LA NEUROQUMICA

Y LA
DROGADICCIN
Jesus Blanco Piar
Javier Florido Ruz
Celia Martnez Martnez
Jos Alberto Molina Tijeras

INDICE
1. Procesos de la drogadiccin.
2. Etapas de la drogadiccin
Etapa 1: efecto agudo de la droga
Etapa 2: transmisin a la adiccin
Etapa 3: etapa final a la adiccin
3. Gentica de la drogadiccin
4. Neurofisiologa de la adiccin
5. Drogas de abuso

6. Estimulantes psicomotores
Anfetamina
Cocana
Cafena y metilxantinas
7. Farmacoteraputica de la adiccin

La adiccin es un trastorno crnico reincidente

con races tanto en la impulsividad y
compulsividad y mecanismos neurobiolgicos
que cambian a medida que un individuo se
mueve de un dominio al otro.
http://www.saludymedicinas.com.mx/centros-desalud/salud-mental/articulos/la-adiccion-a-las-drogas-esenfermedad-no-delito.html

La dependencia a sustancias se puede

definir como un trastorno crnico
caracterizado por:
- La obsesin de buscar y tomar el
medicamento
- La prdida de control en la limitacin de
su admisin
http://www.scientificamerican.com/article/portugaldrug-decriminalization/

- La aparicin de un estado de depresin

QU PROCESOS NOS LLEVAN A REALIZAR UNAS

DETERMINADAS CONDUCTAS U OTRAS?
La motivacin nos prepara para adaptarnos y responder al entorno, a tomar las
decisiones en la vida, tiene por tanto una funcin adaptativa: la supervivencia.
La toma de decisiones que nos lleva a seleccionar una conducta est matizada por el valor
recompensante
necesidades internas del organismo

La activacin de una conducta para cubrir una necesidad

se le llama conducta motivada

Activacin

Desequilibrio homeosttico
http://elmundoestaloco.com/2013/03/emprende-o-k-ase/

Las conductas motivadas son reguladas por tres sistemas

Sistema de estrs o
castigo

Sistema homeosttico
Seales perifricas del
organismo que llegan al
hipotlamo
Relevante en necesidades
primarias
Para que la conducta surja

Organismos dotados de los

mecanismos necesarios
para comparar el estado
actual y el estado ideal.

El sistema hednico

Regula la sensacin
subjetiva de placer que
genera la obtencin de la
recompensa.

Lo modula la amgdala
Nos permite evitar
condiciones que pueden
ser dainas para nuestro
organismo

Integrado por el ncleo

accumbens

http://expreessa.blogsp
ot.com.es/2012/10/pie
nsoactuosiento.html

Circuito de recompensa cerebral

El sustrato cerebral de los trastornos adictivos se localiza en una zona del cerebro
donde se encuentra el circuito de recompensa cerebral, el cual funciona con base en
dos estructuras:

Neuroanatmica

Neuroqumica

Formada por:
rea tegmental ventral
Ncleo accumbens

Representada por
cuatro sistemas
primarios de
neurotransmisores:
Dopamina
Serotonina
Pptidos opioides
GABA

https://neuronados.wordpress.com/tag/circuito-de-recompensa/

ETAPAS DE LA ADICCIN
Ocurre una liberacin de dopamina en el ncleo accumbens que es
necesaria para que se inicie la adiccin a la droga.
Consumo repetido de una droga causa la conexin de la corteza
prefrontal y sus terminales glutamatrgicos eferentes al ncleo
accumbens.

La conducta drogodependiente progresa desde la impulsividad

compulsividad

1) Efectos gratificantes agudos de la droga

2) Transicin del uso recreativo de la droga al uso por adiccin
3) Fase terminal de la adiccin
abrumador deseo de obtener el frmaco

Efecto
agudo de
la droga

Transicin
a la
adiccin

Etapa
final a la
adiccin

Etapa 1: Efecto gratificante agudo

Implica una liberacin suprafisiolgica de dopamina en todo el circuito motriz, que
induce cambios en la sealizacin celular

Esta es reconocido por el receptor de dopamina D1

Activacin de
la protena
quinasa (PKA)

Expresin de Fos

Fosforilacin de
factores
transcripcionales

Induccin de la
transcripcin de genes

cambios neuroplsticos

Estas consecuencias moleculares estn

ampliamente distribuidos en el circuito
motriz e inician procesos celulares que
conducen a la adiccin.
informacionsobreladrogas.blogspot.com

Etapa 2: Transicin a la adiccin

Cambios en la funcin de la neurona que se acumulan con la administracin repetida
FosB

CREB

CREB
Neuropptidos

Enzimas biosinttica de neurotransmisores

Protenas de sealizacin
Otros factores de transcripcin

McPherson CS, Lawrence AJ. The Nuclear Transcription Factor CREB: Involvement in
Addiction, Deletion Models and Looking Forward. Curr Neuropharmacol. 2007

