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Posicionamento Oficial Tripartite

n 01/2016
SBD / SBEM / SBN

PREVENO, DIAGNSTICO E
CONDUTA TERAPUTICA NA
DOENA RENAL DO DIABETES

ndice

-3PREFCIO
-6MDULO 1 DEFINIO, EPIDEMIOLOGIA E IMPACTO MDICO-ECONMICO-SOCIAL DA
DOENA RENAL DO DIABETES
- 11 MDULO 2 PATOGNESE DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 19 MDULO 3 PREVENO DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 26 MDULO 4 ABORDAGEM DIAGNSTICA DA DOENA RENAL DO DIABETES
- 34 MDULO 5 AJUSTE DE DOSES DE FRMACOS UTILIZADOS POR PACIENTES COM DOENA
RENAL DO DIABETES
- 50 MDULO 6 INDICAES DA HEMODILISE E PRECAUES NO TRATAMENTO DO PACIENTE
DIABTICO
- 57 MDULO 7 INDICAES DA DILISE PERITONEAL E PRECAUES NO TRATAMENTO DO
PACIENTE DIABTICO
- 63 MDULO 8 AVALIAO DO CONTROLE GLICMICO NO PACIENTE EM TRATAMENTO
DIALTICO
- 73 MDULO 9 O PACIENTE DIABTICO SUBMETIDO A TRANSPLANTE RENAL OU RECEPTOR DE
TRANSPLANTE DUPLO RIM-PNCREAS
- 81 MDULO 10 RECOMENDAES NUTRICIONAIS PARA PACIENTES COM DOENA RENAL DO
DIABETES
- 91 MDULO - 11
PREVENO E TRATAMENTO DE MICROANGIOPATIAS E MACROANGIOPATIAS
NO PACIENTE COM DOENA RENAL DO DIABETES

PREFCIO
A abordagem interdisciplinar de doenas crnicas uma prtica bastante eficaz e racional
de enfrentamento dos problemas relativos preveno, diagnstico e tratamento de
patologias mais complexas e de evoluo mais crnica. da somatria do conhecimento
e da experincia de profissionais de vrias reas que conseguimos superar de maneira
mais efetiva e segura os grandes obstculos impostos por condies clnicas especiais.
Este Posicionamento Oficial Tripartite n 01/2016 Preveno, Diagnstico e conduta
Teraputica na Doena Renal do Diabetes foi desenvolvido por uma equipe de
especialistas indicados pela Sociedade Brasileira de Diabetes, Sociedade Brasileira
de Endocrinologia e Metabologia e Sociedade Brasileira de Nefrologia, numa iniciativa
pioneira de abordagem interdisciplinar para a superao de desafios apresentados pela
doena renal do diabetes.
Esperamos que este documento possa ser de extrema valia para a atualizao de
conhecimentos e de condutas mais indicadas para o bom xito de nossas intervenes.

Dr. Luiz A. Turatti


Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

Dr. Alexandre Hohl


Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Dra. Carmen Tzanno Branco Martins


Presidente da Sociedade Brasileira de Nefrologia

COORDENAO EDITORIAL
Dra. Hermelinda Cordeiro Pedrosa
CRM-DF 4405
Fellowship em Diabetes Oxford, Reino Unido (CNPq / SES-DF). Coordenadora e Investigadora Principal do Polo de
Pesquisa, Unidade de Endocrinologia (FEPECS / HRT / SES-DF). Mdica responsvel tcnica do DIABESI - Endocrinologia,
Diabetes e Obesidade
Dr. Augusto Pimazoni Netto
CRM-SP 11.970
Doutor em Endocrinologia Clnica pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
Dra. Carmen Tzanno Branco Martins
CRM-SP 51924
Doutora em Nefrologia Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Pesquisadora do Laboratrio de
Neurofarmacologia Molecular ICB USP. Mdica do Centro de Obesidade e Diabetes do Hospital Alemo Oswaldo Cruz
CORPO EDITORIAL
Dr. Alexandre Hohl
CRM-SC 8.773 RQE 5.431
Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Professor de Endocrinologia. Mestre em
Neurocincias e Doutor em Cincias Mdicas pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
Nutr. Clarissa Baia Bargas Uezima
CRN3 17.287
Nutricionista Clnica. Doutoranda e Mestre em Cincias Endocrinolgicas pelo Departamento de Medicina Disciplina de
Endocrinologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP / Escola Paulista de Medicina
Dr. Hugo Abensur
CRM-SP 47.816
Professor Livre-Docente de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Nefrologista do Hospital Beneficncia Portuguesa de So Paulo
Dra. Irene de Lourdes Noronha
CRM-SP 43.429
Professora Titular de Nefrologia Faculdade de Medicina USP. Diretora do Servio de Nefrologia do Hospital das Clnicas
da Faculdade de Medicina USP. Coordenadora do Transplante de rim e rim-pncreas no Hospital Beneficncia Portuguesa
Dr. Joo Roberto de S
CRM-SP 43.188
Mestre e Doutor em Endocrinologiapela Escola Paulista de Medicina. Supervisor do Programa de Residncia Mdica
em Endocrinologia e Metabologia EPM. Coordenador do Ambulatrio de Diabetes e Transplante Centro de Diabetes
Escola Paulista de Medicina. Coordenadordo Departamento de Nefrologia e Transplantes da SBD. Curso de Gestoem
Sade pelo IBMEC-SP
Dra. Leda A. Daud Lotaif
CRM-SP 53.375
Mestre e Doutora em Nefrologia pela EPM-UNIFESP. Gestora da Nefrologia e Chefe da Dilise do Hospital do Corao de
So Paulo. Professora de Ps-graduao e Assistente - Seo de Nefrologia e Hipertenso, Instituto Dante Pazzanese de
Cardiologia
Dra. Lenita Zajdenverg
CRM-RJ 52 5064-9
Professora Doutora do Departamento de Clnica Mdica da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ. Chefe do
Servio de Nutrologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da UFRJ. Coordenadora da Unidade de Transtornos
Endocrinolgicos e Metablicos na Gestao - Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro

