Abstracto

OBJETIVO: El maleato de timolol gel de 0,5% es un medicamento seguro y eficaz para el tratamiento
de los hemangiomas infantiles superficiales (IHS) en los recin nacidos con una edad mediana de 9
semanas.
MTODOS: Cuarenta y un nios que tenan superficial IHs sin ulceracin y no cerca de las superficies
mucosas fueron reclutados y asignados aleatoriamente a placebo y el tratamiento (maleato de timolol
0,5% gel) grupos. La eficacia se evalu mediante la realizacin de mediciones de volumen ciegos en las
semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, y 24 y cegado investigador de puntuacin fotografa en las semanas
0, 12 y 24. Se evalu la seguridad mediante la medicin de corazn tasa y la presin arterial sistlica y
diastlica en las semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20 y 24.
RESULTADOS: Quince de los 19 recin nacidos que recibieron tratamiento y 17 de los 22 nios que
recibieron placebo completaron el estudio. Cambio de color significativo en las puntuaciones
fotogrficas cegados se observ en la semana 24 del estudio ( P = .003). Hubo una proporcin
significativamente mayor de IHs tratada que reducido de tamao por> 5% en las semanas 20 y 24
( P <.02). La proporcin predicha de IH cambio de volumen tambin fue significativamente menor para
IHs tratada desde la semana 16 en adelante, en comparacin con el placebo ( P <0,05). No hubo una
variacin significativa de la presin arterial y la frecuencia cardaca entre los grupos.
CONCLUSIONES: Topical maleato de timolol gel 0,5% con una dosis mxima de 0,5 mg por da es
una opcin segura y eficaz para la pequea IHs superficial que no han ulcerado y no estn en las

superficies mucosas.
hemangioma infantil
timolol / efectos adversos
ensayo controlado aleatorio

abreviaturas:
CI -

intervalo de confianza
PAD presin arterial diastlica
IH hemangioma infantil
PAS presin sangunea sistlica
Lo que se conoce sobre este tema:
El clorhidrato de propranolol -bloqueante no selectivo sistmico se utiliza cada vez ms como la
gestin de primera lnea para los hemangiomas infantiles. nonulcerating lesiones superficiales no

requieren medicamentos sistmicos. Las series de casos han sugerido la eficacia de timolol; Sin
embargo, su seguridad ha sido cuestionada.

Lo que este estudio aade:

Este ensayo aleatorio controlado indica que el maleato de timolol gel de 0,5% es un tratamiento bien
tolerado, seguro y eficaz de los hemangiomas infantiles superficiales.
Los hemangiomas infantiles (IHS) se encuentran entre los tumores ms frecuentes en la infancia, con ~
4% de los nios afectados. 1 - 3 Khan et al 4 inform que surgen de IHs CD133 +clulas, que pueden
diferenciarse en varios linajes de clulas madre, incluyendo los adipocitos. Los mecanismos que
controlan la proliferacin y la involucin de estas lesiones no se entienden todava completamente. Focal
IHs no suelen estar presentes en el nacimiento y presentan una fase de crecimiento caracterstica
tpicamente hasta la edad de 9 meses. 5 Una fase de involucin gradual lleva a cabo durante los
subsiguientes 2 a 10 aos 1, 5 ; Sin embargo, recientemente, Couto et al 6 sugerido que la mayora de IHs
no sustancialmente mejorar an ms despus de 3,5 aos de edad. Cada vez ms, no selectivos
bloqueadores beta, incluyendo hidrocloruro de propranolol, han sustituido o se han usado en conjuncin
con los tratamientos anteriormente recomendadas, tales como los corticosteroides sistmicos y
vincristina para el tratamiento de IHs para prevenir la ulceracin y la desfiguracin y para la
participacin sistmica. 7 , 8 El mecanismo a travs del cual -adrenrgicos antagonistas del receptor
inhiben el crecimiento de IHs an no se ha aclarado completamente. Considerando que el perfil de
efectos secundarios de clorhidrato de propranolol es favorable, 8 , 9 el potencial para la hipoglucemia, la
hiperactividad bronquial, hipotensin y hace que sea difcil justificar su uso para menos grave IHs.
Para las lesiones focales pequeos, superficiales sin caractersticas que requieran propranolol u otros
agentes sistmicos, el uso de imiquimod tpico 0,5% 10 y corticosteroides tpicos potentes 11 tambin ha
sido reportado. Solucin de timolol tpico es un inhibidor del receptor -adrenrgico no selectivo que
fue aprobado en 1978 para el tratamiento del glaucoma y se ha utilizado de forma segura como terapia
de primera lnea para el glaucoma peditrico para> 30 aos. 12 , 14 Una serie de informes de casos y
series de casos han observado la eficacia de gel 0,5% de maleato de timolol para el tratamiento de IHs15 22

