La depresin

refractaria
En los ltimos aos se han registrado notables avances en el tratamiento farmacolgico
de la depresin. Se obtienen ya altas tasas de respuesta con mnimos efectos secundarios.
Sin embargo, la depresin refractaria o resistente contina siendo un reto
para los investigadores y los clnicos
JERONIMO SAIZ RUIZ Y DOLORES SAIZ GONZALEZ

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MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

a depresin es una de las enfermedades ms

tratables en la medicina actual. Pese a
ello, un alto porcentaje de los pacientes no alcanza la remisin. Abundan quienes slo responden de forma parcial y los que no mejoran
ante distintos enfoques de tratamiento.
Los mltiples progresos operados en farmacologa desde los aos sesenta no han comportado una mejora en la ecacia de los antidepresivos, pero s han mejorado el perl de efectos
secundarios y la tolerabilidad. Adems, en la
prctica clnica, las estrategias ms utilizadas
para la depresin resistente (DR) son las menos
validadas por los avances cientcos, y viceversa. La terapia electroconvulsiva (TEC) y la
potenciacin con hormona tiroidea, de amplia
base bibliogrca, apenas son empleadas de
forma rutinaria en la depresin resistente.
La esperanza se ha cifrado ahora en la farmacogenmica. El actual sistema de tratamiento
segn ensayo-error, en el que la administracin de una estrategia teraputica se somete a
prueba sin saber de antemano el resultado ni
la tolerancia en el paciente en cuestin, dejara
paso a la aplicacin de frmacos indicados a
medida de los individuos, vale decir, segn
sus rasgos genticos y siolgicos.
La depresin constituye una de las primeras
causas de prdida de calidad de vida y aos
trabajados. Las previsiones para 2020 en cuanto a causas de discapacidad universal sitan
a la depresin unipolar slo por detrs de la
cardiopata isqumica (vase la tabla 1). Estas
cifras reejan la importancia de la depresin
como un problema de salud que afecta tambin a la calidad de vida de un individuo y
la productividad de un pas; en Espaa, es un
motivo frecuente de baja laboral.

1. SON MUCHOS LOS

TRATAMIENTOS DISPONIBLES
para abordar la depresin
resistente. Tambin lo son
los estudios cientcos que
avalan su uso y seguridad.

FOTOLIA / KELLY YOUNG

Denicin

MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

Aunque la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo alcanza en torno al 33 % de los casos,

resulta difcil proponer una denicin de depresin refractaria que se acepte sin reserva. Se
habla as de depresin resistente (la expresin
ms comn), depresin refractaria (cuando no
responde a distintas estrategias teraputicas) y
depresin difcil de tratar o no respondedora
(que implica otros factores que pueden inuir
en la falta de respuesta). La denicin habra de
incluir las respuestas parciales, las recadas, las
recurrencias y la falta absoluta de respuesta.
En la depresin resistente existe una respuesta insuciente, a pesar de la utilizacin

de una estrategia farmacolgica adecuada;

en una escala de depresin, la reduccin de la
respuesta se cifrara en la mitad. Para denir
depresin resistente se disputa si se requieren
varios intentos farmacolgicos fracasados o
si basta uno solo. Por eso, otros optan por hablar de grados de resistencia. (Por supuesto, la
tendencia en la clnica es lograr la remisin
completa de los sntomas.)
Importa descartar otras causas frecuentes de
falta de respuesta al tratamiento: uso de dosis
inadecuadas del frmaco, duracin insuciente
de su administracin, tratamiento inapropiado
para el subtipo de depresin, errores de diagnstico y factores psicosociales.
Por respuesta entenderemos una mejora
clnica, establecida en un 50 % sobre la severidad de los sntomas. Tras la fase aguda del
tratamiento de la depresin, puede darse una
remisin si aparecen ausencia de nimo bajo
y desinters (y < de 3 de los dems sntomas
descritos en el DSM-IV) durante 3 semanas, o
recada, si esta mejora no se mantiene en el
perodo de continuacin. La fase de mantenimiento puede englobar la recuperacin, si la
remisin se mantiene durante cuatro meses, o
recurrencia, si vuelven a cumplirse los criterios
DSM-IV para depresin tras una recuperacin.
En la respuesta al tratamiento antidepresivo
se considera ausencia de respuesta la que no supera el 25 % de la mejora. La respuesta parcial
se sita entre el 25 % y el 50 %, mientras que
la remisin signicara el 100 % de respuesta
clnica (vase el recuadro Fases de respuesta
en depresin). Segn los datos disponibles, la
mayora de los pacientes presentan respuesta,
pero no remisin.
Despus de una respuesta parcial, es frecuente una remisin parcial. En ese estadio, a
pesar de existir una mejora, el paciente sigue
presentando depresin clnica signicativa, as
como afectacin en el funcionamiento social
y la calidad de vida. Esa situacin aumenta el
riesgo de recada y puede pasar ms o menos
inadvertida cuando se mantiene de forma
subaguda. Con la remisin parcial es necesario volver a descartar, como en fases iniciales,
la dosicacin o duracin inadecuada del tratamiento, el incumplimiento, los problemas
diagnsticos (comorbilidad con abuso de sustancias) y trastornos de personalidad u otras
enfermedades somticas, as como circunstancias y acontecimientos vitales adversos, asociados y cronicados.

