaires.

La rtine, vue avec Brainbow


Bien que situe dans lil, la rtine fait partie du systme
nerveux central. Elle comprend les rseaux de neurones
responsables du traitement et de la compression des
informations visuelles. Ces informations sont envoyes au
cerveau par les cellules ganglionnaires, visibles sur cette
image, dont les axones forment le nerf optique.

Vue panoramique du cerveau dune souris Brainbow


Pour obtenir un marquage multicolore du cerveau, des
souris exprimant le transgne Brainbow sous contrle
dun promoteur neuronal (figure p. 27) sont
croises avec des souris produisant une forme de
la recombinase Cre inductible par un agent
pharmacologique, le Tamoxifne. En absence
de recombinaison, le transgne Brainbow
exprime une protine fluorescente de couleur
rouge. Laction de la recombinase dclenche
lexpression des autres couleurs (en bleu et
vert) dans chaque cellule de manire alatoire.
On notera que toutes les cellules ne recom-
binent pas, une partie dentre elles (qui varie
selon les zones du cerveau) restant rouge. Cette
vue globale dune coupe de cerveau de souris
Brainbow, montrant les rgions prsentes en
gros plan dans les images suivantes, est en fait un
composite denviron 300 micrographies obtenues
par microscopie confocale.
pp. 28-35 : S. FOUQUET/INSTITUT DE LA VISION

28 BIOFUTUR 308 MARS 2010


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 29

Les transgnes Brainbow crent une mosaque dveloppement, pour marquer des cellules neurales
multicolore qui contraste les cellules nerveuses prognitrices et leur descendance avec une mme
les unes par rapport aux autres et permet de les couleur et dcrypter leur contribution la formation
distinguer individuellement. Les applications dun des structures nerveuses.
tel marquage sont nombreuses. Les couleurs distinctes La stratgie de marquage multicolore est videmment
attribues des cellules adjacentes permettent applicable au suivi dautres types de cellules, par
par exemple de visualiser aisment leurs contacts exemple dans des contextes physiopathologiques
et interactions. Elles offrent aussi un moyen diden- (greffes, cancer).
tifier et de suivre les prolongements des neurones Plus gnralement, et au-del du seul aspect ana-
dun circuit. tomique, la couleur apparat comme un moyen idal
Ceci ouvre la voie une approche de traage et de de coder et dobserver in vivo les processus physio-
reconstruction de la circuiterie neuronale qui devrait logiques, comme en tmoignent de rcents travaux
offrir une nouvelle perspective sur lorganisation de chercheurs japonais qui ont mis au point un
du cerveau ou de la rtine. Une autre piste est systme indiquant, par des couleurs et en temps rel, (10) Sakaue-Sawano A et al.
lutilisation des transgnes Brainbow pendant le les phases du cycle cellulaire (10). G (2008) Cell 132, 487-98

BIOFUTUR 308 MARS 2010 29


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 30

1 Situe lavant du cerveau, le cortex


piriforme est une zone ddie au
traitement des informations olfactives.

30 BIOFUTUR 308 MARS 2010


26-31_brainbow_308 25/02/10 17:50 Page 31

2 Le striatum ( corps stri ) est situ sous le cortex, en avant de lhippocampe. Cette rgion doit son
nom aux faisceaux daxones qui la traversent en provenance ou en direction du cortex. Cette zone
cruciale pour le contrle de la motricit est affecte dans les maladies de Parkinson et de Huntington.

3 Dans le cortex crbral, on distingue


les neurones pyramidaux (points
multicolores) et leurs dendrites
(prolongement dirigs vers le haut).
Les neurones du cortex participent
au traitement dinformations pour
un grand nombre de fonctions
(motricit, fonctions sensorielles,
mmoire, langage).

BIOFUTUR 308 MARS 2010 31


32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 32

Situ sous le cortex, lhippocampe comprend deux couches de neurones, replies et embotes lune dans
4 lautre. Ces couches visibles ici comme des rubans densment peupls se connectent de manire

32 BIOFUTUR 308 MARS 2010


32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 33

organise. Les circuits de lhippocampe sont cruciaux pour la mmoire et la navigation spatiale. Une
particularit trs tudie de cette structure crbrale est que la neurogense sy poursuit chez ladulte.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 33


32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 34

5 Les axones provenant du cortex, en direction de zones lointaines comme la moelle pinire,
se rejoignent en larges faisceaux dans deux rgions appeles pdoncules crbraux.

6 Le cervelet, vritable cerveau dans le


cerveau, prsente une structure folie
caractristique. Il intervient dans de
nombreuses fonctions, en particulier
la coordination et lapprentissage des
mouvements.

34 BIOFUTUR 308 MARS 2010


32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 35

Sur cette vue agrandie dun lobe du


cervelet, on distingue les diffrentes
7
couches de neurones composant un
circuit rpt dans toute cette
structure. Des faisceaux daxones
moussus entrent la base du
lobe et tablissent des synapses
(points multicolores constituant une
large couche) avec des neurones dits
granulaires, eux mme connects
aux dendrites des cellules de Purkinje
(structures rectilignes en vert et bleu
dans la couche la plus externe), qui
intgrent ces informations ainsi que
celles provenant dautres axones dits
grimpants .

BIOFUTUR 308 MARS 2010 35


34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 36

Dossier Imagerie de fluorescence

La fluorescence en chirurgie :
une application clinique
de limagerie molculaire
La chirurgie en oncologie sera un des premiers champs dapplication
clinique des rcents progrs en imagerie de fluorescence. Le dvelop-
pement de nouveaux traceurs ciblant les tumeurs et de systmes de
mesures dans le proche infrarouge permet denvisager dassister le geste
chirurgical lors de lexrse de tumeurs et de la recherche de ganglions
drainant une tumeur.

* Fluoptics, Philippe Rizo*, Jean-Marc Dinten**, Isabelle Texier**


7 parvis Louis Nel, BP 50,
38040 Grenoble cedex 9
philippe.rizo@cea.fr
** CEA-LETI/Minatec, DTBS,

D
17 rue des Martyrs,
38054 Grenoble cedex 9 epuis le dbut des annes 2000, la recherche en
IAB : VERONIQUE JOSSERAND ET CENTRE LON BRARD (LYON)

imagerie mdicale a pris un nouvel essor en


tissus tumoraux sorientant vers limagerie molculaire, dont
lobjectif est de visualiser, directement dans le
vivant, des processus biologiques en action au niveau
cellulaire. Initialement, ces mcanismes ont t tudis
en microscopie de fluorescence et leur transfert lima-
gerie in vivo a permis de faire merger cette technique
parmi les autres approches plus classiques, telles que
le PET (tomographie par mission de positons) ou
(1) Weissleder R, Pittet MJ lIRM (1). Le transfert de limagerie de fluorescence
(2008) Nature 452, 580-9 lhomme doit encore relever un certain nombre de
dfis techniques qui vont dans un premier temps orien-
ter son application vers de limagerie de surface ou peu
profonde, comme on en rencontre en chirurgie.

tissus sains
Imagerie molculaire et fluorescence
Quand un produit de contraste est utilis en imagerie
Visualisation des berges dun ostosarcome mdicale, celui-ci circule dans le systme vasculaire ou
250 g dAngiostamp sont injects dans la veine caudale saccumule dans une zone dtermine (par exemple en
dun rat quelques heures avant lopration, permettant de traversant les vaisseaux poreux qui jouxtent les
distinguer les tissus cancreux des tissus sains et ainsi de tumeurs). La qualit de limage obtenue dpend
rduire la zone extraire. La photo a t ralise avec le directement de la quantit de produit inject et du
systme Fluobeam (voir p. 38). temps dintgration utilis pour la mesure.

36 BIOFUTUR 308 MARS 2010


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Images de fluorescence

Image noir et blanc 30 min post-injection 4 h post-injection

FABRICE NAVARRO CEA-LETI/MINATEC


Exemple de drainage lymphatique
Une petite quantit de Sentidye, une mulsion fluorescente, est injecte en intramusculaire. Le produit est drain par le systme lymphatique vers
les ganglions les plus proches. Cette mthode peut tre utilise en chirurgie des cancers pour dtecter les ganglions qui drainent une tumeur.

En imagerie molculaire, on injecte galement un nue trs fortement les longueurs donde suprieures
produit (traceur) qui va tre dtect par le systme 900 nm. Il existe donc une bande de longueurs donde
de mesure, mais dont le but est de cibler des mol- la limite entre le rouge profond et le proche infra-
cules impliques dans le processus biologique tudi. rouge (650-900 nm) o la transparence des tissus est
La qualit optimale de limage dpend du nombre de maximale. Cest une des raisons pour lesquelles le
molcules pouvant tre cibles et non plus du nombre domaine de dveloppement des marqueurs fluorescents
de molcules de traceur ; en injectant plus de produit, dans le proche infrarouge est en trs forte croissance (2). (2) Tsien R (2009) Angew
on nobtiendra pas forcment une meilleure image. De plus, pendant la traverse des tissus, la lumire nest Chem Int Ed Engl 48, 5612-26
(3) Frangioni JV (2003) Curr
Au contraire, les molcules de traceur qui pas seulement attnue, elle est galement fortement
Opin Chem Biol 7, 626-34
restent en circulation et qui ne sont pas fixes sur leur diffuse. En pifluorescence (imagerie par rflexion),
cible peuvent gnrer du bruit de fond. Cette consta- il nest pas possible de saffranchir de cette diffusion.
tation simple permet de comprendre pourquoi Seules les structures lumineuses en surface ou trs
limagerie molculaire ncessite dune part des proches de la surface pourront tre vues avec une bonne
systmes dimagerie ayant une bonne sensibilit rsolution.
et une limite de dtection trs basse (en gnral Enfin, les tissus biologiques fluorescent naturellement.
femtomolaire*1), et dautre part des traceurs mettant Pour effectuer une mesure avec un marqueur, il faut *1 De lordre de 10-15 mol/L
un signal puissant et sattnuant peu entre leur zone que la fluorescence du marqueur soit prpondrante
dmission et le dtecteur. par rapport la fluorescence propre des tissus. Des
Face ces contraintes, la technique de prdilection de tudes menes sur la fluorescence des tissus biologiques
limagerie molculaire pour limagerie corps entier est ont montr que celle-ci est maximale dans le spectre
naturellement limagerie PET, qui utilise des traceurs visible et devient quasiment ngligeable dans le proche
radioactifs, mettant des photons 511 keV pouvant infrarouge (3). Le domaine de prdilection de la fluo-
traverser de fortes paisseurs de tissus avec une faible rescence in vivo est donc la mesure de structures en
attnuation, et ayant une limite de dtection de lordre surface ou juste sous la surface, avec des traceurs qui
du femtomolaire. absorbent et mettent dans la bande de longueur donde
linverse, quand on envisage des examens locaux ou 650-900 nm.
en surface, les techniques dimagerie de fluorescence,
qui on fait leur preuve en microscopie, reprennent
de lintrt. Elles sont relativement simples mettre La chirurgie assiste par fluorescence
en uvre et surtout bien moins coteuses que les
techniques classiques dimagerie nuclaire. La chirurgie pratique en oncologie prsente pour cer-
Les principaux points qui limitent la sensibilit de tains types de cancer des caractristiques trs favorables
ces mthodes de mesure optiques sont dune part lutilisation de la fluorescence. Les structures exa-
lattnuation et la diffusion de la lumire lors de la tra- miner (membranes sreuses, muqueuses, peau ou pices
verse des tissus, qui rduisent la proportion de lumire opratoires) se trouvent la plupart du temps en surface
mise par le traceur atteignant le dtecteur, et dautre ou trs proches de la surface observe par le chirur-
part la fluorescence propre aux tissus biologiques, qui gien. Du point de vue optique, la gomtrie de mesure
gnre un signal lumineux comparable celui du tra- et les paramtres optiques des tissus sont peu prs
ceur et perturbe la mesure. indpendants des patients, ce qui permet de dvelopper
En traversant les tissus biologiques, la lumire est une approche gnrique. La mise en place dune tech-
essentiellement attnue par lhmoglobine et leau. nique de fluorescence in vivo ncessite le dveloppement
Lhmoglobine attnue trs fortement toutes les lon- de deux lments clefs : des traceurs qui fluorescent
gueurs dondes infrieures 650-700 nm (tout le spectre dans le proche infrarouge et une instrumentation com-
visible sauf le rouge profond). Leau est transparente patible avec lacte chirurgical et capable de visualiser
pour le visible et le trs proche infrarouge, mais att- cette fluorescence.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 37


34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 38

Dossier Imagerie de fluorescence


produit en qualit clinique : il doit avoir suivi les tapes
prcliniques rglementaires et les diffrentes phases de
validation clinique avant de pouvoir tre utilis signi-
ficativement. Le cot lev de ces phases limite les risques
de toxicit a priori en se focalisant sur des traceurs
construits partir de molcules organiques dgradables
par lorganisme et si possible couramment utilises dans
MICHEL BERGER CEA-LETI/MINATEC

la formulation de produits injectables.


Du point de vue de linstrumentation, il faut assurer la
plus grande compatibilit possible entre lutilisation
de la fluorescence et lacte chirurgical. Pour cela,
linstrumentation ne doit pas encombrer le champ
opratoire et doit tre compatible avec son clairage
par une lumire ayant une temprature et un indice de
rendu des couleurs comparables ce qui est fourni
par les plafonniers de salle dopration. terme, la
fluorescence devra pouvoir tre utilise en endoscopie
pour suivre lvolution de la chirurgie vers des mtho-
Imagerie intra-opratoire en fluorescence des minimalement invasives. Plusieurs socits aux
du rseau vasculaire cardiaque tats-Unis et en Europe se sont engages dans lindus-
Injection intraveineuse de 1 mL de Sentidye pendant une trialisation de techniques de fluorescence pour la
opration sur les coronaires dune brebis. Cette injection per- chirurgie, que ce soit pour le dveloppement de traceurs
met une visualisation prcise du rseau vasculaire cardiaque. ou pour celui dinstrumentations (zoom).
Cette acquisition a t ralise avec le systme Fluobeam.