; Sin embargo, ha aumentado la preocupacin respecto a su seguridad. 12

Este estudio ciego, aleatorizado, controlado con placebo, pretende comenzar a responder a estas
cuestiones relativas a la seguridad y eficacia del gel de timolol maleato tpica 0,5% en la fijacin de
pequea IHs focal, superficiales en los nios de 5 a 24 semanas.

mtodos
A, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos ensayo se llev a cabo en una
sola institucin entre marzo de 2011 y septiembre de 2012. Se obtuvo la aprobacin de la junta de
revisin institucional de la Sydney y Illawarra rea de Servicio de Salud del Sur Este, Red de Hospitales
del Norte Comit de tica de Investigacin humana.escrito el consentimiento informado se obtuvo de los
padres de los nios despus de una discusin de los riesgos y beneficios de participar.
Elegibilidad de los pacientes
Los pacientes fueron reclutados en un solo centro terciario de, oftalmologa peditrica neonatal,
peditrica general, y las clnicas de ciruga peditrica de marzo 2011 a abril 2012 (figura 1 ). La
participacin fue ofrecido a los nios entre la edad de 5 aos y 24 semanas de IHS superficiales
pequeos, centros de coordinacin que no requieren terapia sistmica.Los criterios de exclusin
incluyeron hipersensibilidad a maleato de timolol, sibilancias, alteraciones del ritmo cardiaco o
enfermedad cardiaca congnita, o grande, ulcerada, mucosa, o IHs subcutnea. Durante el juicio, la
proliferacin de la lesin, ulceracin, o el deseo de los padres para iniciar la terapia sistmica result en
el retiro del ensayo y la institucin de medicamentos sistmicos.

Diagrama de flujo de los participantes del ensayo.

Diseo del estudio

Los pacientes fueron reclutados en el ensayo para el 1 de 2 mdicos del estudio y asignados
aleatoriamente (mediante el uso de un mtodo de reduccin al mnimo) 23 por el farmacutico ensayos
clnicos en 4 grupos: edad entre 5 y 15 semanas o entre 16 y 24 semanas y tamao de la lesin < o> 25

