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Diagnstico y Tratamiento de la

Enfermedad Fngica Invasiva por Mohos


(EFI) en Pacientes Hematolgicos
Dr Ricardo Illescas
Servicio de Medicina Interna-Infectologa
Hospital Guillermo Almenara

Dujardin JC, Herrera S, do Rosario V, Arevalo J, Boelaert M, et al. (2010) Research Priorities for Neglected Infectious Diseases
in Latin America and the Caribbean Region. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e780. doi:10.1371/journal.pntd.0000780
http://journals.plos.org/plosntds/article?id=info:doi/10.1371/journal.pntd.0000780

El diagnstico de la EFI por Mohos Pre y Post-Mortem


Por qu no se hace el diagnstico?
40

Premortem

35

Autopsia
28

30

30

25
20
15

12
8

10
5
5
0
Pagano

Cornely

Pagano

Pagano et al. Haematologica 2001:86:862-7


Pagano et al. Haematologica 2006;91:1068-75
Cornely et al. N Engl J Med 2007;356:348-59.

Kume

Camilos

Kume et al. Pathol International 2003;53:744-50


Chamilos et al. Haematologica.2006:91:1068-75.

Infecciones Fngicas Invasivas en Autopsias


MCZ 1980
5-FC 1979

FLCZ 1989
ITCZ 1993

F-FLCZ 2004
VRCZ 2005

MCFG 2002
L-AMB 2006

AMPH-B 1962

(%) 5

Total number of Mycosis


Candidiasis
Aspergillosis
Cryptococcosis
Mucor

Frequency (%)

1960

1970

1980
Year

Kume et al. Med Mycol J , 2011 (Japn)

1990

2000

2007

Desafos en el Diagnstico Temprano de


Enfermedades Invasivas por Mohos en
Pacientes Hematolgicos
Manifestaciones clnicas inespecficas: fiebre, tos.
La manifestaciones clnicas ms especficas aparecen tardamente
en el curso de la EFI: dolor torcico, hemoptisis, escara nasal,
lesiones cutneas diseminadas.
Las imgenes tpicas aparecen tarde en el curso de los EFI: signo
del halo, la semiluna area, lesiones cavitarias, destruccin sea
en la sinusitis, infarto cerebral.
Limitaciones para obtener tejido para biopsia: trombocitopenia.
Serologa: La deteccin de anticuerpos poco fiable debido a la
inmunosupresin severa.
Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Clasificacin Clnica y Patolgica de las Micosis


Invasivas
Presentacin clnica caracterstica
Patgeno
Levaduras

Sinusitis,
neumona

Hemocultivo

Lesiones
cutneas

Geotrichum

Aspergillus

Candida
Trichosporon

Mohos

Zigomicetos
Mohos con
esporulacin
adventicia

Fisiopatologa

Citoquinemia

Angioinvasin

Fusarium
Acremonium
S. prolificans

Angioinvasin +
citoquinemia

Anaissie, Nucci, Grazziutti. Clinical Mycology, 2nd Ed

Enfermedad Fngica Invasiva


Definiciones EORTC-MSG 2008
Microscopa

Factores
del
husped

Factores
del
husped

Factores
del
husped

Factores
del
husped

Factores
del
husped

Histologa

Cultivo

+ Micologa

Probada

Probable

Posible

Cuadro
clnico

Cuadro
clnico

Micologa
negativa o
no hecha

Caractersticas clnicas
menores

Micologa
negativa o
no hecha

Ninguna

Micologa

Caractersticas clnicas
menores

Micologa

Sin clasificacin

Micologa: Definicin (2008)


Antgeno (GM) en sangre, LBA
o LCR

Cultivo del moho en el LBA o esputo


Micologa
Beta-D-glucano en LBA, LCR
o sangre

PCR para detectar cidos


nucleicos:
No hasta que se desarrolle un
sistema de PCR que haya sido
validado externamente para
sangre, tejido o fluido del LBA.

Aspergilosis Invasiva Aguda

Conidia de Aspergillus

Infeccin por Aspergillus


Ms de 180 especies descritas
Diversos cuadros clnicos en pacientes
inmunocompetentes e inmunosuprimidos
Inmunocompetentes: Adems de las formas
invasivas hay que diferenciar los cuadros de
aspergilosis alrgica de aspergilosis invasiva.
Tambin existe la colonizacin por Aspergillus

Ecologa
El A. fumigatus es ubcuo
Especialmente en stanos, bodegas, en plantas en
maceta, en la pimienta y especias

Se encuentra en todo el orbe incluyendo la


Antrtida
El nicho ecolgico primario es la materia
vegetal en descomposicin. Las granjas son
un gran reservorio