Un atout de taille
De nombreux traceurs fluorescents ont t tudis
dans le domaine prclinique (tude sur animal) et ont Les approches cliniques en imagerie molculaire par
(4) Sheth RA et al. (2009) montr la viabilit de cette approche. En revanche, fluorescence commencent tout juste merger. Dici
Gynecol Oncol 112, 616-22
(5) Schottelius M et al. (2009)
les seuls qui soient en cours dvaluation clinique quelques annes, quand les traceurs en cours de tests
Acc Chem Res 42, 969-80 ciblent lactivit des protases, et en particulier des seront agrs pour linjection lhomme, ces techniques
cathepsines*2 (4), et celle des intgrines*3 de type v3 pourront tre utilises en routine. Le chirurgien dis-
*2 Protases importantes (5). Le nombre de traceurs en cours dvaluation est trs posera alors dune information en temps rel sur la
dans la dgradation des restreint car lintroduction dun nouveau traceur injec- biologie en cours au niveau des diffrentes parties de
protines par le lysosome
*3 Rcepteurs dadhsion table lhomme repose sur la mme dmarche que son champ opratoire pour laider dans ses dcisions.
cellulaire lintroduction dun nouveau mdicament, mme sil Cette information supplmentaire devrait conduire
sagit dune injection unique. Le traceur doit tre des chirurgies plus prcises et plus rapides. G

Zoom Fluoptics
Utiliser limagerie de fluorescence pour lutter contre le cancer
En chirurgie oncologique, la distinction entre les tissus tumo- une nouvelle technique dimagerie en temps rel pour les
raux et les tissus sains nest pas toujours facile. Le chirurgien assister pendant lacte chirurgical afin de scuriser llimi-
nest alors guid que par ses sens visuel et tactile, et par nation de zones tumorales.
* Pendant lacte son exprience. Aucune technique peropratoire* nest actuel- Fluoptics dveloppe donc une solution combinant un ins-
chirurgical lement disponible pour laider laborer une cartographie trument dimagerie de fluorescence, Fluobeam, et un traceur
prcise de lextension tumorale. fluorescent ciblant spcifiquement les tissus tumoraux,
Cre en fvrier 2009, la socit Fluoptics, base Grenoble Angiostamp, deux technologies brevetes et issues des tra-
sur le site du complexe Minatec ddi aux micro- et nano- vaux du CEA-LETI de luniversit grenobloise Joseph Fourier,
technologies, souhaite fournir aux chirurgiens oncologues de lInserm et du CNRS (1,2).

38 BIOFUTUR 308 MARS 2010


34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 39

Zoom
Une fois inject, le traceur fluorescent se concentre dans les le rouge profond et leur mission est maximale dans le
tumeurs qui, quelques heures aprs linjection, peuvent tre proche infrarouge. Or lil voit trs difficilement ces lon-
visualises par fluorescence. Une image en temps rel du gueurs dondes. Fluoptics a donc dvelopp et optimis une
champ opratoire montrant les zones fluorescentes est affi- technique de filtrage qui permet deffectuer les mesures
che sur un cran pour permettre au chirurgien de visualiser de fluorescence dans le proche infrarouge pendant que la
les marges des tumeurs, protger les structures vitales saines zone examine est claire avec une lumire blanche de
et vrifier la bonne limination des zones tumorales (une bonne qualit.
vido est disponible sur le site de lentrerprise). Le geste chi- Le lecteur qui en rsulte assure ainsi simultanment une
rurgical est alors plus prcis, plus complet et plus rapide. fonction dclairage en lumire blanche de la zone observe
Un premier partenariat avec le Centre Lon Brard de lutte du champ opratoire, lexcitation de la fluorescence laide
contre le cancer de Lyon a dj t sign en 2009 afin de dun laser diffus sur le champ et lacquisition de limage de
raliser les preuves de concept de ces technologies. Cette fluorescence avec une camra CCD (charge coupled device,
solution est en cours de transfert vers la clinique et les pre- trs sensible, compatible avec des temps de mesure longs)
miers essais seront raliss en 2011. filtre pour ne voir que les longueurs dondes correspon-
dant la fluorescence.

Le traceur
Le march prclinique,
LAngioStamp, est un marqueur molculaire qui cible des en attendant la commercialisation
intgrines v3 surexprimes dans langiogense et dans du produit clinique
de nombreuses tumeurs cancreuses. La visualisation pen-
dant la chirurgie des zones sur lesquelles se concentre le Les produits Fluoptics, Fluobeam et AngioStamp sont dj
marqueur fournit une relle information biologique in vivo commercialiss au niveau international via un rseau de dis-
sur le niveau dexpression des intgrines v3 dans les tributeur sur le march prclinique et utiliss dans le cadre de
tissus, aidant ainsi le chirurgien caractriser les zones travaux de recherche sur animaux in vivo, et plus particuli-
cancreuses. Ce marqueur a fait lobjet dun brevet inter- rement dans le cadre de la recherche sur le cancer.
national et dune dizaine de publications (3). Pour sa premire anne dactivit, lentreprise, qui emploie
cinq personnes, va raliser 200 K de chiffre daffaires. G

Le systme dimagerie Philippe Rizo


philippe.rizo@fluoptics.com
Le lecteur Fluobeam fournit en temps rel une image quan-
Pour en savoir plus
titative de la fluorescence dans le champ opratoire.
www.fluoptics.com
Labsorption des marqueurs de Fluoptics est maximale dans

Systme de mesure
La zone dintrt est claire par une lumire blanche ne contenant pas dinfrarouge et permettant la chirurgie sur la
zone claire. Un laser dans le proche infra rouge est diffus sur cette mme zone pour exciter la fluorescence du
marqueur. Celle-ci est dtecte par une camra CCD filtre qui ne voit que le proche infrarouge.
FLUOPTICS

Camra CCD
Lentille filtrante Laser

Lumire LED filtre


(1) Dumy P et al.,
Synthse et caractrisation
de nouveaux systmes
de guidage et de vectorisation
de molcules dintrt
hrapeutique vers des cellules
cibles, brevet europen :
EP 1539804 Dlivr
le 03/01/2007
(2) Cyclic adhesion
inhibitors, Jonczyk A
et al., EP 0770622 dlivr
le 02/02/2000
(3) Razkin J et al. (2006)
Chem Med Chem 1,
1069-72

BIOFUTUR 308 MARS 2010 39


38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 40

Dossier Imagerie de fluorescence

Vers de nouveaux
nanomarqueurs fluorescents
pour limagerie biomdicale
Les nanocristaux de semi-conducteurs sont de nouveaux marqueurs
fluorescents aux proprits uniques, qui en font des sondes de grand
intrt pour limagerie en biologie et en mdecine. Leurs applications
potentielles sont nombreuses, mais avant toute utilisation clinique, des
obstacles devront tre franchis, notamment en matire de toxicit.
Laboratoire Physique
et tude des matriaux, Thomas Pons, Benoit Dubertret
CNRS, ESPCI,
10, rue Vauquelin,
75005 Paris
thomas.pons@espci.fr

L
benoit.dubertret@espci.fr a fluorescence correspond une mission de La fluorescence,
lumire par un matriau la suite de labsorp- un outil polyvalent pour la biologie
tion de lumire dune longueur donde diffrente.
Le photon dexcitation absorb par le matriau De nombreuses molcules organiques ont t dve-
fait passer un lectron de son tat fondamental vers loppes depuis le dbut du XXe sicle, avec des
un tat excit. Une partie de lnergie du photon est proprits photophysiques optimises et des fonc-
ensuite dissipe sous forme de vibrations et de tionnalits permettant de les lier chimiquement
chaleur pendant que llectron descend vers le niveau dautres molcules, par exemple dintrt biologique
lectronique excit de plus basse nergie, le plus (ADN, protines, anticorps).
souvent trs rapidement (en 10-12 seconde environ). La fluorescence est ainsi utilise pour sa sensibilit, sa
La transition lectronique vers le niveau fondamental flexibilit et sa simplicit dutilisation dans de nom-
peut ensuite se faire de manire non radiative, avec breuses applications biologiques, comme par exemple
dissipation de chaleur dans lenvironnement, ou la dtection sensible et spcifique de protines ou
radiative, par lmission dun photon de fluorescence dADN in vitro, pour la recherche biologique, pharma-
(en 10-9 s). ceutique ou pour le diagnostic mdical. partir des
La comptition entre ces deux modes de transition dfi- annes 1950, la microscopie de fluorescence prend son
nit le rendement quantique de fluorescence, soit le essor, en fournissant des images de cellules avec des
rapport entre le nombre de photons de fluorescence rsolutions de lordre du micron pour un microscope
mis et le nombre de photons absorbs. Les photons classique, certaines techniques de microscopie dve-
de fluorescence mis sont toujours dnergie plus faible loppes ces dernires annes permettant mme
que celle des photons absorbs initialement par le mat- datteindre des rsolutions de lordre de quelques
riau. Cette diffrence dnergie, donc de couleur, entre dizaines de nanomtres. Certains fluorophores sont
la lumire dexcitation et celle dmission permet une utiliss pour marquer des biomolcules de manire sp-
dtection trs sensible de ce signal, grce lutilisation cifique et imager leur distribution intracellulaire (ADN,
de simples filtres optiques. protines), tandis que dautres sont utiliss pour leur

40 BIOFUTUR 308 MARS 2010


38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 41

DR
sensibilit au pH ou la concentration en certains
type dions (par exemple le calcium). Un autre exemple
de dveloppement est celui des protines fluorescentes,
rcompens par le prix Nobel de chimie 2008, o le
colorant est directement produit par la cellule.
Enfin, limagerie de fluorescence sest galement ten-
due limagerie in vivo et est utilise pour des tudes
biologiques chez le petit animal, afin de dtecter et de
suivre le devenir de cellules ou de tissus spcifiques
dans lorganisme. Pour ces applications, labsorption
et la diffusion de la lumire par les tissus limitent la
profondeur dimagerie, jusqu typiquement quelques
centimtres sous la peau. La fentre de longueurs
donde optimales correspond au proche infrarouge,
denviron 700 900 nm, entre la gamme de longueurs

s donde visibles, dans laquelle certains composants orga-


niques des tissus absorbent la lumire et ventuellement
mettent une fluorescence intrinsque parasite, et celle
dans linfrarouge plus lointain o leau absorbe la
lumire. Lutilisation mdicale de limagerie de fluo-
rescence infrarouge pour le diagnostic intravital ou
Schma dun quantum dot (QD) et vue au microscope
lectronique haute rsolution
La photo reprsente des QD de CdSe (slniure de cadmium)
excits dans lUV et dont la taille varie entre 2,3 et 5,5 nm.
comme aide la chirurgie suscite un intrt croissant
grce notamment sa facilit dutilisation et son
moindre cot par rapport dautres modalits dima- Cet exciton se recombine ensuite en mettant un pho-
gerie (IRM, scintigraphie), pour des applications o ton de fluorescence, dont lnergie dpend du matriau
les tissus imager sont situs peu profondment sous la semi-conducteur mais galement de la taille du nano-
surface de la peau ou sont accessibles par endoscopie. cristal. En effet, ces chelles nanomtriques, le
confinement de lexciton lintrieur dun nanocristal
de taille plus petite que sa taille naturelle dans le mat-
Les nanocristaux de semi-conducteurs, riau massif augmente son nergie. Ainsi, tandis que des
de nouvelles sondes prometteuses cristaux suffisamment gros mettent une fluorescence
la mme longueur donde que le semi-conducteur
Cependant, limagerie de fluorescence souffre de plu- massif, on observe un dcalage progressif de la lon-
sieurs limitations, dont certaines sont dues aux proprits gueur donde de fluorescence vers le bleu lorsquon
photophysiques des colorants organiques. Tout dabord, diminue la taille des nanocristaux (figure ci-dessus). Cet
ces colorants subissent un photoblanchiment, souvent effet quantique de confinement leur a ainsi donn le nom
une raction photochimique qui rend la molcule non de points quantiques , ou quantum dots (QD).
fluorescente, aprs lmission de quelques millions de Ces nanocristaux prsentent plusieurs proprits
photons. Il est donc difficile deffectuer des observations optiques intressantes pour limagerie de fluorescence
prolonges de fluorescence avec de bons rapports (1,2). Ils possdent par exemple des coefficients dab- (1) Medintz IL et al. (2005)
signal/bruit. Ensuite, les proprits spectrales des colo- sorption plus levs que les colorants organiques, tout Nat Mater 4, 435-46
(2) Michalet X et al. (2005)
rants organiques rendent difficile la dtection simultane en ayant de trs bons rendements de fluorescence Science 307, 538-44
de diffrents signaux de diffrentes couleurs. En effet, (jusqu 80 %) et procurent ainsi des signaux de fluo-
les maxima dabsorption des colorants sont spectrale- rescence plus brillants que les colorants organiques.
ment proches de leurs maxima dmission, ce qui oblige Les dernires annes ont vu de grands progrs dans la
utiliser diffrentes longueurs donde pour exciter dif- solubilisation dans leau des QD et leur conjugaison
frents colorants, et leurs spectres dmission sont diverses biomolcules, ouvrant la voie leur applica-
relativement larges et parfois difficiles sparer de tion en biologie (figure p. 40) (1,2).
manire efficace.
Enfin, les colorants organiques mettant dans le proche
infrarouge utiliss pour limagerie des tissus vivants Applications des QD
sont peu nombreux et souvent peu performants, notam- en imagerie de fluorescence
ment en termes de rendement de fluorescence. De
nouveaux matriaux fluorescents, les nanocristaux de Sondes individuelles
semi-conducteurs, permettent de dpasser ces limita- Les proprits optiques intrinsques des QD et le dve-
tions et sont des sondes fluorescentes prometteuses loppement dune chimie de surface compatible avec un
pour la biologie et limagerie mdicale. environnement biologique ont permis de dvelopper
Ces objets sont composs schmatiquement dun cristal des mthodes de dtection et dimagerie qui auraient
de semi-conducteur de quelques nanomtres de diamtre, t difficiles, voire parfois impossible, mettre en uvre
qui peut comporter une structure cur/coque et qui avec des colorants organiques traditionnels. En par-
dfinit les proprits spectrales, entour dune couche ticulier, on a rapidement cherch tirer profit de la
de ligands organiques, qui dtermine son interaction forte brillance et stabilit des QD pour observer ces
avec lenvironnement (figure). Labsorption dun photon sondes fluorescentes au niveau individuel.
par le nanocristal fait passer un lectron dans la bande Alors quun colorant organique clair avec une
de conduction en laissant un trou dans la bande de intensit suffisamment forte pour tre dtect
valence, crant une paire lectron-trou appele exciton. individuellement photoblanchit au bout de quelques

BIOFUTUR 308 MARS 2010 41


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Dossier Imagerie de fluorescence


tent ainsi de superposer la distribution intracellulaire
de diffrentes protines ou de suivre le devenir de
cellules marques par des QD de diffrentes couleurs
(figure ci-contre).
Couple lextrme sensibilit de dtection atteinte par
les QD, cette capacit de multiplexage pourrait gran-
dement amliorer et acclrer de nombreux tests
diagnostics mdicaux (immunologie, identification de
virus, etc.).

