PATOLOGA DEL ASMA

Resumen
El asma es un problema grave de salud y socio-econmico en todo el mundo,
que afecta a ms de 300 millones de personas. Esta enfermedad es
considerada como una enfermedad inflamatoria de las vas respiratorias, lo que
lleva a la hiperreactividad bronquial, obstruccin de moco hiper-produccin y la
presencia remodelacin de la va area. La presencia de inflamacin de las vas
respiratorias en pacientes asmticos se defini por primera vez en el siglo XIX.
Como la informacin en pacientes con asma va en aumento, ha habido un
cambio de paradigma en inmunologa y biologa molecular que han dado lugar
a una amplia evaluacin de clulas inflamatorias y mediadores implicados en la
fisiopatologa del asma. Por otra parte, se reconoce que la remodelacin de la
va area en detalle, que se caracteriza por el engrosamiento de la pared de las
vas respiratorias, puede producir grandes consecuencias en la mecnica del
estrechamiento de las vas respiratorias y contribuir a la progresin crnica de
la enfermedad.
La transicin epitelial a mesenquimal juega un papel
importante en la remodelacin de las vas areas. Estas clulas epiteliales y
mesenquimales causan persistencia de la infiltracin inflamatoria e inducen
cambios histolgicos en la pared de las vas respiratorias, el aumento del
espesor de la membrana basal, el depsito de colgeno y la hipertrofia del
msculo liso y la hiperplasia. Como resultado de la inflamacin de las vas
respiratorias, la remodelacin de las vas conduce al engrosamiento de la pared
de las vas respiratorias e induce un aumento de msculo liso bronquial en
masa, que generan sntomas asmticos. El asma es clsicamente reconocida
como la tpica enfermedad Th2, con el aumento de los niveles de IgE y la
inflamacin eosinoflica en las vas respiratorias. Las citoquinas emergentes
Th2 modulan la inflamacin de las vas, lo que induce a la remodelacin de las
vas respiratorias. Los agentes biolgicos, que tienen dianas moleculares
especficas para estas citoquinas Th2, estn disponibles y existen ensayos
clnicos para el asma en curso. Sin embargo, el paradigma relativamente
simple ha sido puesto en duda debido a la constatacin de que las estrategias
diseadas para suprimir la funcin Th2 no son suficientemente eficaces para
todos los pacientes en los ensayos clnicos. En el futuro, es necesario
comprender ms detalles sobre los fenotipos de asma.
Palabras Clave: asma, remodelacin, transicin epitelial hacia
mesenquimtica, clulas Th2, citoquinas, clulas Th17, clulas Th19

Introduccin
El asma se caracteriza por la accin
de la va area que conduce a la
obstruccin del flujo de aire
reversible
en
asociacin
con
hiperreactividad
de
las
vas
respiratorias (AHR) y la inflamacin
de las vas respiratorias (Holgate,
2012). La enfermedad afecta a ms

de 300 millones de personas en

todo
el
mundo,
con
aproximadamente 250.000 muertes
anuales (Bousquet et al., 2007). En
el ltimo par de dcadas, como el
corticosteroide inhalado se ha
convertido
en
el
agente
de
tratamiento importante para el

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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asma, la mortalidad del asma ha
disminuido (Wijesinghe et al., 2009).
Mientras tanto, las enfermedades
alrgicas, tales como asma, han
aumentado notablemente en el
ltimo siglo que ha sido asociado
con la urbanizacin (Alfvn et al.,
2006). Los nios tienen el mayor
porcentaje de asma en comparacin
con otros grupos de generacin
(Centros para el Control y la
Prevencin de Enfermedades 2011).
Luego, se espera que el nmero de
los pacientes se incrementar en
ms de 100 millones en 2025
(Masoli et al., 2004).
En general, la mayora del asma
comienza en la infancia en relacin
con la sensibilizacin a alrgenos
inhalados comunes, como los caros
del polvo domstico, cucarachas,
caspa de animales, hongos y polen.
Estos alrgenos inhalados estimulan
los T helper tipo 2 (Th2) en la
proliferacin celular, posteriormente
citoquinas Th2, la interleucina (IL)
-4, IL-5 e IL-13 la produccin y
liberacin de T helper de tipo 2.
Muchos estudios bsicos y clnicos
sugieren que la inflamacin de las
vas respiratorias fue fundamental
para
la
fisiopatologa
de
la
enfermedad. La existencia de una
inflamacin crnica de las vas
respiratorias en el asma ha sido
reconocida desde hace ms de un
siglo. La inflamacin es inducida por
la
liberacin
de
mediadores
qumicos
potentes
de
clulas
inflamatorias. Como resultado de la
inflamacin de las vas respiratorias
crnica y remodelacin de las vas,
es
caracterizado
por
el
engrosamiento
de
todos
los
compartimentos de la pared de la
va area producido y puede tener

profundas consecuencias en la
mecnica de estrechamiento de las
vas respiratorias en el asma y
contribuir
a
la
cronicidad
y
progresin de la enfermedad.
Como una sensibilizacin alrgica,
el alrgeno puede ser absorbido por
las clulas dendrticas (DC), las que
procesan las molculas antignicas
y son presentados a las clulas
naive (vrgenes) T helper. Se
produce
en
consecuencia,
la
activacin de las clulas Th2
alergoespecficos, donde las clulas
juegan un papel importante en el
desarrollo del asma. Hoy en da, se
sabe que las clulas Th17 y clulas
Th9
tambin
modulan
la
enfermedad. clulas Th17 producen
IL-17A, IL-17F e IL-22. Estas
citoquinas inducen la inflamacin de
las vas respiratorias y la IL-17A
mejorar
la
contractilidad
del
msculo liso.
Las enfermedades alrgicas son
causadas
por
respuestas
inmunolgicas inadecuadas a los
alrgenos
sin
patognesis,
impulsados por una respuesta
inmune mediada por Th2. La
hiptesis de la higiene se ha
utilizado para explicar el aumento
de las enfermedades alrgicas
desde la industrializacin y la
urbanizacin, y la mayor incidencia
de enfermedades alrgicas en los
pases
ms
desarrollados.
La
hiptesis se ha ampliado para incluir
la exposicin a bacterias y parsitos
simbiticos
como
moduladores
importantes
de
desarrollo
del
sistema inmunolgico, junto con
agentes infecciosos (Grammatikos,
2008). Recientemente, el asma no
ha sido reconocido como una simple
enfermedad Th2, que se caracteriza

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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por la elevacin de IgE y eosinofilia
relativamente. Th17 y el subtipo de
clulas Th9 se sabe que contribuyen
la
inflamacin
o
mejora
de
contraccin del msculo liso o
estimulacin de las clulas cebadas.

Histopatologa de las
vas respiratorias
asmticas
El asma se considera en trminos de
sus seas de identidad como la
obstruccin reversible al flujo areo,
hiperreactividad
bronquial
inespecfica e inflamacin crnica
de las vas (American Thoracic
Society,
1987).
Osler
(1892)
menciona en el libro de texto
clsico, el proceso inflamatorio, lo
que afecta las vas areas de
conduccin
con
preservacin
relativa del parnquima pulmonar.
Huber
y
Koesser
(1922)
proporcionan
una
perspectiva
completa de las caractersticas
histopatolgicas del asma. Es decir,
los pulmones son generalmente
hiperinflados como consecuencia de
los extensos tapones de moco en el
segmental, bronquio subsegmental
y las vas areas perifricas, pero el
parnquima pulmonar en general,
sigue siendo relativamente intacto
en sujetos que mueren en la
exacerbacin, llamados asmticos
de estado. La composicin de la
mucosa incluye restos celulares de
las clulas epiteliales de las vas
respiratorias
necrticas,
clulas
inflamatorias incluyendo linfocitos,
eosinfilos y neutrfilos, exudado de
protena del plasma, y la mucina
que es producida por las clulas
caliciformes (Unger, 1945; Bullen,
1952; Dunnill, 1960; Messer et al,
1960). El epitelio de las vas

respiratorias normalmente muestra

el desprendimiento de las clulas
columnares ciliadas, con clulas
caliciformes y la metaplasia de
clulas escamosas como un signo
de la reparacin del epitelio de las
vas respiratorias. Hay un aumento
de grosor de la membrana basal
subepitelial, sin embargo, algunos
estudios han establecido que la
verdadera lmina basal es de un
grosor normal, y el aparente
aumento en el grosor se relaciona
con la acumulacin de otros
componentes
de
la
matriz
extracelular por debajo de la lmina
basal (Roche et al. , 1989). Las vas
respiratorias asmticas mostraron
un espesor con infiltracin de
clulas inflamatorias que consiste
en una mezcla de linfocitos T,
eosinfilos y mastocitos (Carroll et
al, 1997; Hamid et al, 1997).
Curiosamente, se ha informado de
prominentes
infiltrados
de
neutrfilos como una caracterstica
especfica de la entidad clnica de
inicio repentino de asma fatal (Sur
et al., 1993).
Hoy en da los investigadores
pueden obtener fcilmente el tejido
pulmonar y muestras de lavado
broncoalveolar
(BAL)
de
los
pacientes con asma (Salvato, 1968;
Djukanovic et al., 1991). Los
resultados de estudios de BAL
(Robinson et al., 1992) y las
muestras
de
tejido
pulmonar
(Minshall et al., 1998) han implicado
fuertemente un papel para las
citoquinas
producidas
por
el
subconjunto Th2 de las clulas T
CD4 + en la patognesis del asma.
Por ejemplo, IL-13 juega un papel
importante en la regulacin de la
inflamacin de las vas respiratorias