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Tabla 1. Causas de discapacidad en todo el mundo en el momento actual

y previsin para el ao 2020
Ao 2000

Tomado de Murray C.J., Lancet 1997

Ao 2020

Enfermedad/lesin

%DALYs

Enfermedad/lesin

%DALYs

Infecciones del tracto respiratorio inferior

6,7

Cardiopata isqumica

5,9

VIH/Sida

6,2

Depresin mayor unipolar

5,7

Patologa perinatal

6,2

Accidentes de trco

5,1

Diarrea

5,0

Enfermedad cerebrovascular

4,4

Depresin mayor unipolar

4,1

EPOC

4,2

Cardiopata isqumica

4,1

Infecciones del tracto respiratorio inferior

3,1

Enfermedad cerebrovascular

3,5

Tuberculosis

3,0

Malaria

3,1

Heridos de guerra

2,9

Accidentes de trco

2,8

Diarrea

2,7

10

EPOC

2,7

10

VIH/Sida

2,6

Tabla 2. Niveles de resistencia

en el tratamiento de la depresin refractaria

Tabla 3. Antidepresivos clsicos

o de primera generacin
GRUPO FUNCIONAL

MECANISMO DE ACCION

EJEMPLOS

Antidepresivos
tricclicos (ADT)

Aminas secundarias:
bloqueantes de la captacin de noradrenalina
Aminas terciarias: bloqueantes de la captacin de noradrenalina y
serotonina

Nortriptilina
Imipramina
Amitriptilina
Clomipramina

Estadio IV:
III + Fracaso de una segunda estrategia de potenciacin

Inhibidores de la
monoaminoxidasa
(IMAOs)

Inhibidores irreversible
de la MAO

Tranilcipromina

Estadio V:
IV + Fracaso tras aplicar TEC

Antidepresivos
tetracclicos

Bloqueo de la recaptacin de noradrenalina

Maprotilina

Estadio I:
Fracaso en un ensayo con 1 clase de antidepresivos
Estadio II:
Fracaso tras intento con 2 clases de antidepresivos
Estadio III:
II + Fracaso tras 3 clases de AD o una potenciacin

Tratamientos disponibles
en la depresin refractaria
En el tratamiento de la depresin resistente
convergen tres enfoques: la aproximacin farmacolgica, la psicoterapia y terapias biolgicas, en particular la terapia electroconvulsiva
(TEC).
El arsenal teraputico para la depresin cuenta con dos generaciones fundamentales de antidepresivos. Los clsicos o de primera generacin englobaran los tricclicos y tetracclicos,
que bloquean la accin de la noradrenalina
(nortriptilina, maprotilina) o de la noradrenalina y la serotonina (amitriptilina, imipramina,
clomipramina), y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la tranilcipromina
(vase la tabla 3).
Los antidepresivos de segunda generacin
agrupan distintas familias de frmacos con
diversos mecanismos de accin. El grupo ms
empleado son los inhibidores selectivos de la

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recaptacin de serotonina (ISRS), como la paroxetina o la sertralina, que constituyen la

primera lnea de tratamiento de la depresin
y gozan de un excelente perl de tolerancia.
Otros grupos selectivos son los inhibidores de
la captacin de noradrenalina (ISRN), como la
reboxetina. Existen frmacos de perl dual,
muy ecaces en el tratamiento de la depresin, as los inhibidores de la recaptacin de
noradrenalina y serotonina (ISRNS), con la
venlafaxina y duloxetina como frmacos ms
representativos; y los inhibidores selectivos de
noradrenalina y dopamina, cuyo ejemplo es el
bupropin. Otros son los inhibidores reversibles de la MAO (moclobemida) y otros (mirtazapina) (vase la tabla 4).
Aunque la ecacia de los frmacos clsicos
no ha sido superada, las nuevas molculas
aportan un mejor perl de tolerancia y menos
efectos secundarios. Como en todos los medicamentos, aun habindose demostrado un

MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

Tabla 4. Antidepresivos de segunda generacin

GRUPO
FUNCIONAL

MECANISMO
DE ACCION

EJEMPLOS

Inhibidores selectivos
de la recaptacin de
serotonina (ISRS)

Inhibicin de la recaptacin serotoninrgica

Fluvoxamina
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Escitalopram

Inhibidores selectivos
de la recaptacin de
noradrenalina

Inhibicin de la recaptacin noradrenrgica

Reboxetina

Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

(ISRNS)

Inhibicin de la recaptacin de serotonina y noradrenalina

Venlafaxina
Duloxetina

Inhibidores de la
recaptacin de noradrenalina y dopamina

Inhibicin de la recaptacin de noradrenalina y dopamina

Bupropion

Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa

Inhibicin reversible
de la MAO

Moclobemida

OTROS

Bloqueo del auto y

heterorreceptor alfa 2

Mirtazapina

Tabla 5. Estrategias generales

en depresin resistente
Cambio
a otro AD, dentro de la misma clase
a otro AD con otro mecanismo de accin
Potenciacin de la terapia antidepresiva:
litio, T3, buspirona, antipsictico atpico, modanilo, etc.
Combinacin de dos antidepresivos de distinta clase
Psicoterapia (cambiar, aadir)
Estimulacin cerebral con TEC y nuevas tcnicas
(nn.vago, estimulacin magntica transcraneal, estimulacin cerebral profunda)

Tabla 7. Nuevas tcnicas de estimulacin

Estimulacin magntica transcraneal
Efectos adversos casi inexistentes. Resultados controvertidos en DR (Avery DH 2005)

Tabla 6. Niveles de prueba cientca

NIVEL

PRUEBA CIENTIFICA

Nivel A

Mltiples estudios positivos randomizados

y controlados. Metaanlisis que los conrme

Estimulacin del nervio vago

Posible ecacia a largo plazo en depresin resistente.
Aprobada por la FDA (principal impedimento coste elevado). Ensayos clnicos favorables existentes (Nahas Z 2005;
George MS 2006; Corcoran 2006)

Nivel B

Como mnimo un estudio randomizado

y controlado. Adems de los estudios del nivel C

Estimulacin cerebral profunda

Resultados iniciales prometedores. Compleja y cara

Nivel C

Series de casos y casos clnicos positivos,

apoyados por expertos

Nivel D

Casos clnicos aislados positivos, sin apoyo de expertos

Terapia magnetoconvulsiva
Estudios preliminares experimentales en humanos. Mnimos efectos sobre memoria, podra reemplazar TEC (Morales 2005)

alto porcentaje de respuesta ecaz al frmaco

(45-80 %), no debe olvidarse el efecto placebo
(20-48 %).

Estrategias en depresin resistente

Existen distintas aproximaciones para el tratamiento de la depresin resistente (vase la
tabla 5). Las estrategias farmacolgicas clsicas
consisten en optimizacin, sustitucin, combinacin y adicin o potenciacin. La optimizacin entraa un aumento de dosis y tiempo de
tratamiento por encima de lo habitual, idneo
para pacientes con respuesta incompleta.
En la sustitucin se cambia el antidepresivo
por otro de distinto grupo farmacolgico, aunque tambin se efecta la sustitucin de un
ISRS por otro o de un tricclico ms serotoninrgico por uno noradrenrgico. Por lo comn,
se trata de estrategias en las que sustituye el
ISRS por uno dual, como venlafaxina o tricclicos, aunque se puede tambin cambiar un

MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

tricclico por un ISRS. En depresin atpica es

especialmente til el uso de IMAO, a los que
tambin se puede recurrir en caso de resistencia.
En la combinacin se asocian dos antidepresivos, normalmente con distinto mecanismo
de accin y nalidad diferente. A veces buscan
tratar sntomas resistentes o efectos colaterales, como el insomnio, y en otras ocasiones,
combinar los efectos farmacolgicos de uno y
otro frmaco (por ejemplo, accin noradrenrgica de uno y serotoninrgica de otro).
Es necesario prestar atencin a la suma de
los efectos secundarios y posibles interacciones
entre antidepresivos. La combinacin de ISRS
y tricclicos, por ejemplo, debe analizarse de
manera exhaustiva. Por los riesgos que entraa
debe desaconsejarse la asociacin de IMAO y
tricclico.
En la estrategia de adicin o potenciacin
se aade otro frmaco al antidepresivo ya