mm. Los participantes, los cuidadores y los mdicos estaban cegados al estado del grupo. De revisin
inicial comprenda un examen cardiovascular, incluyendo la presin arterial y la frecuencia cardaca, as
como la fotografa clnica y 2 mediciones hemicircumference de la IH, separados a 90 . La medicacin
del estudio se dispens en una proporcin de 1: 1 como el placebo o gel 0,5% de maleato de timolol (5,0
mg de timolol / 6,8 mg de maleato de timolol en 1 mL; goma gellan, trometamol, manitol, y agua para
inyeccin; 0,0012% de benzododecinio bromuro aade como conservante.) 13 los padres fueron
instruidos para aplicar con una parte de la punta del dedo de 1 gota de gel sobre la superficie de la IH
(basta con slo cubrir la lesin) dos veces al da, y para frotar suavemente. Uno gota de timolol gel de
maleato de 0,5% se ha estimado que contienen 0,25 mg de timolol. 12 la primera aplicacin se llev a
cabo en el departamento de pacientes externos, y la presin arterial y el ritmo cardaco se mide justo
antes de la aplicacin y 1 hora despus de la aplicacin de placebo o maleato de timolol 0,5 gel%. La
frecuencia cardaca y la presin arterial mediciones se compararon con los valores de referencia
relacionados con la edad. 24 Dos mediciones hemicircumference 90 entre s se tomaron de la IH en
cuestin antes de la primera aplicacin de placebo o maleato de timolol gel de 0,5%. Mediciones
hemicircumference repeticin, as como la presin arterial y la frecuencia cardaca, se tomaron en las
semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, y 24 despus del comienzo de participacin en el estudio. Adems,
las fotografas fueron tomadas por un fotgrafo clnica al inicio del estudio, la semana 12 y la semana
24. Despus de 24 semanas, la participacin en el ensayo ces y los sujetos se les dio la opcin de uso
fuera de etiqueta de timolol maleato de gel de 0,5% para el tratamiento continuo de la IH. Anlisis
estadstico ciego provisional se llev a cabo en el punto medio del estudio para confirmar si el ensayo se
debe continuar o ces.
Medidas de resultado
La respuesta al tratamiento se midi por la estimacin del volumen previsto (1) ciego 25 en las semanas
0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, y 24 y (2) de puntuacin ciego de fotografas clnicos a los 0, 12, y 24
semanas. Para la estimacin de volumen, se tomaron 2 mediciones del dimetro hemisfrico IH 90
entre s y el volumen hemisfrico estimada se calcul por la frmula 0.07 m 3 , donde m es la media de
las 2 mediciones hemisfricas. 25 Las fotografas en 0, 12, y 24 semanas fueron anotados por 1
investigador ciego como 0 si no hay enrojecimiento era observable, 1 si la lesin fue de ~ 50% de rojo, o
2 si la lesin era completamente rojo.
Con respecto a los datos de seguridad, la frecuencia cardaca, la presin arterial sistlica (PAS) y la
presin arterial diastlica (PAD) se midieron antes de administrar la primera dosis de placebo o de
drogas, as como 1 hora despus de la dosis inicial, y luego en cada visita .
Anlisis estadstico

Los datos se analizaron por un estadstico ciego al estado del grupo. La estadstica descriptiva se
presentan como porcentajes (%) del grupo, medios y SD o mediana y rango intercuartil.
El nmero de nios con enrojecimiento, como se indica por la puntuacin de la foto en las visitas 1, 12 y
24 y el porcentaje con un tamao de las lesiones clasificadas en cada momento, fueron investigados
mediante el uso de la continuidad corregido 2 o de Pearson 2 prueba.
Un modelo lineal mixto con una estructura de covarianza autorregresiva se utiliz para examinar si
existan diferencias significativas en el volumen y el cambio porcentual en el volumen, el ritmo cardaco,
la PAS, PAD o entre los grupos en el tiempo. La estructura de covarianza autorregresiva se utiliza para
permitir volmenes muy juntas en el momento de ser ms correlacionados que los ms alejados. Una
interaccin de tiempo por grupo se incluy para permitir que los grupos a variar de manera diferente por
el tiempo. Se utilizaron las comparaciones post hoc con una diferencia menos significativa para
determinar si haba una diferencia significativa entre los grupos en cada visita.

Resultados
Un total de 41 nios fueron incluidos en el estudio; 19 fueron asignados al azar al tratamiento y 22
fueron asignados al azar a placebo. No hubo diferencias significativas en las proporciones de gnero, la
edad, y el sitio de la lesin entre los grupos ( Tabla 1 ).Aunque se planific para reclutar y analizar los
sujetos en 2 grupos de edad (5-15 semanas y 16-24 semanas de edad), a slo 3 de 41 personas estaban en
la categora de grupo de mayor edad y en consecuencia, no sujetos fueron estratificados en funcin de la
edad en el anlisis de resultados. Del mismo modo, los sujetos tambin fueron estratificados inicialmente
sobre la base de un dimetro IH significa ser <o> 25 mm (vol = 1094 mm 3 ). Sin embargo, slo 4 de 41
sujetos tenan lesiones IH con una media de dimetro> 25 mm. Por lo tanto, en el anlisis de los
resultados de todos los sujetos fueron considerados en 1 grupo independientemente del tamao de la
lesin. Considerando que todas las lesiones IH analizados comenzaron como lesiones maculares, se
requirieron aproximacin y anlisis volumtrico debido a que un nmero significativo de lesiones
desarroll una altura de al menos 5 mm, con lo que el dimetro medio de una medida menos precisa de
IH tamao de la lesin. Las comparaciones de volumen absoluto predicho de lesiones IH entre los
grupos de tratamiento y placebo fueron hechas en cada punto de tiempo ( Tabla 2 ). Para evaluar si hubo
una reduccin significativa en el volumen absoluto predicho entre el tratamiento y el placebo, se hizo
una comparacin con respecto al nmero de lesiones IH que la disminucin en volumen absoluto
predicho por 5% en los grupos de tratamiento y placebo ( Tabla 3 ). Dado que los bebs de 5 a 24
semanas de edad crecen rpidamente, la mayora de las lesiones IH tambin aument
correspondientemente en tamao. Una comparacin se hace de este modo entre el cambio relativo en