Infeccin por Aspergillus


Especies que causan infeccin invasiva ms comunmente:
A. fumigatus : 90%. Las pequeas conidias evaden al sistema
inmune
A. flavus :
10% (Sinusitis)
A. niger :
2% (Otomicosis)
A. terreus :
2%
A. nidulans :
<1%

Infeccin por Aspergillus


Enfermedad no invasiva:

Sinusitis alrgica
Aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA)
Aspergilosis saproftica: aspergiloma (micetoma)
Aspergilosis superficial: onicomicosis/otomicosis/cutnea

Infeccin por Aspergillus


Enfermedad invasiva:
Aspergilosis pulmonar
Invasiva aguda
Crnica necrotizante

Rinosinusitis aguda
Sinusitis crnica invasiva
Aspergilosis diseminada

Cerebral : 10-20% de A.I.


Endocarditis y pericarditis
Renal
Intestinal
Osteomielitis

Incidencia de Aspergilosis
TMO Alognico No
relacionado

10.3%

TMO Alognico
Relacionado

6.7%

Transplante de pulmn

8.4%

Leucemias agudas:

24%

Enfermedades hematogicas (no LA) 10%

Transplante de corazn

6.2%

TMO autlogo

2.6%

Transplante de hgado

1.7%

Transplante de pancreas

1.3%

Transplante de rin

0.7%

Neoplasias linfticas:

7%

Manifestaciones
Pulmonares

75%

Rinosinusitis

5 10%

Diseminacin multiorgnica

25%

Compromiso de SNC 10 40%

Inicio despus de TMO


Precoz
Neutropenia

Tardo
EIVH (GVHD)
Esteroides
Otros factores

Mortalidad-TRANSNET
TCPH (HSCT) vs TOS
68% v 41%
Comprobada vs probable
68% v 49%
SNC vs no-SNC
88% v 53%

Hifas Indistinguibles

Aspergillus
Fusarium
Penicillium
Pseudallescheria/Sc
edosporium

Hifa Ramificadas

Conidia de Aspergillus

El Desenlace de las Enfermedades Fngicas


Invasivas Dependen de la Carga Fngica
Imgenes inespecficas

Autopsia

Pronstico

Carga fngica
Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

Qu tan Temprano es el Signo del Halo para


el Diagnstico de la Aspergilosis Invasiva?

Edema y
hemorragia
Necrosis de
coagulaicn

La Primeras 96 horas de la Aspergilosis


Pulmonar (modelo en conejos neutropnicos):
IGM en el BAL

IGM en suero

Infarto

Hope et al. AAC 2010;54:4879-86

El Signo del Halo es un Signo Tardo en la


Aspergilosis Invasiva
Neutropnico
H
O
R
A
S

Inflamacin temprana

Compromiso bronquial y alveolar

Angioinvasin

Signos del halo

No neutropnico
D

A
S

Infarto pulmonar

Injuria pulmonar de progreso rpido


Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

TEM de Alta Resolucin de dos Pacientes


Distintos
(A) ndulos con signo del halo revelando
aspergilosis angioinvasiva en un
paciente con leucemia aguda.

(B) ndulos centrolobulillar y


opacidades en rbol-en-brote que
muestran la aspergilosis
broncoinvasiva en un paciente que
se someti a TCPH alognico.

Anne Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-1837

Caractersticas Radiolgicas (TEM de Alta


Resolucin de Trax) al Momento del
Diagnstico
Alotrasplante de CPH
(n=23)
(Broncoalveolar)

Leucemia aguda (n=22)


(Angioinvasiva)

Angioinvasiva

13%

45%

Bronquial

44%

14%

Ambas

13%

9%

Ninguna

30%

32%

CPH: clulas precursoras hematopoyticas


Bergeron et al. Blood 2012; 119(8):1831-7

EVOLUCIN CLNICA DE LA ASPERGILOSIS


INVASIVA
Semiluna area
Cavidad
Consolidacin
Ndulo con halo
Vidrio esmerilado
rbol en flor
Bronquiectasias

Imagen

Patrn
Galactomanano
- BAL
- SUERO

Carga fngica

Sin hallazgos

Bronquioinvasivo

Angioinvasiva

4
3
2
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCIN CLNICA DE LA ASPERGILOSIS


INVASIVA
Semiluna area
Cavidad
Consolidacin
Ndulo con halo
Vidrio esmerilado
rbol en flor
Bronquiectasias

Imagen

Sin hallazgos

Patrn

Bronquial

Carga fngica

Angioinvasiva

Galactomanano 4
3
- BAL
2
- SUERO
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCIN CLNICA DE LA ASPERGILOSIS