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Fases de la depresin y el tratamiento antidepresivo

Remisin

Recuperacin

la investigacin y la experiencia clnica tanto

en su ecacia como en su seguridad, aunque
durante aos ha gozado de mala prensa entre
la poblacin. Y se han comenzado a estudiar
nuevos mtodos biolgicos, como las tcnicas
de estimulacin (magntica, del nervio vago o
la estimulacin cerebral profunda).

3 semanas

Base cientca

+
Respuesta

+
DEPRESION

Recada
Fase:

Aguda

+
Recurrencia

Continuacin Mantenimiento

empleado, para reforzar su efecto. El litio y la

hormona tiroidea han sido los ms avalados
por la investigacin.
En cuanto a las prcticas generales en depresin refractaria, la terapia combinada con
antidepresivos es la estrategia habitual en depresin resistente. Su objetivo es tratar ciertos
sntomas residuales en respuestas parciales,
o potenciar el efecto antidepresivo mediante
combinaciones de mecanismos de accin. Las
ms empleadas son ISRS y mirtazapina, ISRS y
tricclicos, ISRS e ISRN o venlafaxina y mirtazapina, as como combinaciones con bupropin.
Respecto a las terapias biolgicas, la TEC es
una estrategia ampliamente conrmada por

Fases de respuesta en depresin

Mejora
100%

Remisin
Remisin:
ausencia de sntomas
Respuesta

50%

Respuesta
parcial

25%
Ausencia
de respuesta
Depresin

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Remisin parcial:
sntomas residuales,
depresin subclnica

Para explicar las distintas aproximaciones a

la depresin refractaria nos basaremos en los
niveles de prueba internacionalmente considerados (vase la tabla 6), sin olvidar la prctica
clnica habitual. En lo concerniente a prueba
cientca y depresin, es obligado recordar el
estudio STAR*D, cercano a la clnica real, aunque limitado por su diseo e implicaciones.
En lo que podramos denominar un primer
y ms importante nivel de indicios en el tratamiento de la depresin resistente se incluiran
la potenciacin con litio, la potenciacin con
hormona tiroidea, el tratamiento con TEC, el
cambio de antidepresivo y la combinacin de
antidepresivos.
Existen estudios aleatorizados con resultados favorables para el tratamiento con litio en
depresin resistente a antidepresivos tricclicos; en trabajos no aleatorizados se ha observado tambin resistencia a ISRS. En pacientes
resistentes a tricclicos, estudios aleatorizados
y metaanlisis apoyan el empleo de la terapia
de potenciacin con hormona tiroidea. Y hay
estudios abiertos para depresin resistente a
ISRS. Por lo que concierne al tratamiento con
TEC, se ha comprobado su ecacia frente al placebo, aunque no hay estudios especcos para
resistencia a ISRS. Disponemos, asimismo, de
pruebas de ecacia en el cambio a venlafaxina para depresin resistente a ISRS. Por n, las
combinaciones de antidepresivos que gozan de
mayor nivel de prueba son la de ISRS y mirtazapina con estudios aleatorizados positivos, y
la venlafaxina con mirtazapina.
En un segundo nivel de indicios en depresin resistente agruparamos el cambio a un
antidepresivo de la misma clase, el cambio de
antidepresivo, la potenciacin de la terapia antidepresiva inicial con buspirona, la potenciacin
con antipsicticos atpicos y el modanilo.

Estrategias de potenciacin
La utilizacin de la hormona tiroidea, fundamentalmente T3 (que no est disponible en
el mercado farmacutico espaol), ha sido
escasa en clnica para el tratamiento de la

MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

Nuevas tcnicas de estimulacin

La terapia electroconvulsiva contina siendo
una tcnica enormemente ecaz para el tratamiento de la depresin. En la actualidad, su uso
limitado a casos resistentes ha moderado sus
resultados desde una respuesta mayor al 90 %
antes de los antidepresivos a una aproximada
del 60 % tras su introduccin.
Estn surgiendo nuevas tcnicas de estimulacin (vase la tabla 7), en fase experimental
la mayora de ellas (excepto la estimulacin del
nervio vago aprobada en EE.UU. por la FDA). En
general, las nuevas terapias biolgicas seran
tcnicas de estimulacin cerebral inocuas y
fcilmente aplicables.
Son numerosas las sustancias investigadas
en los ltimos aos para incrementar el arsenal teraputico de la depresin resistente. Se

MENTE Y CEREBRO 39 / 2009

2. LOS ULTIMOS AVANCES

en el tratamiento antidepresivo han mejorado mucho
la tolerancia y el perl de
efectos secundarios, lo que
ha supuesto una revolucin en
el tratamiento de la depresin.