Imagerie in vivo, vers des applications biomdicales

DR
Les QD sont galement des sondes prometteuses pour
les imageries in vivo et biomdicale. Dans ce contexte,
Embryons de xnope vus en fluorescence leur principal intrt est de fournir des sondes fluo-
Au stade huit cellules, trois cellules de chaque embryon rescentes plus brillantes et plus stables que les colorants
ont t injectes avec trois couleurs de QD diffrentes organiques traditionnels dans la fentre du proche
( gauche). Lors de la croissance, les QD se rpartissent infrarouge. Plusieurs applications sont pressenties, dans
entre les cellules issues de ces cellules originelles et permet- lesquelles les QD pourraient avoir un impact impor-
tent didentifier les diffrentes lignes cellulaires ( droite) tant dans le domaine de limagerie mdicale et dans
((6), reproduit avec la permission de AAAS). lesquelles des preuves de principe ont t obtenues sur
le petit animal.
Les plus simples de ces applications sont celles o les
secondes, un QD peut fournir un signal de fluorescence QD ne sont pas cibls vers un tissu spcifique mais o
intense pendant au moins plusieurs minutes, voire sous on vient imager leur simple migration dans le milieu
certaines conditions pendant plusieurs heures. Cette inject. Les QD peuvent tre ainsi utiliss pour imager
dtection efficace de chaque metteur a permis par le rseau sanguin, aprs une injection intraveineuse,
exemple de mettre au point des techniques trs sen- ou le rseau lymphatique, la suite dune injection
sibles de dtection dADN, ncessitant seulement une sous-cutane.
faible quantit dchantillon analyser, l o les autres Une application mdicale raliste des QD pourrait ainsi
techniques ncessitaient des tapes damplification pr- tre le reprage du ganglion sentinelle, responsable du
(3) Zhang CY et al. (2005) liminaires sources derreurs (3). Un autre exemple drainage de la lymphe dans la rgion entourant une
Nat Mater 4, 826-31 dapplication de la dtection de QD unique concerne tumeur (5). Ce ganglion est un lment de diagnostic
(4) Dahan M et al. (2003)
le suivi du trafic de protines individuelles dans des important puisquil est le premier relais ganglionnaire
Science 302, 442-5
(5) Kim S et al. (2004) cellules, permettant de mettre en vidence par exemple drainant les cellules tumorales, cest donc le premier
Nat Biotechnol 22, 93-7 diffrentes phases de transit de rcepteurs membra- relais lymphatique potentiellement mtastatique.
(6) Dubertret B et al. (2002) naires de neurones (4). Son identification et son prlvement permettent de
Science 298, 1759-62 dterminer si des mtastases ont envahi le rseau
* Ablation de ganglions Multiplexage ganglionnaire lymphatique, sans procder un curage
axillaires Une autre possibilit ouverte par lutilisation des QD axillaire* lourd deffets secondaires. Cependant, la
est le multiplexage, cest--dire la dtection simulta- technique actuelle didentification du ganglion senti-
ne de nombreuses sondes de couleurs diffrentes. nelle est longue (plusieurs heures), coteuse et lourde
En effet, leurs spectres dabsorption larges permettent mettre en uvre de par lutilisation combine dun
de tous les exciter simultanment, tandis que leurs produit radioactif puis dun colorant. Les expriences
spectres dmission troits facilitent la sparation des effectues chez la souris ou le cochon montrent quune
diffrents signaux (figure ci-dessous). Les QD permet- injection sous-cutane de QD dans la rgion pri-

Spectres dabsorption (noir) et dmission (rouge) dun colorant organique, la fluorescine ( gauche),
et dun QD ( droite)
Contrairement aux colorants, les QD peuvent tre efficacement excits sur une grande gamme de longueurs donde grce leurs
spectres dabsorption larges. Leurs spectres dmission sont par ailleurs plus troits.
DR

42 BIOFUTUR 308 MARS 2010


38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 43

tumorale permet une visualisation rapide (quelques


minutes) du ganglion lymphatique jusqu quelques I
centimtres de profondeur (figure ci-contre).
Dautres applications ncessitent un ciblage des QD
vers certains tissus spcifiques, comme des tumeurs.
G
Les cellules tumorales peuvent tre reconnues par
la surexpression de certaines protines leur surface.
La conjugaison danticorps spcifiques de ces protines T

T. PONS, B. DUBERTRET, LPEM, PARIS


E. PIC, F. MARCHAL, CAV, NANCY/
la surface des QD permet de les fixer aux tissus
cancreux pour pouvoir ensuite les dtecter par fluo-
rescence. Plusieurs tudes ont dmontr la dtection

X. GAO ET AL. (2004)


de tumeurs grce cette stratgie chez la souris (figure
ci-contre) (7). On peut esprer augmenter la sensibilit
de la dtection afin de dtecter de plus petites tumeurs
et des micromtastases difficiles dtecter par dautres
techniques dimagerie. Les QD pourraient ainsi tre
utiliss pour reprer une tumeur et guider le chirurgien I
pendant lopration pour ter toute la tumeur en
pargnant les tissus sains (lire larticle p. 38). Imagerie in vivo
gauche, des QD infrarouges ont t injects en sous-
cutan dans la patte (I) et permettent le reprage du ganglion
lymphatique (G). droite, des QD conjugus des anticorps
Quelques dfis relever spcifiques de la tumeur ont t injects en intraveineux (I) et
se sont accumuls dans les tumeurs (T) ((7), reproduit avec (7) Gao X et al. (2004)
la permission de Macmillan Publishers Ltd). Nat Biotech 22, 969-76
Ces nanocristaux de semi-conducteurs fluorescents sont (8) Fitzpatrick JAJ et al.
donc prometteurs pour de nombreuses applications en (2009) Nano Lett 9, 2736-41
imagerie mdicale. Il reste cependant quelques obs- (9) Choi HS et al.(2007)
tacles scientifiques et technologiques surmonter avant afin de limiter le bruit de fond et de diminuer la dose Nat Biotechnol 25, 1165-70
leur application clinique, comme la question de leur accumule par le corps au cours de sances dimagerie
toxicit. Celle-ci dpendra notamment de leur com- successives. Ceux capturs par le foie, par exemple, peu-
position, de lefficacit de leur ciblage (injecter un vent y rester plusieurs annes avant dtre excrts (8).
minimum de particules dans le corps pour obtenir Il a rcemment t montr que les QD peuvent tre li-
un signal suffisant sur la cible et rien ailleurs) et de leur mins rapidement travers les reins vers lurine sils
limination du corps aprs injection. sont plus petits quune taille limite denviron 5,5 nm
Les QD mettant dans la bonne gamme de longueur de diamtre total (9). Les QD infrarouges actuels sont
donde du proche infrarouge les plus tudis jusqu pr- trop gros pour passer cette barrire rnale mais ici aussi
sent sont composs de CdTe, de CdHgTe ou de PbS et les nouveaux matriaux comme CuInS2 devraient per-
contiennent donc des mtaux lourds trs toxiques. Mme mettre dobtenir des particules suffisamment petites
si les doses injectes sont faibles, on peut craindre des pour tre limines par lurine.
effets nfastes long terme en particulier en cas duti- On peut donc esprer assister de grands progrs
lisation rpte. Des progrs rcents dans la synthse concernant ces trois aspects dans les prochaines annes,
ont permis le dveloppement de QD infrarouges com- et donc une forte rduction des problmes de toxi-
poss de matriaux peu toxiques, comme par exemple cit associs aux QD. De nombreuses tudes devront
CuInS2, qui devraient limiter ces problmes. tre menes pour mieux comprendre le comportement
Diriger des nanoparticules ou nimporte quel autre de ces nano-objets in vivo et leurs effets sur lorganisme
agent de contraste (radioactif, magntique pour lIRM, moyen et long terme. Il est intressant de noter que
etc.) dans un organisme vers une cible bien spcifique leurs proprits photophysiques exceptionnelles sont
et dont lemplacement est parfois a priori inconnu reste un autre atout des QD en ce qui concerne la toxicit,
difficile. Ceci est en partie d la difficult de conce- puisque des doses bien moins importantes peuvent tre
voir des anticorps ou dautres agents de ciblage injectes en comparaison des colorants organiques pour
spcifiques de tel ou tel tissu et en partie leffica- obtenir les mmes niveaux de signaux.
cit du systme immunitaire isoler les corps trangers, Les quantum dots sont donc une nouvelle classe de
qui fait que ces nanoparticules peuvent tre captures matriaux fluorescents dont les proprits photo-
dans le foie, parfois en quelques minutes, avant davoir physiques uniques ont dj donn naissance de
eu le temps de trouver leur cible. La surface du QD nombreuses applications en imagerie cellulaire pour la
doit tre recouverte de polymres ou de biomolcules recherche en biologie ou le diagnostic in vitro. Leur
permettant de le rendre furtif, indtectable le plus utilisation potentielle en imagerie mdicale reste lie
longtemps possible par le systme immunitaire. aux progrs scientifiques, en particulier pour mieux
Ici aussi, on peut raisonnablement esprer que les contrler leur comportement dans lorganisme. Ils pour-
dveloppements constants de la chimie de surface des raient alors, dans certains cas, remplacer dautres
nanoparticules et lutilisation de nouveaux agents de modalits dimagerie (IRM, radioactivit, rayons X...),
ciblage permettront datteindre des efficacits de ciblage en proposant des techniques dimagerie plus rapide,
au moins aussi bonnes que pour les autres modalits plus sensible et meilleur march, ou dans dautres cas
dimagerie mdicale. complmenter ces autres modalits avec lutilisation
Idalement, les QD qui ne sont pas fixs sur la cible de QD combinant des proprits de fluorescence et de
DR

devraient tre rapidement limins par lorganisme, magntisme (IRM) ou de radioactivit. G

BIOFUTUR 308 MARS 2010 43


42-43_zoom_308 25/02/10 15:31 Page 44

Dossier Imagerie de fluorescence

Des botes quantiques


pour la recherche agronomique
Les biopolymres (protines, polysaccharides) ou les bio- ont t largement dveloppes en raison de lexistence dun
molcules (lipides/acides gras) issus des ressources de effet quantique de confinement des paires lectron/trou, dont
lagriculture sont les constituants principaux des systmes la mobilit est lorigine de la photoluminescence, induit par
alimentaires. Ces entits existent, la plupart du temps, dans leur trs petite dimension (1 20 nanomtres de diamtre).
des assemblages naturels (plantes ou animaux) mais sont Un phnomne physique classiquement appel effet
galement extraites puis impliques dans la formulation quantique de taille . En consquence directe, les botes
de nombreux produits alimentaires dans le but de rpondre quantiques possdent une forte mission en fluorescence
aux attentes du consommateur. Comprendre le rle des directement dpendante de leur composition et de leur taille
assemblages de biopolymres dans les systmes naturels, (lire larticle p. 38).
connatre leurs proprits (fonctionnelles, nutritionnelles,
physicochimiques), puis les reproduire dans des systmes La capacit de contrler faon la composition dune bote
formuls sont donc des tapes essentielles de la recherche quantique, sa taille et par consquent ses proprits optiques,
agronomique. Ltude des interactions et des associations puis celle de coupler ces nanoparticules fluorescentes une
dun biopolymre donn dans un environnement naturel protine, un anticorps, une enzyme, un polysaccharide ou
ou formul est facilite condition de pouvoir aisment le un lipide permet la localisation spcifique du biopolymre
reprer parmi dautres. Cela se ralise par le dveloppement dans un environnement organique complexe. Lmission
(1) Gaillard C (2008) pralable de mthodes dinvestigation innovantes (1). photoluminescente est dtectable par microscopie de fluo-
EMC, vol. 1 : Instrumentation rescence, le nanocristal semi-conducteur (fluorophore), lui,
and Methods, Luysberg M, Pour distinguer de faon slective un biopolymre parmi les est observable, en parallle, au microscope lectronique.
Tillmann K, Weirich T
nombreuses autres substances organiques qui existent dans
(eds.), 815-6
(2) Lacoste TD et al. (2000) tout environnement naturel, les botes quantiques (dont Dans cette association entre bote quantique et biopolymre,
Proc Natl Acad Sci USA 97, la traduction anglophone quantum dots est souvent la nanoparticule, place au centre, joue le rle dtiquette
9461-6
reprise) apparaissent comme un outil de circonstance fluorescente alors que le biopolymre se situe en priphrie
lorsquil est coupl aux mthodes de microscopie. Ces nano- et donne les proprits de surface lensemble (figure
particules semi-conductrices, car composes dun cristal ci-contre). En mettant en uvre simultanment plusieurs
semi-conducteur sulfure, slniure et particules hybrides, formes chacune par le couplage dun
tellurure de cadmium (CdS, CdSe et biopolymre donn une bote quantique de taille et dmis-
CdTe), slniure de zinc (ZnSe), sion diffrente, des expriences de multilocalisation sont
arsniure dindium (InAs), ralises de faon unique et permettent une mesure simul-
sulfure de plomb (PbS) , tane de plusieurs indicateurs biologiques lintrieur dun
mme systme (2).