INVASIVA
Semiluna area
Cavidad
Consolidacin
Ndulo con halo
Vidrio esmerilado
rbol en flor
Bronquiectasias

Imagen

Sin hallazgos

Patrn

Bronquial

Carga fngica

Angioinvasiva

Galactomanano 4
3
- BAL
2
- SUERO
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCIN CLNICA DE LA ASPERGILOSIS


INVASIVA
Semiluna area
Cavidad
Consolidacin
Ndulo con halo
Vidrio esmerilado
rbol en flor
Bronquiectasias

Imagen

Carga fngica

Sin hallazgos

Bronquial

Patrn

Angioinvasiva

Galactomanano 4
3
- BAL
2
- SUERO
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

Signo del Halo

Nuevos Ndulos Pulmares

Ndulo Solitario

Signo de la Semiluna de Aire

Signo del halo alrededor de un ndulo

Da 0, Halo

Da 4 tamao, halo

Da 7: Semiluna area

El Compromiso de SNC es comn

Limitaciones para el Diagnstico


Hallazgos

Sensibilidad

Especificidad

Rx de trax

94%

60%

TEM (cualquier
signo)

78%

7%

TEM (signo del


halo)

28%

93%

Cultivos

50%

92%

Galactomanano (EIA -CO


= 1)

94%

85%

Evolucin de las Imgenes Pulmonares

Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61

Deteccin de Antgeno: Galactomanano


(ndice de GM: IGM)
Polisacrido de la pared celular liberado por el crecimiento de
hifas de Aspergillus; no es liberado por la estructura fngica
colonizante (conidios).
Reaccin cruzada con algunos hongos, incluyendo Fusarium e
Histoplasma capsulatum.
Prueba: ensayo inmunoenzimtico en sndwich, relativamente
fcil de realizar (resultados en 3 h), buena reproducibilidad.
Resultados expresados en valores del ndice. Puntos de corte:
Sangre: 0.5
Lavado bronquioloalveolar (BAL): 0.7? 1.0?

Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

ndice de Galactomanano (IGM)


El IGM se incrementa en paralelo a una mayor carga fngica en el
tejido
Buena correlacin con la evolucin
Falsos-positivos:
Antibiticos: piperacilina-tazobactam (en EEUU ya no es un
problema), amoxicilina-clavulanato
Nutricin enteral, fluidos endovenosos que contengan
gluconato (vg: Plasma-Lyte)

Nouer et al. CID 2011;54:e173-e83


Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

Uso Clnicos del Galactomanano


Suero
Monitorizacin de pacientes de alto riesgo
Diagnstico de aspergilosis
Monitorizacin de la respuesta al tratamiento
BAL
Diagnstico de aspergilosis (fusariosis, histoplasmosis)

Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

Husped apropiado
Hallazgos clnicos inespecficos:
Diagnstico de
Aspergilosis
Invasiva Precoz

Que podran estar ausentes: fiebre, dolor torcico


pleurtico, hemoptisis

Galactomanano srico positivo


Galactomanano en BAL positivo
Imgenes
Bronquiectasias
rbol en flor
Infiltrados en vidrio esmerilado
Microndulos (<1 cm)
Nucci et al. Clin Infect Dis 2010;51:1273-80
Girmenia et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:990-6

Terapia Antifngica Anticipada vs. Emprica en


Pacientes Neutropnicos
Estudio randomizado, etiqueta abierta, n: 240
Trasplante de clulas hematopoyticas o leucemia aguda
Tx emprico: fiebre persistente
Cultivos de sangre, orina, esputo, heces
TEM de trax
Inicio de terapia antifngica
Tx anticipada (pre-emptive): PCR y GM positivo
TEM de trax
Se inicia terapia antifngica solo con EFI probable

Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Terapia Antifngica Anticipada vs. Emprica en


Pacientes Neutropnicos
Estrategia basada en
cultivos e histologia.
Tx Emprica
Convencional
(n 122)

Estrategia de
biomarcadores
Tx Anticipada.
(n 118)

Valor de
P

Terapia antifngica

32%

15%

0.002

Mortalidad

5%

3%

0.5

A.I.
probada/probable

1%

15%

<0.001

Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Terapia Antifngica Anticipada vs. Emprica en


Pacientes Neutropnicos
IGM y PCR en el Grupo Emprico (evaluacin restrospectiva):
- 10 casos adicionales de A.I. (9% vs. 14% en el grupo de tx
anticipado)
- Diagnstico tardo de A.I.
- No se uso profilaxis secundaria
- 64% de los pacientes que usaron terapia antifngica
tuvieron PCR e IGM negativos
- 55% de los casos de aspergilosis invasiva diagnosticados con
el enfoque basado en biomarcadores no tuvieron fiebre
persistente.
Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Beneficios y Limitaciones en el Enfoque


