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ACTUALIZACIN
Esteatohepatitis
no alcohlica
J. Caballera
Unidad de Hepatologa. Institut Clnic de Malaties Digestives.
Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona
Introduccin
La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) es una enfermedad con un sustrato anatomopatolgico caracterizado por
unas lesiones hepticas similares a las producidas por el alcohol, pero que aparecen en sujetos que no consumen cantidades txicas de alcohol. Este trmino fue propuesto por
Ludwig et al en 19801 y engloba un amplio espectro de lesiones que incluyen la esteatosis simple, la esteatohepatitis
propiamente dicha con vacuolas grasas, cambios necroinflamatorios y/o un grado variable de fibrosis y, finalmente, una
cirrosis (fig. 1). Por ello, el trmino ms correcto para denominar a esta enfermedad sera el de hgado graso no alcohlico, aunque muchos autores siguen utilizando el trmino de
esteatohepatitis no alcohlica2.
La prevalencia de la EHNA no es bien conocida y posiblemente est infravalorada, ya que gran parte de los pacientes estn asintomticos, presentan alteraciones biolgicas
discretas y no se les practica una biopsia heptica. El hgado
graso no alcohlico es posiblemente la causa ms comn de
hipertransaminasemia en adultos. Estudios realizados en Estados Unidos, teniendo en cuenta la prevalencia de obesidad
y de diabetes mellitus tipo 2 en su poblacin, consideran que
la prevalencia de hgado graso no alcohlico sera muy superior a la de la infeccin por el virus de la hepatitis C3. En Espaa, el diagnstico de esta enfermedad tambin es cada vez
ms frecuente debido al mayor inters que se presta a esta
entidad y a la incidencia cada vez mayor de obesidad que ya
se manifiesta en la adolescencia.
Etiologa
La EHNA se ha asociado a mltiples factores etiolgicos (tabla 1). La obesidad es el que se asocia con ms frecuencia con
esta enfermedad y su prevalencia parece relacionarse con el
grado de obesidad. As, en algunas series entre el 9% y el
26% de obesos presentan lesiones de esteatohepatitis, mientras que la prevalencia entre los pacientes con obesidad mr43
PUNTOS CLAVE
Concepto. La esteatohepatitis no alcohlica
(EHNA) es una enfermedad caracterizada por
unas lesiones hepticas similares a las
producidas por el alcohol que aparecen en
sujetos que no consumen cantidades txicas
de alcohol.
Etiopatogenia. La EHNA se asocia principalmente
a la obesidad, a la diabetes tipo 2 y a las
dislipidemias. Otras causas mucho menos
frecuentes de EHNA son algunas intervenciones
quirrgicas para el tratamiento de la obesidad
mrbida, enfermedades metablicas hereditarias
y algunos frmacos.
Clnica. La mayora de los pacientes con EHNA
estn asintomticos, siendo las alteraciones ms
frecuentes una hepatomegalia y una discreta
elevacin de transaminasas, en general ALT
mayor que AST, y de GGT. Las pruebas de imagen
permiten establecer el diagnstico de hgado
graso.
Diagnstico. El diagnstico de certeza de
EHNA debe establecerse mediante biopsia
heptica.
Ante la sospecha de EHNA debe descartarse un
consumo excesivo de alcohol y otras causas de
hipertransaminasemia
Pronstico. El pronstico de la esteatosis simple
suele ser bueno, mientras que la esteatohepatitis
puede progresar hasta una cirrosis.
Tratamiento. El tratamiento de la EHNA consiste
en medidas generales como abstinencia de
alcohol, dieta equilibrada, ejercicio moderado y
evitar frmacos potencialmente causantes de la
enfermedad
Debe tratarse correctamente el factor
etiolgico. Entre los frmacos que se han
ensayado, los ms prometedores seran los
que mejoran la resistencia a la insulina y los
antioxidantes. El trasplante heptico es una
opcin teraputica en la cirrosis avanzada
secundaria a una EHNA.
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04 ACTUALIZACION 459-466
Esteatosis
no alcohlica
Esteatohepatitis
Esteatohepatitis
+ fibrosis
Cirrosis
Patogenia
La patogenia de la EHNA, a pesar de los avances de los ltimos aos, an no es bien conocida. En esta enfermedad pueden distinguirse claramente dos etapas, una en la que slo
existe esteatosis y una segunda etapa en la que la enfermedad
progresa y aparecen cambios necroinflamatorios y fibrosis.