Illustration de la nature hybride organique/inorganique


de nanoparticules fluorescentes formes
par lassociation entre une bote quantique
C. GAILLARD/INRA

et une biomolcule
Observation en microscopie force atomique (A) et en
microscopie lectronique transmission (B) de nano-
particules de slnure de cadmium (cur noir) encapsules
par un acide gras hydroxyl (couronne organique claire).

44 BIOFUTUR 308 MARS 2010


42-43_zoom_308 25/02/10 15:31 Page 45

Zoom

Un intrt fort en agronomie


Plusieurs applications des botes quantiques ont t dve-
loppes en recherche agronomique. Des protines dadhsion
du pollen ont, par exemple, t couples une bote quan-
tique CdSe(ZnS) dans le but de localiser leur volution in
planta (3). Les nanosondes hybrides formes avec ces pro-
tines vgtales ont t incorpores dans des grains de pollen
en cours de croissance pour fournir des informations sur
les mcanismes dendocytose quelles subissent.

Une autre application du mme type a permis de cartogra-


C. GAILLARD/INRA

phier par microscopie de fluorescence la rpartition des


rcepteurs spcifiques de lacide -aminobutyrique dans les
cellules des plantes modles Nicotiana tabacum et Arabidopsis.
Pour cela, des botes quantiques CdSe(ZnS) ont t couples
lacide pour raliser le ciblage par fluorescence (4). La loca-
lisation prcise de lacide -aminobutyrique, inhibiteur de la
croissance des tubes pollen, permet de mieux comprendre Utilisation de botes quantiques hybrides fluorescentes pour ltude de nouveaux
les mcanismes de pollinisation des plantes et doptimiser tensioactifs verts forms par lassociation de chanes dacides gras hydroxyls
leurs performances. Autre exemple, des botes quantiques ont Observation par microscopie de fluorescence (excitation dans lUV et mission dans le
t couples des nutriments organiques (glycine, arginine, bleu) (A,B) et par microscopie lectronique transmission (C) de structures fibrillaires
chitosane) pour suivre leur incorporation et leur transport par formes par lauto-association de chanes dacide gras en milieu basique. Le marquage
des champignons, ainsi que leur devenir aprs incubation sur en fluorescence est ralis en incorporant 1 % de nanoparticules de ZnSe portant en
une culture de Penicillium. Le trac du cheminement de ces priphrie une couronne de lipides de mme nature que ceux impliqus dans lauto-
sondes par microscopie de fluorescence a contribu mieux assemblage. Limage en microscopie lectronique (C) montre lagencement des botes
comprendre le cycle de llimination des composs azots du quantiques (points noirs) au sein de la structure lipidique.
sol par les micro-organismes (5).

Les acides gras hydroxyls (lipides), que lon peut classi-


quement extraire de la peau de tomate (cutine), sont capables
Cependant, pour toute application sur des cellules vivantes, (3) Ravindran S et al. (2005)
de sauto-associer en assemblages supramolculaires (6,7). Nanotechnology 16, 1-4
la question dune ventuelle cytotoxicit des botes quan-
Ces difices lipidiques ont des proprits tensioactives (4) Yu G et al. (2006)
tiques (qui dpend de la diffusion du mtal travers la couche Chem Biol 13, 723-31
(ncessaires pour former des mousses ou des mulsions) (5) Whiteside MD et al.
greffe en priphrie, donc de lefficacit de celle-ci pro-
qui dpendent directement de la structuration des lipides. (2009) Ecology 90, 100-8
tger le cur inorganique) et de ses consquences sur les (6) Douliez JP et al. (2008)
Ces assemblages peuvent tre utiliss comme nouveaux
rsultats obtenus doit toujours se poser (9,10). Chemphyschem 9, 74-7
dtergents verts en remplacement des tensioactifs issus de (7) Douliez JP et al. (2006)
la ptrochimie. La comprhension des mcanismes dauto- La capacit de reprer simultanment plusieurs biopoly- Langmuir 22, 2942-5
association des acides gras est donc cruciale pour en mres (multilocalisation) permettra de caractriser in vitro (8) Taton TA (2002)
Trends Biotechnol 20,
contrler les proprits. En utilisant des botes quantiques et in vivo les assemblages mixtes quils peuvent former entre 277-9
dont la priphrie est recouverte par des acides gras de mme eux dans un environnement donn, compos de mlanges (9) Jackson PJ et al. (2009)
Anal Bioanal Chem 394,
nature que ceux prsents dans les auto-assemblages, il de lipides, de polysaccharides ou de protines. Profitant des 911-7
est possible de sonder finement lorganisation interne des proprits remarquables de rsistance au photoblanchiment (10) Bouldin JL et al. (2008)
structures produites, puisque la nanosonde fluorescente est (perte de fluorescence sous excitation lumineuse) des botes Environ Toxicol Chem 27,
1958-63
partie intgrante de lassemblage form (figure ci-dessus). quantiques, le suivi des phnomnes dynamiques des (11) Tekle C et al. (2008)
biopolymres dans leur environnement naturel (transit intra- Nano Lett 8, 1858-65
Sur un plan plus prospectif, dans le domaine de lagro- (12) Caboche M, Golstein C
cellulaire, mouvement vers un rcepteur) est largement
alimentaire, le potentiel des botes quantiques pourrait se (2009) Les Technologies
envisageable (11,12). Cela permettra dacqurir une meilleure du Futur, rapport,
dvelopper selon diffrents axes. Les nanoparticules hybrides
connaissance des proprits de transport et dagrgation www.paris.inra.fr/
biopolymre/bote quantique sont de taille comparable, voire prospective_/content/
des biopolymres et aidera lucider les mcanismes natu-
infrieure celle des constituants lmentaires de la cellule download/2914/29088/
rels complexes daccumulation des biopolymres au sein version/1/file/Les+
des graines et des plantes. G
vgtale. Elles constituent ainsi des sondes trs localises technologies+du+
et adaptes lexploration in planta des mcanismes futur+15_6_2009.pdf
cellulaires sans crer trop dinterfrences (8). Leur incor- Cdric Gaillard, Jean-Paul Douliez
UR Biopolymres interactions assemblages,
poration dans les vgtaux peut tre pratique par incubation Inra, BP 71627, rue de la Graudire, 44316 Nantes Cedex 3
ou micro-injection, techniques bien connues des biologistes. cedric.gaillard@nantes.inra.fr

BIOFUTUR 308 MARS 2010 45


44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 46

Dossier Imagerie de fluorescence

La fluorescence
chlorophyllienne au service
des productions vgtales
Toujours en qute dinformations quantitatives sur les phnomnes
physiologiques complexes, lagronome peut trouver une rponse dans
lanalyse de la cintique de fluorescence chlorophyllienne mise par les
vgtaux. Il dispose alors dun index de vitalit qui le guide dans
lapprciation prcise de leffet de stress biotiques ou abiotiques de
lenvironnement en se basant sur la photosynthse des plantes, vritable
carrefour biologique sur lequel se rpercutent ces stress.

* Aliwen SA, Murielle Eyletters*, David Ooms**, Marie-France Destain**


54, avenue Georges Lemaitre,
6041 Gosselies, Belgique
murielle.eyletters@aliwen.com
** Universit de Lige,

L
Gembloux Agro-Bio Tech, ors des tapes photochimiques primaires de la photo- Ainsi, si lactivit photosynthtique est perturbe par
Dpartement des sciences synthse, lnergie lumineuse est absorbe par un environnement dfavorable, la dissipation dner-
et technologies de lantenne pigmentaire du photosystme II compo- gie (chaleur et fluorescence) devra compenser cette
lenvironnement,
se des chlorophylles a, b et ab, et de carotnodes. baisse. Ds lors, la fluorescence chlorophyllienne peut
Unit de mcanique
et construction, Cette nergie est pige par le centre ractionnel (chloro- tre considre comme un indicateur intrinsque des
2, passage des dports, phylle pige) afin de dclencher une sparation de charge premires tapes de la photosynthse et son intensit
5030 Gembloux, Belgique entre un donneur et un accepteur dlectrons. Le trans- lie au rendement photosynthtique du vgtal. La
d.ooms@ulg.ac.be fert dlectrons qui sensuit, via les diffrents transporteurs fluorescence chlorophyllienne est ainsi un indicateur
*1 Membrane interne insrs dans la membrane thylacodienne*1 des chloro- photosynthtique de la vitalit des vgtaux.
du chloroplaste, sige plastes, contribuera la transformation de lnergie Lappareil photosynthtique, et en particulier le photo-
de la photosynthse
lumineuse en cette nergie chimique, tellement essentielle systme II, est trs sensible et induit des changements
tous les processus mtaboliques du vgtal. constants dans son organisation pour maintenir un
Ces trois tapes fondamentales denclenchement de fonctionnement optimal alors que son environnement
la photosynthse, savoir labsorption, le pigeage de est en perptuelle mutation.
la lumire et le transfert dlectrons, peuvent tre quan-
tifies en mesurant une voie de dissipation nergtique
parallle la voie photochimique : la fluorescence Application dans le diagnostic
chlorophyllienne. Lorsque les pigments, et en parti- de vitalit des arbres urbains
culier les chlorophylles, reoivent des photons, ils
passent dun tat fondamental un tat excit pour La technique de fluorescence chlorophyllienne est
revenir ensuite vers ltat fondamental via diffrentes particulirement bien adapte pour effectuer un
voies interdpendantes : lmission de chaleur, de monitoring in vivo des plantes en dtectant et en va-
lumire (fluorescence) et la photochimie (figure p. 47). luant les changements dans la cintique rapide de

46 BIOFUTUR 308 MARS 2010


44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 47

Modle des flux dnergie des ractions


photochimiques primaires au sein du photosystme II
Lantenne pigmentaire sapparente un entonnoir dans lequel
lnergie lumineuse est canalise vers le centre ractionnel
M. EYLETTERS

(chlorophylle pige), induisant la sparation de charge entre


les accepteurs primaire et secondaire (quinone) dlectrons.
Le transfert dlectrons est alors enclench.
QA : quinone

fluorescence de la chlorophylle mise par les plantes place les traitements thrapeutiques adquats. La mesure
et enregistre par des appareils haute rsolution (dune de la fluorescence chlorophyllienne permet galement de
microseconde une seconde). quantifier lefficacit de ces traitements (2).
Pour une feuille dont lappareil photosynthtique a t Cette mthode connat galement dautres applications.
mis lobscurit puis expos un flash lumineux En agriculture par exemple, lindex de vitalit de la
dintensit saturante, on peut observer une mission culture permet de quantifier lefficacit de traitements
de fluorescence en deux phases : une augmentation phytosanitaires.
rapide jusqu un maximum (fluorescence leve, Des tests ont ainsi t raliss sur vigne pour montrer
photosynthse pas encore enclenche), atteint en une lefficacit dun fertilisant foliaire base dalgues. Il
seconde, suivi dun dclin pour atteindre un tat est galement possible de distinguer la rponse de
stationnaire (photosynthses enclenche, fluorescence plantes issues de varits diffrentes pour une mme
basse) : cest leffet Kautsky (figure ci-dessous). crale soumise une scheresse et de raliser un
Ladaptation pralable lobscurit permet de vider la criblage prcoce des semences, de faon guider les
chane de transport des lectrons. Laccepteur primaire programmes de slection classique en identifiant les
dlectrons (une quinone) est alors sous sa forme plantes rsistantes ou sensibles la scheresse.
oxyde et les centres ractionnels sont dits ouverts. Enfin, des applications mergent dans la lutte contre
Lanalyse de la cintique rapide de fluorescence per- la dsertification : dans le cadre dun programme de
met de dduire des points remarquables et de les reboisement, la fluorescence chlorophyllienne a permis
introduire dans des formules appeles JIP-test (en de mettre en vidence laccroissement de vitalit et de
rfrence aux lettres correspondant aux points rsistance de jeunes arbres mycorhizs et plants dans
dinflexion caractristiques de la courbe de fluorescence des conditions extrmes de croissance. Une comparai-
mise par la plante, comme indiqu sur la courbe son de lindex a t ralise entre les plants avec et sans
ci-dessous) issues de la thorie des flux dans les bio- mycorhizes (champignons symbiotiques) sur un mme
membranes dveloppe par Reto Strasser et ses collgues site, de manire quantifier lefficacit de cette symbiose
du laboratoire de bionergtique de luniversit de dans ces conditions particulires de croissance. (1) Strasser RJ, Stirbet AD
Genve (1). Un index global (index de performance (1998) International Symposium
on Mathematical Modelling
photochimique ou index de vitalit) intgrant le
and Simulation in Agricultural
rendement des diffrentes tapes de ces ractions photo- Suivre la maturation des fruits and Bio-Industries 48, 3-9
chimiques (absorption, pigeage de lnergie lumineuse (2) Eyletters M (2001) Cahier
et transfert dlectrons) peut tre calcul pour estimer Dans le cycle de reproduction des vgtaux angio- de larbre actuel 6, 53-5
la vitalit de larbre. Les fluctuations de cet index de spermes et gymnospermes, la semence joue un rle
vitalit nous permettent de savoir si un arbre dprit essentiel. *2 Fruit sec dont lenveloppe
et quel stade de son dprissement il se trouve. Chez les angiospermes, les semences croissent et se dve- de la graine unique nest
De mme, il est possible de percevoir de manire prcoce, loppent gnralement dans les fruits, qui prsentent pas soude celle-ci et
qui ne souvre pas quand
avant mme lapparition de symptmes visibles, les effets une trs grande varit : petit et sec comme lakne*2 le fruit arrive maturit
sur la vitalit dun arbre dune carence en lments nutri- ou charnu comme la baie de tomate (Solanum (par exemple noisette,
tifs ou dun manque deau et de mettre rapidement en lycopersicum L.). Les fruits sont parfois trs petits et gland, chtaigne).