Basado en el Dignstico

BENEFICIOS
Reduce el uso innecesario de antifngicos
Se hace el diagnstico de EFI con ms frecuencia
El diagnstico temprano de EFI tiene el potencial de reducir la morbimortalidad y reduce
el tiempo de tratamiento
LIMITACIONES
Requiere monitoreo seriado de biomarcadores y TEMs de trax, y con resultados
oportunos.
Necesita de manejo multidisciplinario
El rendimento de la prueba no es tan bueno si se us un agente anti-moho como profilaxis
o en pacientes no neutropnicos.

Estrategias Teraputicas Antifngicas Guiadas por el


Diagnstico
Monitoreo activo de TODOS los pacientes
Comenzar al principio del perodo de
riesgo
Biomarcador fngico: 2-3/semana
(galactomanano +/- PCR)
TEM de trax si:
Biomarcador positivo
Fiebre persistente o recurrente
Nuevos signos o sintomas
BAL si hay imagen y el
biomarcador srico es negativo
Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242-50

Estudio diagnstico intensivo


desencadenado por los hallazgos
clnicos
Comenzar si hay fiebre
persistente (>3d) o recurrente,
o hay aparicin de un nuevo
signo o sntoma
Galactomanano en 3 das
consecutivos, y
TEM de trax
Pruebas adicionales segn
indicacin

Girmenia et al. J Clin Oncol 2010;28:667-24

Manejo de la Aspergilosis Invasiva


Anfotericina B
Azoles

Equinocandinas
Terapia combinada

Voriconazol vs. Anfotericina B en la Terapia Primaria


para Aspergilosis Invasiva
Estudio doble ciego, randomizado
Voriconazol 128 mg/kg (144 pts) vs. AMB 1-1.5 mg/kg/d (133 pts)
60
53

p<0.001
40

32

Voriconazol
AnfB

20

0
xito a las 12 semanas
Herbrecht et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Voriconazol vs. Anfotericina B en la Terapia Primaria


para Aspergilosis Invasiva

Herbrecht et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Recomendaciones para el tratamiento de Aspergilosis.


Condicin

Tratamiento de Eleccin

Alternativa

Voriconazol (6 mg/kg IV cada


12 h por 1 da, seguido por 4
mg/kg IV cada 12 h; dosis oral
es 200 mg cada 12 h)

Al regimen primario: L-AMB (35 mg/kg/day IV), Isavuconazol


200 mg c/8 horas por 6 dosis y luego 200 mg/d

Aspergilosis Invasiva
sinusal

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis
Traqueobronquial

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis Pulmonar
Invasiva

IDSA Guidelines - CID 2016

Rescate: ABLC (5 mg/kg/da IV); caspofungina (70 mg da 1 IV


y 50 mg/da IV despus), micafungina (IV 100150 mg/da;
dosis no establecida); posaconazol: suspensin oral: 200 mg
c/8h; tabletas: 300 mg c/12h en el da 1, y luego 300 mg/d;
EV: 300mg c/12h en el da 1, luego 300 mg/d
; itraconazol (dosis depende de la formulacin)

Recomendaciones para el tratamiento de


Aspergilosis (cont..)
Condicin

Tratamiento de Eleccin

Alternativa

Aspergilosis pulmonar
necrotizante crnica
(aspergilosis pulmonar
subaguda invasiva)

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Aspergilosis del CNS

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar aaspergilosis
invasiva pulmonar

Aspergillus en infecciones
como (endocarditis,
pericarditis,
y miocarditis)

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de


Aspergilosis (cont..)
Condicin

Tratamiento de Eleccin

Alternativa

Aspergillus en
osteomielitis y
artritis sptica

Similar a aspergilosis
invasive pulmonar

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Aspergilosis del
Ojo (endoftalmitis y
queratitis)

Voriconazol como A.I.P.


ms AMB Intraocular o
con vitrectoma parcial

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar; datos
limitados con
equinocandinas

Aspergilosis cutnea

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis
invasiva pulmonar

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de Aspergilosis


(cont..)
Condicin

Tratamiento de Eleccin

Peritonitis por Aspergillus

Similar a aspergilosis invasiva


pulmonar

Terapia antifngica emprica y


anticipada

L-AMB (3 mg/kg/d IV),


caspofungina(70 mg da1 IV y 50
mg/da IV despus),micafungina
100 mg/d; voriconazol (6 mg/kg IV
cada 12h por 1 da, seguido por 3
mg/kg IV cada 12 h; dosis oral 200
mg cada 12 h)