Dr. Marcus G. Bastos


CRM-MG 9.931
Professor Titular do Departamento de Clnica Mdica da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. Doutor em Nefrologia
pela UNIFESP. Coordenador do Ncleo Interdisciplinar de Estudo, Pesquisa e Tratamento em Nefrologia da UFJF
Dra. Maria Eugenia F. Canziani
CRM-SP 58.854
Professora Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal de So Paulo. Coordenadora da Dilise da Fundao
Oswaldo Ramos, Hospital do Rim UNIFESP
Dra. Maria Teresa Zanella
CRM-SP 21.098
Professora Titular de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina da Universidade
Federal de So Paulo - UNIFESP
Dr. Roberto Pecoits Filho
CRM-PR 13.607
Professor Titular de Nefrologia. Escola de Medicina - Pontifcia Universidade Catlica do Paran
Dr. Roberto Zatz
CRM-SP 18.293
Professor Titular da Disciplina de Nefrologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo
Dr. Rodrigo Leite da Silva
CRM-PR 34.201
Nefrologista graduado pelo Servio de Nefrologia da Santa Casa de Misericrdia de Curitiba / PUCPR
Dra. Rosngela Ra
CRM-PR 8.312
Mestre em Medicina Interna pela UFPR. Professora e Coordenadora da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia
e Metabologia do Hospital de Clnicas da UFPR (SEMPR)
Dra. Sandra Pinho Silveiro
CRM-RS 14.219
Professora Titular do Departamento de Medicina Interna, UFRGS. Chefe do Servio de Endocrinologia do Hospital de
Clnicas de Porto Alegre. Coordenadora do Departamento de Nefrologia e Transplantes da SBD
Dra. Silvia Titan
CRM-SP 97.475
Doutora em Nefrologia Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo FMUSP
Dra. Themis Zelmanovitz
CRM-RS 015.492
Professora Adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio
Grande do Sul. Servio de Endocrinologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre
Dr. Thyago Proena de Moraes
CRM-PR 21.119
Doutor e Professor da Pontifcia Universidade Catlica do Paran. Coordenador do Captulo Latino Americano da
Sociedade Internacional para Dilise Peritoneal

MDULO 1
DEFINIO, EPIDEMIOLOGIA E IMPACTO MDICO-ECONMICO-SOCIAL
DA DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Hermelinda Cordeiro Pedrosa
Dra. Carmen Tzanno Branco Martins
Definio
A Associao Americana de Diabetes (ADA American Diabetes Association) adotou, em suas recomendaes de 2016, a expresso Doena Renal do Diabetes (DRD) com foco no comprometimento diretamente
relacionado ao diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2).1 A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) inseriu
igualmente essa nomenclatura em suas Diretrizes 2015-2016.2
A ADA, a National Kidney Foundation (NKF, Fundao Nacional do Rim) e a American Society of Nephrology
(ASN, Sociedade Americana de Nefrologia) concordam tambm que o termo nefropatia deve ser reservado
aos pacientes com proteinria detectvel, persistente e associada, geralmente, a hipertenso arterial (HA).3
tambm consensual empregar Doena Renal Crnica (DRC) ao invs de insuficincia renal crnica, pois pode
haver sinais de leso renal sem perda da funo renal, alm disso, pessoas diabticas podem apresentar
DRC de outra etiologia.3 Alm disso, estudos de bipsias renais realizadas em pacientes diabticos com DRC
revelaram um percentual significativo de glomeruloesclerose segmentar e focal, nefroesclerose hipertensiva,
nefropatia por IgA e glomerulonefrite membranosa.4
Os parmetros que identificam e definem atualmente a DRC so a filtrao glomerular estimada (TFGe)
<60 mL/min/1,73 m2, a excreo urinria de albumina aumentada persistente (EUA) traduzida pela relao
albumina creatinina (RAC) 30 mg/g creatinina, e exames de imagem anormais.1-3,5 A utilizao desses testes laboratoriais, TFGe e RAC, facilita o reconhecimento precoce e permite o estadiamento da classificao da DRC proposta pela NFK (tabela 1), visando a estabelecer o prognstico e as medidas teraputicas
adequadas a cada fase nestes pacientes.5
A TFGe obtida atravs de frmulas, disponveis online pela Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN, www.sbn.
org.br), que correlacionam a creatinina srica a dados como idade, gnero e etnia. As mais importantes so a
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) e a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration),
a primeira a mais utilizada enquanto a segunda tem acurcia menor entre indivduos com DM.1-3
6

