Cmo se fabrica un radiofrmaco?

Las radiaciones ionizantes son nocivas, pero usadas de manera controlada pueden traer
grandes beneficios para la salud. No vamos a negar que son perjudiciales, pero si vamos a
tratar de reivindicarlas con la sociedad explicando su importancia en el diagnstico y
tratamiento de ciertos tipos de cncer, por ms irnico que parezca.

Bsicamente, las radiaciones ionizantes engloban tanto a las ondas electromagnticas

como a las partculas subatmicas que, gracias a la energa que transportan, tienen la
capacidad de desprender un electrn de cualquier otro tomo (un proceso conocido como
ionizacin). Cuando una de nuestras biomolculas pierde un electrn, se vuelve inestable y
muy reactiva, afectando su funcin. Si el ADN es el perjudicado, se generan mutaciones
que podran desencadenar en la muerte de la clula o en el desarrollo de un cncer.
Sin embargo, no todas las clulas de nuestro cuerpo presentan la misma sensibilidad a las
radiaciones ionizantes. Por ejemplo, las clulas embrionarias y germinales son ms
radiosensibles que las clulas musculares y nerviosas.
En 1906, dos mdicos franceses llamados Jean Bergoni y Louis Tribondeau, estudiaron el
efecto de las radiaciones ionizantes sobre los tejidos de ratones y promulgaron su
famosa Ley de la Radiosensibilidad, la cual se resume en que las clulas con una mayor
actividad mittica (mayor proliferacin celular), menor diferenciacin (clulas madre y
multipotentes) y mayor actividad metablica, son ms radiosensibles. Y son precisamente
estas caractersticas las que estn presentes en las clulas cancerosas.
Entonces, se podran aprovechar las radiaciones ionizantes para matarlas?
Pues s. Desde hace ms de un siglo son usadas para el tratamiento de ciertos tipos de
tumores. Primero fueron los rayos X y luego los elementos radiactivos como el Radio. Sin

embargo, estos procedimientos daaban a los tejidos sanos por no ser completamente
especficos y algunos eran invasivos.

Inicios de la medicina nuclear

Desde hace mucho tiempo se sabe que ciertos elementos qumicos tienen afinidad por un
determinado tejido o clula. Fue as que en 1913, George von Hevesy introdujo el trmino
de radiotrazador, describindolo como un elemento radiactivo usado para investigar el
comportamiento de los tomos estables dentro de un sistema.
Todos los elementos tienen varios hermanos gemelos con las mismas propiedades
qumicas llamados istopos. La nica diferencia que hay entre ellos es su masa atmica
debido una variacin en el nmero de neutrones presentes en su ncleo. Por lo general, la
mayora de los istopos son inestables y emiten radiacin para pasar a una forma ms
estable. Esta radiacin puede ser detectada y aprovechada para ver a travs de los tejidos
o para matar tumores.

Istopos del carbono

Entonces, si identificamos a un elemento raro o poco comn presente en un determinado
tejido, podemos usar a su hermano gemelo radiactivo para estudiarlo. Gracias a la
invencin del ciclotrn un tipo de acelerador de partculas en 1931 por Ernest
Lawrence, fue posible producir casi cualquier radioistopo imaginable.
Rayos gamma, partculas beta y alfa
No todos los radioistopos emiten la misma radiacin. El P-32 emite partculas beta; el Tc99m, rayos gamma; el I-131 emite ambos y el Astato-211, partculas alfa. La diferencia
entre ellos son su energa y su capacidad de penetracin.
Los rayos gamma son fotones como la luz que tienen mucha energa, por lo que
pueden atravesar con gran facilidad la materia. Las partculas beta pueden ser electrones

(carga negativa) o positrones (carga positiva), tienen masa, por lo que pueden interactuar
con relativa facilidad con la materia y depositar as su energa. Las partculas alfa son los
ncleos de Helio (dos protones y dos neutrones), son ms grandes e interactan con
mayor facilidad con la materia, depositando toda su energa al simple contacto.

Poder de penetracin de los diferentes tipos de radiacin. | Fuente: La Pizarra de Yuri.

Entonces, las partculas alfa y beta sern ms perjudiciales para las clulas cancerosas,
mientras que los rayos gamma atravesarn con mayor facilidad los tejidos y podrn ser
usados para mirar a travs de ellos. Es por esta razn que se usan los primeros para el
tratamiento de tumores y el segundo para el diagnstico del cncer y otros problemas
funcionales.
Especificidad
Sin embargo, uno de los mayores retos de la medicina nuclear fue depositar la radiacin
especficamente en el tejido daado. En el caso del I-131 no haba inconvenientes porque
ste se dirige especficamente a la tiroides. Pero qu pasa con los otros radioistopos?
Como la mayora son metlicos, tienen una cierta afinidad por los tejidos seos,
depositando la radiacin en los huesos.
Una gran revolucin en la medicina nuclear fue la unin de los tomos radiactivos a una
serie de molculas sencillas que tenan afinidad por ciertos tejidos. Fue as que en la
dcada de 1960s nacieron los primeros radiofrmacos.