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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en el asma (Wills-Karp et al, 1998;.
Zhu et al., 1999).
En
los
ltimos
aos,
ha
incrementado el inters en el
mecanismo de la remodelacin de la
pared de las vas respiratorias en el
asma, debido a la creciente
comprensin de la inflamacin
bronquial por s sola no es suficiente
para explicar la cronicidad o la
progresin del asma (Holgate et al.,
1999).
La
naturaleza
de
la
remodelacin de las vas se puede
considerar en trminos de la
deposicin de matriz extracelular.
Se postula que el epitelio de las vas
respiratorias lesionado acta como
un estmulo continuo para la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias (Holgate et al., 1999),
y esto es apoyado por los resultados
de los ltimos experimentos de
cultivo celular que examinan la
interaccin de las clulas epiteliales
bronquiales con miofibroblastos en
respuesta a estmulos nocivos
(Zhang
et
al.,
1999).
La
remodelacin se predice que tienen
poco efecto sobre la mecnica
respiratoria de lnea de base, los
efectos
fisiolgicos
de
la
acumulacin de matriz extracelular
se prev que resultar en un grado
exagerado de estrechamiento para
una cantidad dada de contraccin
del msculo liso bronquial (ASM).
El engrosamiento de la pared de las
vas respiratorias es mayor en los
pacientes asmticos que los sujetos
normales y mayor an que los
pacientes graves (Awadh et al.,
1998). Este espesor se debe a un
aumento de la masa ASM y las
glndulas mucosas (Johns et al.,
2000). La limitacin del flujo de aire
tambin
se
complica
por
la

presencia de aumento de la
secrecin
mucosa
y
exudado
inflamatorio (Chiappara et al.,
2001). Por lo tanto, los resultados
de muchos estudios han apoyado
que la remodelacin de las vas
respiratorias est relacionada con la
inflamacin de las vas respiratorias.
Sorprendentemente, la fuerza fsica
generada
por
ASM
en
la
broncoconstriccin sin inflamacin
adicional induce remodelacin de
las vas en los pacientes con asma
(Grainge et al., 2011). A pesar de
estos
avances
recientes,
es
necesario seguir trabajando para
establecer una relacin causal entre
la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias y la gravedad del asma
(Bento y Hershenson, 1998).

Va respiratoria del
epitelio
Los cambios estructurales en las
vas respiratorias asmticas resultan
en procesos inflamatorios y de
remodelacin
interdependientes
(Chiappara et al., 2001). En estos
procesos, la inflamacin produce
caractersticas
comunes
como,
congestin vascular, exudados, y el
reclutamiento
de
clulas
inflamatorias en el tejido intersticial.
Adems, la secrecin de moco y la
descamacin
de
las
clulas
epiteliales se incrementan. Los
cambios
inflamatorios
crnicos
desarrollan interacciones epiteliomesenquimal (Holgate et al., 2000).
El nmero de miofibroblastos, que
depositan colgenos aumentan en
la estructura inferior del epitelio, y
la proximidad de la capa de msculo
liso y la lmina reticular en los
pacientes.
Los
colgenos
subepiteliales
causan

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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engrosamiento y aumento de la
densidad de la membrana basal.
La inflamacin de las vas produce
daos en el epitelio y las clulas
epiteliales daadas sern reparadas
en el ciclo de lesin-reparacin.
Algunos estudios mostraron que las
clulas epiteliales de pacientes
asmticos sin tratar tenan bajo
nivel de expresin de marcadores
de proliferacin, a pesar de grandes
daos, revelando un fallo potencial
en el ciclo de lesin-reparacin
epitelial
en
respuesta
a
la
inflamacin
local
y
agentes
inhalados (Bousquet et al., 2000).
La lesin de los epitelios resulta en
un aumento localizado y persistente
del
receptor
de
factor
de
crecimiento epidrmico (EGF), un
mecanismo que puede hacer que el
epitelio sea bloqueado en un
fenotipo de reparacin (Puddicombe
et al., 2000). Las clulas epiteliales
que se encuentran en fase de
reparacin
producen
algunos
mediadores
profibrticos,
incluyendo factor de crecimiento
transformante- (TGF-), el factor
de crecimiento de fibroblastos y la
endotelina,
que
regulan
de
fibroblastos y miofibroblastos en la
liberacin
de
colgeno,
fibras
elsticas,
proteoglicanos,
y
glicoprotena,
adems,
estas
sustancias
inducen
el
engrosamiento de la pared de las
vas respiratorias (Holgate et al.,
2000). Los miofibroblastos son una
rica fuente de colgeno de los tipos
I, II, y V, fibronectina y tenascina
que tambin se acumulan en la
pared de las vas respiratorias e
inducen el engrosamiento lmina
reticular (Roche et al, 1989;
Brewster et al., 1990). Este proceso

puede
contribuir
fenmenos
mediante
el
aumento
de
estrechamiento
de
las
vas
respiratorias
de
las
vas
respiratorias debido a los aumentos
de volumen interior de la pared.
Los eosinfilos parecen contribuir a
la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias de varias maneras,
incluyendo mediante la liberacin
de derivada de eosinfilos TGF-,
protenas catinicas, y citoquinas,
as como a travs de interacciones
con los mastocitos y clulas
epiteliales.
Muchos
de
estos
factores
pueden
activar
directamente las clulas epiteliales
y mesenquimales, profundamente
relacionada con el desarrollo de la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias
(Kariyawasam
y
Robinson, 2007; Aceves y Broide,
2008; Venge, 2010). Citoquinas
derivadas de eosinfilos estn en la
modulacin de las respuestas Th2
que desencadenan la produccin de
macrfagos de TGF-1, que sirven
como
un
estmulo
para
la
produccin de la matriz extracelular
(Fanta et al., 1999; Holgate, 2001).
TGF-1 induce la transicin epitelial
a mesenquimal (EMT) en las clulas
del epitelio alveolar y podra
contribuir a mejorar la fibrosis
idioptica en la fibrosis pulmonar
idioptica (Wilson y Wynn, 2009).
TGF-1 tambin podra contribuir a
mejorar la remodelacin de las vas
respiratorias a travs de la EMT. De
hecho, el tratamiento anti-TGF-1
inhibe EMT en las clulas epiteliales
de las vas respiratorias (Yasukawa
et al., 2013).
El epitelio de la va area es una
barrera en la primera lnea contra
estmulos del medio ambiente, pero

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en
el
epitelio
asmtico
es
defectuoso en la funcin de barrera
con la formacin incompleta de las
uniones estrechas, que impiden que
alrgeno penetre en el tejido de va
respiratoria (Xiao et al., 2011). El
defecto podra inducir que una
porcin relacionada con el asma
posea las propiedades biolgicas
para infiltrarse en la barrera epitelial
y desencadenar una seal de
peligro hacia las DCs. Componentes
de caros del polvo domstico,

tanto, la funcin
de
barrera
saludable es importante para evitar
la sensibilizacin y el desarrollo en
la enfermedad alrgica.

cucarachas, animales y hongos

pueden interrumpir las uniones
estrechas epiteliales y activar los
receptores activados por proteasas
(Jacquet, 2011). La funcin de
barrera epitelial defectuoso tambin
se ha descrito en la fisiopatologa de
otra enfermedad alrgica. Por lo

aumento mucho mayor que en los

que murieron a causa de otra
enfermedad. La limitacin de flujo
de aire debido principalmente a la
contraccin reversible del msculo
liso es un sntoma ms importante
de la enfermedad. Por lo tanto, ASM
juega un papel importante en el

El msculo liso bronquial

Anormalidades de la estructura ASM
asmtica y de la morfologa se han
descrito por Huber y Koesser (1922)
en el primer cuarto del siglo XX,
cuando se inform que el msculo
liso de los pacientes que murieron
por la exacerbacin aguda sufri un