As coletas de EUA em 12 ou 24 horas so onerosas e causam transtornos aos pacientes; enquanto que a
amostra ao acaso ou a RAC so menos dispendiosas, porm, diante de vrias interferncias e variaes
intraindividuais, sobretudo da RAC e principalmente entre pacientes com DM1, testes anormais devem ser
confirmados em duas de trs amostras em trs ou seis meses.1-3,5 No entanto, a acurcia da RAC maior
diante de EUA >300mg/g e TFGe diminuda.2 A ADA define atualmente a RAC <30mg/g creatinina como normal, e aumentada se 30mg/g.1,3 As diretrizes da ASN, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
adotaram trs faixas de RAC: normal (<30mg/g), elevada (30-300mg/g), e muito elevada (>300mg/g) que
correspondem a micro e macroalbuminria, contudo, esses termos, embora ainda utilizados no so mais
recomendados pela KDIGO.6 O rastreamento de DRD deve ser efetuado ao diagnstico para o DM2 e aps
cinco anos de durao do DM1 ou, antes, se h mau controle persistente ou na puberdade.1,2
A evoluo progressiva da DRD no uma constante e nos ltimos anos tem se verificado remisso espontnea de EUA em 40% dos pacientes com DM1 com RAC 30-299mg/g creatinina, enquanto 30-40% no evoluem
para faixas elevadas entre 5 e 10 anos ps deteco. Por outro lado, RAC 300mg/g persistente mais passvel
de evoluir para doena renal crnica terminal (DRCT).1 A elevao mantida de RAC entre 30-299 mg/g creatinina um marcador precoce de DRD no DM1, de desenvolvimento de DRD no DM2 e de risco aumentado de
doena cardiovascular ateroesclertica (DCA).1 (Tabela 1)

Tabela 1. Estgios de classificao da doena renal crnica, com base na


taxa de filtrao glomerular e excreo urinria de albumina
Descrio

Taxa de filtrao glomerular


(mL/min/1,73 m2)

1.

TFG normal ou elevada*

90

2.

TFG levemente reduzida*

60-89

3 a.

Moderada reduo da TFG

45-59

3 b.

Reduo marcada da TFG

30-44

4.

Reduo grave da TFG

15-29

5.

Insuficincia renal

<15

Estgios

* EUA elevada h dano renal definido por anormalidades em testes patolgicos, urinrios, sanguneo ou de imagem.5

A retinopatia ou outra doena microvascular diabtica, como neuropatia, comprova a presena de DRD e a ausncia, associada a outras situaes como: diminuio rpida da TFGe; aumento rpido de proteinria ou sndrome
nefrtica; hipertenso arterial refratria; sedimento urinrio ativo presente; sinais ou sintomas de outra doena sis7

tmica; reduo de 30% da TFGe aps 2-3 meses de uso de inibidores de enzima de converso (IECA) ou de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA); implicam na investigao de outras causas para a DRC.1,3,6
Epidemiologia
A incidncia crescente de DM, cujos nmeros atualizados em 2015 pela International Diabetes Federation (IDF)
so de 415 milhes de pessoas com a doena e previso de 642 milhes em 2040, denota uma epidemia global
(IDF Atlas 7th edition, www.diabetesatlas.org), que ainda se acompanha de maior frequncia de complicaes microvasculares (neuropatia, DRD, retinopatia) e macrovasculares (DCA, amputaes), elevada mortalidade e sobrecarga aos sistemas de sade principalmente nos pases menos desenvolvidos.1,3 O DM est presente em 50%
dos casos de DRCT e DRD acomete 20-40% dos pacientes com DM1 e DM2.1,7 No Brasil, segundo a SBN (www.
censo-sbn.org.br), a incidncia de pacientes novos com DRD em dilise de 77 por milho de paciente (pmp).
A incidncia de DRCT por DRD tem se mostrado estvel em alguns pases nos ltimos anos, paradoxalmente
ao incremento de DM, sobretudo de DM2.1,3,7 Maior conscientizao dos mdicos acerca do prognstico da
DRC e DRD, melhor controle da presso arterial e glicemia, atuao das associaes/sociedades/federaes
cientficas para a divulgao e implementao de recomendaes sobre a deteco precoce, preveno e
tratamento por equipe multidisciplinar, so fatores contribuintes para essa situao.1-3,7
No entanto, a prevalncia de DRD associada DRCT em grupos de risco como afro-americanos, hispnicos
e asiticos duas a trs vezes maior do que em brancos americanos, e at 18 vezes maior em nativos americanos.7 As disparidades so atribudas a maior frequncia de DM2 e obesidade entre pessoas mais jovens
dessas populaes que favorecem um desenvolvimento mais precoce de complicaes diabticas.3,7
Os dados entre crianas e adolescentes com DM2 do recente estudo prospectivo, multicntrico, TODAY (Treatment
Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth)8 ratificam esse fato e mostram que esse grupo no parece
ser poupado de desenvolver DRD: em 5.699 crianas e adolescentes (10-17 anos, 2 anos de durao do DM2, 3,9
anos de seguimento) constatou-se evoluo com HA entre 33,8% (11,6% basal) e aumento moderado de albuminria
(30-300 mg/24h) em 16,6% (6,3% basal); HA refratria e tratamento com mltiplas drogas; triplicao da evoluo de
albuminria moderada para grave semelhante ao observado no UKPDS (taxa anual 2,6%).
Impacto Mdico-Econmico-Social
A IDF estima os custos de cuidados a uma pessoa com DM 2,5 vezes superior aos de uma pessoa sem a
doena, a Amrica Latina dispende 12% do oramento da sade (34 bilhes de dlares) com o tratamento de
8