En ambas fases de la enfermedad el depsito de cidos grasos en el hgado desempea un papel fundamental.
Inicialmente se produce un aumento de grasa en los hepatocitos en forma de cidos grasos y de triglicridos. En la
mayora de los pacientes la alteracin del metabolismo de los
lpidos sera debida a un aumento de la resistencia a la insulina8 que producira una mayor movilizacin de los cidos
grasos del tejido adiposo y un aumento de la sntesis heptica de cidos grasos (fig. 2). Ello dara lugar a una acumulacin de cidos grasos en los hepatocitos que activara la
-oxidacin mitocondrial y el citocromo P450, produciendo
un estrs oxidativo y peroxidacin lipdica. Como consecuencia se activara la produccin de factor de nercrosis tumoral alfa (TNF) y de otras citocinas proinflamatorias y
profibrognicas por parte de las clulas de Kupffer y de los
hepatocitos9,10. Las consecuencias de todo ello son el dao
celular, necrosis, inflamacin y fibrosis progresiva. En el desarrollo de las lesiones tambin intervendran alteraciones
de las mitocondrias que afectaran a la homeostasis de
ATP11. En algunas ocasiones como en los casos secundarios
a ciruga derivativa intestinal, existira un aumento de la endotoxina de origen intestinal que tambin favorecera la produccin de citocinas.
Resistencia
a la insulina
Hiperinsulinismo
Liplisis
perifrica
Sntesis
de AG a partir
de la glucosa
Contenido excesivo
de AG en hepatocitos
Fig. 2. Consecuencias del aumento de la resistencia a la insulina en la esteatohepatitis no alcohlica. AG: cidos grasos.
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ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
Resistencia
a la insulina
cidos grasos
Esteatosis
Mecanismo adicional
ROS
Estrs oxidativo
Inflamacin
Fibrosis
Manifestaciones clnicas
La mayora de los pacientes con EHNA estn asintomticos
y en ellos el diagnstico se efecta por el hallazgo casual de
una hepatomegalia y/o alteraciones de la biologa heptica
en el curso de un examen de salud o al consultar por una enfermedad extraheptica. En los casos en que presentan sintomatologa sta es poco llamativa e inespecfica, destacando
astenia y molestias abdominales,
especialmente en hipocondrio derecho. A la exploracin fsica la
TABLA 2
Manifestaciones clnicas
hepatomegalia es el hallazgo ms
de la esteatohepatitis no
frecuente y, en general, el nico.
alcohlica
Slo los pacientes en fase de ciSntomas y signos
rrosis pueden presentar estigmas
Asintomticos
cutneos y esplenomegalia7,12,13
Astenia
(tabla 2).
Molestias en hipocondrio
Los exmenes de laboratorio
derecho
tambin
son poco especficos. En
Hepatomegalia
la mayora de los pacientes existe
Pruebas de laboratorio
una moderada elevacin de las
Moderada elevacin de ALT y
transaminasas y, a diferencia de
AST (ALT > AST)
lo que ocurre en la hepatopata
Aumento de fosfatasa alcalina y
GGT
alcohlica, el cociente AST/ALT
Hipercolesterolemia y/o
es inferior a uno. Tambin es
hipertrigliceridemia
frecuente una moderada elevaHiperglicemia
cin de la fosfatasa alcalina y de
Alteraciones del metabolismo
del hierro
la gammaglutamil transpeptidasa. Por el contrario, la bilirrubiPruebas de imagen (ecografa,
TAC, RM)
na, la albmina y la tasa de proHgado de aspecto brillante
trombina suelen ser normales y
TAC: tomografa axial
slo se alteran en los pacientes
computarizada; RM: resonancia
magntica.
con una cirrosis. Algunos pacien45
tes presentan ttulos bajos de anticuerpos antitisulares, especialmente antinucleares. Dependiendo de la causa de la
EHNA, es frecuente la elevacin de los lpidos sricos
(hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia) y la hiperglucemia. Los pacientes con EHNA pueden tener un aumento del hierro en el hgado que se acompaa de una saturacin de la transferrina y de una ferritna srica elevadas.
Tambin algunos autores han descrito una elevada prevalencia de la mutacin Cys282Tyr del gen de la hemocromatosis14.