DTPA-Tc99m
Las ventajas de estas molculas son: i) su simpleza, lo que permite producirlos rpida y
econmicamente por sntesis qumica; ii) su bifuncionalidad, atrapan al radionclido por un
lado y pueden unirse a un receptor biolgico por el otro; iii) su especificidad, la cual supera
el 90%.
Como pueden, entre un 5% y 10% de la radiacin no es especfica y se pierde en otros
tejidos. Si el radiofrmaco es usado para el diagnstico, tal vez no haya muchos problemas
porque la actividad empleada es baja. Sin embargo, si el radiofrmaco es usado para
eliminar un tumor, la actividad es mayor y, si a esto le sumamos que estas partculas tienen
mayor transferencia de energa, este pequeo porcentaje podra afectar significativamente
a un tejido sano. Entonces, se vio la necesidad de desarrollar molculas mucho ms
especficas.
Anticuerpos y otras biomolculas
Por suerte, no hubo que producir nada nuevo, simplemente identificar y purificar las
molculas ms especficas que existen en la naturaleza: los anticuerpos, unas protenas
que se unen especficamente a otra molcula conocida como antgeno o ligando.
Gracias a los avances en la inmunologa y la biologa molecular, los cientficos han
identificado una serie de antgenos que se expresan exclusivamente en la superficie de las
clulas de un determinado tejido o tumor.
Por ejemplo: los linfomas son un tipo de cncer de sangre que, a diferencia de la leucemia,
forma tumores. Algunos tipos de linfoma se originan de las clulas B (los linfomas noHodkings). Hace ms de dos dcadas, se descubri que estas clulas expresan una
glicoprotena llamada CD20. A inicios de los noventa, la compaa Roche desarroll un
anticuerpo para este antgeno conocido como MabThera (Anti-CD20). Por s solo, este
anticuerpo induca la muerte de las clulas B, por lo tanto, de los tumores. As que fue

usado directamente para tratar este tipo linfomas un procedimiento conocido como
inmunoterapia.
Con el paso de los aos, el Anti-CD20 perdi efectividad debido a la aparicin de variantes
mucho ms resistentes. Entonces, a los cientficos se les ocurri la brillante idea de unir el
anticuerpo a un radionclido y as aprovechar de la radiacin para eliminar los tumores. Sin
embargo, los anticuerpos, de por s, no pueden capturar los radioistopos metlicos para
transportarlos hacia su objetivo, necesitan la ayuda de un agente quelante bifuncional.
Uno de ellos es el p-SCN-Bn-DOTA. Esta molcula captura los radionclidos a travs del
DOTA y se une a las protenas a travs del grupo tiocianato (SCN) formando un enlace
tiorea. Lo que se tena que hacer era simple: unir un radioistopo emisor de partculas
beta de alta energa como el Ytrio-90 al Anti-CD20 a travs del quelante bifuncional.
As se obtuvo el primer radiofrmaco basado en un anticuerpo.

Radiofrmaco empleado en el tratamiento de linfomas no-Hodkings | (Fuente: Drugs

Information Online)
Sin embargo, el problema con los anticuerpos es su tamao, su sensibilidad a los cambios
de temperatura y pH, y su costo de produccin. Yo sufr mucho cuando trabaj con el AntiCD20 y el Lutecio-177 (un emisor de partculas beta y rayos gama). Los lantnidos se
unen mejor al quelante a altas temperaturas; pero los anticuerpos no la soportan y se
desnaturalizan. Adems, se requiere un pH alcalino para formar el enlace tiorea y unir el
anticuerpo al quelante. Los lantnidos, por su parte, necesitan un pH cido para no
precipitar y formar coloides imposibles de quelar.
Con el fin de superar los problemas tpicos de trabajar con anticuerpos, cientficos en el
mundo estn desarrollando una serie de anlogos de pequeas molculas sealizadoras,
como las hormonas, que se unen de manera muy especfica a un determinado receptor,
pero que son mucho ms resistentes a los cambios de temperatura y pH.
Por ejemplo, la somatostatina es una hormona que tiene slo 14 aminocidos y se
expresa en el pncreas y el hipotlamo. Los qumicos han desarrollado anlogos a ella de

tan slo ocho aminocidos que soportan las altas temperaturas usadas para unir el
radionclido al quelante bifuncional. Ahora se est avaluando su efectividad para el
tratamiento de tumores endocrinos, como el cncer de pncreas, uno de los ms agresivos
porque la esperanza de vida una vez diagnosticado es de unos pocos meses.