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asma. La acumulacin anormal de
clulas de msculo liso es otro
mecanismo de la remodelacin de la
va area. Algunos estudios en
animales in vivo confirmaron que el
prolongado
aumento
de
la
exposicin al alrgeno aumenta el
espesor del msculo liso en la va
area (Salmon et al., 1999). Todava
se desconoce si se ha producido el
fenmeno
por
cambios
fundamentales en el fenotipo de las
clulas
musculares
lisas,
por
cambios estructurales o mecnicas
en los elementos no contrctiles de
la pared de las vas respiratorias.
Hay dos maneras diferentes por los
cuales la generacin cclica de la
longitud y la fuerza podra influir en
la contratacin de ASM y el
estrechamiento
de
las
vas
respiratorias. Los procesos, los
cuales son miosina y la plasticidad,
tienen
diferentes
mecanismos
adems
de
consecuencias
bioqumicas y fsicas. Ellos tienen el
potencial de interactuar y tener un
efecto fundamental en la capacidad
contractual de msculo liso y su
potencial puede causar en las vas
respiratorias
un
excesivo
estrechamiento (King et al., 1999).
Al igual que otros msculos, ASM
tambin
es
provocado
para
contraatacar con iones de calcio
intracelular (Ca2 +), el que viene
desde el entorno extracelular a
travs de los canales de calcio
dependientes de voltaje o de las
tiendas del retculo sarcoplasmtico
(Figura 1). La fuente de Ca2+ surge
de la ASM desde tiendas del retculo
sarcoplasmtico
intracelular
en
lugar de desde el Ca2+ extracelular
observado en las clulas del
msculo cardaco, esqueltico, y

vascular. Ligandos al receptor de

protena-G acoplado (GPCR), tales
como la acetilcolina y la metacolina,
inducen
la
activacin
de
la
fosfolipasa C (PLC), que a su vez
conduce a la formacin de trifosfato
de inositol (IP3; Chen et al, 2012).
Entonces, IP3 produce la liberacin
de Ca2+ en las tiendas (SR) del
retculo
sarcoplsmico,
a
continuacin,
Ca2+
forma
un
complejo de calcio almodulin, que
activa MLC-quinasa (MLCK) que
fosforila
las
MLC
reguladoras
(rMLCs)
la
que
forma
MLCfosforilado (p-MLC; Berridge, 2009).
Por ltimo, este mecanismo produce
la activacin de actina y miosina en
enlaces cruzados que resultan en el
acortamiento y la contraccin
(Gunst y Tang, 2000).
Y la contraccin tambin est
regulada por la sensibilidad al calcio
de la cadena ligera de la miosina
(MLC; Kudo et al, 2012). El p-MLC
est regulado por el MLC fosfatasa
(PCML) que convierte p-MLC MLC
nuevo a inactivo. MLCP est
controlada negativamente por la
familia de genes homlogos Ras,
miembro A (RhoA) y su diana Rho
quinasa tales como RhoAsociado,
espiral de la bobina que contiene la
protena
quinasa
(ROCK)
que
fosforila
la
miosina
fosfatasa
objetivo de subunidad 1 (MYPT-1).
La regulacin positiva de la va de
sealizacin de la quinasa de
RhoA/Rho
para
inducir
a
la
inhibicin del PCML se traducira en
un aumento de los niveles de p-MLC
y, posteriormente, el aumento de la
fuerza de contraccin ASM. El
aumento de los niveles de protena
RhoA y mRNA fueron encontrados
en
modelos
animales

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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hiperresponsivos
de
las
vas
respiratorias y esto probablemente
es mediado a travs de citoquinas
inflamatorias, como la IL-13 e IL-17A
que s mejoran directamente la
contractilidad de ASM (Chiba et al,
2009;. Kudo et al., 2012). Para la IL17A,
un
ratn
sensibilizado
condicionado
carece
de
v8
integrina en DCs se muestra la
reactividad atenuada contra la
exposicin
al
antgeno
IL-17A
inducido. Esta es inducida por la
propia IL-17A que aumenta la fuerza
de contraccin de la ASM, a travs
de RhoA/Rho-quinasa como cambio
de sealizacin.
De las vas respiratorias de las
clulas del msculo liso tambin
contribuyen a los mecanismos
inflamatorios y la remodelacin de
las vas respiratorias del asma. Las
seales preactivadas, incluidas en
los virus y la inmunoglobulina E
podra convertir clulas ASM en una
clula proliferativa y secretora en el
asma. Naureckas et al. (1999)
demostraron
la
presencia
de
mitgenos del msculo liso en los
fluidos de BAL de los individuos
asmticos que fueron sometidos a la
exposicin
al
alrgeno.
La
proliferacin
del
msculo
liso
tambin
es
causada
por
la
produccin de metaloproteinasa de
matriz (MMP) -2, que se ha
demostrado ser un importante
factor autocrino que se requiere
para la proliferacin (Johnson y
Knox, 1999). La produccin de MMP2 a partir de clulas de msculo liso
sugiere que ASM contribuye a la
renovacin de la matriz extracelular
y de la remodelacin de las vas
respiratorias. Estas clulas tambin
pueden participar en la inflamacin

de las vas respiratorias crnicas

mediante la interaccin con tanto
Th1 y citoquinas derivadas de Th2
para
modular
la
actividad
quimioatrayente
de
eosinfilos,
linfocitos T activados, y monocitos/
macrfagos (Teranet al., 1999).
Adems, estudios recientes han
demostrado que los eosinfilos
tambin pueden contribuir a la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias durante un ataque de
asma mediante la mejora de la
proliferacin
de
clulas
ASM.
Halwani et al. (2013) verificaron que
evitar el contacto con las clulas de
eosinfilos
ASM
utilizando
anticuerpos especficos o el bloqueo
de
los
cisteinil
leucotrienos
derivados de eosinfilos se asoci
con la inhibicin de la proliferacin
de ASM. Por otra parte, las
citoquinas sintetizadas-ASM parecen
dirigir
la
diferenciacin
de
eosinfilos y la maduracin de las
clulas progenitoras, que puede
promover
perpetuacin
de
la
inflamacin
eosinoflica
y
en
consecuencia la remodelacin de
tejidos en el asma (Fanat et al.,
2009). Tambin se inform que el
TGF- induce solo efecto mitognico
dbil en las clulas ASM, sin
embargo, estimula la proliferacin
de forma sinrgica con metacolina
ASM que es agonista para el
receptor muscarnico (Oenema et
al., 2013). Estas proliferaciones de
clulas del msculo liso de las vas
respiratorias relacionadas con la
remodelacin pueden ser el objetivo
para tratar el asma.

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

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Transicin epitelial a
mesenquimal en el asma
Como la remodelacin de las vas
sobre el asma atrae a los
investigadores interesados en la
remodelacin de las vas sobre el
asma, los EMTs reconocen ms
importante en el asma que antes.
Los EMTs son procesos biolgicos
donde las clulas epiteliales pierden
su adherencia y polaridad de clulas
como resultado de la fragilidad de la
unin
estrecha
para
obtener
propiedades migratorias e invasivas
para cambiar su formacin de
clulas a clulas mesenquimales
(Kalluri y Neilson, 2003). Es esencial
para los procesos que incluyen la
formacin de mesodermo y la
formacin del tubo neural en el
desarrollo
y,
recientemente,
tambin se ha informado de la
participacin en la cicatrizacin de
heridas, en la fibrosis de rganos y
en la metstasis del cncer. En
primer
lugar,
los
EMTs
se
encontraron en la embriognesis.
Las clulas epiteliales son diferentes
de las clulas mesenquimales en su
fenotipo. Las clulas epiteliales se
conectan entre s, formando la unin
estrecha. Estas clulas tienen
polaridad en el citoesqueleto y
estn unidos a la lmina basal. Para
las clulas mesenquimales, la
polaridad se pierde y se forma en
huso. ltimamente, los EMTs se
dividen en tres subtipos, de
desarrollo
(tipo
I),
fibrosis,
regeneracin de tejidos y curacin
de heridas (Tipo II), y la progresin
del
cncer
y
finalmente
la
metstasis (Tipo III; Kalluri y
Weinberg, 2009).
Tipo II implica la EMT en la
cicatrizacin de heridas, resultando

en
la
contribucin
de
la
remodelacin de la va area en el
asma despus de la lesin del
epitelio de las vas respiratorias
inducida por la inflamacin. Tipo
EMT II indica, adems, que en el
tejido epitelial se puede expresar
plasticidad (Thiery y Sleeman,
2006). Se inicia por seales
extracelulares,
tales
como
la
conexin con la matriz extracelular;
colgeno o cidos hialurnicos y por
factores de crecimiento; TGF- y
EGF.
Entre
esas
seales,
se
establece el TGF- es estabilizado y
que juega un papel importante en la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias y en EMT (Phipps et al,
2004; Boxall et al, 2006; Hackett et
al, 2009). TGF- induce la expresin
de actina de msculo -liso y
vimentina y la regulacin a la baja
de la expresin de E-cadherina, la
induccin de la disolucin de la
polaridad de la clula epitelial y la
adhesin intercelular. Los tales
efectos fisiolgicos de sealizacin
de TGF- en el sistema se ha
demostrado que dependen de
microambiente. La morfognesis de
protena sea (BMP)-7 falla para
atenuar el TGF--inducida EMT, sin
embargo, uno de los miembros de la
familia BMP-4 desempea el papel
de la EMT en la va area (Molloy et
al, 2008; Hackett et al, 2009). Esta
atenuacin inducida por TGF- de
adhesin intercelular y la reparacin
de heridas en EMT se puede mejorar
por las citoquinas proinflamatorias
como el factor de necrosis tumoral
(TNF)- (Camara y Jarai, 2010).
Adems, se mostr que el caro del
polvo domstico, a travs del
receptor de EGF mejorado TGF-
induce la regulacin por disminucin
de la E-cadherina en las clulas

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

epiteliales bronquiales (Heijink et
al., 2010). Y caros del polvo
domstico
y
TGF-
inducen
sinrgicamente la expresin de
marcadores mesenquimales como la
vimentina y fibronectina. En el
modelo de exposicin a los caros
del polvo domstico crnico, se
demostr que las clulas epiteliales
de las vas respiratorias elevan la
expresin de TGF- y fosforilacin
nuclear Smad3. Y en estas clulas,
la protena de unin estrecha se
disolvi, y en la oclusin se expresa
actina de msculo liso- y colgeno
(Johnson et al., 2011). Los alrgenos
inhalados pueden modificar EMT,
cooperando con las citoquinas que
tambin promueven el asma.