Profilaxis contra Aspergilosis


Invasiva

Posaconazol: Suspensin oral: 200


mg c/8h; tabletas: 300 mg c/12h
en el da 1, y luego 300 mg/d; EV:
300mg c/12h en el da 1, luego 300
mg/d

IDSA Guidelines - CID 2016

Alternativa
Similar a Aspergilosis invasiva
pulmonar

Voriconazol (200 mg VO c/12 h),


itraconazol suspensin (200 mg VO
c/12h); micafungina (50100
mg/da), caspofungina (50 mg/da)

Recomendaciones para el tratamiento de


Aspergilosis (Cont..)
Condicin

Tratamiento de Eleccin

Alternativa

Aspergiloma

No terapia o reseccin quirrgica

Itraconazol o voriconazol: Similar


a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis crnica cavitaria


pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva


pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva


pulmonar

Aspergilosis broncopulmonar
Alrgica

Itraconazol

Voriconazol (200 mg PO c/12 h)


o posaconazol (suspensin oral:
400 mg c/12h; tabletas: 300 mg
c/12h en el da 1, y luego 300
mg/d)

Exacerbaciones: Aadir
corticoides
Sinusitis alrgica por aspergilus

IDSA Guidelines - CID 2016

Polipectoma y lavado intranasal


con corticoides

Terapia antifngica solo para


casos refractarios o recurretes.

Terapia de Combinacin en Aspergilosis Invasiva


Ensayo randomizado, doble ciego, controlado com placebo, n:
454, nMITT: 277
Pacientes con enfermedad hematolgica o transplante de
precursores hematopoyticos con aspergilosis invasiva probada
o probable
Voriconazol (6 mg/kg c/12 h 4 mg/kg c/12 h) + placebo o
anidulafungina (200 mg D1 100 mg) por 2 semanas
Voriconazole EV VO: Se permiti el cambio despus de
una semana de terapia (300 mg c/12 h)
Punto de corte primario= mortalidad por cualquier causa a las 6
semanas.

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinacin en Aspergilosis


Invasiva
Base cientfica
Pobre pronstico
Modelos animales
Datos in vitro
Diseo del estudio
Combinacin de un azol con una equinocandina
Punto de corte primario: supervivencia global a las 6
semanas en A.I. probada y probable
Vori + anidula vs. Vori + placebo
No hay detalles sobre el clculo del tamao muestral
Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinacin en Aspergilosis Invasiva


Monoterapia

Combinacin

Alotrasplante de CPHP

30%

33%

LMA

30%

35%

LLA

13%

9%

Neutropenia

61%

58%

A.I. probable

98.5%

98%

77.5%

80%

21%

18%

1.5%

2%

Galactomanano
Diagnstico convencional
A.I. probada

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinacin en Aspergilosis Invasiva


Punto de Corte Primario

27.5%
19.3%

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinacin en
Aspergilosis Invasiva
Supervivencia a las 6 semanas em Pacientes con GM Positivo

p=0.04
27.3%
15.7%

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Tratamiento de Aspergilosis Invasiva en Pacientes


Hematolgicos
Controlar la curva de galactomanano si:
Hay respuesta rpida (<7d), o lenta
Considerar el cambio en la terapia si el GM es persistentemente
positivo:
Terapia combinada?
Cambio de clase teraputica?
Medir niveles sricos de voriconazol
La duracin del tratamiento es guiada por la carga fngica, la
respuesta y el plan de tratamiento para la enfermedad
subyacente
Carga fngica baja y/o respuesta rpida: curso corto de
terapia
Carga fngica alta: curso de terapia largo
Nouer et al. CID 2011;54:e173-e83
Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Profilaxis Antifngica en
Oncohematologa

Definicin de la Estrategia Profilctica en Pacientes


con LMA
Evaluacin del Riesgo Basal
Relacionados a Leucemia: citogentica, perfil de mutacin gentica, leucocitosis,
edad avanzada, leucemia secundaria, recada
Relacionados al hospedero: Alta puntuacin de comorbilidades, EPOC, infeccin
viral respiratoria, fumar
Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposicin

Bajo

Intermedio

Alto

Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Estratificacin del Riesgo para IFI


Riesgo bajo

TPH autlogo.
Leucemia linfoblstica aguda infantil.
Linfoma. Mieloma Mltiple

Riesgo intermedio bajo

Neutrfilos < 500/mm3 y > 100 mm3 menos de 3 semanas.


Edad avanzada.
Catter venoso central.