Activacin de CREB en ncleo accumbens

inducido a travs del pptido opioide
dinorfina, est vinculada a los sntomas
de la abstinencia

Disminucin de la fosforilacin de CREB en

el CeA durante la abstinencia de alcohol, se
ha relacionado con una disminucin de la
funcin de NPY
Ansiedad

FosB

Regulador transcripcional de subunidades AMPA de receptores glutaminrgicos

Aumento de la expresin de la subunidad GluR1 del receptor de glutamato en el
rea tegmental ventral
Alteraciones en la cantidad y funcin de protenas que participan directamente
en la transmisin de dopamina

Tirosina hidroxilasa
Transportadores de dopamina

Autorreceptores RGS9-2 y D2

Estos cambios en la transmisin de

dopamina parecen tener un papel
crucial en la resistencia a volverse
drogodependiente y no median
directamente la transicin a la adiccin.
E.J. Nestler. Molecular mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology, (2004)

Etapa 3: Epata final a la adiccin

La vulnerabilidad de la recada a la
adiccin en la etapa final de esta, puede
perdurar durante aos.
Debido a los cambios moleculares
producidos durante la etapa anterior
Inducir cambios en la expresin de
protenas que transforman la
vulnerabilidad a la recada
De ser una caracterstica
reversible a una permanente

erosypsiqueasociados.blogspot.com

oliviacastrocranwell.wordpress.com

CORTEZA PREFRONTAL

Dismorfismos en las ramificaciones

dendrticas de las clulas piramidales y
alteraciones en la neurotransmisin
www.casadesalud.com.mx

Reduce la sealizacin celular a travs

de receptores acoplados a protenas Gi

Elevacin de la protena AGS3

acoplada a la protena Gi

antroporama.net

 Transporte cistina-glutamato
Disminucin

Adaptaciones
presinpticos
NCLEO
ACCUMBENS

www.lookfordiagnosis.com

Induce

Autorreceptores metabotrpico
inhibidores del glutamato (mGluR2 / 3)
Liberacin de glutamato

Reduccin

Adaptaciones
postsinpticos

Disminucin de
la transcripcin
de protenas
de andamiaje
(PSD95 y
Homer)

Alteracin
densidad
postsinptica

Dimorfismo de
las clulas
dendrticas

GENTICA DE LA ADICCIN

Goldman D, Oroszi G, Ducci F.The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet. 2005

Existen una serie de genes relacionados con

el alcoholismo
Receptor GABA
ADH y ALDH

GABAa 6 (Pro385Ser)
GABAa 2
His47 en la ADH
Lys487 en la ALDH

Otros genes involucrados

Factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)

Receptor 1B de la serotonina (HTR1B)

Receptor -opioide 1
(OPRM1) en la adiccin
a la morfina

La protena MPDZ en la
abstinencia del alcohol

NPY en alcoholismo

cido glutmico
descarboxilasa (GAD1),
en la locomocin propia
del estado de
embriaguez

Receptor de GABAA
Neuropptido Y (NPY)

Receptor dopaminrgico D2 (DRD2)

FosB

Transportador prolina-cistena

DRD2 y HTR1B en el
alcoholismo

DROGAS DE ABUSO
Capacidad de producir un efecto de
refuerzo.

La capacidad de refuerzo no est

producida por los efectos de la droga:
nicotina

Accin sobre estructuras cerebrales

relacionadas con las recompensas
naturales

Chapter 56: Addiction. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and

Medical Aspects. George J. Siegel.

Activacin de las neuronas

dopaminrgicas del sistema
mesocorticolmbico que se originan
en el rea tegmental ventral (VTA)
del cerebro medio y se proyectan
hacia regiones lmbicas y de
corteza: Ncleo Accumbens

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Sistema dopaminrgico mesocorticolmbico
Ejecucin de
comportamientos

Conductas dirigidas hacia la

consecucin de un objetivo

Regulacin

Integracin
FIGURE 56-2. The mesocorticolimbic dopamine system and associated circuits. Chapter 56: Addiction. Basic Neurochemistry:
Molecular, Cellular, and Medical Aspects. George J. Siegel.

NAc: Interfaz entre las regiones lmbicas y corticales responsables de la motivacin

y los circuitos motores encargados de la ejecucin de conductas motivadas.

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Procesamiento y
sensibilidad a la droga

Procesamiento de la
recompensa/Aprendizaje
asociativo de refuerzo

Memorias
relacionadas con la
droga
Respuestas
condicionadas
Hbitos

Conducta motivada
por la bsqueda del
reforzador

Control inhibidor
(compulsividad)
Figure 1. Impaired response inhibition and salience attribution (I-RISA) model of drug addiction. Drug Addiction:
Neuroimaging. R Z Goldstein and N Alia-Klein.