Mastocitos y eosinfilos
Los mastocitos pueden inducir la
activacin
de
las
clulas
mesenquimales (Holgate, 2000). La
serina proteasa, triptasa que se
libera de la desgranulacin de
mastocitos
es
un
potente
estimulante de fibroblastos y la
proliferacin de clulas del msculo
liso, es capaz de estimular la
sntesis de colgeno de tipo I por los
fibroblastos
humanos.
Un
mecanismo importante involucrado
en la regulacin de la proliferacin
de fibroblastos parece ser la
escisin y activacin de la proteasa
del
receptor-2
activado
en
fibroblastos (Akers et al., 2000). Los
mastocitos tambin pueden influir
en el desarrollo de la remodelacin
de la va area en el asma mediante
la liberacin de grandes cantidades
de activador del plasmingeno
inhibidor tipo I. Por otra parte,
Sugimoto
et
al.
(2012)
han
demostrado que otras proteasas de
mastocitos
regulan
la

hiperreactividad
de
las
vas
respiratorias.
Los
ratones
que
carecen de la integrina v6 estn
protegidos por un estrechamiento
de las vas respiratorias exagerada.
Las proteasas de los mastocitos son
expresadas diferencialmente, en
mastocitos de ratn la proteasa
celular 1 (de mMCP-1) inducida por
la exposicin al alrgeno en ratones
de tipo salvaje (WT) y de mMCP-4
incrementado al inicio del estudio
en ratones deficientes en beta 6.
Los MCPs a partir de mastocitos
intraepiteliales y sus sustratos
proteolticos podran ser regulados
por la hiperreactividad de las vas
respiratorias.
Los eosinfilos estn circulando
granulocitos donde los niveles
relativamente bajos en el torrente
sanguneo son hasta 3% de las
clulas blancas de la sangre. Estos
son los principales tipos de clulas
que pueden ser reclutados a los
sitios
de
las
respuestas
inflamatorias (Huang et al, 2009;
Isobe et al, 2012; Uhm et al, 2012).
La funcin de los eosinfilos en el
asma est relacionada con su
liberacin de protenas de grnulos
txicos, especies reactivas de
oxgeno
(ROS),
citoquinas
y
mediadores lipdicos (Liu et al.,
2006). El recluta de eosinfilos en el
epitelio y la inflamacin eosinoflica
est involucrado en la patognesis
del
asma.
Los
mediadores
proinflamatorios derivados por los
eosinfilos
son
los
principales
contribuyentes a la inflamacin en
el asma, incluyendo el dao del
epitelio de las vas respiratorias
celulares y la descamacin, la
disfuncin de las vas respiratorias
de
los
receptores
nerviosos

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

colinrgicos, AHR, la hipersecrecin
de moco, y la remodelacin de las
vas respiratorias caracterizada por
fibrosis y depsitos de colgeno
(Kay, 2005; Watt et al, 2005; Kanda
et al, 2009; Walsh, 2010). Los
eosinfilos
son
propensos
a
contribuir a la remodelacin de las
vas respiratorias con la liberacin
de mediadores de eosinfilosliberadores tales como TGF-; y la
secrecin de protenas catinicas, y
citoquinas,
as
como
tener
interacciones con los mastocitos y
clulas epiteliales. Estos factores
pueden activar directamente el
epitelio
y
las
clulas
mesenquimticas (Venge, 2010).
Adems,
datos
recientes
demostraron que los eosinfilos
tambin pueden contribuir a la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias con la proliferacin
celular ASM.

Matriz extracelular
Las vas respiratorias de los
pacientes asmticos muestra un
exceso de acumulacin de los
componentes
de
matriz
extracelular,
en
particular
el
colgeno en el tejido conectivo
subepitelial y adventicia de la pared
de las vas respiratorias (Kuwano et
al, 1993;. Gillis y Lutchen, 1999).
Las interacciones celulares en los
mastocitos y fibroblastos a travs
de la proteasa receptor-2 activado
pueden
contribuir
con
la
proliferacin
de
las
clulas
mesenquimales anormales, y puede
explicar el aumento del nmero de
fibroblastos y miofibroblastos que se
encuentran en las vas respiratorias
de
sujetos
asmticos.
Los
fibroblastos conservan la capacidad
de crecimiento y regeneracin, y

pueden convertirse en diferentes

tipos de clulas, incluyendo las
clulas de msculo liso que
posteriormente se convierten en
miofibroblastos. Los miofibroblastos
pueden contribuir a la remodelacin
de tejidos mediante la liberacin de
componentes
de
la
matriz
extracelular tales como elastina,
fibronectina y laminina (Vignola et
al., 2000). Se observ que el
nmero de miofibroblastos en las
vas respiratorias de los sujetos
asmticos se incrementaron y su
nmero parecan correlacionarse
con el tamao de la membrana
basal reticular (Holgate et al.,
2000). Las clulas musculares lisas
tambin tienen el potencial de
alterar la composicin del medio de
la
matriz
extracelular.
El
engrosamiento de la membrana
basal reticular es una caracterstica
las vas respiratorias asmticas, las
cuales parecen consistir en una
deposicin
plexiforme
de
las
inmunoglobulinas, los tipos de
colgeno I y III, tenascina y
fibronectina (Jeffery et al., 2000),
pero no de laminina.
Los procesos de remodelacin de la
matriz extracelular son menos
conocidos que el engrosamiento de
la lmina reticular. La mayora de
los sujetos asmticos presentan una
red de fibra elstica superficial
anormal, con fibras fragmentadas
(Bousquet et al., 2000). En la capa
ms profunda de las fibras elsticas
tambin es anormal, ya que las
fibras
con
frecuencia
son
irregulares, enredadas, y espesas.
Algunos estudios que utilizan la
microscopa
electrnica
de
transmisin han demostrado que un
proceso elastoltico se produce en

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

los pacientes asmticos, y en
algunos pacientes se ha observado
la interrupcin de fibras. En el caso
de asma fatal, la fragmentacin de
las fibras elsticas tambin se ha
encontrado en las vas respiratorias
centrales, y se asoci con una
marcada elastolisis (Mauad et al.,
1999). Estos haces se observan
como hipertrofiados tal que dan
como resultado un aumento en la
cantidad de colgeno y en la
deposicin
de
la
matriz
de
miofibroblastos que ocurren durante
la deposicin de fibra elstica
exagerada (Carroll et al., 1997). La
prdida de fuerza de retroceso
elstico
del
pulmn
se
ha
demostrado en los adultos con asma
persistente y la obstruccin del flujo
de aire espiratorio es irreversible.
Los pacientes asmticos tienen
graves curvas de persistentes de
flujo-volumen
anormales
en
caducidad en ambos volmenes
pulmonares (altos y bajos), y la
hiperinflacin puede ser vista por el
volumen residual al forzar la
capacidad residual y la capacidad
pulmonar total (Gelb y Zamel,
2000). El aumento de elastlisis es
parte de un proceso ms complejo
que regula el tamao de una red
submucosa formado por fibras
elsticas dispersadas en una matriz
de colgeno y miofibroblastos
(Chiappara et al., 2001). Estas
caractersticas inducen cambios en
las vas respiratorias, como se
demuestra por el cumplimiento de
las
vas
respiratorias,
particularmente
en
aquellos
pacientes que estn sufriendo de
asma
por
un
largo
perodo,
apoyando el concepto de que la
inflamacin
crnica
y
la
remodelacin de la pared de va

respiratoria pueden dar lugar a

propiedades elsticas ms rgidodinmicas de las vas respiratorias
asmticas (Brackel et al., 2000).
Adems, la alteracin de las fibras
elsticas puede contribuir a una
reduccin de la precarga y la
poscarga para la contraccin del
msculo liso. Aunque es difcil
asociar aspectos de la remodelacin
con gravedad de la enfermedad o el
grado de obstruccin de las vas
respiratorias
e
hiperreactividad
(Mauad et al., 2007), algunos
investigadores indicaron que la
remodelacin del msculo liso est
relacionada con la gravedad del
asma (James et al., 2009). Se ha
demostrado que la expresin clnica
de asma (Brightling et al., 2002),
AHR (Siddiqui et al., 2008) y
deterioro de la relajacin de la va
area (Listones et al., 2007) se
asocian con los recuentos de clulas
mesenquimticas en la capa de ASM
en asma. La deposicin de matriz
extracelular en el interior y fuera de
la capa de msculo liso en el asma
tambin parece estar relacionada
con su gravedad clnica y se altera
en comparacin con los controles
sanos (Araujo et al, 2008; Klagas et
al., 2009). Yick et al. (2012) han
demostrado
que
la
matriz
extracelular
en
ASM
estaba
relacionada con la dinmica de la
funcin de las vas respiratorias en
el asma.