Riesgo intermedio alto

Neutrfilos < 500/mm3 y > 100 mm3 ms de 3 semanas y menos de 5 semanas.


Leucemia mieloide aguda.
TPH alognico HLA idntico.
Colonizacin > 1 sitio por Cndida spp.

Riesgo alto

Neutrfilos < 500/mm3 ms de 5 semanas.


Neutrfilos < 100/mm3 ms de 3 semanas.
Enfermedad injerto contra husped.
Corticoesteroides > 1mg/kg y neutropenia < 100/mm3 ms de 1 semana.
Corticoesteroides > 2 mg/kg durante ms de 2 semanas.
Colonizacin por C. tropicalis.
Altas dosis de citarabina. Fludarabina. Alemtuzumab

Prentice HG. Br J Haematol 2000; 110:273

Definicin de la Estrategia Profilctica en


Pacientes con LMA
Bajo
Profilaxis para levaduras +
Estudio diagnstico
intensivo desencadenada
por los hallazgos clnicos

Intermedio
Profilaxis para
levaduras +
Monitoreo activo

Alto
Profilaxis para
levaduras y mohos +
Estudio diagnstico
intensivo
desencadenada por
los hallazgos clnicos

Evaluacin del riesgo al da 14-15: % blastos en M.O.


<5%: Continuar con la misma
profilaxis y estrategia

>5%: cambiar a la profilaxis de levadura


y moho + estudio diagnstico intensivo
desencadenada por los hallazgos clnicos

Profilaxis para levaduras: fluconazol


Profilaxis para levaduras y mohos: voriconazol, posaconazol

Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Definicin de la Estrategia Profilctica en el Perodo


Pre-Prendimiento en TCPH
Grupo de Riesgo
Bajo

Intermedio

Alto

Acondicionamiento

No-mieloablativa

Mieloablativa

Fuente de las clulas


progenitoras

Sangre perfrica

Ambiente

Con filtro HEPA

Sin filtro HEPA

Donor

Sibling

Haplo, unrelated

Concordancia HLA

No concordante

Concordante

Profilaxis para EICH

Convencional

Comorbilidad

No

Enfermedad por mohos


antes del trasplante

No

ESTRATEGIA

Profilaxis para levaduras +


trabajo diagnstico intenso

Mdula sea

Irradiacin corporal total

Cordn umbilical

GAT, alentuzumab, deplecin de


clulas T

Diabetes, enfermedad pulmonar, sobrecarga de fierro, enfermedad


respiratoria viral
S
Profilaxis para mohos y
Profilaxis para mohos y levaduras +
levaduras + monitoreo activo
trabajo diagnstico intenso

Definicin de la Estrategia Profilctica en


el Perodo Post-Prendimiento en TCPH
Grupo de Riesgo
Bajo

Intermedio

Alto

EICH

No

S, con respuesta a los


esteroides

S, refractaria

Reactivacin de CMV

No

S, sin otro factor

S, con EICH y/o neutropenia

Falla del injerto

No

S, sin otro factor

S, con EICH y/o reactivacin de


CMV

Comorbilidad

No

Enfermedad por mohos


antes del trasplante

No

ESTRATEGIA

Profilaxis para levaduras +


trabajo diagnstico
intenso

Diabetes, enfermedad pulmonar, sobrecarga de fierro,


enfermedad respiratoria viral
S
Profilaxis para mohos y
levaduras + monitoreo
activo

Profilaxis para mohos y


levaduras + trabajo diagnstico
intenso

Profilaxis con Fluconazol


Estudio doble ciego randomizado, multicntrico
356 TPH (52% auto)
Fluconazol 400mg/da desde QT hasta leucos >1000)

Cultivo positivo
hongos
IF superficial
IF invasora
Muertes por IFI

Placebo

Fluconazol

67,2%

29,6%

NS

33,1%
15,8%

8,4%
2,8%

<0.001
<0.001

5,6%

0,6%

<0.001

Goodman JL et al. NEJM 1992;326:845-51

Fluconazole vs Itraconazole for prevention of


IFI in 304 allogeneic SCT patients
Incidence of infection

p=NS 16%
13%

15%
p=0.03
p=0.03
7%

Marr et al. Blood 2004;103:1527-33

5%

12%

Voriconazol vs Itraconazol para la profilaxis primaria


de IFI en TPH alognicos. Estudio IMPROVIT
VORI (n=234)

ITRA (n=255)

xito profilaxis d 100*

54%

39.8%

<0.01

xito profilaxis d 180*

48.7%

33.2%

0.0002

Completan profilaxis
suficientemente*

53.6%

39%

<0.01

(media 96 das)

(media 68 das)

Necesitan otro AF

37.1%

46.5%

0.04

Incidencia IFI

1.3%

2.1%

NS

IFI durante prof.