Courbe typique dmission de fluorescence


Intensit de fluorescence

dun chantillon photosynthtique in vivo :


leffet Kautsky
de la chlorophylle a

Les JIP-tests reposent sur lanalyse de la cintique de fluo-


rescence et en exploitent les points remarquables : O correspond
lintensit de fluorescence minimale, J et I sont des points
dinflexion, P indique la fluorescence maximale et S le point
de repos (steady state). tFmax est le temps nessaire pour
obtenir le maximum de fluorescence, cest le moment partir
DR

Temps (s)
du quel senclenche la photosynthse. Daprs (2).

BIOFUTUR 308 MARS 2010 47


44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 48

Dossier Imagerie de fluorescence


Un indicateur de la viabilit
Limagerie fluorescente permet de dtecter des semences
et de localiser la chlorophylle de faon
plus efficace que limagerie classique Les semences elles-mmes subissent plusieurs transfor-
sur des tubercules de pomme de terre mations pendant leur croissance et leur maturation :
Cette image monochrome a t prise dans une chambre la diffrenciation des tissus, lexpansion cellulaire et le
noire laide dune camra CCD travers un filtre optique schage (4). Chez les tomates par exemple, la chloro-
ne laissant passer que le proche infrarouge au-del phylle joue un rle dans le dveloppement des semences.
D. OOMS

de 665 nm. Le tubercule a t illumin par une lumire Dans un premier temps, elle est ncessaire leur dve-
monochromatique autour de 410 nm. Les zones les plus loppement. Ensuite, la dcroissance de la quantit de
claires correspondent la prsence de chlorophylle a. chlorophylle correspond une augmentation des per-
formances de germination. Cest au cours de cette phase
que la chlorophylle devient un indicateur de la maturit
(3) Dell JR, Toivonen PMA inclus dans ou sur une structure supplmentaire, comme des semences. Cependant, aprs la date optimale de
(2003) in Practical applications pour les fraises (Fragaria vesca L.), o les aknes sont rcolte des semences la quantit rsiduelle de chlorophylle
of chlorophyll fluorescence in
disposs sur un rceptacle charnu issu de linflores- nest plus un indicateur de leur pouvoir germinatif (5).
plant biology, Dordrecht, NL.
Kluwer Academic Publishers, cence, et les pommes (Malus sp.), dont le pdoncule Lapplication de la fluorescence chlorophyllienne la
203-42 floral, charnu, entoure le fruit proprement dit. dtection des semences immatures est actuellement
(4) Kermode A (2006) in Chacun apprend distinguer les fruits comestibles ralise petite chelle pour des semences marachres
The encyclopedia of seeds - mrs des immatures, principalement par la cou- mais elle pourrait galement ltre pour les grandes
Science, technology and uses,
Wallingford, UK, CABI, 405-6
leur, la fermet et lodeur. La vraison marque le dbut cultures. Il faut cependant tenir compte du dbit plus
(5) Suhartanto M (2002) du changement de couleur : de vert jaune, orange, important de semences trier, ce qui impose des
Thse, Wageningen brun ou rouge. Cela est d la dgradation progres- contraintes techniques. En effet, la sensibilit leve nest
Universiteit sive des chlorophylles dans les tissus superficiels, plus assure en raison du temps dexposition limit. De
(6) Ooms D, Destain MF laissant apparatre les autres pigments. Ce phnomne plus, chaque espce a ses caractristiques propres. Pour
(2009) Biotechnol Agron Soc
Environ, sous presse nest quun indicateur des bouleversements que subis- la chicore par exemple (6), les semences commerciales
(7) Edwards EJ, Cobb AH sent les tissus sous-jacents : accroissement de la sont des fruits secs entiers (cypsles), dont la physiologie
(1997) J Agric Food Chem 45, respiration, solubilisation des composs pectiques, peut diffrer sensiblement de celle de la semence nue.
1032-8 diminution des acides organiques et enrichissement en
(8) van Gelder WMJ (1990)
in Poisonous Plants Contamina-
saccharose La mesure de la fluorescence permet ici
ting Edible Plants, CRC Press, de quantifier la chlorophylle dans les tissus superficiels Un outil pour la scurit des aliments
Boca Raton, FL, 117-56 tout au long de sa dgradation et ainsi dvaluer ltat
(9) Grunenfelder L et al. de maturit du fruit. Les tubercules de pommes de terre (Solanum tuberosum L.)
(2006) Postharv Biol
exposs la lumire sont le sige de transformations
Technol 40, 73-81
caractristiques des tissus. Lapparition de chlorophylle
valuer les proprits de conservation est concomitante celle de glycoalcalodes (7), qui
des fruits et des lgumes affectent le got et sont toxiques pour le consomma-
teur lorsquils sont prsents en quantit importante (8).
Les qualits organoleptiques des fruits ne sont pas Grce une sensibilit trs leve, limagerie fluo-
les seules proprits dtectables par le biais de la fluo- rescente pourrait remplacer avantageusement limagerie
rescence chlorophyllienne. Tout comme les feuilles, les couleur actuellement envisage pour la dtection des
tissus externes des fruits contiennent souvent des tubercules atteints (photo ci-dessus) (9). La fluorescence
structures photosynthtiques actives, dont ltat physio- chlorophyllienne reste, en effet, dtectable des concen-
logique peut tre affect par des pisodes de stress trations trs faibles (de lordre du mg/kg) et la mesure
d au froid, au gel, une atmosphre modifie pour nest pas altre par les variations naturelles de
le stockage ou la chaleur (3). Certains paramtres couleur des tubercules ou dautres dfauts visibles.
utiliss pour la dtection du stress dans les feuilles des
vgtaux sont alors applicables aux fruits puisque,
comme pour les feuilles, ils sont corrls aux chan- Des applications dvelopper
gements dans la cintique rapide de fluorescence de la
chlorophylle mise par les tissus superficiels. La technique de mesure de la fluorescence chlorophyllienne
a permis de mener des recherches approfondies dans le
domaine de la physiologie vgtale. Elle fournit des infor-
Mesure de fluorescence mations prcieuses qui mritent dtre davantage
chlorophyllienne in vivo exploites. Il existe aujourdhui des appareils de terrain
sur feuille laurier cerise faciles mettre en uvre pour mesurer la cintique de la
(Prunus lauracerasus) fluorescence des vgtaux in situ (photo ci-contre), ainsi
grce lappareil quune grande varit de dispositifs dimagerie fluores-
Handy-Pea (Hansatech) cente adaptables tous les types de produits vgtaux.
Certains appareils de laboratoire permettent galement
de combiner des mesures cintiques avec limagerie. Un
large panel dutilisateurs en bnficie dsormais dans
M. EYLETTERS

les domaines de la croissance, de la rcolte, du stockage


et du contrle de qualit des productions vgtales. Reste
que les informations prcieuses obtenues grce ces
technologies mritent dtre davantage exploites. G

48 BIOFUTUR 308 MARS 2010


49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 49

Biologie marine Catherine Leblanc, Philippe Potin


Universit Pierre et Marie Curie-Paris 6,
CNRS, UMR 7139, Station biologique,
29682 Roscoff Cedex - leblanc@sb-roscoff.fr

Lair iod du bord de mer :


de la dfense des algues
la formation des nuages
Dans lenvironnement marin, liode est peu abondant, en comparaison avec le brome ou le
chlore. Nanmoins, certaines algues ont dvelopp un mtabolisme iod trs actif. Liode
quelles mettent pour se dfendre contre des stress oxydants pourrait aussi jouer un rle
direct dans le climat ctier en favorisant la condensation des nuages.

A u dbut du XIXe sicle, le chimiste Bernard


Courtois dcouvre liode dans les cendres dalgues
COLL. COMUSE DE PLOUGUERNEAU/P. GRIJOL

brunes, do tait traditionnellement extrait le car-


bonate de sodium (soude de varech, photo). Ce nouveau
compos chimique sera baptis iode (du grec iods,
violet) par Louis-Joseph Gay-Lussac en raison de sa
couleur et class dans la famille des halognes, tout
comme le fluor, le brome, le chlore et lastate (1). (1) Courtois MB (1813)
En mdecine, il est surtout utilis comme dsinfectant Ann Chim Phys 88,
311-8
externe (teinture diode). Cet usage reste prdominant (2) Dangeard P (1957)
en milieu hospitalier et dans la filire de production Le botaniste 41,
187-207
du lait. Liode est aussi un lment majeur en mde-
cine nuclaire o limagerie mdicale et la radiothrapie
bnficient des proprits de certains de ses isotopes
radioactifs. Aprs sa dcouverte, une srie de travaux
vont tablir un lien entre troubles thyrodiens et carences Production de pains de soude en brlant des laminaires
en iode de certaines populations du globe. On sait depuis sches dans des fours en pierres
que liode est indispensable au bon fonctionnement
du mtabolisme gnral chez les mammifres, notam- phnomne sera nouveau tudi dans les annes 1950,
ment pour la synthse des hormones thyrodiennes. grce lutilisation diode radioactif pour suivre la cap-
Liode tant un lment trs rare sur Terre, liodation tation et laccumulation de cet lment dans les algues.
artificielle du sel de cuisine permet de pallier les carences Ce nest quassez rcemment, dans les annes 1990,
en iode dans lalimentation humaine. que des recherches ont repris sur les questions qui
Paralllement, les recherches sur liode dans les algues entourent la dcouverte de liode dans les algues, et
seront quasiment inexistantes avant le dbut du XXe plus prcisment sur les mcanismes de captation, le
sicle, jusqu ce que des algologues se penchent sur la lieu et la forme de stockage de cet lment, et sur-
localisation et les phnomnes dmission de liode par tout sur son rle biologique au sein des algues et les
les algues marines, baptise iodovolatilisation (2). Ce phnomnes diodovolatilisation.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 49


49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 50

Biologie marine
Les grandes algues brunes, daccumulation de liode dans un environnement marin
de vritables ponges iode o les bromures prdominent (5). Les bases molculaires
de leur spcificit biochimique restent cependant
Dans leau de mer, liode se trouve ltat de traces, dcrypter. Au cours de lvolution de ces enzymes trs
essentiellement sous forme danions iodures (I-) et conserves, des mutations ponctuelles pourraient avoir
iodates (IO3-) des concentrations de 45 60 g/L, modifi les proprits lectrochimiques du site actif,
ce qui correspond 0,5 M environ diode inorganique, conduisant une spcificit stricte pour liode et
alors que les concentrations en chlorures (Cl-) et bro- lmergence dun mtabolisme spcialis chez les
mures (Br-) y atteignent respectivement 0,5 M et grandes algues brunes.
0,8 mM. Les diffrents groupes dorganismes marins
concentrent plus ou moins liode ou ses drivs et
lun des exemples les mieux documents est celui des Mtabolisme de liode
algues brunes. Les teneurs en iode dans certaines algues et dfense cellulaire chez les algues
brunes peuvent ainsi atteindre jusqu 5 % de leur
poids sec, ce qui correspond une concentration de La forte prsence diode chez les algues brunes est
lordre de 30 000 fois celle de leau de mer (3). connue de longue date, mais la question de son rle
(3) Verhaeghe E et al. Chez Laminaria digitata, des mthodes dimagerie biologique au sein de ces organismes commence juste
(2008) J Biol Inorg chimique et de spciation, utilisant toutes les ressources tre apprhende. Tout comme les autres eucaryotes,
Chem 13, 257-69
(4) Kpper FC et al. de la physique nuclaire, ont montr que cet iode est les algues ont dvelopp des mcanismes de dfense
(2008) Proc Nat Acad concentr et retenu sous forme diodures dans la paroi contre les agressions extrieures, quelles soient biotiques
Sci USA 105, 6954-8
(5) Colin C et al. (2005)
des cellules priphriques, cest--dire lextrieur (attaques de pathognes) ou environnementales (stress
J Biol Inorg Chem 10, des cellules, dans la peau des algues (3,4). Mais lumineux, thermique, osmotique). Lapplication doligo-
156-66 les mcanismes chimiques de rtention sont encore guluronates, issus de lhydrolyse de lalginate, principal
(6) Kpper FC et al.
(2001) Plant Physiol inconnus. constituant de la paroi des laminaires, dclenche une
125, 278-91 Avant dtre chimiquement pigs, les iodures seraient cascade de signalisation conduisant la mise en place
transitoirement oxyds grce laction denzymes apo- dune rsistance contre certains pathognes.
*1 Contenues dans
lapoplasme, continuum plastiques*1, les haloperoxydases vanadium (figure Cette licitation*2 des dfenses mime en effet la dgra-
extracellulaire form par ci-dessous). Ces enzymes utilisent le vanadate comme dation de la paroi par des micro-organismes pathognes
les parois pectocellulo-
siques et les espaces
cofacteur pour catalyser loxydation dhalognures en et induit dans un premier temps la production massive
vides entre les cellules prsence de peroxyde dhydrogne. Elles sont nom- despces actives de loxygne dans lapoplasme de
vgtales mes en fonction de lhalognure le plus lectrongatif lalgue (6). la suite de lattaque dun pathogne, la
*2 Induction de phno-
mnes de dfense quelles sont capables doxyder. Ainsi, les chloro- reconnaissance et la signalisation cellulaire conduisant
*3 Production massive peroxydases acceptent le chlorure, le bromure et au burst oxydatif*3 sont des mcanismes mis en place
despces actives de liodure comme substrats, les bromoperoxydases relativement tt dans lvolution des eucaryotes, puis-
loxygne, sapparentant
un mcanisme de oxydent le bromure et liodure, alors que les iodo- quon retrouve cette premire squence de dfense dite
dfense locale peroxydases ne ragissent quavec les iodures. aspcifique ou inne dans plusieurs lignes actuelles,
Alors que les chloroperoxydases nont t trouves que comme celles des animaux ou des plantes terrestres.
dans certains champignons terrestres, les bromo- La ligne des algues brunes illustre aussi des adapta-
peroxydases vanadium sont largement reprsentes tions spcifiques lenvironnement. Ainsi, de faon
chez les algues marines. Cependant, les laminariales concomitante au burst oxydatif, de liode molculaire
sont jusqu prsent les seules algues marines est mis hors de lalgue, rsultant de loxydation
possder galement des iodoperoxydases, ce qui massive des formes iodures de lapoplasme, vraisembla-
pourrait expliquer lextrme efficacit de leur systme blement sous laction des haloperoxydases paritales. Ces
formes oxydes de liode peuvent
Schma hypothtique illustrant
aussi ragir avec des squelettes
le rle cl des haloperoxydases
carbons et des composs volatils
vanadium dans le stockage et
halocarbons sont alors mis
la remobilisation de liode dans
dans le milieu extrieur (figure
ci-contre). Le stock diodures ser-
lapoplasme de Laminaria digitata
vIPO : iodoperoxydase
virait de pool danti-oxydants
vBPO : bromoperoxydase inorganiques la surface de
Corg : Composs organiques lalgue, rapidement remobilisable
et trs efficace pour contrer les
mfaits dun stress oxydant
(dessiccation, stress biotique).
Dautres types de stress
oxydants comme lapplication
de peroxyde dhydrogne,
lexposition aux UV ou plus
directement lozone peuvent
DR

provoquer lmission de com-

50 BIOFUTUR 308 MARS 2010


49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 51

poss iods et/ou diode molculaire (I2) (3). Dans un


contexte de dfense biotique, les composs iods mis
pourraient servir de signaux distance et/ou avoir une
action antibiotique contre les pathognes. Enfin, des
phnomnes de pontages oxydatifs des composs
phnoliques pourraient conduire au renforcement
mcanique de la paroi (figure p. 50). Ces ractions sont