volumen absoluto predicho de lesiones IH entre el tratamiento y el placebo ( Fig 2 ). Esta comparacin
fue adicionalmente estratificada sobre la base de volumen inicial predicho absoluto de lesiones IH (Fig 3
TABLA 3
Lactantes con IH volumen reducido por 5%

Cambio porcentual en el volumen de lo previsto para todo IHs en los grupos de tratamiento y de placebo. P para el grupo
= .050. Comparaciones post hoc de grupo en cada punto de tiempo: 0-4 semanas, P > 0,20; semana 8, P = .07; la semana
12, P = .05; la semana 16, P = .01; la semana 20, P = .002; la semana 24, P = .002.

FIGURA 3

Cambio porcentual en el volumen previsto para slo lesiones pequeas (<100 mm 3 al inicio del estudio). P para el grupo
= .003. Comparaciones post hoc de grupo en cada punto de tiempo: 0-4 semanas, P > 0,20; semana 8, P = .003; la semana
12, P = 0,001; 16-24 semanas, P <.0001.

No hubo diferencia significativa en el tamao del volumen absoluto predicho entre los grupos de
tratamiento y placebo en la lnea base o en cualquiera de los puntos de tiempo individuales. Hubo una
diferencia marginalmente significativa en el tamao de las lesiones IH en las semanas 12 y 16, con las
lesiones siendo menor en el grupo de tratamiento ( Tabla 2 ; P = 0,05). En trminos de reduccin
relativa de tamao, de IHS ( Tabla 3 ), haba una proporcin significativamente mayor de lesiones IH
con al menos una reduccin del volumen de 5% en el grupo de tratamiento en comparacin con placebo
en la semana 8 ( P = 0,04), semana 20 ( P = 0,02), y la semana 24 ( P = 0,01; Tabla 3 ). Dado que los
bebs de 5 a 24 semanas de edad crecen rpidamente y por lo tanto su nonproliferating aumento IHs de
tamao relativamente, una medida del cambio proporcional en el crecimiento en comparacin entre los
grupos se analiz tambin ( Fig 2 ). Antes de semana 12 no hubo diferencia significativa entre el cambio
predicho porcentaje en volumen entre el tratamiento y el placebo ( P > 0,05). Despus de la semana 16,
hubo un aumento de volumen porcentaje significativamente predicho inferior en el grupo de tratamiento
comparado con el grupo placebo ( P <0,01).
Con respecto a la cual IHs puede ser ms susceptible al tratamiento tpico de gel de maleato de timolol
al 0,5%, se consider el impacto del volumen de IH sobre la eficacia del tratamiento. Haba 12 IHs que
eran <100 mm 3 (dimetro medio = 11,3 mm) en el volumen en la lnea de base en el grupo de
tratamiento y 16 en el grupo de placebo. Para IHs con un volumen de partida de <100 mm 3 ( Fig 3 ), el
porcentaje de aumento predicho en volumen medio IH fue significativamente menor en el grupo de
tratamiento de semana 8 en adelante ( P <0,003). Para IHs con un volumen basal> 100 mm 3 , no hubo
diferencia significativa en el porcentaje de cambio pronosticado en volumen IH entre el tratamiento y el
placebo en cualquier punto de tiempo (semanas 1-16, P > 0,2; semana 20, P = 0,09; la semana 24, P =
.06). Adems, una curva caracterstica de operacin del receptor trazan para lesiones IH en el grupo de
tratamiento indic que un punto de corte de 65 mm 3 para el volumen de lnea de base predice si el
volumen disminuir en 5% (rea bajo la curva = 0,88, P = 0,02).
El aspecto clnico de las lesiones IH segn lo determinado por su foto, cegado tambin se compar entre
los grupos de tratamiento y de placebo al inicio del estudio, la semana 12 y la semana 24. Las fotografas
representativas de IHs tratado exitosamente con gel tpico de maleato de timolol 0,5% se muestran junto
con imgenes de IHs en el grupo de placebo enla figura 4 . una puntuacin de 0 indica ningn
enrojecimiento, una puntuacin de 1 indica que la lesin fue de 50% de rojo, y una puntuacin de 2
indica que la lesin era completamente rojo. Como se muestra en la Tabla 4 , no hubo diferencia