indivduos diabticos adultos e 2/3 gastos so dispendidos no Brasil, ou seja, 21,8 bilhes de dlares (IDF Atlas
7th edition, www.idf.org).
Vrios so os cenrios de custos em relao ao DM no Brasil: 1) custos diretos, relacionados aos sistemas de
sade, envolvem gastos com as aes de rastreamento, preveno, promoo da sade; consultas de ateno
bsica, mdia e alta complexidade (especializada) incluindo internaes hospitalares, atendimentos de urgncias por descompensao aguda ou agravos crnicos; insumos materiais (ex. seringas, lancetas, agulhas,
tiras reagentes) que no tm cobertura pela sade suplementar nem ofertada universalmente em toda a
federao ainda que amparada pela Lei Federal 11.347 (27 de setembro de 2006, publicada no DOU 28/09/2006)
e implementada pela Portaria 2.583 (10/10/2007); medicamentos (ex. diurticos, anti-hipertensivos, estatinas,
antiadesivos plaquetrios), prteses devido s amputaes, exames complementares, tratamentos especializados para retinopatia, DRCT (dilise e transplante), neuropatia (dor e ulceraes); 2) custos indiretos, relacionados s faltas ao trabalho (absentesmo), incapacidade fsica e aposentadoria precoce que implica uma
vida profissional mais curta e morte prematura; 3) custos de perda de produtividade, resultantes do DM e suas
complicaes, so semelhantes aos custos diretos no setor da sade; e 4) custos intangveis, que incluem o
impacto dos aspectos psicossociais como a ansiedade, depresso, dor e estresse, que resultam em piora da
qualidade de vida. Alm disso, a cobertura dos planos de sade mais cara devido polifarmcia, como tambm o seguro de vida e de automvel, elevados diante do diagnstico prvio da doena, alm da reduo de
rendimentos secundria a perda da produtividade.
Os custos totais decorrentes de DRD devem-se essencialmente associao com DCA e desenvolvimento
para DRCT.9 O custo do Medicare (Estados Unidos) para DM e DRD entre pessoas >65 anos 25 bilhes de dlares; transio de DRD para DRCT por pessoa/ano 20.000 dlares e 40.000 se <65 anos; a EUA aumentada e diminuio da TFGe esto independentemente associadas a um aumento de morte por DCA e mortalidade geral.9
O estudo brasileiro, ESCUDI (estudo dos custos do diabetes),10 retrospectivo, com dados de ateno primria,
secundria e terciria de 1.000 pacientes diabticos em oito cidades brasileiras, de mdio e grande porte,
informou que o custo anual /paciente era US$ 2.108, dos quais 63,3% (US$ 1.335) eram custos diretos e 36,7%
(US$ 773) custos indiretos. A maior parte dos custos diretos se referia a medicamentos (48,2%), aumentavam
com o tempo de durao do DM e com a presena de complicaes micro e macrovasculares.
No Brasil, os medicamentos da RENAME (Relao Nacional de Medicamentos), segue a Portaria n 1.555, de
30 de julho de 2013 (a de n 4.217, de 28 de dezembro de 2010, foi revogada) e estabelece normas de Financiamento e de Execuo do Componente Bsico da Assistncia Farmacutica no mbito do Sistema nico de
Sade (SUS), inclusive medicamentos para DM e HA, e insumos previstos na Portaria 2.583/2007. Assim, cabe
9

cada esfera administrativa um gasto mnimo por habitante/ano: Unio - R$ 5,10 (cinco reais e dez centavos),
Estados e Municpios - R$ 2,36 (dois reais e trinta e seis centavos, cada um) e para o Distrito Federal, o somatrio desses dois valores. Portanto, o aumento foi 920% (R$ 0,5/2010 versus R$ 5,10/2013) por habitante/ano. E
difcil mensurar os custos de internaes por complicaes e urgncias, por no distinguir se decorrentes de
DM, DRC ou comorbidade cardiovascular; e as consultas so realizadas por equipes multiprofissionais, o que
impossibilita quantificar por rea ou especialidade profissional.
Portanto, inferem-se valores calculando-se o nmero de consultas e de internaes e tempo mdio de permanncia, procedimentos realizados, como sesses de hemodilise, o que acarreta apenas a disponibilidade
de estimativa de custos. Faz-se necessrio, um gerenciamento melhor do atual cenrio brasileiro, para que
o impacto da DRD, DRCT e suas consequncias sejam mensurados e avaliados adequadamente, refletindo a
realidade dessa complicao em nosso pas.

Referncias
1. Standards of Medical Care in Diabetes 2016: Summary of
Revisions. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S4-S5 | DOI:
10.2337/dc16-S001.
2. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)
2015-2016. Doena Renal do Diabetes. Pp 150-165.
Disponvel em: www.diabetes.org.br
3. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic Kidney
Disease: A Report From an ADA Consensus Conference.
Diabetes Care 2014;37:28642883|DOI: 10.2337/dc14-1296.
4. Sharma SG, Bomback AS. Radhakrisshnan J. et al. The
modern spectrum of renal biopsy findings in patients with
diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8 (10):1718-24. DOI:
10.2215/CJN.02510213. Epub 2013 Jul 25.
5. Levey AS, Coresh J, Balk E et al. National Kidney
Foundation. National Kidney Foundation practice
guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Ann Inter Med 2003;
139:137-147

10

6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD


Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the
Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
Kidney Int 2013;3:S1S150
7. U.S. Renal Data System. USRDS 2013 Annual Data Report:
Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal
Disease in the United States, National Institutes of Health,
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases, Bethesda, MD, 2013: 1.7.2; 1.8.2.
8. TODAY Study Group. Rapid rise in hypertension and
nephropathy in youth with type 2 diabetes: the TODAY
clinical trial. Diabetes Care 2013;36:17351741
9. Collins AJ, Foley RN, Chavers B, et al. US Renal Data
System 2013 annual data report. Am J Kidney Dis.
2014;63(suppl 1):e112-e116
10. Luciana RB, Araujo DV, Schaan BD, et al. The costs of type
2 diabetes mellitus outpatient care in Brazilian public health
system. Value in health 2011;14(5 supplement): S137-S140.