La ecografa es la tcnica de imagen ms asequible y eficaz para detectar la esteatosis. En estos casos se observa un
aumento difuso de la ecogenicidad que confiere al hgado un
aspecto brillante (fig. 4). Adems, comparando la ecogenicidad heptica con la de los rganos vecinos como la vescula
biliar y el rin puede efectuarse una estimacin semicuantitativa de la esteatosis. Sin embargo, la ecografa no permite detectar la inflamacin o la fibrosis. nicamente en la fase
de cirrosis el hgado puede adquirir un aspecto nodular y
existir tambin signos extrahepticos de hipertensin portal.
La tomografa axial y la resonancia magntica tienen las mismas limitaciones que la ecografa. Slo en los casos poco frecuentes de esteatosis focal, la resonancia magntica puede
ayudar a diferenciar un rea libre de esteatosis de un tumor
heptico.
Anatoma patolgica
En la EHNA puede observarse el mismo espectro de lesiones que en la hepatopata alcohlica. La esteatosis es macrovacuolar y cuando se presenta de forma aislada se considera que existe una esteatosis simple. La esteatosis puede
ser ligera afectando slo a los hepatocitos de la regin
perivenular hasta prcticamente masiva (fig. 5). El diagnstico de esteatohepatitis se establece cuando, aparte de la
esteatosis, existe inflamacin lobulillar, degeneracin o balonamiento de los hepatocitos y/o fibrosis (fig. 6). Los
cuerpos hialinos de Mallory no son un requisito para el
diagnstico pero se presentan con mucha frecuencia. Tambin puede observarse degeneracin glucognica de los
ncleos. En los infiltrados inflamatorios predominan los
neutrfilos, aunque tambin pueden existir linfocitos y macrfagos15. La fibrosis pericelular, perisinusoidal o periportal se observa en un 40% a 80% de pacientes con EHNA.
Medicine 2004; 9(7): 459-465
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Fig. 5. Esteatohepatitis
no alcohlica. Presencia de mltiples hepatocitos con una vacuola
de grasa en el citoplasma y de un infiltrado inflamatorio en la regin
perivenular.
Fig. 6. Esteatohepatitis
no alcohlica. Presencia de numerosos hepatocitos con hialina de
Mallory y de alguna vacuola grasa.
Diagnstico
El diagnstico de EHNA debe establecerse en aquellos sujetos que presentan algn factor de riesgo, especialmente obe462
TABLA 3
sidad, diabetes tipo 2, hipertrigliClasificacin del hgado
ceridemia, prdida rpida de peso,
graso no alcohlico segn
la intensidad de las
ciruga reciente para tratamiento
lesiones
de la obesidad mrbida y tratamiento con alguno de los frmaEsteatosis
cos capaces de inducir esteatoheGrado 1: < 33% de los
hepatocitos
patitis17. El diagnstico de EHNA
Grado 2: 33%-66% de los
tambin debe considerarse en suhepatocitos
jetos con una elevacin persistenGrado 3: > 66% de los
hepatocitos
te y moderada de transaminasas
de etiologa no aclarada o que
Esteatohepatitis
presentan una hepatomegalia aisActividad necroinflamatoria
lada. Ante la sospecha diagnstica
Grado 1 (leve): esteatosis <66%
de los hepatocitos,
debe efectuarse una historia clnibalonamiento ocasional de los
hepatocitos de la zona 3,
ca y unas determinaciones analtiinflamacin lobulillar e infiltrado
cas que pueden aportar datos que
por polimorfonucleares leve,
inflamacin portal mnima o
apoyen el diagnstico, en una seinexistente
gunda fase solicitar alguna prueba
Grado 2 (moderada): esteatosis,
balonamiento evidente,
de imagen y finalmente valorar la
inflamacin lobulillar e infiltrado
indicacin de la biopsia heptica
por polimorfonucleares ms
intensos que en el grado 1,
que es la prueba que permite efecespecialmente en zona 3,
inflamacin portal leve o
tuar el diagnstico con certeza
moderada
(fig. 7).
Grado 3 (intensa): esteatosis,
balonamiento difuso de los
La necesidad de practicar una
hepatocitos, infiltracin difusa
biopsia heptica para confirmar
por polimorfonucleares,
inflamacin portal leve o
la sospecha de EHNA es todava
moderada
motivo de controversia, debido
Fibrosis
a que los pacientes estn en geEstado 1: fibrosis perisinusoidal
y/o pericelular en zona 3
neral asintomticos, a que el
Estadio 2: fibrosis perisinusoidal
pronstico en muchos casos es
y/o pericelular en zona 3 y
fibrosis portal
bueno, a que no existe un trataEstadio 3: fibrosis portal intensa
miento bien establecido para esy puentes de fibrosis
tos pacientes y a que la biopsia es
Estadio 4: cirrosis
una tcnica con un coste y un
riesgo que han de ser tenidos en
cuenta. Por todo ello, muchos
autores consideran que, desde el punto de vista prctico, es
suficiente con establecer el diagnstico de sospecha y controlar peridicamente al paciente.