Respuesta inmune
Sensibilizacin alrgica
En cuanto al sistema inmune contra
la alergia, parece que hiptesis de la
higiene proporcionara la razn por
la cual el nmero de los pacientes
con asma est aumentando, ya que

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

se relaciona con la urbanizacin. La
hiptesis es que la respuesta de las
clulas Th1 polarizada no es
inducida temprano en la vida que
sale del cuerpo que son ms
susceptibles
a
desarrollar
la
enfermedad
inducida
por
Th2
(Strachan, 2000). En primer lugar,
Strachan (1989) mencion que se
propuso la hiptesis para explicar la
observacin de que la fiebre del
heno y el eccema fueron menos
comunes en los nios de familias
ms grandes, que adems fueron
presuntamente expuestas a ms
agentes infecciosos a travs de sus
hermanos que, en los nios de
familias pequeas, especialmente
sin hermanos. Muchas bacterias y
virus derivan una respuesta inmune
mediada por Th1, que regula a la
baja
las
respuestas
Th2.
El
gradiente
urbano-rural
en
la
prevalencia se ha demostrado con
mayor fuerza en los nios que
crecieron en ambientes con una
amplia
gama
de
exposiciones
microbianas, que estn protegidos
del asma infantil y la atopia (la
predisposicin a desarrollar IgE
contra
alrgenos
ambientales
comunes) en proporcin a su nivel
de
exposicin
a
microbios
bacterianos y fngicos (Ege et al.,
2011).
En asociacin con el epitelio de las
vas respiratorias y las mucosas
subalternas
es
una
poblacin
especializada
de
clulas
presentadoras de antgeno (APCs)
llama DCs (Holgate, 2012). A
medida que la sensibilizacin a
alrgenos,
DCs
ocupan
los
alrgenos y presentan un pptido
pequeo de ellos. Los DCs expresan
receptores del sistema y del proceso

innatas alrgenos inmunes en

pequeos pptidos y luego los
presentan
a
travs
de
los
principales
complejos
de
histocompatibilidad, MHC de clase I
y MHC de clase II para el
reconocimiento por receptores de
clulas T. En las personas alrgicas,
que es promovida por la interaccin
del alrgeno con IgE unida a Fc
RI, el receptor de alta afinidad para
IgE (Sallmann et al., 2011). Cuando
nace un individuo, no hay DCs en
las vas respiratorias. El dao a y la
activacin del epitelio respiratorio
son los principales estmulos que
inician el ingreso de CDs inmaduras
de la mdula sea (McWilliam et al.,
1994) y causan la liberacin de C-C
quimiocinas con la migracin directa
de DCs hacia el epitelio y mucosa
subyacente (Hammad et al., 2010).
Las GM-CSF, que se libera de las
clulas epiteliales y las clulas
inmunes en presencia de IL-4 y TNF, conducen a la maduracin de DCs
plenamente
competentes
como
APCs. Durante alrgeno inicial para
entrar en las vas respiratorias para
sensibilizar, la diferenciacin de los
linfocitos Th2 de las clulas T
vrgenes requiere la liberacin de IL4. La fuente celular de la IL-4
todava no est clara. Hay algunas
hiptesis para explicarla (Holgate,
2012). La polarizacin de las clulas
Th2 subtipo tambin est bajo la
regulacin epigentica. A partir de
estudios con ratones, y microRNA21 se ha demostrado que ejercen un
papel
fundamental
en
el
establecimiento de un equilibrio
entre las respuestas de Th1 y Th2.
Estos funcionan a travs de la unin
del promotor del gen que codifica
p35 de IL-12 y la inhibicin de su

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

activacin en favor de un perfil de
Th2. Por el contrario, los niveles de
microARN reduce la ventaja DCs
para producir ms clulas IL-12, y
los alrgenos estimulan las clulas T
para producir ms interfern- (IFN) y menos IL-4, donde la mejora de
Th1 produce la hipersensibilidad de
tipo retardado (Lu et al., 2011).

Activacin de las clulas

dendrticas
Como se describi anteriormente,
las
DCs
presentan
pptidos
pequeos de antgenos a travs de
MHC de clase I y receptores de
clulas II / T. Una vez sensibilizados,
las clulas T son conducidas a la
respuesta alrgica en curso a travs
de las interacciones con los DCs
(Veres et al., 2011). Los DCs
extienden sus procesos en el lumen
entre las clulas epiteliales de las
vas respiratorias y puede detectar
alrgeno mediante la formacin de
uniones estrechas, manteniendo la
barrera epitelial (Blank et al., 2011).
En el ratn, dos subgrupos de DCs
distintas han sido descritos de
acuerdo con su expresin de CD11c
como el [DCs convencionales (CDC),
CD11c +] mieloides o plasmacitoide
CDs (PDC, CD11c-; Lambrecht y
Hammad 2009). Del mismo modo,
CDs humanas se subdividen en
CD11c-PDC y los DC CD11c +
mieloides. El esputo inducido de las
vas
respiratorias
asmticas
y
sangre
perifrica
contiene
los
nmeros de ambas PDC y CDC, lo
que aumenta an ms el desafo en
la exposicin al alrgeno (Dua et al.,
2010). Las actividades proteolticas
de los alrgenos inician para
madurar las DC. En unas pocas
horas despus del contacto con el
alrgeno de reconocimiento los

patrones
activacin
de
los
receptores, como los receptores tipo
Toll (TLR) en CDs aumenta su
capacidad
de
homing
upregulating como receptores de
quimioquinas. Estos son subtipos
CDC que son predominantemente
responsables de la presentacin de
antgenos. Las DC maduras forman
una sinapsis inmunolgica con los
linfocitos T especficos de alrgeno
para iniciar una respuesta Th
(Holgate, 2012). Mientras que
algunas de las clulas Th hacen su
camino al folculo de clulas B para
facilitar el cambio de clase de
inmunoglobulina de IgM a IgE,
donde otros se mueven de nuevo a
la mucosa de las vas respiratorias
para provocar la respuesta Th2
clsica a travs de la secrecin de
las citoquinas pro alergnicas. Los
receptores de reconocimiento de
patrones tienen un papel crucial
como adyuvante al dirigir la
sensibilizacin a alrgenos. Los TLRs
son componentes clave del sistema
inmune innato que median el
reconocimiento y la respuesta a los
patrones moleculares asociados a
patgenos (PAMPs) en forma de
microbios, hongos, productos virales
y sus ligandos, incluyendo la
endotoxina que es reconocido por
TLR4, lipoprotenas (TLR2 y TLR6 ),
viral ARN de hebra doble y sencilla
(TLR3 y TLR7/8) y bacteriana que
contiene CpG de ADN (TLR9) (Akira
et al., 2006). Otros receptores de
reconocimiento
de
patrones
responden
a
las
molculas
generadas
endgenamente
asociadasl a dao molecular del
patrn (DAMPs) producidos durante
el
dao
tisular.
Las
DCs
inflamatorias se han sugerido para
ser necesario y suficiente para el

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

desarrollo de la inmunidad Th2 a
caros
del
polvo
domstico
alrgeno,
cuando
la
primera
exposicin
se
produce
por
inhalacin.
Para
los
alrgenos
inhalados, se propone que los DC
amplifican la inmunidad Th2 a
travs de basfilos y, en parte, la
influencia de la sealizacin a
travs de TLR4 innata y lectina tipo
C de sealizacin en las clulas
epiteliales y DCS (Trompette et al.,
2009). Una cooperacin de epitelio
de las vas respiratorias y los DC
controla el desarrollo del asma la
que requiere la activacin de Th2
mediadas
por
DCS-antgenopresentador.
Entonces,
la
sensibilizacin
alrgica
no
se
desarrolla en ausencia de los DC
(Hammad et al., 2010), mientras
que los pases en desarrollo
permanecen inactivos en ausencia
de TLR ligacin (Perros y col., 2009).
Es decir, la activacin de los TLR en
las clulas epiteliales mejora las
DCs en motilidad y la toma de
muestras de antgeno a travs de la
produccin de Th2 de promocin de
quimiocinas y citoquinas (IL-25, IL33, GM-CSF).

Infeccin viral a la
predisposicin
El hecho de que la sensibilizacin
temprana-en-vida
a
mltiples
alrgenos lleva el mayor riesgo de
desarrollar asma (Simpson et al.,
2010), esto trae la pregunta sobre
qu factores dan como resultado
una predisposicin a este fenotipo.
Aunque la infeccin por rinovirus es
la
principal
causa
de
la
exacerbacin aguda, en los que
genticamente hay riesgo de asma,
sibilancias inducidas por rinovirus
en los tres primeros aos de la vida

es tambin el mayor factor de

riesgo para desarrollar asma a los 6
aos de edad (Jackson et al., 2008).
El deterioro de TLR3 mediada por
IFN- y la produccin - por las
clulas epiteliales asmticas haran
susceptible tanto a la infeccin viral
como la sensibilizacin alrgica
(Wark et al, 2005; Contoli et al,
2006; Bosco et al, 2010; Jartti y
Korppi , 2011). La reduccin de la
produccin de IFN primaria por las
clulas epiteliales de la va area
inferior permite que algunos virus
puedan replicarse, lo que lleva a la
clula citotxica a la liberacin de
productos
inflamatorios
y
la
excrecin del virus mejorada. Tales
eventos proporcionan un fuerte
estmulo para el reclutamiento de
los pases en desarrollo inmaduro y
su cebado para la sensibilizacin a
alrgenos (McWilliam et al., 1994,
1996). Cuando se reciben las clulas
epiteliales
asmticas
al
dao
causado por la infeccin por
rinovirus, las clulas generan un
incremento en las cantidades de la
citoquina linfoctica tmica estromal
pro-Th2 (Mller et al., 2010), que
estimula los DCs y el aumento de la
inflamacin
alrgica,
mientras
exgena de IFN-b es aplicada al
epitelio asmtico que ejerce las antiTh2,
as
como
propiedades
antivirales (Cakebread et al., 2011).