significativa en los resultados fue visto en la lnea base o a las 12 semanas. A las 24 semanas, no haba
una diferencia significativa en la distribucin de puntuacin de la foto ciego entre los grupos de
tratamiento y placebo. La proporcin de foto puntuaciones de 0 (sin enrojecimiento) fue
significativamente mayor en el grupo de tratamiento (47%) que en el grupo placebo (6%).Por el
contrario, la proporcin de foto decenas de 2 (completamente rojo) fue significativamente menor en el
grupo de tratamiento (6%) en comparacin con el grupo placebo (55%; de Pearson 2 , P = 0,003).

FIGURA 4
fotografas clnicas, de IHS al inicio del estudio (izquierda), 12 semanas (medio) y 24 semanas (derecha) despus del
comienzo del placebo o tratamiento. A, a reserva no. 131 (tratamiento); B, ningn sujeto. 104 (tratamiento); C, con
sujecin no. 111 (tratamiento); D, con sujecin no. 202 (placebo); E, ningn sujeto.125 (placebo); M, someter a
ninguna. 102 (placebo).
Enrojecimiento segn lo indicado por Blinded fotos Puntuacin

Con respecto a los efectos secundarios de gel de timolol maleato tpica, no hubo casos de bradicardia o
episodios de hipotensin. Las comparaciones de la frecuencia cardaca media (media del tratamiento de
la frecuencia cardaca = 147 latidos por minuto; 95% intervalo de confianza [IC]: 140-154; placebo

frecuencia cardaca media = 147 latidos por minuto; IC del 95%: 140-154; P = .81 ), la media de la PAS
(PAS media de tratamiento = 89 mmHg; IC del 95%: 86-93; placebo PAS media = 84 mmHg; IC del
95%: 80-89; P = 0,28), y la media de la PAD (PAD media del tratamiento = 43 mmHg; IC del 95%: 3651; placebo PAD media = 38 mmHg; IC del 95%: 33-43; P = 0,40) indic ninguna diferencia
significativa entre los grupos de tratamiento y de placebo ( Tabla 5 ).
TABLA 5
Datos de Seguridad para la comparacin de la media de frecuencia cardiaca, PAS y PAD entre los grupos de tratamiento y
placebo

En total, hubo 9 abandonos del estudio (4 en el grupo de tratamiento y 5 en el grupo placebo) ( figura
1 ). Razones de la retirada se resumen en la Tabla 6 .
Los sujetos excluidos del estudio