MDULO 2
PATOGNESE DA DOENA RENAL DO DIABETES

Prof. Dr. Roberto Zatz

Introduo
Embora a prevalncia do diabetes mellitus (DM) do tipo 2 (DM2) seja muito superior do tipo 1 (DM1),1
principalmente em estudos sobre esta ltima que esto baseados os conhecimentos atuais sobre a patognese da doena renal do diabetes (DRD). A principal razo para esse aparente paradoxo o fato de que o
incio do DM1 melhor delimitado, devido conhecida exuberncia das manifestaes clnicas associadas,
enquanto o do DM2 quase sempre incerto em decorrncia de seu carter insidioso. Alm disso, o DM2 se
faz acompanhar com frequncia de dislipidemia, distrbios hemodinmicos e anomalias vasculares que podem influenciar substancialmente o desenvolvimento da DRD, e que so incomuns em pacientes com DM1.
Por ltimo, o DM1 mais facilmente mimetizado em modelos experimentais, graas ampla disponibilidade
de toxinas pancreticas que permitem a instalao imediata da insuficincia insulnica. Apesar dessas dificuldades, h inegveis pontos em comum entre os dois tipos de DM quanto sua patognese, como ser
visto a seguir.
At o terceiro quarto do sculo XX, eram escassos os conhecimentos sobre a patognese da DRD. As
principais hipteses a respeito eram a metablica, que considerava a microangiopatia diabtica uma consequncia direta dos distrbios bioqumicos associados; e a da predisposio gentica, segundo a qual a
instalao do DM evidenciava uma tendncia preexistente ao desenvolvimento de leses microvasculares.
Alguns consideravam a possibilidade de que a DRD resultasse da deposio de complexos imunes, talvez
derivados da antigenicidade da insulina de origem animal ento utilizada, muito antes do advento das tcnicas de recombinao.
As possibilidades teraputicas eram igualmente restritas, limitadas ao controle metablico e restrio proteica, esta ltima na fase de insuficincia renal avanada. A partir do incio dos anos 1980, uma srie de mecanismos foi desvendada, ampliando muito a compreenso sobre a patognese da DRD e a capacidade de intervir
sobre sua evoluo. Curiosamente, os mecanismos elucidados desde ento so em sua maioria inespecficos,
ou seja, no decorrem diretamente do distrbio metablico da DRD, como se pensava anteriormente.
11

Mecanismos inespecficos de leso renal no DM


A teoria hemodinmica (ou teoria da hiperfiltrao) e suas implicaes
Sabe-se desde os anos 1950 da existncia de algumas alteraes da hemodinmica renal em pacientes diabticos.2 Nas fases iniciais do DM1, sem as complicaes tardias da doena, a taxa de filtrao glomerular (TFG)
tende a aumentar em 30 a 40% comparada ao normal, especialmente em pacientes com controle metablico
precrio.2 Essa anormalidade acompanhada de um aumento proporcional do tamanho dos rins,3 devido principalmente ao crescimento dos glomrulos.
As bases fisiopatolgicas dessa hiperfiltrao glomerular foram estabelecidas a partir de 1981, quando
Hostetter, Brenner e colaboradores4,5 demonstraram que, em ratos diabticos, ocorre vasodilatao de arterolas aferentes e, em menor grau, de arterolas eferentes. Como consequncia, o fluxo e a presso glomerulares aumentam, o que explica o desenvolvimento de hiperfiltrao, mesmo na ausncia de hipertenso arterial
sistmica (HAS). Algumas estimativas indiretas sugerem que a hipertenso glomerular tambm ocorre no DM
entre seres humanos.
Inmeras evidncias indicam que a hiperfiltrao glomerular ocorre tambm no DM2, embora com menor frequncia do que no DM1.6 O DM2 ocorre em idades mais avanadas e em pacientes com alteraes cardiovasculares, que tendem a limitar a TFG. Alm disso, conforme j mencionado, o incio do DM2 incerto, portanto,
no momento do diagnstico, a TFG j pode ter declinado substancialmente, ao longo de muitos anos, a partir
de nveis inicialmente elevados.
A observao consistente de que a hiperfiltrao antecede o desenvolvimento de dano renal no DM e em
outros modelos de doena renal crnica (DRC) serviu de base postulao, por Brenner e colaboradores,5
de que existia uma relao causal entre os dois eventos. De acordo com a verso original dessa hiptese, a
presena de fluxos e presses glomerulares elevados promoveria uma agresso mecnica s frgeis paredes
dos capilares glomerulares, iniciando um processo de leso progressiva.
A destruio de nfrons imporia um estresse mecnico cada vez maior s unidades restantes, obrigadas a uma
hiperatividade compensatria, fechando um crculo vicioso tendente a perpetuar o processo. Foi necessrio,
mais tarde, reformular a teoria, uma vez que a hipertenso intraglomerular e no o aumento do fluxo plasmtico glomerular ou da TFG, era o mecanismo fsico mais consistentemente associado ao desenvolvimento de
dano renal progressivo. Desse modo, a designao teoria da hiperfiltrao, tornou-se inexata, e deve ser
substituda por expresses mais precisas tais como hiptese hemodinmica ou teoria hemodinmica.
12