NS

Superv dia 180

81.9%

80.9%

NS

*(1) supervivencia; (2) sin desarrollar IFI probada/probable y (3) sin suspensin de la profilaxis >14
das durante los primeros 100 o 180 das. GM no utilizado de rutina.

D. Marks et al. Br J Haematol 2011;155:318-27.

IFI de brecha

Necesidad tto.
emprico
Sospecha de
IFI slo CT
Suspensin
precoz

FLU/ITRA
(n=116)
20%

POS/VOR
(n=150)
8%

(25%FLU;16%ITRA)

(14%VOR;3%POS)

31%

8.5%

<0.001

10%

4%

0.004

46%

22%

<0.001

Ananda-Rajah MR et al. Haematologica 2012; 97: 459

p
0.011

IFI de brecha

Necesidad tto.
emprico
Sospecha de
IFI slo CT
Suspensin
precoz

FLU/ITRA
(n=116)
20%

POS/VOR
(n=150)
8%

(25%FLU;16%ITRA)

(14%VOR;3%POS)

31%

8.5%

<0.001

10%

4%

0.004

46%

22%

<0.001

Ananda-Rajah MR et al. Haematologica 2012; 97: 459

p
0.011

Profilaxis con Posaconazol (EICH)

Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:335-47

ITRACONAZOL
(n=93)

POSACONAZOL
(n=260)

38.7%

18.9%

<.001

10.7%

2.7%

.02

45.1%

26.6%

.001

15 (10-22)

12 (8-15)

.05

Mortalidad global

9.7%

3.5%

.02

Mortalidad por IFI

4.3%

0.8%

.04

Todas las IFIS


Probables/Probadas
Tratamiento sospecha
IFI
Duracin trat
antifngico

Pagano L et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:151521

ANC (cells/mm3)

Profilaxis Antifngica
TCPH
Quimoterapia para
LMA/SMD

PrePrendimiento
prendimiento

EICH +
Terapia inmunosupresora

500

Posaconazol: AI
AmB-L: CI
Fluconazol: CI

Posa: BII
Micafungina: CI
Fluconazol: AI

Fluconazol: CI
Itraconazole EV/VO: BI

Itraconazol VO: CI
Amb-L aerosol: BI

Posaconazol: AI

Voriconazol: AI

Voriconazol: BI

Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718

ANC (cells/mm3)

Antifungal prophylaxis: reimbursement


HSCT
Quimoterapia para
LMA/SMD

PrePrendimiento
prendimiento

EICH +
Terapia inmunosupresora

500

Posaconazol: AI

Fluconazol: AI

Posaconazol: AI

Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718

El posaconazol en las Guidelines de


profilaxis de Aspergillus y Candida

NCCN

IDSA 2,3

LMA/SMD
(con neutropenia)

Alo-TCPH
(con neutropenia)

TCPH
Con EICH

La nica recomendacin de
categora 1

Recomendacin de
Categora 2-B

La nica
recomendacin de
categora 1a

Recomendacin de
categora A-I para
Candida

La nica
recomendacin de
categora A-I para
Aspergillus

La nica recomendacin de
categora A-I para Aspergillus
Recomendacin de categora
A-I para Candida

ASBMT 4,b

No se menciona esta
poblacin

Recomendacin de
categora B-I

Recomendacin de
categora B-I

ECIL5

Recomendacin de categora
Al

Sin datos

Recomendacin de
categora Al

1.NCCN Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. v.1.2013.
www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf; 2. Walsh TJ et al. Clin Infect Dis. 2008;46:326360; 3. Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2009;48:503
535; 4. Tomblyn M et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:11431238; 5. Maertens J et al. Bone Marrow Transplant. 2011;46:709718.

Voriconazol
La potencia in vitro para las levaduras es 60
veces mayor que el fluconazol
Fungicida para Aspergillus y otros mohos

La potencia in vitro se traslada a la eficacia


in vivo en los estudios en animales
severamente inmunocomprometidos

Voriconazol

Biodisponibilidad oral de 96%


Volumen de distribucin: 4.6 L/kg
Unin a protenas plasmticas: 58%

Voriconazol
Metabolismo y Excrecin

Es metabolizado primariamente por las isoenzimas del


citrocromo P450 heptico CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4

La isoenzima CYP2C19 exhibe polimorfismo gentico


Se metaboliza extensamente al metabolito circulante mayor Nxido (72% a la hora) y a varios metabolitos menores
Menos del 2% de la dosis se elimina sin cambios por la orina