La utilidad de la biopsia heptica no se limita nicamente a confirmar el diagnstico, sino que permite distinguir entre esteatosis pura y esteatohepatitis, y clasificar a
los pacientes segn la intensidad de las lesiones hepticas.
Este hecho es importante, ya que un porcentaje elevado de
pacientes ya presenta una fibrosis intensa en la biopsia inicial y un estudio reciente ha mostrado que en pacientes con
transaminasas normales puede observarse todo el espectro
de lesiones, incluida una fibrosis avanzada. La posibilidad de determinar la intensidad de las lesiones permite establecer el pronstico de los pacientes. Asimismo, debido a
la heterogeneidad de los pacientes, la prctica de una biopsia heptica es imprescindible antes de incluir a un paciente en un estudio teraputico para poder interpretar los resultados de manera correcta. A los pacientes con el
diagnstico de sospecha de EHNA se les debe informar de
la utilidad de la biopsia heptica para el diagnstico, de las
ventajas e inconvenientes de efectuar la biopsia en esta enfermedad y se les debe hacer copartcipes de la decisin de
practicar esta exploracin.
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ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
Pronstico
Descubrimiento casual de
hipertransaminasemia
Hipertransaminasemia en
pacientes con factores de riesgo
Consumo excesivo
de alcohol
Otras causas de
enfermedad heptica
No
Abstinencia
Estudiar
Prueba de imagen US, TAC
Esteatosis
Biopsia heptica
Control y tratamiento
de los factores asociados
Confirmar diagnstico
Grado de lesin y estadio
Estudios teraputicos
Fig. 7. Procedimiento a seguir en el diagnstico de la esteatohepatitis no alcohlica. US: ultrasonografa; TAC: tomografa axial computarizada.
La historia natural de la EHNA no se conoce de manera precisa, ya que existen muy pocos estudios con seguimiento a
largo plazo de estos pacientes y con control histolgico. La
esteatosis simple tiene un buen pronstico puesto que las lesiones no suelen progresar18. A pesar de la similitud de las
lesiones y de la patogenia de las mismas, la esteatohepatitis
no alcohlica tiene mejor pronstico que la hepatitis alcohlica, aunque las lesiones tambin pueden evolucionar hasta la
cirrosis e incluso desarrollar un hepatocarcinoma. Slo se ha
efectuado un seguimiento histolgico a largo plazo en 28 pacientes incluidos en 3 series diferentes. En el 54% de los
pacientes las lesiones permanecieron inmodificadas, en el
43% se observ una progresin de la fibrosis y slo un paciente present una mejora19. Los factores que se asocian a
una mayor probabilidad de desarrollar fibrosis son una edad
superior a 45 aos, el ndice de masa corporal y la diabetes
tipo 220.
Cada vez existen ms evidencias que sugieren que la
EHNA es uno de los mayores precursores de la cirrosis criptogentica. Estudios recientes han mostrado que el 70% de
los pacientes con una cirrosis criptogentica mayores de 60
aos tenan antecedentes de obesidad, diabetes tipo 2 o dislipidemia, lo que sugiere que la esteatohepatitis sera la
causa de la cirrosis21. Asimismo, se van describiendo casos de
hepatocarcinoma entre los pacientes con EHNA.
Diagnstico diferencial
En los pacientes con sospecha diagnstica de EHNA hay
que establecer el diagnstico diferencial con una hepatopata alcohlica. El cociente AST/ALT suele ser mayor de 1
en los pacientes con una hepatitis alcohlica y menor de 1
en los pacientes con una EHNA. Para descartar el consumo
de alcohol es necesario el interrogatorio intencionado del
paciente, as como el interrogatorio de los familiares prximos. En muchas ocasiones los pacientes tienden a negar o
minimizar el consumo de alcohol por lo que puede ser necesario el empleo de cuestionarios, la determinacin de
marcadores biolgicos como el volumen corpuscular medio
de los hemates o la transferrina deficiente en carbohidratos y la determinacin de alcohol en orina en muestras recogidas de forma aleatoria. Aunque el lmite de consumo de
alcohol no est bien establecido, se podra considerar como
no responsable de la enfermedad una ingesta de hasta 20
g/da en estos pacientes.