A importncia da hipertrofia glomerular e o conceito da agresso mecnica


Durante a segunda metade da dcada de 1980, uma srie de observaes clnicas e experimentais mostrou
que a hipertrofia glomerular associava-se ao desenvolvimento de leso glomerular progressiva. Seguiu-se
a hiptese de que a hipertrofia e a hipertenso glomerulares devem agir em conjunto para promover dano
glomerular. A base para essa interao o aumento da tenso mecnica a que submetida a parede glomerular, que pode resultar tanto de uma elevao da presso hidrulica intracapilar quanto de um aumento de
seu dimetro. De acordo com a lei de Laplace, a tenso na parede arterial (T) igual ao produto da diferena
de presso hidrulica atravs da parede capilar pelo raio capilar. Portanto, um aumento de qualquer desses
parmetros, ou de ambos, deve promover um aumento de T,7 e a associao das duas alteraes acelera a
instalao de leses glomerulares. Assim, atualmente, predomina o conceito de que o estiramento mecnico
da parede glomerular um dos eventos capazes de iniciar um processo de dano glomerular progressivo, no
apenas na DRD, como tambm na DRC por outros fatores etiolgicos.
Mecanismos celulares atravs dos quais o estiramento mecnico pode lesar a parede glomerular
O estiramento da parede capilar glomerular pela hipertenso ou hipertrofia intracapilar promoveria apenas
leso localizada e no progressiva, se as foras fsicas resultantes fossem os nicos fatores em operao.
No entanto, o tufo glomerular no constitudo apenas por elementos inertes, como as fibras de colgeno e
os proteoglicanos: a leso mecnica de clulas endoteliais, clulas mesangiais e podcitos desencadeia uma
srie de eventos que, juntos, estendem e amplificam a agresso mecnica inicial.
As clulas endoteliais so sensveis a estmulos mecnicos, sofrendo alteraes morfolgicas e aumentando
a taxa de proliferao quando expostas a estiramento axial in vitro. A exposio tenso prolongada in vivo
pode resultar em leses graves, com desgarramento da clula e at mesmo sua desintegrao, levando
denudao da membrana basal glomerular (MBG) e consequente exposio circulao de componentes
da matriz extracelular. A resultante ativao de plaquetas, com acmulo de fibrina, favorece a formao de
microtrombos intracapilares, que podem ocluir o lume e organizar-se.
As clulas mesangiais possuem um citoesqueleto complexo, que pode ser afetado por estiramento mecnico
transmitido a partir da superfcie de filtrao. Uma srie de experimentos in vitro mostrou que, nessas circunstncias, ocorre um aumento da atividade proliferativa e da sntese de mediadores inflamatrios - citocinas,
fatores de crescimento, molculas de adeso e prostanoides - alm da produo de colgeno. A hipertenso
intracapilar pode, tambm, forar a passagem de macromolculas circulantes, incluindo imunoglobulinas e
fraes do complemento regio mesangial, onde podem acumular-se, contribuindo para manter um ambien13

te inflamatrio. Tal movimento facilitado pelo fato de a regio mesangial no ser revestida pela MBG, sendo
separada da corrente circulatria apenas pelo endotlio fenestrado.
Entre as clulas glomerulares nativas, os podcitos so as mais sensveis tenso mecnica, devido complexa relao entre as protenas de seu intrincado citoesqueleto - actina, miosina, a-actinina etc - e as da
membrana diafragmtica nefrina, neph-1, neph-2, dentre outras. concebvel que qualquer perturbao
desse delicado arranjo possa desorganiz-lo, levando simplificao (fuso) das pedicelas, ruptura da
membrana diafragmtica, comprometimento da barreira glomerular e proteinria. Os podcitos so altamente
diferenciados, possuem limitada capacidade de proliferar e adaptar-se expanso imposta pela hipertenso
e/ou hipertrofia glomerulares.8
Assim, a tenso mecnica pode promover ruptura, apoptose, necrose ou desgarramento de podcitos, resultando em denudao do aspecto externo da MBG. Estabelecem-se assim condies para a fixao do
tufo glomerular ao folheto parietal da cpsula de Bowman, levando formao de sinquias, a partir das
quais um processo local de esclerose pode iniciar-se e propagar-se a um segmento glomerular, a todo o
tufo e/ou ao interstcio adjacente.8 Danos adicionais podem resultar da passagem, atravs desse ponto desprotegido, de protenas plasmticas que se acumulam no interstcio vizinho e/ou ao longo do tbulo correspondente, o que pode levar a uma acumulao local de fluido relativamente rico em protenas. A inflamao
e organizao desse material amorfo pode levar ao estrangulamento do tbulo e, por fim, desintegrao
daquele nfron.8
O papel patognico da filtrao de protenas
A ruptura da barreira glomerular permite a passagem de grandes quantidades de protena ao espao
urinrio e o aparecimento de proteinria, resultando em aumento significativo da taxa de reabsoro de
protena das clulas proximais. Para que isso ocorra, as clulas tm de digerir a protena reabsorvida,
intensificando a formao de endossomas e a sntese de enzimas proteolticas. possvel que, quando
exacerbado, esse processo exera um papel patognico.
Vrios estudos experimentais tm fornecido evidncias de que, expostas a concentraes elevadas de
albumina, as clulas proximais produzem quantidades substanciais de citocinas e quimiocinas, promovendo inflamao e fibrose do interstcio renal e propagando o dano causado por alteraes glomerulares. possvel que esse mecanismo tenha um papel significativo na presena de proteinrias macias,
ou em estgios avanados da DRD ou outras formas de DRC, mas seu papel em estgios iniciais desses
processos, ou com proteinrias de baixa intensidade, atualmente incerto.
14