FOTOLIA / DARREN BAKER

depresin resistente. En cierto metaanlisis,

Ronnie Aronson armaba que la adicin de
hormona tiroidea al tratamiento con tricclicos mejoraba la potencia antidepresiva en el
doble de eficacia, respecto al antidepresivo
solo. Esa estrategia de potenciacin aumenta,
adems de la ecacia, la rapidez de la accin
antidepresiva.
Aunque en pacientes tratados con ISRS un
doble ciego en depresin unipolar no encontr
mejora ni en ecacia ni en rapidez, al aadir T3
al tratamiento antidepresivo, s se lograron en
una muestra de pacientes con ms del 40 % de
cronicidad. Con todo, la mayora de los estudios
conrman con datos de primer nivel la utilidad
de la hormona tiroidea para el tratamiento de
la depresin resistente.
El litio constituye un recurso clsico, con resultados extraordinarios en el trastorno bipolar. Se nos ofrece como una estrategia ptima
para la depresin resistente. Con este frmaco,
se consigue entre un 40 y un 60 % de respuesta
completa, cifra importante considerando que
la depresin remite parcialmente en un 45-50 %
de los casos tratados de novo. En estudios comparados con placebo, resulta un frmaco muy
potente y podra ser de primera eleccin para
el tratamiento de depresin refractaria.
En la clnica diaria se administran con frecuencia creciente antipsicticos atpicos. Se caracterizan por ser frmacos relativamente tolerables y manejables, indicados en particular en
la depresin con insomnio, ansiedad, agitacin
y prdida de peso. En depresin resistente se
han aconsejado olanzapina, risperidona y quetiapina, segn los estudios disponibles.

trabaja con nuevas molculas o nuevas aplicaciones de frmacos o sustancias naturales

con otras funciones conocidas. As, se ensayan
agonistas dopaminrgicos e inhibidores triples
de la recaptacin (que afectan a la serotonina,
noradrenalina y dopamina).
Se ahonda en agentes endocrinolgicos,
cuyo papel en la depresin se ha corroborado
con la hormona tiroidea, como agonistas CRH
y bloqueantes de los receptores de los corticoides o inhibidores de la sntesis de cortisol.
Asimismo, se propone el uso de melatonina en
relacin con la asociacin de ciertos trastornos
del humor y ritmos circadianos y estacionales. As como agonistas del neuropptido Y,
vasopresina y sustancia P o antagonistas del
glutamato.
La esperanza en la investigacin en depresin y en psiquiatra reside en la farmacogenmica. El avance de esta ciencia, que combina
gentica y farmacologa, permitira predecir la
respuesta individual a un medicamento y acometer una prctica clnica ms rpida y ecaz,
ahorrando sufrimiento, efectos secundarios y
gasto excesivo.

BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
N E W DRUGS, O L D PRO BLEMS. REVISITING PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT
OF TREATMENT-RESISTENT
DEPRESSION . Philip J. Co-

wen en Advances in Psychiatric Treatment, vol.11,

pgs. 19-27; 2005.
QUETIAPINE AUGMENTATION

Jernimo Saiz Ruiz es catedrtico de psiquiatra

de la Universidad de Alcal de Henares y jefe del
Servicio de Psiquiatra del Hospital Ramn y Cajal de
Madrid. Preside la Sociedad Espaola de Psiquiatra.
Dolores Saiz Gonzlez es mdico psiquiatra adjunto
en el servicio de psiquiatra del Hospital Clnico de
San Carlos de la Universidad Complutense de Madrid. Ambos pertenecen al Centro de Investigacin
Biomdica en Red en el rea de Salud Mental (Cibersam).

OF TREATMENT-RESISTANT
DEPRESSION: A COMPARISON
WITH LITHIUM . J. P. Doree,

J. Des Rosiers, V. Lew,

A . Gendron, R . Elie y
E. Step et al. en Current
Medical Research and
Opinion, vol. 23, n. o 2,
pgs. 333-341; 2007.

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