C. FASSHAUER
catalyses par les haloperoxydases in vitro en prsence
dhalognures et de peroxyde dhydrogne.
En tudiant la rgulation de certains gnes lis la
dfense, aprs llicitation par les oligo-guluronates, il
a t montr que les gnes dhaloperoxydases sont fine-
ment rguls et de faon coordonne (7). La mise en place Cycle biogochimique de liode au-dessus des champs dalgues mare basse
des dfenses suite une attaque biotique saccompa- mare basse, les laminaires, soumises diffrents stress oxydants, produisent des compo-
gnerait donc dune rorientation du mtabolisme ss halogns carbons et de liode molculaire (I2). Ceux-ci ragissent avec lozone sous
halogn basal vers un mtabolisme spcifiquement laction de la lumire pour conduire la formation de particules iodes lorigine de la
iod, via linduction spcifique de certains gnes codant condensation de leau et des nuages.
des iodoperoxydases et la rpression de gnes de bromo-
peroxydases constitutives. Ces rsultatssuggrent donc sintressent ces phnomnes de nuclation ont (7) Cosse A et al. (2009)
que le mtabolisme de liode et la remobilisation du propos lhypothse que liode mis par les algues est New Phytol 182, 239-50
(8) ODowd CD et al.
stock diodures sont des lments centraux des rponses directement impliqu dans la formation de nouvelles (2002) Nature 417,
de dfense chez les algues brunes. nanoparticules, et tabli un lien avec la condensation de 632-6
(9) McFiggans G et al.
nuages (11). Une des campagnes de mesures du pro- (2004) Atm Chem Phys
gramme Rhamble*5 sest droule au-dessus des champs 4, 70113
Liode lchelle environnementale : dalgues Roscoff, en septembre 2006. Ces mesures en (10) Saiz-Lopez A et al.
(2007) Science 317,
du ct des gochimistes continu au cours de plusieurs cycles de mare ont 348-51
permis de corrler les missions diode molculaire, la (11) von Glasow R
Dans la zone de balancement des mares, les espces disparition de lozone et les flux de microparticules (12). (2008) Nature 453,
1195-6
sont continuellement exposes de nombreux stress. (12) Whitehead JD
Ainsi, durant les grandes mares basses, quand les et al. (2009)
Geophys Res Lett 36,
laminaires sont merges et soumises diffrentes agres- Des questions en suspens doi:10.1029/2008GL035969
sions, de grandes quantits de composs halogns (13) Amachi S (2008)
et diode molculaire sont libres dans latmosphre, Il reste quelques botes noires dcrypter avant de tota- Microb Envir 23, 269-76
(14) Karlsson A et al.
en lien direct avec les mcanismes de protection des lement lucider les transferts et la spciation de liode (2008) Marine Chem
algues contre les dommages cellulaires (figure ci-dessus). en milieu marin, surtout depuis la dcouverte assez 110, 129-39
Outre leur capacit concentrer les iodures, les rcente de bactries capables de concentrer et de mta- *4 Naturelles
laminaires pourraient donc contribuer majoritairement boliser liode, suggrant une contribution microbienne *5 Reactive Halogens
aux missions diode dans lair ctier. son cycle (13). Ces rsultats inattendus suggrent in the Marine Boundary
Layer, projet britannique
Au niveau global, le cycle biogochimique de liode est quoutre les laminaires, qui en sont certainement des financ par le NERC
contrl par dintenses changes gazeux linterface eau- acteurs importants, certaines bactries jouent galement (Natural Environment
atmosphre et les gochimistes se sont intresss rcemment un rle dans le cycle de liode en milieu ctier marin, Research Council) dont
lobjectif est de quantifier
aux sources biogniques*4 des composs iods (8). En effet, do limportance de comprendre les mcanismes de limpact des missions
tout comme les composs fluors le font dans les hautes captation et dmission diode chez ces organismes. marines dhalognes
couches de latmosphre, ces composs chimiques sont Le dcryptage de gnomes complets est alors un outil sur la composition
atmosphrique.
susceptibles de ragir avec lozone. La chimie complexe puissant : une bactrie marine tudie Roscoff Pour en savoir plus :
de liode au-dessus des ocans est, de ce fait, devenue possde tout un attirail de gnes prsentant de fortes http://badc.nerc.ac.uk/
data/solas/projects/
un champ de recherche trs actif. Dans lair, la photolyse homologies avec les gnes impliqus dans le mtabolisme rhamble.html
laction de lnergie lumineuse conduit la formation de liode chez lhomme, mais aussi avec les haloperoxy-
de radicaux iods (figure ci-dessus). Des niveaux impor- dases dalgues. Cela pose la question de lorigine et de
tants doxydes diode et de brome ont t mesurs dans lacquisition de ce mtabolisme si particulier, qui pour-
diffrentes zones ctires, dont lAntarctique (9). rait tre apparu dans la mer et aurait persist chez
Plusieurs campagnes de terrain ont montr que les certains vertbrs. Si les micro-organismes sont suscep-
oxydes dhalognes ragissent avec lozone de lair, princi- tibles de participer activement au cycle de liode, les
palement dans les basses couches de latmosphre, au discussions restent vives autour de lexistence, de la
niveau de la troposphre o lozone est considr comme nature et de limportance des sources ocaniques diode
un polluant (10). La destruction de lozone saccompagne car de nombreuses espces planctoniques sont poten-
de lapparition de microparticules iodes (figure 2). Les tiellement mettrices de composs halogns (14). Seules
arosols marins se forment la surface de la mer, grce des campagnes ocanographiques permettront dva-
laction mcanique du vent et des vagues. Ils peu- luer dans quelles mesures les zones ocaniques sont
vent sagrger autour des microparticules pour former galement sources de particules iodes et broms condui-
les brumes et les nuages. Les biogochimistes qui sant la formation de nuages. G

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Entretien

Singapour, moteur hybride


de la recherche biomdicale asiatique
Mi-public, mi-priv. Ainsi pourrait-on rsumer le modle que Singapour
semploie appliquer aussi bien son systme de sant qu celui de sa
recherche. Avec succs, si lon en croit lessor de son conomie et de la
qualit de sa sant. Beh Kian Teik, directeur des sciences biomdicales au
Conseil du dveloppement conomique de Singapour, nous dcrit le modle
SEDB

de cette ville-tat qui nourrit de grandes ambitions.

36 ans, Le systme de sant de Singapour est aujourdhui cit en introduit un lment trs fort dordre, la famille tant
Beh Kian Teik exemple. Quest-ce qui lui vaut cette notorit ? trs importante dans notre systme de sant. Dautre
dirige la branche Cest le 4e meilleur systme de sant du monde en part, la transparence, qui permet la population de
des sciences
biomdicales
termes de rsultats thrapeutiques et dinfrastructures. vrifier que les ressources sont bien utilises. Enfin,
du Conseil de Nous avons le 2e taux de mortalit infantile le plus le financement, qui provient de trois sources. La pre-
dveloppement faible du monde et la 7e esprance de vie la plus le- mire est un compte pargne sant individuel que
conomique ve, ce qui nous fait dire que nous avons russi nous appelons MediSave. Ce nest pas une assurance
de Singapour, atteindre un niveau dexcellence dans le domaine de vie, juste une part du salaire mise automatiquement
agence la sant. En ralit, notre rang nest pas trs impor- de ct tous les mois et utilisable uniquement pour
gouvernementale
charge de la
tant. Ce qui lest davantage, cest de se dire que nous payer les frais mdicaux. La deuxime source de
planification et faisons de notre mieux et de continuer dagir pour la financement, MediShield, est une assurance mala-
de lexcution des scurit sanitaire de notre population. Mais pour bien die bas cot qui offre une couverture maladie
stratgies visant faire, il faut en permanence anticiper et ajuster les dci- universelle plus de 90 % salaris du public et du
renforcer la position sions. Nous sommes chanceux pour deux raisons. priv pour les dpenses de soin importantes et en cas
et la croissance Dabord parce que nous sommes une jeune nation dpidmie. Il existe aussi un fonds mdical gou-
conomique de
et que la dmographie est de notre ct. Ensuite parce vernemental, MediFund, de largent public qui
la jeune nation.
que la plupart des fondateurs de ce pays avaient une permet de fournir un service mdico-social ceux
vision long terme de ce que devaient tre ses infra- qui ne peuvent pas prendre soin deux mme. Cest
structures. Cest ce qui a permis la mise en place dun grce ces diffrents piliers que nous avons pu dve-
socle de base en matire de sant publique et dhygine lopper un service daide mdicale trs solide.
dans les annes 1960. lindpendance, ce fut notre
premire ralisation en tant que jeune pays en dve- Y a-t-il des points amliorer ?
loppement. Ctait pour nous une priorit et nous en Il y a videmment des points ngatifs. Peu de sys-
gotons aujourdhui les fruits. tmes de sant dans le monde nont pas de problmes.
Pour y arriver, il fallait videmment un financement. Et mme si nous sommes trs fiers davoir un sys-
Singapour, il repose sur des piliers sacro-saints tme aussi performant, nous reconnaissons quil faut
dans notre systme et notre socit. Dune part, la encore lamliorer. Nous devons par exemple nous
notion de responsabilit individuelle et familiale, qui projeter vingt trente ans en avant et tre prts pour

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Propos recueillis et traduits par Safi Douhi


douhi@lavoisier.fr

Singapour,
dont lle
principale prsente
une des densits
de population les plus
leves du monde,
les biotechnologies et
lingnierie biomdicale
sont considres
comme des secteurs
stratgiques pour
le dveloppement du pays.

FOTOLIA
le jour o notre dmographie sinversera, o notre dpensons pour son volution, nous sommes deve-
population commencera vieillir. Jusqu prsent, nus un march leader en Asie pour beaucoup
nous avons russi maintenir les dpenses de sant dentreprises de ce secteur. De plus en plus
en dessous de 4 % du PIB et lanne dernire, le gou- dentreprises expriment leur volont de collaborer
vernement a annonc un investissement hauteur de avec nous pour dvelopper leurs technologies. Cest *1 5 milliards de dollars
2,6 milliards deuros*1 pour renforcer nos infra- une force qui nous permettra dacclrer les trans- singapouriens (Md $S)
structures de sant . Il y a actuellement, au niveau formations de notre systme.
mondial, un mouvement pour tenter de faire avan-
cer laccs aux soins et passer dun modle o lhpital Parlons de la rcente crise de la grippe A (H1N1). LAsie a d faire face
est au centre du systme de sant, comme ctait la une crise identique avec le sras* en 2003. Comment le systme de sant
2
*2 Syndrome respiratoire
rgle, un modle o lattention est davantage cen- de Singapour a-t-il ragi cet pisode ? aigu svre
tre sur la mdecine personnalise, avec un accent Nous avons beaucoup appris de la crise du sras
particulier mis sur les soins long terme et domi- laquelle nous ntions pas du tout prpars. Mme
cile ainsi que sur la prvention. avec notre niveau de sant trs lev, nous tions vul-
nrables et classs parmi les zones sensibles cause
Quels sont le(s) modle(s) du systme de sant de Singapour ? du nombre dchanges internationaux. Aprs 2003,
Cest difficile de placer notre systme par rapport aux nous avons investi pour renforcer nos capacits de
autres, dautant que je ne suis pas vraiment fami- surveillance et de rponse durgence, et bien sr dans
liaris avec les autres systmes. Le ntre est 80 % lducation sanitaire de la population. Il fallait tre
public, notre gouvernement tant trs fortement impli- prt pour un autre vnement du genre.
qu dans la promotion de la sant. Quatre cinquimes La pandmie de grippe A tait une bonne occasion
des soins ncessitant une hospitalisation sont traits pour juger notre prparation et je pense que nous
par les hpitaux publics. linverse, les soins pri- y avons rpondu trs efficacement. Quand la pre-
maires sont dlivrs 80 % par des praticiens privs. mire vague a frapp lAsie, nous avons su dployer
Cest donc un modle mixte public-priv plutt port trs vite des dispositifs de dtection rapide des cas
sur la sant individuelle. Notre enthousiasme concer- dinfection et suspects, en vue de leur mise en qua-
nant notre systme de sant ne rside pas tant dans rantaine. Cela nous a fait gagner du temps pour
sa bonne gestion actuelle mais dans ce que nous en anticiper une nouvelle vague, presque invitable dans
ferons dans le futur. Il se transformera, sadaptera une zone aussi sensible que Singapour o la conta-
aux besoins de la population et ses volutions. Cela gion nest quune question de temps. Ce temps, nous
signifie plus de dpenses pour le renforcer sur le long lavons utilis prvenir le public des mesures
terme et, comme notre dveloppement conomique, dhygine basiques pour lviter. Cela nous aussi per-
cela passera par des partenariats forts avec lindustrie. mis de prparer notre systme de sant. En quelques
Aujourdhui, beaucoup de pays sont en comptition mois, nous sommes passs dune phase de confine-
dans la recherche et linnovation. Grce au niveau ment des malades celle de mdicalisation. Mme si
de notre systme de sant et aux sommes que nous nous dplorons quelques dcs, il ny a eu aucune