Inmunidad celular
El asma se considera clsicamente
como una enfermedad Th2, con el
aumento de IgE y la inflamacin
eosinoflica causado por el aumento
de los niveles de citocinas tipo Th2.
Sin embargo, este paradigma ha
sido cuestionada debido a la
constatacin de que las estrategias
diseadas para suprimir la funcin

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

Th2 no son eficaces para todos los
pacientes. El fenotipo clnico de
asma es notoriamente heterogneo.
Se muestra que el proceso inmune
celular en las vas respiratorias
asmticas en la Figura 2. La
activacin de las clulas Th2
requiere presentacin del antgeno
DCs. Los DCs desempean un papel
tanto
en
la
iniciacin
y
mantenimiento de la inflamacin de
las vas respiratorias alrgicas y el
asma, adems de controlar muchos
aspectos
de
la
enfermedad,
incluyendo
la
hiperreactividad
bronquial y la metaplasia de clulas
caliciformes, mediante el control,
reclutamiento y la activacin de las
clulas Th2 (Lambrecht y Hammad,
2009; Schuijs et al., 2013). Las
investigaciones
en
ratones
y
humanos, mencionaron la expresin
de citoquinas de tipo Th2, tales
como IL-4, IL-5, y IL-13, en el
pulmn alrgico. Algunos modelos
de asma experimentales indican
que estas citoquinas, IL-13, en
particular, son crticas en la
conduccin
de
caractersticas
patolgicas
principales
de
la
respuesta alrgica. Por otra parte, el
bloqueo de Th2 es muy eficaz en la
supresin de estas caractersticas
de la enfermedad alrgica en
ratones (Finkelman et al., 2010). El
fenotipo asmtico clsico es un
concomitante eosinoflico con altos
niveles de IgE. Sin embargo, una
proporcin de los pacientes no son
atpicos y no tienen la inflamacin
eosinoflica. De hecho, se estima
que hasta un 50% de los pacientes
adultos estn abarcados por esta no
atpico, no eosinoflica, subgrupo no
dependiente de la IgE (Lloyd y
Saglani, 2013). datos de terapias
moleculares apoyan una asociacin

global Th2 con fenotipos, tales que

pudieran satisfacer una definicin
de asma asociada a Th2. Sin
embargo, incluso estas distinciones
son
demasiado
simples,
especialmente cuando se considera
la gravedad de la enfermedad.
Aunque los nios con asma grave
tienen la inflamacin eosinoflica,
altas dosis de esteroides pueden
suprimir efectivamente las citocinas
de tipo Th2, como la IL-13 e IL-5,
pero los sntomas permanecern
con eosinofilia persistente (Bossley
et al., 2012), lo que plantea la
importancia de identificacin de
otros menos sensibles a esteroides,
y los mediadores sin conduccin
enfermedad Th2. Entonces, es
evidente que el asma ya no puede
considerarse
simplemente
una
enfermedad mediada por Th2.
Las clulas efectoras CD4 que
expresan IL-17A, IL-17F fueron
descritos por primera vez en 2005
(Harrington et al, 2005;. Park et al.,
2005) y se cree que representan un
linaje de clulas T distinta, lo que
promovi la primera revisin del
tipo Th1/Th2 y el paradigma de la
inmunidad. La diferenciacin de las
clulas efectoras T vrgenes en
presencia de IL-6 y TGF-, que
conducen a la expresin del factor
de transcripcin RORt, y los
resultados en IL-17 a travs de la
expresin de los factores de
transcripcin Smad 2/3, transductor
de seal y la activacin de la
transcripcin (STAT) 3, y el factor
nuclear kappa B. Las clulas T
vrgenes pueden diferenciar varios
tipos de clulas y tienen respuesta
inmune especfica a travs de la
liberacin de citoquinas especficas
(Figura 3). Las clulas Th17 tienen

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

un papel en la regulacin tanto

neutroflica como en la inflamacin
de
los
macrfagos
en
las
enfermedades autoinmunes, y ms
recientemente se han sugerido que
participan en el asma y la
insensibilidad de corticosteroides
(Nembrini et al., 2009). Por el
contrario, su diferenciacin est
restringida por ambas citoquinas
Th1 y Th2, incluyendo IFN-, IL-4 e
IL-13
(Park
et
al.,
2005).
Especficamente, la induccin de
CXCL8,
una
quimiocina
de
neutrfilos potente cuya expresin
est elevada en las secreciones de
las vas respiratorias en el asma
grave, se ha implicado directamente
a las clulas Th17 en inflamacin de
las vas neutroflicas. La IL-17A por
s misma, pero no IL-17F o la IL-22,
aumenta la fuerza de contraccin de
ASM. En ratones sensibilizados que

carecen de la integrina v8 en CDs

muestran una reduccin de la
activacin de esta va ligada a IL17A con la exposicin al antgeno.
Esta reduccin en la contraccin del
msculo liso en las vas respiratorias
es reversible por la IL-17A, lo que
indica la implicacin de esta
citoquina en AHR es inducida por
alrgenos actuando directamente
sobre ASM (Kudo et al., 2012). La
alergia induce una fuerte respuesta
Th17 en asociacin con neutrfilos
en las vas respiratorias y la
hiperreactividad,
donde
esta
respuesta se suprime en ratones
knockout IL-17F (Yang et al., 2008).
Sin embargo, a pesar de un buen
caso se puede hacer para IL-17A e
IL-17F en modelos de ratn de
neutroflica
y
respuestas
pulmonares
corticosteroides
refractarios a los alrgenos, la

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

evidencia de la IL-17 implicado en el
asma humana es menos robusto, a
pesar de cierta evidencia gentica
emergente y un posible papel de la
IL-17A e IL-17F en la enfermedad de
moderada a grave (Chakir et al.,
2003; Doe et al, 2010). En los seres
humanos, un subconjunto de clulas
de memoria y efectoras Th2 se ha
reconocido que expresan tanto
GATA3 como RORt y, como
consecuencia, la produccin de
ambas citoquinas Th2 y Th17
(Cosmi et al., 2010). Los estudios
han informado de que el nmero de
clulas
Th17,
as
como
las
concentraciones plasmticas de IL17 y IL-22 circulante aumentan en
proporcin con la gravedad de la
enfermedad.
En
una
biopsia
bronquial en el asma frente a los
controles
normales,
no
hubo
correlacin entre la IL-17A ni la
expresin de IL-17F, y el grado de
neutrofilia, no tuvo ningn vnculo
con la gravedad del asma (Doe et
al., 2010). La contribucin de las
clulas Th17 en el asma humana no
se ha establecido suficientemente.
Es necesario aclarar la asociacin
de las clulas Th17 y subfenotipo en
el asma humana.

Citoquinas objetivo
IL-4/IL-13
Las citoquinas clave implicadas en
de tipo Th2 inmunorreaccin son los
codificados en el grupo de genes de
IL-4 en el cromosoma 5q31, que
contiene los genes que codifican IL3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, y GM CSF
(Bowen et al., 2008). El hecho de
que la va Th2 es crucial para la
fisiopatologa del asma ha sido la
fuerza impulsora para una gama de
productos biolgicos destinados a

las citoquinas especficas. Las

seales de las citoquinas asociadas
a Th2 de clulas, IL-4 e IL-13, se
transmiten a travs del complejo IL4Ra / IL-13Ra1. IL-4 promueve la
conmutacin de clulas del isotipo
B, la regulacin al alza de molculas
de adhesin, la produccin de
eotaxina, el desarrollo de AHR y
metaplasia de clulas caliciformes.
En el modelo animal, se mostr IL-4
en ratones deficientes para ser
protegidos de desarrollar asma
(Brusselle et al., 1994). IL-13 puede
tener ms de estas funciones (WillsKarp et al, 1998; Webb et al., 2000).
Adems, esas citoquinas tienen el
potencial de inducir TSLP, GM-CSF, y
la produccin de CCL20 por el
epitelio de las vas respiratorias
(Reibman et al, 2003; Kato et al,
2007).
Adems,
la
IL-13
ha
demostrado tener un efecto directo
para mejorar ASM, la regulacin
positiva de la protena RhoA que
estimula la Rho-kinasa para inducir
sensibilidad al calcio (Chiba et al.,
2009). Por lo tanto, un buen ejemplo
es la IL-4 e IL-13 como va de
tratamiento anti citoquina contra el
asma.
Dada la evidencia clara de la IL-4 y /
o IL-13 en modelos de ratn de la
enfermedad, se puso en marcha un
anti-IL-4
de
anticuerpos
neutralizantes
humanizado
(pascolizumab)
se
introdujo
y
mostr resultados prometedores en
lneas celulares humanas derivadas
y en monos (Hart et al., 2002). Sin
embargo, los antagonistas de IL-4especficos utilizados en los ensayos
clnicos han fallado (Wenzel et al.,
2007). Ms recientemente, un
anticuerpo anti-IL-4Ra monoclonal
humano
(AMG317)
ha
sido