Discusin
Eficacia
IH cese del crecimiento que ocurre tan pronto como 48 horas despus del comienzo de clorhidrato de
propranolol oral se ha descrito anteriormente. 7 , 26 de - 29 de . Esta relativamente rpido inicio de accin
para la terapia sistmica ms probable es que alienta el cumplimiento 30 En comparacin, gel de maleato
de timolol tpico se ha asociado con la detencin del crecimiento y una reduccin ms lenta en el
enrojecimiento y el grosor dentro de las primeras 2 a 4 semanas de uso como se ve en 2 estudios no
controlados de la utilizacin de gel de maleato de timolol tpico para IHs. 20 , 21 Chambers et
al 22 inform de una mejora significativa con tpica 0,25% de gel de maleato de timolol en comparacin
con placebo para periocular IHs despus de 8 semanas de tratamiento. Los resultados presentados en este
estudio indican un inicio teraputico de accin despus de 12 a 16 semanas de tratamiento, con un
aumento significativo en el nmero de lesiones IH que disminuyen en tamao por> 5% y una
disminucin significativa en la tasa de crecimiento proporcional observaron en el grupo de tratamiento
en comparacin con el grupo placebo.Este ms tarde inicio de accin en comparacin con clorhidrato de
propranolol oral puede estar relacionado con una dosis ms baja que se utiliza en este estudio y puede
explicar retiros debido a la falta de eficacia objeto observado. La retirada tambin se puede atribuir a la
ansiedad de los padres, as como la incapacidad para predecir la idoneidad de la lesin para el
tratamiento tpico y el riesgo de ulceracin. A pesar de la retirada de 9 sujetos de un tamao de muestra
relativamente pequea, anlisis por intencin de tratar todava revel una diferencia significativa en los
resultados medidos como se describe anteriormente.Desde una perspectiva prctica, sera sugiri que

cualquier lesin considerado en riesgo de ulceracin o el desarrollo de signos de ulceracin temprana

sera ms adecuada para la terapia sistmica.
Estudios previos han sugerido que superficiales 19 , 22 y la placa-como IHs son ms susceptibles que las
lesiones nodulares y profundos 20 a tratamiento con gel de timolol maleato tpica; por lo tanto, este
estudio excluy a lesiones profundas. Mediante el uso de un receptor de funcionamiento caracterstico
anlisis y la estratificacin de los datos sobre la base del volumen IH, una diferencia significativa fue
observada en la eficacia del frmaco para las lesiones <100 mm 3 en volumen (dimetro medio
hemisfrica <11,3 mm) a partir de semana 8 en adelante. Las lesiones> 100 mm 3 se trat con gel de
maleato de timolol tpico parecan tener ninguna diferencia significativa en el crecimiento en
comparacin con lesiones de un volumen similar en el grupo de placebo en cualquier punto de
tiempo.Debido a que se aplic una dosis fija de gel tpico de maleato de timolol (1 gota dos veces al
da), independientemente del tamao de la lesin, se podra predecir que las lesiones ms pequeas,
debido a su mayor rea de superficie a volumen, son ms susceptibles a las terapias tpicas. La falta de
diferentes dosis utilizadas y el pequeo nmero de grandes lesiones en el presente estudio hacen que sea
difcil predecir el manejo ptimo de las lesiones IH grandes con gel de timolol maleato tpica. Con
respecto a la influencia de sitio de la lesin IH en la eficacia de gel de maleato de timolol tpico,
mientras que se predice que IHs en reas en las que la epidermis es ms delgada (por ejemplo, los
prpados) seran ms sensibles a gel timolol maleato tpica, el problema de seguridad y la escasez de
datos de absorcin sistmica existente en estos sitios impidi un anlisis directo de esta prediccin.
Aunque se prevea que los sujetos en 2 grupos de edad (5-15 semanas y 16-24 semanas de edad) se
reclutaron, slo 3 personas estaban en la categora de grupo de edad de 16 a 24 semanas de edad. La
media de edad de los participantes fue de 9 a 10 semanas. Otros estudios de gel de maleato de timolol
tpico para el tratamiento de la IH tienen los sujetos implicados entre las edades de 5 y 30 semanas 21 y
12, y 68 semanas 20 y cohortes con edades medias de 19 semanas 22 y 32 semanas. 19 La eficacia de
maleato de timolol tpico gel en el grupo de edad relativamente joven de la presente estudio apoya haba
tomado nota de las observaciones que timolol gel de maleato puede ser ms eficaz en la fase de
proliferacin temprana. 20 los datos de seguridad de este estudio indican que, incluso en esta cohorte ms
joven, un volumen limitado de timolol tpico gel maleato tiene un perfil de efectos secundarios
favorable.
El efecto sostenido del curso de 24 semanas de gel timolol maleato tpica directamente no se ha
considerado en este estudio. Posttrial seguimiento de la mayora de los candidatos de estudio, sin
embargo, ha proporcionado a los investigadores con la impresin de que hay rebote significativo de EI
ocurri en aquellos tratados con xito con gel de timolol maleato tpica una vez que el medicamento