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Entretien
Les diffrents loppement dune Nation qui se veut com-
campus de Singapour ptitive dans lespace scientifique mondial.
Avec ses 700 km Malaisie Second composant, lui aussi essentiel,
et ses campus de R&D
trs proches les uns le capital humain. Son dveloppement
des autres, Singapour Kent passe par deux approches. Nous
a une concentration de Ridge sommes bien conscients que la
Campus
chercheurs parmi les plus recherche dans le domaine de la sant,
importantes au monde. et plus largement des sciences de la
Biopolis
De quoi attirer les plus
Fusionopolis vie, regorge dexcellents chercheurs
grosses firmes pharma Tuas
et biotech : Sanofi-Aventis, Biomedical Outram originaires de tous les pays. Nous
Novartis, Abbott, Pfizer, Park Campus avons donc dcid de recruter les
GSK Lilly, MSD, Baxter meilleurs, en essayant dabord de faire
venir ceux qui figurent dans le top 10
de leur spcialit. Nombre dentre eux
DR

taient trs enthousiastes lide de


venir Singapour et de contribuer
panique dans la population ni aucune pression pour dvelopper la science dans un environnement tota-
prendre les bonnes dcisions quant lorientation lement nouveau et diffrent de ce quils avaient
des traitements, dispenss lhpital ou domicile. connu jusque-l. La seconde approche consiste
dvelopper les talents locaux. Nous avons une
*3 1 Md $S Y a-t-il eu des problmes dapprovisionnement en mdicaments, rserve de plus de 520 millions deuros*3 destine
notamment en Tamiflu, comme il a pu y en avoir en France ? financer les tudes dun millier dtudiants et les
Je ne savais pas que vous aviez connu un tel pro- aider dcrocher un doctorat. Pour que la science
blme. Il ny en a eu aucun Singapour. En revanche, prospre, il faut de bonnes institutions et des talents
nous avons rencontr le problme gnral du dlai qui agissent comme catalyseurs.
dobtention des vaccins. Nous avons attendu, comme La dernire pice, cest le capital industriel. Et pour
tout le monde, et avons fait le choix de la prvention le dvelopper, il faut dabord des infrastructures.
en travaillant avec des socits pour dvelopper des Nous avons donc construit Biopolis, un campus ddi
kits de dtection. Il faut toujours avoir plusieurs armes aux sciences biomdicales, semblable celui du MIT,
disposition, prvention, ducation et traitements. o sont colocalises recherches prive et publique.
la fin de la premire phase de construction, il stalait
Quelle est la politique de Singapour en matire de recherche sur 186 000 m et accueillait quelque 2 000 scien-
biomdicale ? tifiques dans sept btiments. terme, il atteindra
Comme nous regardons loin dans le futur, nous prs de 265 000 m2.
sommes persuads que la sant et le bien-tre devien- Une des forces de Singapour est sa taille. quelques
dront clairement des marchs trs importants. centaines de mtres de Biopolis on trouve Fusio-
Cependant, nous pensons aussi que le modle actuel nopolis, autre campus ddi lingnierie, et le Kent
des entreprises de ces secteurs ne durera pas, quil Ridge Campus, un centre mdical universitaire
est amen changer. Cest partir de ce constat que regroupant des hpitaux avec une forte activit
nous avons commenc nos investissements. Au dbut de recherche translationnelle. Toujours dans la mme
des annes 2000, aprs le squenage du gnome zone, on trouve lOutram Campus et une seconde
humain, le gouvernement singapourien a dcid cole mdicale, ne dun partenariat entre luniversit
daugmenter la part de ses financements destine amricaine Duke et luniversit nationale de Sin-
linnovation, que lon considre tre un contribu- gapour, proximit de lhpital gnral. Enfin, au
teur majeur notre conomie. Nous avons acquis sud-ouest de la ville, on trouve le Tuas Biomedi-
la certitude que cest travers les sciences phar- cal Park consacr la production pharmaceutique.
maceutiques que nous pouvons faire un premier pas Tous ces ples de recherche ont t construits trs
dans le secteur de la sant. Nous avons donc aug- prs les uns des autres pour faciliter les interactions
ment significativement nos dpenses de recherche entre disciplines. Mais ce que nous voulions par-
et dveloppement, en les articulant autour dun dessus tout, ctait faire interagir secteurs public et
concept que nous avons appel les 3C : capital priv. Cest cette concentration qui fait de Singa-
humain, capital intellectuel et capital industriel. pour un site unique.
Le capital intellectuel, cest la mise en place dinstitutions
cls qui nous permettront davancer et dlargir nos La majorit des entreprises du secteur biomdical installes
connaissances dans les sciences fondamentales, notam- Singapour sont des entreprises trangres. Des entreprises
ment la gnomique et la biologie cellulaire. locales mergent-elles ?
Concrtement, ces structures sont des instituts de Cest une question qui revient souvent mais qui
recherche semblables aux National Institute of Health na pas vraiment dimportance pour nous. Nous
ou la National Science Foundation amricains, dont ne faisons pas de diffrence entre entreprises inter-
lactivit se concentre sur les sciences fondamentales nationales et locales. Cest lactivit industrielle
de pointe. Cest un composant indispensable au dve- qui compte. On peut dailleurs schmatiquement

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la segmenter en trois : activit commerciale, pour


les entreprises qui sintressent au march asia-
tique, activit de recherche et activit de
production. Dans ces trois segments on trouve
la fois des entreprises locales et trangres. Beau-
coup de ces dernires sont videmment des
multinationales, qui ont saut sur loccasion dtre
prsentes en Asie. Comme je lai dit, notre modle
idal est celui dun secteur de recherche priv fort
accompagn par un secteur de recherche public
fort. Nous dveloppons donc galement des
technologies locales grce notre recherche
acadmique qui donne lieu la cration de nom-
breuses spin-off par nos chercheurs. Cela ne fait
que dbuter dans les biotechs et les medtechs mais
il y en aura de plus en plus. La vitesse laquelle
ces entreprises se creront dpendra bien sr de
la maturit de notre recherche. Nous devons
apprendre travailler vite pour dpasser rapide-
ment la premire tape de dveloppement de notre
science. Faire venir des entreprises trangres
contribue lamlioration de nos comptences, le
reste suivra.

Quelles sont les relations scientifiques qui unissent la


France et Singapour ?
Elles sont essentiellement reprsentes par nos tu-
diants. La France et Singapour ont une tradition
trs forte de relations travers diffrents aspects.
Le plus vident concerne les changes commerciaux.
Selon les donnes de 2008, Singapour tait le
1 er march de la France en Asie du Sud-Est et le
3e en Asie. De son ct, la France est le second par-
tenaire commercial de Singapour au sein de lUnion
europenne. Tous les secteurs, des technologies de
linformation la pharmaceutique, sont concerns.
La gnration de connaissances est videmment un
lment fort des liens qui nous unissent. Nous avons
toujours eu des tudiants partis en France pour par-
faire leurs connaissances puis revenus Singapour
pour faire carrire. linverse, de plus en plus de
Franais et dEuropens veulent tudier Singapour.
Beaucoup viennent y tudier le business, dautres
les sciences. Il y a prs de 1 200 Franais qui vivent
Singapour et quelque 800 entreprises franaises.
Une vraie communaut !

propos denseignement, comment le systme ducatif


singapourien fonctionne-t-il ?
Il est calqu sur le modle ducatif britannique, des
universits, des coles polytechniques et des instituts
dtudes techniques. Nous dpensons beaucoup
dargent pour permettre la population daccder
aux tudes suprieures. Un effort significatif est aussi
port sur la formation continue. La globalisation est
double tranchant et lindustrie trs changeante. Elle
peut tout moment partir vers dautres horizons.
Il nous parat donc impratif de continuer duquer
la population pour faire face ce monde globalis.
Nous subventionnons donc trs largement la mise
jour des comptences. 

BIOFUTUR 308 MARS 2010 55


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Bioformation Aline Aurias

aurias@lavoisier.fr

Grenoble restructure son mastre


de management en biotechnologies
Cr il y a sept ans au sein de lcole de management de Grenoble (GEM), le mastre
spcialis Management des entreprises de biotechnologies (MEB) prend une nouvelle
orientation suite des changements dans son quipe pdagogique.

B timent moderne, lumineux et agrable, lcole de


management de Grenoble se situe derrire la gare
SNCF, sur les lieux de lancienne gare de triage
devenue dans les annes 1990 Europole, le plus grand
quartier daffaire de la ville. Dans cet tablissement
qui a toujours eu vocation la gestion des technologies
et de linnovation, a vu le jour en 2002 un mastre sp-
cialis entirement orient vers les biotechs. Ne de
lide que ce secteur ncessite un management spci-
fique, cette formation est actuellement en pleine
mutation, suite aux changements de responsable
pdagogique et de responsable des mastres de lcole.

 Plus pro, plus internationale

Parce que les retours des entreprises partenaires du


AGENCE PRISME

mastre ont t trs clairs lors des recherches de stages


on vous a demand des bilingues, pas des scolaires ,
les 40 50 % de cours en anglais qui sont dactua-
lit cette anne se transformeront en 60 70 % la Le mastre MEB compte chaque
session prochaine. Une volution galement rclame anne une quinzaine dtudiants.
par les tudiants eux-mmes, qui verraient bien une
formation intgralement en anglais depuis quils ont qui vient du monde de lalternance, uvre pour faci-
t confronts un milieu quasi exclusivement anglo- liter la signature par les lves de contrats de
phone, ncessitant la matrise dun vocabulaire professionnalisation. Lenjeu ? Permettre aux tudiants
technique que leurs bases acadmiques ne leur avaient dtre statutairement salaris des entreprises qui les
pas apporte, et des perspectives davenir plutt tour- accueillent en stage, dans un cadre qui inclut leur temps
nes vers linternational. Toujours dans cette optique de formation dans leur temps de travail. Rmunrs
dinscrire la formation lchelle internationale, des entre 80 et 100 % du smic, ceux qui bnficient de ces
conventions sont en cours de signature, aussi bien avec contrats sont de plus exempts des frais de scolarit,
des partenaires acadmiques amricains que du ct pris en charge par leur employeur, comme Pierre
du Liban dans loptique de trouver des entreprises pour Legeard, pharmacien, engag par Sanofi pour faire de
accueillir les tudiants en stage. la veille technologique. Actuellement, les lves sont
Si les mastres spcialiss facilitent dj grandement dabord plein temps lcole de mi-septembre dbut
linsertion dans la vie professionnelle, la nouvelle res- janvier, puis en alternance entre lcole et leur entre-
ponsable des mastres de la GEM, Franoise Dobler, prise avec un ratio une semaine/trois semaines jusqu