I-RISA: Impaired Salience Attribution and Response Inhibition

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Tres estados que van pasando de uno a otro cclicamente:

Figure 1. Key common neurocircuitry elements in drug-seeking behavior of addiction.

Addiction: Neurobiological Mechanism. G F Koob.

Circuito de refuerzo de la droga (recompensa y estrs)

Circuito de restablecimiento inducido por la droga (abstinencia)
Circuito de bsqueda de la droga (compulsivo)

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Circuito de refuerzo de la droga (recompensa y estrs)

Figure 2. Neural circuitry associated with the three stages of the addiction cycle. Neurocircuitry
of Addiction. George F Koob and Nora D. Volkow.

Neurotransmisores de la recompensa: Dopamina y pptidos opioides

Mecanismos asociativos en el NAc
Hbitos de estmulo-respuesta: Estriado dorsal

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Circuito de restablecimiento inducido por la droga (abstinencia)

Figure 2. Neural circuitry associated with the three stages of the addiction cycle. Neurocircuitry
of Addiction. George F Koob and Nora D. Volkow.

Implica la activacin de la amgdala extendida

Refuerzo negativo: CRF, NA y dinorfina
Presencia de signos emocionales negativos

Vasopresina, NPY
Endocannabinoides
Nociceptina

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Circuito de bsqueda de la droga (compulsivo)

Figure 2. Neural circuitry associated with the three stages of the addiction cycle. Neurocircuitry
of Addiction. George F Koob and Nora D. Volkow.

Refuerzo condicionado: BLA/ Informacin contextual: Hipocampo

Craving: Corteza orbitofrontal y cingulado anterior
El principal neurotransmisor implicado es el Glutmico

NEUROFISIOLOGA DE LA DROGADICCIN
Circuitos neuroqumicos de la recompensa

Figure 1. Neurocircuitry of addiction. GF Koob and ND Volkow.

ESTIMULANTES PSICOMOTORES
Sustancias capaces de reducir los umbrales de alerta o de vigilia, de modo que el
individuo responde con ms facilidad o prontitud a los estmulos exgenos o
endgenos.

Cocana

ESTIMULANTES PSICOMOTORES

Anfetaminas

Efectos a los 30-60 min

Duran entre 8-24h
Liberacin de dopamina

Alcaloides

Efectos a los 3-5 min

Duran entre 20-60 min
Inhiben la recaptacin de
dopamina

Metilxantinas

Efectos a los 30-45 min

Duran 4 h mximo
Bloquean receptores de
adenosina

Producen sensacin de placer,

conocida como rush
(subidn) seguida de una
sensacin de aumento de la
energa y del estado de alerta,
que se acompaa de
disminucin del apetito y de
la sensacin subjetiva de
cansancio. Tambin disminuye
el tiempo de sueo.
A medida que la reaccin
eufrica desaparece, se
experimenta una sensacin de
disforia y decaimiento.

ESTIMULANTES PSICOMOTORES

http://tmedweb.tulane.edu/

http://tmedweb.tulane.edu/

Desensibilizacin de D2R
DOPAMINA

Disminuye flujo de salida de K+

ESTIMULANTES PSICOMOTORES

LTP y LTD

Los cambios duraderos

en la fuerza de las
conexiones sinpticas es
la base de la memoria
que permite los cambios
adaptativos de conducta
modificando de modo
permanente la actividad
sinptica.
E. Fernndez-Espejo. Neurobiologa de la adiccin a psicoestimulantes

OPICEOS
Los opiceos son drogas derivadas del opio, incluyendo la morfina y la herona.
Opioide es un trmino bastante inclusivo que incluye a los opiceos as como a los
pptidos opioides endgenos, como las encefalinas, endorfinas, dinorfinas y
endomorfinas.

http://www.lookfordiagnosis.com/

OPICEOS
Los receptores opioides generalmente median la inhibicin neuronal. Se acoplan a
protenas G y producen la inhibicin de los canales de Ca2+ y la apertura de los
canales de K+, adems de inhibir a la adenilato ciclasa.

Aumenta la liberacin de dopamina

por la inhibicin de las neuronas
gabrgicas.

Aumento del LTP y LTD

FARMACOTERAPUTICA DE LA ADICCIN
Los cambios duraderos que regulan la protena de transmisin excitatoria en la
proyeccin desde el crtex prefrontal hasta el punto central de accumbens
Nuevas dianas para el tratamiento de la adiccin.
Tratamientos farmacolgicos adicionales podran dirigirse a otros componentes
del circuito.
Frmacos que:
Disminuyen el valor motivacional de
la droga
Incrementa la prominencia y el valor
motivacional de reforzadores no
farmacolgicos
Inhiben respuestas condicionadas a
estmulos prediciendo la disponibilidad
de drogas.