ces. Esta conclusin se apoya en otros estudios en los que hay IH significativa rebote a las 4 semanas
despus de 8 a 30 semanas de tratamiento, 21a los 4 meses despus de 6 meses de tratamiento, el 20 y en 3
a 6 meses despus de una duracin media del tratamiento de 3,4 2,7 meses 19 se describen.
La seguridad
La farmacocintica especficos de gel de timolol maleato no estn bien definidos; sin embargo, 1 estudio
de la absorcin sistmica de aplicacin tpica 5% timolol a travs de 0,2 mg / cm 2 parches
transdrmicos indicaron que las concentraciones plasmticas fueron indetectables en 3 de 4 pacientes 48
horas despus de la aplicacin. 31 Este hallazgo se refleja por el hecho de que los datos de seguridad de
estudios sobre el uso de maleato de timolol tpico para tratar IH han sido en general
favorables. 19 , 20 , 22 Sin embargo, la preocupacin ha sido expresada con respecto a los potenciales de
absorcin y los efectos secundarios sistmicos que puedan derivarse de gel de maleato de timolol tpico
y qu requisitos de control especficos son sea necesario durante el tratamiento. McMahon et al12 estima
que 1 gota de la solucin gelificante de timolol 0,5% puede equiparar a 2 a 8 mg de clorhidrato de
propranolol oral. A modo de comparacin, clorhidrato de propranolol oral se utiliza generalmente en una
dosis de 1 mg / kg 2 a 3 veces al da. En la literatura oftalmologa peditrica, la biodisponibilidad
sistmica de solucin de timolol aplica a las superficies mucosas se ha estimado para ser tan alta como
60% a 80% 32 y se ha atribuido a los casos de apnea, asma, bradicardia, mareo, y el comportamiento
disociado. 12 En se han descrito los estudios de disolucin de maleato de timolol para el tratamiento de
IHs, un caso de una nia de 4 meses de edad, el desarrollo de blefaroptosis despus del tratamiento de un
IH-placa delgada en el prpado superior con una solucin de timolol al 0,5%. 16 la absorcin sistmica
de la formulacin de gel de maleato de timolol se considera que es significativamente menor que la de
timolol solucin maleato y por lo tanto ha sido favorecida en los estudios ms recientes. 33 con respecto
a la formulacin de gel, en un estudio en 73 individuos tratados con maleato de timolol 0,1% o 0,5% gel,
1 caso de la significativa alteracin del sueo que requiere la interrupcin del tratamiento se ha
informado, as como efectos secundarios locales al sitio de aplicacin, tales como ardor, picor y
reacciones irritantes. 19 en un estudio realizado en 25 individuos de entre 12 a 68 semanas con timolol
tpico 1% en gel, no se observaron efectos adversos. 20 del mismo modo, no hay efectos adversos fueron
descritos en un estudio retrospectivo, consecutivo, no aleatorio cohorte de gel de 0,25% de maleato de
timolol dos veces al da para el tratamiento de periocular IHs. 22 en el presente estudio, el cual usada
maleato de timolol gel de 0,5% sobre la piel intacta, no hay eventos adversos se observaron y no hubo
diferencias significativas en la frecuencia cardaca media y la media de la PAS y la PAD.Examen de la
utilizacin de maleato de timolol tpica para fines oftalmolgicos tambin indica que no hay diferencias
significativas en la frecuencia cardaca y la presin arterial;sin embargo, una reduccin de los aumentos