Dado que las manifestaciones clnicas y analticas de estos pacientes son inespecficas, es necesario descartar otras
causas de hipertransaminasemia, como las vricas, autoinmunes, metablicas y txicas, as como otras causas extrahepticas de elevacin de transaminasas. Por ello, es necesario determinar los marcadores vricos, autoanticuerpos, metabolismo del cobre, alfa-1 antitripsina, funcin tiroidea, anticuerpos antiendomisio y descartar la ingesta de frmacos
hepatotxicos. El diagnstico es especialmente difcil en los
pacientes con una cirrosis, ya que en esta fase generalmente
ha desaparecido la esteatosis y los cambios inflamatorios y el
diagnstico debe hacerse por exclusin.
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Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento especfico para la
EHNA y ste consiste en una serie de medidas generales
como son evitar el alcohol, hacer dieta equilibrada y ejercicio fsico moderado, y evitar los
frmacos y la exposicin a txiTABLA 4
cos ambientales potencialmente
Posibilidades teraputicas
causantes de la enfermedad. Aside la esteatohepatitis no
alcohlica
mismo, debe tratarse el factor
etiolgico. Gracias al mejor conoTratamiento del factor
etiolgico
cimiento de la patogenia de la
Prdida progresiva de peso
EHNA se han propuesto una seControl de la diabetes
rie de tratamientos farmacolgiTratamiento de la dislipidemia
cos, aunque hasta el momento la
experiencia con estos medicamenTratamientos farmacolgicos
tos es limitada. En los pacientes
Frmacos que disminuyen la
resistencia a la insulina
con una cirrosis avanzada, al igual
Metformina
que en la cirrosis de otra etiologa
Tiazolidindionas
tambin est indicado el trasplanFrmacos hipolipidemiantes
te heptico (tabla 4).
Clofibrato
Gemfibrozilo
Probucol
Frmacos antioxidantes y
hepatoprotectores
Vitamina E
El tratamiento de la obesidad se
ha mostrado eficaz tanto en adolescentes como en adultos. En la
cido ursodesoxiclico
Betana
Trasplante heptico
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Tratamiento farmacolgico
La poca expresividad clnica de la mayora de los pacientes y
la creencia de que el curso de la enfermedad es, en general,
benigno han sido la causa de que se hayan efectuado muy pocos estudios teraputicos en los que la eficacia del tratamiento se haya evaluado de acuerdo con los cambios histolgicos. Adems, los estudios efectuados hasta la actualidad han
sido estudios piloto, la mayora de ellos no controlados e
incluyendo un nmero reducido de pacientes. Por todo
ello, no existe un tratamiento establecido de la EHNA. Los
tratamientos ensayados pueden agruparse en tres grupos de
acuerdo con su mecanismo de accin: frmacos que mejoran
la resistencia a la insulina, frmacos hipolipidemiantes y frmacos con efecto antioxidante y/o hepatoprotector7,22,23.
Frmacos que disminuyen la resistencia a la insulina
Entre los frmacos que mejoran la resistencia a la insulina se
han ensayado biguanidas como la metformina y las tiazolidindionas. En modelos experimentales se ha observado que
la metformina mejora la esteatosis y la inflamacin. Un estudio reciente ha mostrado que la metformina disminuye la cifra de AST, sin que se hayan evaluado posibles cambios en la
histologa24. La troglitazona fue la primera tiazolidindiona
ensayada, observndose tambin una mejora de las transaminasas en un pequeo grupo de pacientes. Posteriormente
se han descrito casos de hepatitis grave en pacientes tratados
464
Trasplante heptico
El trasplante heptico es una opcin teraputica que debe
considerarse en los pacientes con EHNA en fase de cirrosis
avanzada, aunque en algunos casos la obesidad mrbida o las
complicaciones de la diabetes pueden contraindicar este procedimiento. Los resultados inmediatos del trasplante en
estos pacientes son buenos, aunque a medio plazo pueden
reaparecer las lesiones de esteatohepatitis28. La causa de la
recurrencia de las lesiones no se conoce, pero posiblemente
se deba a la persistencia del factor etiolgico as como al tratamiento prolongado con corticosteroides. La ciclosporina
tambin puede favorecer el dao mitocondrial.
Bibliografa
04 ACTUALIZACION 459-466
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA
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