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

desarrollado,
pero
no
mostr
eficacia clnica (Corren et al., 2010).
Para la IL-13, varios anticuerpos
neutralizantes se han desarrollado,
pero los ensayos son todava
preliminares.
Este
ltimo
anticuerpo-IL-13 (CAT-354) ha sido
recientemente
demostrado
ser
seguro para su uso en seres
humanos en una fase I de ensayos
clnicos, pero su eficacia clnica real
queda por demostrar (Singh et al.,
2010). Los intentos para validar
importancia de IL-13 en el asma
humana revel que slo el 50% de
los individuos con asma haban
elevado los niveles de IL-13 en el
esputo, independientemente de la
gravedad de la enfermedad (Berry
et al., 2004). Y Woodruff et al.
(2009) tambin han demostrado
que slo el 50% de los pacientes
expresan genes IL-13-sensible en las
clulas epiteliales de las vas
respiratorias,
y
esto
est
relacionado
con
una
fuerte
respuesta
Th2
en
biopsias
bronquiales, a diferencia de en otros
asmticos, cuya expresin del gen
IL-13 sensible era de casi igual nivel
a la de los sujetos normales. Sujetos
con Th2 alta tenan una mayor
expresin de IL-13 en las biopsias
bronquiales a lo largo, con una
mayor AHR, suero IgE superior,
sangre y eosinofilia en las vas
respiratorias. Se sugiri que un
biomarcador
de
IL-13
fuera
periostina (Woodruff et al., 2009).
En
un
ensayo
publicado
recientemente,
el
anticuerpo
monoclonal
(mAb)
a
IL-13,
lebrikizumab, cuando se administra
a pacientes con asma moderada a
severa crnica durante 12 semanas,
aument
significativamente
su
espirometra basal (5,5%). Este

resultado fue mayor en aquellos con

periostina srica elevada (alta
periostina 8,2% vs. 1,2% periostina
baja; Corren et al., 2011).

IL-5
IL-5 es una citoquina crucial para el
crecimiento
de
eosinfilos,
la
maduracin, la activacin, y la
supervivencia cuyo bloqueo en
diversos modelos animales tiene un
fuerte efecto en los cambios
concomitantes
y
eosinofilias
pulmonares
agudas
y
ms
sostenidas en la funcin pulmonar.
Es producida principalmente por
linfocitos
Th2,
mastocitos
y
eosinfilos.
Curiosamente,
IL-5
regula su propia expresin del
receptor durante la ontogenia de
eosinfilos que consiste en un
receptor de -cadena de IL-5especfico, y de la cadena comn.
Debido a su restriccin al linaje de
eosinfilos/basfilos en los seres
humanos, la terapia de IL-5 puede
atenuar las caractersticas clave de
la
inflamacin
de
las
vas
respiratorias alrgicas, tales como
eosinofilia de las vas respiratorias,
la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias, y AHR, sin afectar la
funcin de otras clulas inmunes
(Trifilieff et al., 2001; Flood-Page et
al, 2003; Humbles et al, 2004).
Tambin se ha implicado en la
induccin de la AHR, como IL-5 la
inhalacin por pacientes asmticos
induce la afluencia de eosinfilos y
AHR (Leckie et al., 2000). Sin
embargo, a pesar de reducir
notablemente tanto circulante como
el
esputo
eosinofilico,
dos
anticuerpos
monoclonales
humanizados,
mepolizumab
y
reslizumab, cuando se administra a
pacientes
con
asma
severa-

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

moderateto, no tuvo ningn efecto
global sobre todas las medidas de
resultado asma. Sin embargo, los
estudios de mepolizumab para los
pacientes con asma graves que
requiere corticosteroides orales y
eosinofilico
en
el
esputo
persistentes mostr una buena
respuesta clnica (Haldar y col,
2009;.. Nair et al, 2009), como
tambin encontrado en el sndrome
de Churg-Strauss y otros sndromes
hipereosinoflicos (Abonia y Putnam,
2011). Resultados similares tambin
se han obtenido con reslizumab
(Castro et al, 2011;. Spergel et al,
2012). Donde la eficacia de
mepolizumab
tambin
se
ha
descrito en la poliposis nasal severa
eosinoflica en niveles de proporcin
nasal con lavado de IL-5 (Gevaert et
al., 2006). Un desarrollo adicional de
este enfoque ha sido la introduccin
de mAb con una orientacin a IL5R (benralizumab), que ha sido
defucosylated (quitados los restos
de azcar), para mejorar su
citotoxicidad mediada por clulas
dependiente de anticuerpos de gran
actividad (Kolbeck et al., 2010). Los
estudios demuestran que la IL-5
contra la terapia es eficaz para
reducir
la
frecuencia
de
las
exacerbaciones en el asma grave,
con mayor eficacia en los subgrupos
de pacientes en los que los
eosinfilos
tienen
un
papel
patognico. Un estudio de fase I en
el asma leve ha mostrado una
fuerte reduccin relacionada con la
dosis de circulacin eosinfilos
durando de 8-12 semanas despus
de una sola inyeccin (Busse et al.,
2010). Parece, sin embargo, que
para la mayora de los pacientes
asmticos
tendr
que
ser
administrado el tratamiento anti-IL-

5 combinado con otras terapias que

suprimen caractersticas de asma a
travs de otros mecanismos. Los
resultados de los ensayos clnicos
dirigidos a la subunidad IL5R para
obtener el agotamiento a largo
plazo de los eosinfilos y los
basfilos
son
esperados
con
ansiedad.

IL-17/-IL-22
La
aparicin
rpida
y
caracterizacin del linaje de Th17
(clulas TCD4 productoras de IL-17
familiares; IL-17A, IL-17F, IL-22)
refina el modelo existente y
proporciona una perspectiva ms
unificada de la inflamacin alrgica
por subconjuntos de clulas TCD4+.
Curiosamente, algunos individuos
asmticos, especialmente aquellos
con mala respuesta al tratamiento
con
esteroides,
muestran
infiltraciones
de
las
vas
respiratorias
compuestos
principalmente por neutrfilos. Estas
clulas
son
probablemente
reclutadas en las vas respiratorias
por las clulas que producen IL-17 y
que tambin producen IL-4 (Wang et
al.,
2010a).
En
ratones,
la
sensibilizacin alrgica seguido de
desafo de las vas respiratorias
induce una fuerte respuesta Th17 y
la IL-17 controla la hiperreactividad
bronquial y la remodelacin de las
vas respiratorias, y algunos de
estos efectos
estn
mediados
directamente sobre las clulas del
msculo liso bronquial (Pichavant et
al, 2008; Wang et al, 2010b; Bellini
et al, 2012; Kudo et al, 2012). Por
otra parte, IL-17 tambin puede
inducir
la
insensibilidad
de
esteroides en clulas epiteliales
bronquiales (Zijlstra et al., 2012). IL22 tambin puede ser producido por

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

las clulas Th17. En los modelos de

asma de ratn, IL-22 parece ejercer
una doble funcin. De hecho, la IL22 bloqueo en Th2 sensibilizacin
reduce
drsticamente
el
reclutamiento de eosinfilos, Th2
citoquinas y quimioquinas, AHR, y la
produccin
de
moco.
Por
el
contrario, la inhibicin de IL-22 en el
desafo del alrgeno inducido por la
inflamacin pulmonar y el aumento
de la produccin de citoquinas Th2.
En clulas epiteliales, IL-22 tiene el
potencial de inducir la produccin
de pptidos antimicrobianos y para
promover la reparacin epitelial, as
como la supresin de la produccin
de quimiocinas proinflamatorias y
citoquinas (Pennino et al., 2012). A
pesar de estos estudios, nuestro
conocimiento de la IL-22 en la
fisiopatologa del asma es todava
limitada.
IL-17A ha sido considerado como
uno
de
los
jugadores
ms
importante
en
el
asma,
sin

embargo, los intentos clnicos de la

terapia anti-IL-17A para el asma ha
hecho ms que empezar (Tabla 1).
Los datos en los ensayos anti-IL-17A
para el asma no estn disponibles
hasta el momento. Algunos ensayos
clnicos dirigidos a la IL-17A se han
realizado y justificado la importancia
de la IL-17A en los trastornos
autoinmunes. Los datos de fase II
sobre secukinumab, ixekizumab, y
brodalumab en la psoriasis indican
efectos rpidos y pronunciados en
las medidas de actividad de la
enfermedad (Hueber et al., 2010).
Los primeros ensayos clnicos en la
artritis
psorisica,
artritis
reumatoide
y
espondilitis
anquilosante tambin apoyan la
utilidad teraputica de la inhibicin
de IL-17A.
Adems, mientras que secukinumab
y ixekizumab atacar y neutralizar IL17A selectivamente, brodalumab se
une la cadena de IL-17RA de la
heteromrica receptor de IL-17, que

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

es compartido con varios miembros
de la familia de las citoquinas IL-17
y por lo tanto se espera para inhibir
la actividad biolgica de IL-17A e IL17F, as como IL-17C (RamrezCarrozzi et al., 2011), IL-17E (IL-25)
y potencialmente otros an no
descubiertos miembros de la familia
IL-17 que utilizan IL 17RA (Papp et
al., 2012). Teniendo en cuenta con
estos datos de ensayos clnicos para
la enfermedad autoinmune, esta
ventaja
hipottica
para
los
inhibidores de IL-17A contra el asma
puede esperar que tenga beneficios
clnicos. Tenemos que esperar a que
el dato de los estudios de asma est
disponible.