inducidos por el ejercicio de la frecuencia cardaca durante el da ha sido reportado. 34 , 35 Del mismo
modo, le sugerimos que la probabilidad de bradicardia e hipotensin debido al uso de gel de timolol
maleato tpico para intacta IHs es muy baja. Diferencias inducidas por el ejercicio seran menos
pronunciado en la distribucin por edades ms joven de nuestro presente estudio debido a los niveles
relativamente bajos de ejercicio, aunque la medicin continua de la presin arterial y la frecuencia
cardaca sera proporcionar una evaluacin ms precisa de esta posibilidad. La seguridad de gel de
timolol maleato tpico para ulcerada, mucosa, o periorbital IHs tambin requiere un estudio adicional.
limitaciones
Aunque los nmeros fueron suficientes para comparar la presin arterial y la frecuencia cardaca entre
los grupos, hubo un nmero insuficiente para excluir los efectos adversos raros e idiosincrsicas. La
presin arterial continua y monitorizacin de la frecuencia cardaca proporcionaran conocimientos
adicionales en materia de seguridad. Ni este estudio ni los estudios anteriores mostraron comparaciones
significativas de eficacia sobre la base del sitio de IH. 19 Un sistema de puntuacin ms sensible que
incorpora otras variables tales como la altura / profundidad de IH con o sin imgenes de ultrasonido y
una escala fotogrfica ms completa habra mejorado la estudiar.

conclusiones
Este ensayo aleatorio controlado con placebo en los nios de 5 a 24 semanas indica que hasta un 2 gotas
por da de gel tpico de maleato de timolol 0,5% para la duracin de 24 semanas es una terapia segura y
eficaz para el tratamiento de IH que no requiere tratamiento sistmico. El inicio de la accin parece ser
ms lento que el cloruro de propranolol oral con mejoras significativas en la reduccin absoluta del
volumen, el crecimiento proporcional, y el aspecto clnico notarse despus de slo 12 a 16 semanas. La
eficacia de gel tpico de timolol maleato de 0,5% parece ser ms pronunciado para las lesiones con un
dimetro medio de <11,3 mm (es decir, <100 mm 3 en vol). El perfil de efectos secundarios de gel de
timolol maleato tpica 0,5% en el grupo de edad de 5 a 24 semanas es favorable, sin diferencias
significativas en la frecuencia cardaca, la PAS, o PAD. Ensayos multicntricos ms grandes pueden dar
una idea de factores tales como la eficacia dependiente del sitio, as como seguridad adicional, el
seguimiento, la dosificacin, la duracin de tratamiento, la edad y los datos especficos por grupo.

Expresiones de gratitud
La marca de nacimiento vascular beca de investigacin est financiada por la Fundacin tocado por
Olivia. Agradecemos a la Dra Jenny turba, Profesor Honorario de Estadstica, Australian Catholic
University, por su ayuda en el anlisis estadstico de los datos; Ms Sarah Hill, consultor de la enfermera
clnica, Departamento de Dermatologa, Hospital infantil de Sdney, para la ayuda en la recogida de

datos sujetos; y la Sra Shelley Wang, Universidad de estudiante de medicina de Nueva Gales del Sur,
por su ayuda en la recogida de datos del sujeto.

Notas al pie

Aceptado 6 de febrero de 2013.

Correspondencia: Hsien Chan, MBBS, Hospital infantil de Sdney, High St, Randwick, Nueva Gales del
Sur 2031, Australia. E-mail: hsien.chan@gmail.com

Dres Chan y McKay participaron en la adquisicin de datos, anlisis e interpretacin de datos, la

redaccin y la revisin del artculo de importante contenido intelectual, y la aprobacin del manuscrito
final tal como fue presentado; El Dr. Adams particip en la concepcin y diseo del estudio, la revisin
crtica del artculo, y la aprobacin del manuscrito final tal como fue presentado; y el Dr. Wargon
particip en el estudio concepto y el diseo, anlisis e interpretacin de datos, revisin crtica del
artculo de contenido intelectual, y la aprobacin final del manuscrito final y como fueron presentadas.

Este ensayo ha sido registrada en la Ensayos clnicos en Australia y Nueva Zelanda en el

Registro www.anzctr.org.au (identificador ACTRN12610001069044).

Divulgacin de informacin financiera: Los autores han indicado que no tienen relaciones econmicas
relevantes a este artculo a revelar.

FINANCIAMIENTO: Apoyo de la Fundacin del Hospital de Nios de Sydney Una proporcion

apoyo para el anlisis estadstico de los resultados. El Tocado por la Fundacin Olivia financi la
posicin de Marca de nacimiento vascular beca de investigacin.

referencias

Copyright 2013 por la Academia Americana de Pediatra