BIOFUTUR 308 MARS 2010 57


57-58_bioformation_308 25/02/10 17:13 Page 58

Bioformation
la fin du mois davril, quand commence le stage temps modules, souffre selon sa propre directrice du manque
plein en entreprise. Cette priode intensive dans le dun bassin dentreprises biotechs aussi fourni que celui
monde professionnel se clt en dcembre par le rendu de Grenoble.
et la soutenance dune thse professionnelle, encadre
par un tuteur de lquipe de recherche scientifique de
lcole. Ds lanne prochaine, ce dcoupage devrait  Exploiter un potentiel inconscient
se modifier, avec le stage dbutant ds septembre, pour
tre encore plus compatible avec une relle alternance, Parmi les particularits du mastre MEB : le suivi de trans-
permettant une synergie entre les apports thoriques fert de projet innovant. En groupe avec des lves de la
et professionnels. facult de pharmacie, et par lintermdiaire de la plate-
Mais pourquoi un management spcialis pour les bio- forme de transfert de luniversit Joseph Fourrier, les
techs ? Si on peut concevoir quil existe une diffrence tudiants ont accs des projets innovants. En interaction
entre le management gnral et celui des entreprises avec les porteurs de projets, ils analysent de faon critique
de biotechnologies, quen est-il des mastres de mana- une ide de produit, rflchissent aux modles conomiques
gement de lindustrie pharmaceutique que peuvent viables et aux financements trouver pour quil puisse
proposer des coles comme lESC Dijon, lcole uni- aboutir. la fin de ltude, les tudiants remettent un rap-
versitaire de management de Lyon ou encore la facult port de recommandations aux entrepreneurs. Les retours
de pharmacie de Chtenay-Malabry ? Au-del du fait des lves sur cette premire exprience pratique sont di-
que la biotechnologie ne se rduit pas aux produits de fiants : conscients davoir dans un premier temps t
sant, les fonds ddis spcifiquement aux biotechs merveills par laspect scientifique des projets prsents,
*1 Fonds stratgique (Innobio*1 et Kurma Biofund*2) sont encore jeunes pour il leur a suffi de quelques semaines de cours leur fournissant
dinvestissements support un secteur o les logiques de gestion, business model, les bons outils pour se rendre compte quel point les modles
par le gouvernement
attentes des investisseurs et modles dinnovations sont conomiques imagins par les scientifiques pchent souvent
*2 Fonds de capital risque particuliers. Il sagit notamment ici de ngocier des ventes par leur totale dconnexion du monde des affaires. Et pour
cr par Natixis Private de proprit industrielle ou de R&D encore en cours. apprendre la difficult dannoncer un porteur quen ltat,
Equity et CDC Entreprises Avec quatorze modules diffrents, allant des classiques son projet ne peut pas fonctionner. Certains sont cependant
management stratgique, comptabilit et finance des mis en dveloppement lissue de lexercice.
cours plus pointus relatifs aux enjeux, stratgies et La force de cette exprience concrte, de la pratique
rglementations de lindustrie biotechnologique et de langlais et du stage en alternance est aussi de modi-
biopharmaceutique, ou aux notions de qualit et dentre- fier profondment le regard que les tudiants portent
prenariat dans le secteur, les lves qui sortent du mastre sur leur propre cursus et sur les voies qui souvrent
MEB sont extrmement spcialiss en biotechnologies eux. Christophe Bel, stagiaire responsable dvelop-
et profondment pluridisciplinaires. Le mastre propos pement et marketing dans la start-up Fluoptics (voir
par Toulouse, sil prsente globalement les mmes p. 36), rsume ainsi sa prise de conscience : Avant
dentrer dans cette formation, on ne connaissait pas le
potentiel quon pouvait y acqurir. On pensait que
Intitul de la formation Management des entreprises de biotechnologies le marketing, la finance, ce ntait pas dans notre branche,
Jeunes diplms (ingnieurs, mdecins et pharmaciens, chercheurs)
quil ne fallait pas y aspirer. Ingnieurs en chimie ou en
titulaires dun diplme Bac + 5 biologie, doctorants s sciences ou pharmaciens, ils ont
Cadres dentreprises en activit qui souhaitent faire voluer leurs comptences gagn en ambition et en visibilit sur leurs perspectives
Profil des participants davenir. Convaincus comme leurs professeurs que la
vers la fonction management des entreprises de biotechnologie.
Les candidats doivent tre titulaires dun diplme Bac + 4 et justifier valorisation de leurs acquis passe par une expatriation,
dune exprience professionnelle significative dau moins trois ans ils songent partir, pour la Suisse, la Chine, ou vi-
cole suprieure de commerce de Grenoble demment les tats-Unis , souligne Axel Hars, ingnieur
Co-habilitation en technologies pour la sant que lexprience du
Universit Joseph Fourier
mastre et son stage de recherche de financement chez
Apport de comptences managriales propres au domaine des sciences
Vitamib ont fait sorienter vers la finance. Plaisantant
du vivant
Objectif du master
Apprhension des problmatiques managriales spcifiques au secteur
moiti, il fantasme sur les bonus des traders. On est
Formation aux volutions et aux enjeux du secteur des biotechnologies bien loin des perspectives de carrire que leurs diplmes
scientifiques seuls pouvaient leur assurer.
Chef de produit marketing Addy Linan, elle, veut rentrer dans son pays, le
Conseiller en proprit industrielle Mexique. Ingnieure de formation, et dj bilingue
Charg de valorisation anglais, elle a choisi le mastre de Grenoble pour am-
Dbouchs
Consultant en sciences du vivant
liorer son franais et parce que le seul mastre
Business development
Crateur dentreprise
quivalent en Europe, propos par Madrid, comporte
plus de la moiti de son cursus online, avec un stage
Particularits Stage en alternance puis stage intensif en entreprise, suivi de projet innovant beaucoup moins long. Venue apprendre les bases de
Entreprises ayant dj
Protein'eXpert, Genome Express, Aventis-Pasteur, Apibio, Cralys, Anvar, lentreprenariat, elle ambitionne de poursuivre le
Alcimed, CEA Valorisation, Genzyme, Yole Dveloppement, Amorage projet sur lequel elle travaillait en tant quingnieure
accueilli des stagiaires
Rhne-Alpes, Bioam, Banque Vizille et de monter une start-up pour produire du biogaz
Frais de scolarit 12 500 partir des rsidus dagave laisss par la production de
www.grenoble-em.com/330-mastere-specialise-management- la tequila. Elle serait la premire des sept promotions
monter son entreprise suite la formation. G
Site internet
des-entreprises-de-biotechnologies-1.aspx

58 BIOFUTUR 308 MARS 2010


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Quelques pages
Biodiversit La sant
Lavenir du vivant face au principe de prcaution
La biodiversit recouvre la varit des formes ESB, grippe aviaire, dbat sur les antennes-
de vie sur Terre. Elle est aujourdhui mena- relais Ces problmes de sant publique
ce de toutes parts. Quels sont les enjeux de ont contribu mettre en relief la place
la protection des espces et des milieux natu- dsormais centrale accorde au principe de
rels pour lavenir de la biosphre et des prcaution en sant. En 2008, lors dune
hommes ? Cet ouvrage rpond cette ques- journe runissant des spcialistes du droit,
tion et bien dautres encore : comment de la mdecine, de la sant publique et de
inventorier la richesse en espces de la pla- la philosophie, le Centre Canguilhem (uni-
nte ? Comment retracer lhistoire biologique versit Paris VII), dirig par le coordinateur
mouvemente dune Terre en volution per- de louvrage, stait efforc de faire le point
manente ? Quentend-on par conserver sur la manire dont ce principe a t int-
la biodiversit ? Comment les ides se sont-elles formes, oscil- gr, tant au niveau de la sant publique que dans la pratique clinique
lant sans cesse entre des points de vue diffrents sur ce que devraient ou la recherche mdicale. travers les rflexions qui ont alors
tre les relations des humains avec la nature ? merg, ici rapportes, on voit comment le principe de prcau-
Par dcision de lONU, 2010 est lanne de la biodiversit. cette tion a transform les politiques de gestion et de prvention des
occasion, lUnion internationale pour la conservation de la nature, risques, mettant laccent sur lanticipation des risques potentiels
qui runit plus de 80 gouvernements et plus de 1 000 ONG, va pro- et modifiant les procdures dvaluation et de dcision en sant
mouvoir une thique de la biosphre . Patrick Blandin est lun des publique. Ce principe impose des obligations nouvelles tout en
initiateurs de ce projet. Il livre ici ses propositions dlaboration de posant des problmes nouveaux, tant juridiques quthiques. Les
cette thique volutionniste, sous forme de plaidoyer pour la nature. dbats ici retranscrits montrent les difficults auxquelles se trou-
vent confronts les divers acteurs. Est galement prsent le dispositif
Patrick Blandin de prcaution mis en place aux niveaux international et national
Albin Michel, coll. Bibliothque Sciences pour la gestion des crises et la dtection des menaces sanitaires.
978-2-226-18721-5 262 pages 20
Dominique Delcourt (coord.)
Puf, Cahiers du Centre Georges Canguilhem
978-2-13-057721-8 160 pages 16
Les horloges du vivant
Comment elles rythment nos jours et nos nuits
Y-a-il des gens du matin et des gens du soir ? Do viennent les
Cerveau, drogues et dpendances
symptmes du fameux jet-lag ? Peut-on le contrer ? Quest-ce que Voici un ouvrage construit de faon faire entrer progressivement le
le blues de lhiver ? Les horloges biologiques rythment nos vies. lecteur dans le monde des drogues et du cerveau. Il raconte dabord
Prsentent dans le rgne animal mais aussi vgtal, voire mme des histoires de drogues, donne ensuite les grandes cls du fonc-
microbien, elles facilitent ladaptation aux cycles du jour, des sai- tionnement de notre cerveau, avant de dvelopper limpact des
sons et expliquent aussi bien les dpressions saisonnires que le substances sur le corps et leurs effets long terme. Les mcanismes
dclenchement de la priode des amours chez les animaux. Andr communs, les spcificits des diffrents produits et les nouvelles voies
Klarsfeld, gnticien spcialiste de la question, signe ici un ouvrage de recherche y sont ainsi dcortiqus. La vision neurobiologique
largement accessible tout en tant prcis et document, qui int- est un parti pris de louvrage qui aidera le lecteur mieux comprendre
ressera tant le biologiste que tout public curieux. les modes dactions et dpendances lis lusage des drogues.

Andr Klarsfeld Lucas Salomon


Odile Jacob, coll. Sciences Belin-Pour la Science, coll. Bibliothque scientifique
978-2-7381-2345-9 320 pages 23,50 978-2-7011-5113-7 142 pages 23,50

galement reus la rdaction


Lois de biothique : La chose humaine Immunoanalyse
rexamen, enjeux ou la physique De la thorie aux critres
de choix en biologie clinique
et dbats des origines
Regards sur lactualit, Vincent Fleury Catherine Massart (coord.)
n356 (12/2009) Vuibert EDP Sciences
La documentation franaise 978-2-7117-2248-8 978-2-7598-0432-0
3-303332-603565 220 pages 20 260 pages 45
102 pages 7,80

BIOFUTUR 308 MARS 2010 59


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publiques.htm Tl.: composer le 01 47 40 suivi des
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3-6 MAI 2010 quatre chiffres de votre correspondant.
Lisbonne (Portugal) E-mail : biofutur@lavoisier.fr
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Bio 2010 Colloque sur le rle des cellules E-mail abonnements :
Moscou (Russie)
La convention devrait balayer souches en biologie et abo-biofutur@lavoisier.fr
5th Moscow International Site Web : www.biofutur.com
Biotechnology Congress 2010 lensemble des champs du vivant, dans les maladies
Biotechnology: State of the Art de la mdecine lenvironnement, www.estools.eu/Lisbon Directeur de la publication :
avec des invits prestigieux parmi Patrick Fenouil
and Prospects of Development
lesquels les deux derniers 10-11 JUIN 2010 Directeur ditorial :
www.mosbiotechworld.ru
prsidents des tats-Unis. Musum national dhistoire Jean-Marc Bocabeille
http://convention.bio.org naturelle, Paris
28-31 MARS 2010 La Toxicologie lre Ont particip ce numro :
Casablanca (Maroc) 5-6 MAI 2010 G. Andujar, S. Ayrault, J.-P. Bricka,
des ...omiques L. Cavicchioli, P. Deroin, M.-F. Destain,
5e Confrence francophone Lyon Colloque organis par lAssociation J.-M. Dinten, J.-P. Douliez, B. Dubertret,
VIH/sida Rendez-vous Carnot pour la recherche en toxicologie M. Eyletters, S. Fouquet, S. Franrenet,
Organise par lAlliance francophone Organiss sur linitiative de (ARET), dont le programme est C. Gaillard, A. Guiguen, D. Huguet,
des acteurs de sant contre le VIH, lAssociation des instituts Carnot, disponible sur le site www.aret.asso.fr. C. Leblanc, J. Livet, K. Loulier,
la confrence vise ouvrir un large en collaboration avec la Rgion K. Matho, D. On, D. Ooms, T. Pons,
dbat avec tous les acteurs de Rhne-Alpes et le Grand Lyon, ces 22-23 JUIN 2010 P. Potin, P. Rizo, I. Texier
la sant du Nord et du Sud. journes seront loccasion pour les Paris
www.vihcasablanca2010.com chefs dentreprise et porteurs de ProBiotech Journalistes :
projets davoir un accs facile et vnement consacr aux Aline Aurias (67 86)
30 MARS 2010 gratuit aux acteurs majeurs de la dveloppements autour
Safi Douhi (67 94)
recherche publique. Cadre oprationnel :
Saint-Malo des pr- et probiotiques.
Mal Knoll (67 86)
Gen2Bio www.instituts-carnot.eu www.probiotech.eu Premire secrtaire de rdaction :
Cette 3e dition proposera un Delphine Vasserot (67 01)
parcours de confrences et
18-20 MAI 2010 7-9 JUILLET 2010 Graphiste-Maquettiste :
dateliers thmatiques, une Technopole de lAube Paris Anne-Estelle Lacte (67 33)
exposition des posters de 15e Journes Plug & Start WIN 2010
doctorants en sciences du vivant www.plugandstart.com Worldwide Innovation Networking COMIT SCIENTIFIQUE
in Cancer Personalized Medecine Directeur scientifique :
du Grand Ouest et une exposition
commerciale. Biogenouest, qui 19-20 MAI 2010 Au programme, les avances Pr Stuart Edelstein
Cit internationale technologiques et les premiers Genevive Almouzni, Andr Choulika,
organise lvnement, attache une
rsultats scientifiques en mdecine Yves Debacker, Jean-Franois Deleuze,
grande importance aux rencontres et des congrs, Nantes
personnalise du cancer, avec un Max Goyffon, Louis-Marie Houdebine,
sait que Gen2Bio est une occasion Start West Francis Martin, Vincent Ossipow,
exceptionnelle de tisser des liens et Start West a pour vocation daider focus sur une tude particulire de
Claire Poyart, Franois Rechenmann,
prparer des collaborations. Cest les porteurs de projets innovants diagnostic prcoce des cancers. Paul-Henri Romo, Jean Rossier,
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Tlchargement des dossiers de candidature : www.femmescience.fr CPPAP : 1011T84822
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Dresde (Allemagne) Date limite de dpt des dossiers : 23 mars 2010
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services internes et aux organismes lis
Functional Genomics Tlchargement des dossiers : www.inra.fr/les_hommes_et_les_femmes contractuellement Biofutur, sauf
and Disease Pour plus dinformations : opposition motive. Dans ce cas, la
Confrence organise par la www.inra.fr/les_hommes_et_les_femmes/en_2010_l_inra_recrute_220_ communication sera limite au service
abonnement. Les informations pour-
European Science Foundation ingenieurs_cadres_et_technicien ront faire lobjet dun droit daccs ou
www.esffg2010.org/index.asp de rectification dans le cadre lgal.

60 BIOFUTUR 308 MARS 2010