Do estiramento progresso da doena renal do diabetes: o papel da inflamao


A perda progressiva de nfrons promove ou agrava a tenso mecnica nas unidades restantes, contribuindo
para o estabelecimento de um ciclo vicioso que culmina com a destruio do parnquima renal. Um fator crucial para a perpetuao da DRC a presena de eventos inflamatrios, um denominador comum a todos os
mecanismos celulares j descritos. A participao de fenmenos inflamatrios, tais como a infiltrao tissular
por macrfagos, linfcitos e fibroblastos, na doena renal de origem imunolgica conhecida h vrios anos.
Evidncias obtidas desde 1980 indicam que esses fenmenos tambm so importantes na DRC no mediada
por mecanismos imunes. A presena de clulas inflamatrias e de atividade proliferativa tem sido descrita
em diversos modelos de leso renal progressiva e, particularmente, na DRD experimental. O recrutamento
de clulas inflamatrias no parnquima renal e a proliferao de clulas glomerulares e tubulares residentes
dependem crucialmente da produo de mediadores inflamatrios - citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, tais como a interleucina-1, RANTES, fractalcina, TGF-b, MCP-1, TNF-a, e molculas de adeso, entre
muitos outros, juntamente com a ativao de vias intracelulares intrincadas e frequentemente redundantes.9
A importncia dos fenmenos inflamatrios na patognese da DRD fica ainda mais evidente quando se considera o efeito protetor exercido por agentes anti-inflamatrios. A administrao de micofenolato mofetil (MMF),
um inibidor especfico da proliferao de linfcitos, atenua fortemente a inflamao renal e previne o desenvolvimento de glomeruloesclerose e leso intersticial em ratos diabticos. Curiosamente, a administrao de
anti-inflamatrios no esteroidais exerce um efeito protetor na DM experimental. Infelizmente, o uso dessa
classe de medicamentos, como se sabe, contraindicado na DRC avanada de qualquer origem, devido ao
risco de uma queda catastrfica da TFG.
O possvel papel patognico da imunidade inata
Embora seja evidente o papel de fenmenos inflamatrios na patognese da DRC e da DRD, permanece desconhecido o mecanismo que deflagra esses eventos a partir do insulto inicial, seja ele mecnico ou qumico.
No se sabe, por exemplo, de que forma uma estimulao mecnica, como no caso da hipertenso/hipertrofia
glomerular, promove uma infiltrao de linfcitos no prprio glomrulo ou no interstcio vizinho, uma vez que,
em nenhum momento ocorre a estimulao do sistema imune por antgenos cognatos, ou a deposio de material imune nas paredes glomerulares, como na glomerulonefrite membranosa ou da IgA.
Os novos conhecimentos sobre a imunidade inata, acumulados desde os anos 1980, podem ajudar a elucidar
essa questo. A expresso imunidade inata designa um conjunto de processos celulares responsveis por
uma propriedade importantssima e extremamente conservada na evoluo dos organismos pluricelulares: a
15

capacidade de reagir imediatamente a invasores externos muito antes que a imunidade adaptativa possa ser
acionada. Participam desse processo os toll-like receptors, os inflamassomas e o sistema NF-kB, entre vrios
outros.
A ampliao dos conhecimentos sobre a imunidade inata permitiu compreender melhor a reao inflamatria dos
tecidos presena de corpos estranhos, mesmo na ausncia de antgenos especficos. No caso da doena renal
progressiva, particularmente, no da DRD, possvel que a ativao da imunidade inata represente o elo entre,
de um lado, fenmenos inespecficos - como o estiramento anmalo da parede glomerular e/ou a exposio prolongada a concentraes elevadas de protenas ou glicose - e, de outro, processos inflamatrios que terminam
por levar esclerose glomerular e fibrose intersticial. Embora j se saiba que concentraes altas de glicose
podem ativar a imunidade inata, as evidncias nesse sentido ainda so insuficientes para determinar o possvel
papel patognico desses eventos e, com base neles, desenvolver estratgias teraputicas apropriadas.

Mecanismos de leso renal especificamente relacionados ao DM


Embora os mecanismos inespecficos de leso renal sejam muito bem caracterizados atualmente e alvos de
investigao intensa, o distrbio metablico caracterstico do DM pode acarretar diversas alteraes bioqumicas secundrias, as quais podem exercer efeitos deletrios sobre as paredes vasculares, em especial na
microcirculao glomerular, e sobre as clulas tubulares renais. A prpria hiperglicemia pode causar, direta
ou indiretamente, leses estruturais, descritas a seguir.
Efeito do distrbio metablico da DM sobre a hemodinmica glomerular
A hiperglicemia pode causar diretamente um aumento da TFG, atravs de mecanismos ainda no determinados. Tal efeito sugerido por experimentos em que a administrao de excesso de glicose a humanos
sadios elevou a glicemia e aumentou a TFG. Resultados anlogos foram obtidos em rins de ratos. possvel
que tais efeitos sejam uma decorrncia direta de uma ao vasodilatadora da hiperglicemia sobre a parede
das arterolas aferentes,9 aumentando assim simultaneamente o fluxo plasmtico renal, a presso hidrulica
intraglomerular e, em consequncia, a TFG. Pode haver tambm efeitos hemodinmicos indiretos da hiperglicemia: a presena de um excesso de glicose pode causar reabsoro proximal excessiva de sdio atravs
dos cotransportadores SGLT1 e SGLT2, diminuindo o aporte do on mcula densa e deflagrando um sinal que
provoca vasodilatao aferente e hiperfiltrao.
Outras consequncias do descontrole metablico tambm podem causar hiperfiltrao: o excesso de glucagon, de hormnio de crescimento, de xido ntrico, prostanoides ou a ausncia do peptdeo C,10 podem
16