Voriconazol
Farmacocintica no lineal

El incremento de la exposicin
con las dosis crecientes es mayor a
la proporcional
En promedio, una escalacin de la
dosis oral de 1.5 veces, de 200 mg
c/12 h a 300 mg c/12 h, conducir
un incremento de la exposicin de
2.5 veces

8
Promedio de la Concentracin
Plasmtica en el Estado Estable
(g/ml)

Debido a la saturacin del


metabolismo (cintica de
Michaelis-Menten)

7
6
5
4
3
2
1
0
0

100

200

300

400

Dosis dos veces al da (mg)

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal
Compromiso heptico
Compromiso renal
Medicacin concomitante

No requiere ajuste
de dosis

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal
Compromiso heptico
Compromiso renal
Medicacin concomitante

No ajuste de dosis

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos): dosis de mantenimiento de 4mg/kg EV
c/12 h
Peso corporal
Compromiso heptico
Compromiso renal
Medicacin concomitante

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal: por debajo de los 40 kg dar la mitad de la dosis
de mantenimiento oral
Compromiso heptico
Compromiso renal
Medicacin concomitante

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal
Compromiso heptico: dar la mitad de las dosis de
mantenimiento
Compromiso renal
Medicacin concomitante

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal
Compromiso heptico
Compromiso renal: usar solo la va oral si la creatinina srica
es > 2.5 mg/dL
Medicacin concomitante

Voriconazol
Factores que Influencia la Farmacocintica

Genotipo CYP2C19
Raza
Gnero y edad en los adultos
Nios (2 - < 12 aos)
Peso corporal
Compromiso heptico
Compromiso renal
Medicacin concomitante: interacciones droga-droga

Voriconazol
Interacciones droga-droga: Contraindicaciones

Las siguientes drogas estn contraindicadas:


Rifampicina*, barbitricos (de accin prolongada), carbamazepina
(disminuyen la exposicin al voriconazol)

Sirolimus*, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina,


alcaloides del ergot
(el voriconazol incremente la exposicin a estos frmacos)
* Estudios en voluntarios, puede predecirse otras interacciones

Voriconazol
Interacciones droga-droga: Ajuste de dosis

Medicacin
concomitante
Rifabutina*

Phenytoin*

Ajuste de dosis

Incrementar la dosis
de voriconazol a 5
mg/kg IV; 400 mg VO
c/12 h

Monitoreo

Hemograma
completo
Concentracin
srica de
fenitina

* Estudios en voluntarios

Voriconazol
Interacciones droga-droga: Ajuste de dosis
Medicacin
concomitante

Ajuste de droga
concomitante

Monitoreo

Ciclosporina*

Mitad de la dosis

Tacrolimus*

Reducir dosis a
un tercio

Warfarina*

A necesidad

Concentracin de
ciclosporina en
sangre
Concentracin de
tacrolimus en
sangre
Tiempo de
protrombina

Sulfonilreas

A necesidad

Glucosa

Omeprazol*

Mitad de la dosis

Ninguno

Benzodiacepinas, A necesidad
estatinas,
alcaloides de la
Vinca

Efecto clnico,
toxicidad

* Estudiado en voluntarios; otras interacciones predecibles

Voriconazol
Resumen de la Farmacocintica

Absorcin rpida y consistente con alta biodisponibilidad oral (96%)


Gran volume de distribucin (4.6 L/kg)
Eliminacin no lineal
Metabolismo heptico por las isoenzimas CYP2C19, 2C9 y 3A4
Exposicin incrementada en cirrosis
Interacciones medicamentosas bien caracterizadas

Voriconazol
Cualidades
Desenlaces y supervivencia superiores como terapia
primaraia en aspergilosis invasive aguda
Eficacia en pacientes con infecciones por Scedosporium y
Fusarium
Eficacia en las infecciones por Candida
Mejor tolerado que anfotericina B
Perfil de seguridad global aceptable
Interacciones medicamentosas manejables.

Voriconazol
Dosis y Administracin

Endovenoso

Oral
Pacientes con
40 kg o ms

Dos dosis de
6 mg/kg
c/12h

Dos dosis de
400 mg
c/12h

Terapia emprica para infecciones serias


por Candida infections

3 mg/kg c/12
horas

200 mg c/12
horas

Infecciones invasivas por Aspergillus/


Scedosporium o Fusarium/ U otras
infecciones serias por mohos

4 mg/kg c/12
horas

200 mg c/12
horas

Dosis de carga (primeras 24 horas)

Dosis de mantenimiento
(despus de las primeras 24 horas)

Si la respuesta es inadecuada, incremente las dosis a 4 mg/kg EV o 300 mg VO c/12h