Il-9
La interleucina-9 producida a partir
de clulas TCD4+ (Th9) se han
identificado como un subconjunto
definido de las clulas Th2 clsica,
lo que requiere los factores de
transcripcin IRF4, PU1, STAT6,
Smad3 y Notch de sealizacin para
el
desarrollo.
Las
clulas
se
diferencian en respuesta a IL-4 y
TGF- y se describen para promover
la proliferacin de clulas T, IgE e
IgG de produccin por las clulas B,
la supervivencia y maduracin de
los eosinfilos, lo que aumenta el
nmero de mastocitos (Veldhoen et
al, 2008; Staudt et al, 2010;. Kearley
et al, 2011; Elyaman et al, 2012.;
Goswami et al., 2012). Los estudios
en
humanos
tambin
han
demostrado que la expresin de IL-9
aument
notablemente
en
respuesta a la exposicin al
alrgeno (Erpenbeck et al., 2003) se
localizado a los linfocitos en el tejido
durante la infeccin del parsito
intestinal (Faulkner et al., 1998) y
para CD3+ en clulas de la

submucosa
bronquial
y
BAL
(Shimbara et al., 2000). En los
estudios que utilizan 9 IL ratones
transgnicos y knockout, IL-9 directa
de la instilacin en los pulmones y
bloqueo de mAbs, se ha demostrado
que la IL-9 conduce la produccin de
moco, tanto por un efecto directo en
los epitelios de las vas respiratorias
(Bryce, 2011) y tambin mediante la
interaccin con IL-13 (Steenwinckel
et al., 2007). Los ratones con
sobreexpresin de IL-9 en el pulmn
han aumentado la inflamacin de
las vas respiratorias y la AHR
(Bisgaard et al, 2007;. Gern, 2011).
IL-9 tambin se hace por ILC2s y
aumenta la produccin de IL-5 e IL13 (Rabinovitch et al., 2005). Junto
con IL-4 y factor de clulas madre,
IL-9 es tambin un potente estmulo
para el desarrollo de los mastocitos
(Kearley et al., 2011). Como IL-9 se
ha
implicado
en
ambos
componentes
inflamatorios
y
remodelacin en modelos de ratn
de la enfermedad de las vas
respiratorias alrgicas, parece una
atractiva diana teraputica. En la
actualidad, los datos clnicos sobre
anti-IL-9 teraputicos son modestos
y los ensayos clnicos ms grandes
se esperan con impaciencia para
concluir si esta forma de terapia
puede
ser
utilizado
en
el
tratamiento del asma (Shalev et al.,
2011). Por primera vez en seres
humanos, los ensayos de etiqueta
abierta de dosis escalada de un
anticuerpo monoclonal contra IL-9,
MEDI-528, en los sujetos y los
sujetos con asma leve normales se
han
completado
con
xito,
mostrando evidencia de eficacia
(Parker et al., 2011).

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

TNF-
El factor de necrosis tumoral , es
una citoquina multifuncional que
ejerce una variedad de efectos,
tales como la promocin del
crecimiento,
la
apoptosis,
la
angiognesis, la citotoxicidad, la
inflamacin, la inmunomodulacin, y
ha
sido
implicada
en
varias
condiciones
inflamatorias.
Esta
citoquina no slo se produce
predominantemente
por
los
macrfagos activados, sino tambin
por otros inmunes (linfocitos, clulas
asesinas naturales, mastocitos), as
como
del
estroma
(clulas
endoteliales, fibroblastos, clulas
microgliales) las clulas y los
presentes en aumento de las
concentraciones
en
el
fluido
broncoalveolar
de
las
vas
respiratorias de los pacientes con
asma (Broide et al., 1992). Algunos
estudios mencionaron una relacin
entre el TNF- y la gravedad del
asma.
Las
tasas
de
muerte
y
complicaciones son altos en los
pacientes con asma refractaria y
representan
una
cantidad
desproporcionada de la carga de
recursos de salud atribuidos al asma
(Serra-Batlles et al., 1998). La
anomala de las vas respiratorias en
el asma grave es diferente de la de
asma ms leve en que tiene un
patrn
ms
heterogneo
de
respuesta inflamatoria (Wenzel et
al.,
1999),
con
una
mayor
participacin de la inflamacin
neutroflica y el pulmn distal (Berry
et al., 2005) adems del aumento
de la remodelacin de las vas
respiratorias (Busse et al., 1999). El
inters en el papel del TNF- en

refractario del asma ha aumentado

en un estudio que muestra aumento
de las concentraciones de TNF- en
BAL de pacientes con asma ms
grave y por un estudio no
controlado que muestra que el
tratamiento con el etanercept
receptor
soluble
de
TNF-
recombinante
mejora
marcadamente AHR en pacientes
con asma refractaria (Howarth et
al., 2005). Por otro lado, la
orientacin TNF- en el asma grave
con
rendimientos
golimumab
respondedores y no respondedores
(Wenzel
et
al.,
2009).
Y
administracin con infliximab para
el asma grave tambin afecta el
rendimiento respondedores y no
respondedores (Taill et al., 2013).
Por
lo
tanto,
los
estudios
controlados
han
mostrado
resultados controvertidos y el perfil
de
riesgo-beneficio
de
los
antagonistas del TNF todava se
discute (Cox, 2009).
Los estudios sugieren que los
agentes anti-TNF- podran mejorar
la condicin de un subgrupo de
pacientes
con
asma
grave,
dependiente de esteroides, que
tienen
exacerbaciones
y
complicaciones del tratamiento con
esteroides a largo plazo y que
amenazan la vida. En los estudios,
la identificacin de asma ms
neutroflica
que
es
menos
dependiente de los mecanismos de
Th2 y, como consecuencia, menos
sensibles a los corticosteroides
podra ayudar a identificar una
subpoblacin objetivo sensible.
Tales pacientes se ha demostrado
que tienen una alta circulacin de
TNF-
y
CXCL-8
como
biomarcadores (Silvestri et al.,

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki

PATOLOGA DEL ASMA

2006).
Un
anlisis
de
transcriptmica
aplicada
a
la
induccin de esputo ha identificado
una firma nica con la prominencia
de TNF- y las vas del factor-kappa
B nuclear (Baines et al., 2010). Esta
estratificacin
del
asma
en
fenotipos de seleccin metablica
es probable que sea un factor clave
para el desarrollo futuro de drogas,
como
est
demostrando
actualmente tener gran xito en
tratamientos
contra
el
cncer
(Holgate, 2012).

Conclusiones
El
asma
bronquial
es
una
enfermedad comn en todo el
mundo y se caracteriza por una
limitacin al flujo de aire reversible,
con AHR no especfica relacionada
con la inflamacin de las vas
respiratorias. La inflamacin de las
vas induce no slo los sntomas
asmticos que son la obstruccin
reversible de las vas y la
contraccin ASM sino tambin las
vas
respiratorias
remodelacin.
ltimamente, la informacin para la
remodelacin de la va area est
aumentando,
el
nmero
de
miofibroblastos aumenta en la
estructura inferior del epitelio, la
proximidad de la capa de msculo
liso y la lmina reticular. Se sabe
que EMT puede desempear un
papel
importante
en
la
remodelacin
de
las
vas
respiratorias.
Estas
clulas
epiteliales y mesenquimales causan
persistencia
del
infiltrado

inflamatorio e inducen cambios

histolgicos en la pared de las vas
respiratorias,
el
aumento
del
espesor de la membrana basal, el
depsito de colgeno y la hipertrofia
del msculo liso y la hiperplasia.
Adems, colgenos subepiteliales
causan engrosamiento y aumento
de la densidad de la membrana
basal. Clsicamente, el asma se
considera como enfermedad Th2, en
relacin con el aumento de IgE y la
inflamacin eosinoflica en las vas
respiratorias.
Los
resultados
recientes han demostrado que no
slo Th2, pero las clulas Th17 y
Th9
tambin
subconjunto
contribuido la enfermedad y la
liberacin
de
sus
citoquinas
especficas.
Estas
diferentes
citoquinas
pueden
generar
diferentes efectos biolgicos. Los
que pueden ser dirigidos como un
tratamiento anti-citoquina en el
asma
y
algunos
anticuerpos
monoclonales contra las citoquinas
especficas o sus receptores estn
disponibles. Los resultados de estos
ensayos clnicos han dicho que los
ensayos no lograron controlar la
enfermedad, a pesar de que se
confirm que claramente que esas
citoquinas
contribuyeron
la
enfermedad en estudios de modelo
animal. Se requiere ms informacin
subfenotipo de humanos de asma y
su mecanismo.

Makoto Kudo, Yoshiaki Ishigatsubo1 y Ichiro Aoki