Esto ha sido abordado por tres mecanismos diferentes, todos ellos se han mostrado
para reducir la abstinencia en el modelo de reintegro de recada.

La N-acetilcistena han sido usados clnicamente para simular el intercambio cistenaglutamina y restaurar el glutatin despus de una sobredosis de acetamina.

En ratas adictas a la cocana se restauraba los niveles

apropiados de los receptores presinpticos mGluR2/3.

La estimulacin directa de mGluR2 / 3 con agonistas sistmicamente activos

tambin reduce el restablecimiento de la abstinencia.

Una parte de la disminucin del tono inhibitorio

de mGluR2/3 sobre la liberacin de glutamato
presinptico surge como un incremento de los
niveles de AGS3 producido por la abstinencia
del consumo repetido de cocana, y se restauran
los niveles normales de AGS3 en la corteza
prefrontal.

http://www.nature.com/nrn/journal/v10/n8/box/nrn2515_BX3.html

BIBLIOGRAFIA

George F. Koob,Michel Le Moal. Neurobiology of Addiction. Elsevier (2009).Peter W. Kalivas, Nora

D. Volkow. The Neural Basis of Addiction: A Pathology of Motivation and Choice. Am J Psychiatry
2005; 162:14031413.
E. Fernndez-Espejo. Neurobiologa de la adiccin a psicoestimulantes. [REV NEUROL 2006; 43:
147-54].
Thomas R. Kosten., Tony P. George. The Neurobiology of Opioid Dependence: Implications for
Treatment.
Goldman D, Oroszi G, Ducci F.The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet.
2005 Jul;6(7):521-32.
McPherson CS, Lawrence AJ. The Nuclear Transcription Factor CREB: Involvement in Addiction,
Deletion Models and Looking Forward. Curr Neuropharmacol. 2007;5:202212.
E.J. Nestler. Molecular mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology, (2004),2432.
David J. Nutt,Anne Lingford-Hughes,David Erritzoe, Paul R. A. Stokes.The dopamine theory of
addiction: 40 years of highs and lows. Nature Reviews Neuroscience, 305312 (2015).
George F Koob., Nora D. Volkow. Neurocircuitry of Addiction. Neuropsychopharmacology REVIEWS
(2010) 35, 217238.

PREGUNTAS EXAMEN:
1.

2.

3.

4.

Un paso importante para iniciar la adiccin es la liberacin de dopamina en:

a. Nucleo Accumbens
b. rea ventral tegmental
c. Mdula espinal
d. Hgado
e. Hipfisis
En el desarrollo de la drogadiccn existe una transicin gradual del sistema:
a. Gabergico a glutaminrgico
b. Glutaminrgico al dopaminrgico
c. Adrenrgico al glutaminrgico
d. Dopaminrgico al adrenrgico
e. Dopaminrgico al glutaminrgico
Qu etapas conlleva la adiccin:
a. Efecto gratificante agudo de la droga, transicin del uso recreativo de la droga a la adiccin y
etapa final a la adiccin.
b. Efecto gratificante agudo de la droga y transicin del uso recreativo de la grogaa la adiccin.
c. Subidn (rush), y decaimiento y ansia de droga.
d. La adiccin no posee etapas
e. Ninguna es correcta.
Gen relacionado con el alcoholismo:
a. Gen que codifica GABAB
b. Gen que codifica GABAA 1 (Pro38Ser)
c. Gen que codifica GABAA 6 (Met32Asp)
d. Gen que codifica GABAA 6 (Pro385Ser)
e. No hay genes relacionados con la drogadiccin

5.

Circuito de bsqueda de la droga (compulsivo) esta compuesto por:

a. Ncleo Accumbens
b. Plido ventral
c. Tlamo
d. Corteza orbitofrontal
e. De todas las anteriores

6.

El efecto directo de la cocana consiste en:

a. Inhibicin en la recaptacin de dopamina
b. Poner en marcha el transporte reverso
c. Inhibicin de los canales de Ca2+ en neuronas dopaminergicas
d. Aumento en la liberacin de dopamina
e. Inhibicin de los receptores de glutamato.

7.

Los efectos farmacolgicos de la anfetamina y la cocana provocan:

a. Sensacin intensa de placer a corto plazo.
b. Disminucin del apetito y la sensacin de sueo.
c. Sensacin de disforia y decaimiento en fases tardas.
d. Ataques epilpticos
e. a, b y c son correctas.

8.

Estados del neurocircuito de la adiccin

a. Circuito de recompensa y estrs
b. Circuito de abstinencia
c. Circuito de alucinacin
d. Circuito de bsqueda de la droga (compulsivo)
e. a, b y d son correctas