contribuir para elevar a TFG. A hipervolemia, que acompanha o DM mal controlado, talvez em decorrncia da
reabsoro excessiva de sdio j mencionada, pode elevar a produo do peptdeo natriurtico, o qual tambm exerce um efeito dilatador sobre a arterola aferente.
A exposio contnua do glomrulo a altas concentraes de glicose pode ainda resultar em um excesso local
de UDP-glicose (uridina difosfato glicose), um precursor da biossntese de componentes da MBG. Alm disso,
o DM associa-se a uma reduo do contedo de cido silico e de radicais sulfato na MBG, podendo acarretar
uma depleo de cargas negativas e um aumento da passagem de macromolculas, contribuindo ao aparecimento de proteinria. Outra consequncia do desarranjo metablico do DM a ativao da chamada via dos
poliis, levando produo exagerada de sorbitol, o qual pode lesar as clulas glomerulares, participando assim da patognese da DRD. concebvel que a hiperfiltrao glomerular resulte da ao simultnea de todas
essas alteraes, cada qual contribuindo com uma pequena parcela para o resultado final.
Glicao no enzimtica
A exposio prolongada de protenas - tais como os componentes das paredes vasculares em geral, e dos
glomrulos em particular - solues contendo glicose, pode levar a modificaes estruturais dessas protenas, um processo conhecido como glicao no enzimtica. A taxa de formao desses compostos glicados proporcional concentrao ambiente de glicose e ao tempo de exposio. Indivduos no diabticos
acumulam lentamente pequenas quantidades desses compostos ao longo de sua vida, o que possivelmente
contribui para a patognese do envelhecimento. Entre os indivduos diabticos, particularmente naqueles com
mau controle metablico, esse processo acelerado devido s altas concentraes de glicose em seu meio
interno. Alm disso, a glicao de protenas circulantes pode levar modificao de sua carga eletrosttica,
facilitando sua passagem atravs da barreira glomerular. A esses mecanismos atribudo um papel patognico importante na gnese da glomerulopatia diabtica.11 H uma correlao significativa entre a intensidade
da glicao no enzimtica e a magnitude da proteinria em pacientes com DM1, embora o efeito adverso
da hiperglicemia possa se manifestar, conforme j relatado neste texto, atravs de outros mecanismos. Mais
convincente o achado de que injees repetidas de protenas plasmticas glicadas em camundongos provocam o aparecimento de leses anlogas s da glomerulopatia diabtica humana, sugerindo que a passagem
contnua dessas protenas anmalas pode efetivamente ser deletria aos glomrulos.
Predisposio gentica
Embora os mecanismos patognicos descritos ajudem a explicar as alteraes renais associadas ao DM, permanece sem explicao porque menos da metade dos pacientes diabticos desenvolve leses renais graves. possvel
17

que fatores genticos exeram um papel central no desenvolvimento da DRD. Esse conceito consistente com a
observao de que a DRD tende a ser mais prevalente em algumas famlias, enquanto outras so poupadas, e a de
que o risco de um indivduo desenvolver DRD aumenta em vrias vezes quando um de seus progenitores hipertenso. Em consistncia com essas observaes iniciais, demonstrou-se mais recentemente que polimorfismos dos
genes, que codificam a enzima conversora da angiotensina I, a forma endotelial da NO (xido ntrico) sintetase e
uma srie de outras molculas esto relacionados ao risco de desenvolver DRD, o que pode se revestir de grande
utilidade, em futuro no muito distante, na preveno dessa devastadora complicao diabtica.
Concluso
A DRD um processo multifatorial, que envolve uma associao complexa entre leso mecnica, disfuno
celular, inflamao e fibrose.12 A progressiva compreenso da natureza desse processo permitiu que, nas
ltimas trs dcadas, o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina 1 e de bloqueadores do
receptor AT-1, alm de um controle mais cuidadoso da presso arterial e do distrbio metablico, fossem
incorporados estratgia de tratamento da DRD. Novos alvos teraputicos devem emergir medida que
nossos conhecimentos sobre a patognese dessa complexa cadeia de eventos forem sendo ampliados.

REFERNCIAS
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MDULO 3
PREVENO DA DOENA RENAL DO DIABETES

Dr. Marcus G. Bastos


Dra. Lenita Zajdenverg

Introduo
O diabetes mellitus (DM) a segunda causa de doena renal crnica (DRC) em pacientes com falncia funcional renal (FFR) e necessidade de terapia de substituio renal (dilise e transplante) no Brasil. Os mecanismos
de dano renal associado ao DM so variados e a interveno multifatorial eficaz na preveno do surgimento
e desenvolvimento da doena renal do diabetes (DRD).1 Os fatores relacionados ao risco de evoluo da DRD
sero apresentados bem como as medidas eficazes para a preveno primria e secundria.

Fatores relacionados ao maior risco de doena renal do diabetes


O risco de desenvolvimento da DRD aumenta com o tempo de ocorrncia do DM e com a concomitncia de
comorbidades. Porm, nem todos os pacientes diabticos desenvolvem DRD e, naqueles em que o comprometimento renal ocorre, a progresso da doena varivel. Os fatores de risco para FFR podem ser classificados
em modificveis (hiperglicemia, hipertenso arterial, dislipidemia, tabagismo) e no modificveis (idade, etnia
no branca e predisposio gentica). A DRD mais provvel de ocorrer em pacientes com histria familiar da
doena. Diferentes variantes genticas e genes esto associados de forma complexa com a DRD.2
A hiperglicemia crnica considerada o principal fator de risco para as complicaes microvasculares do
DM, incluindo a DRD. Vrios mecanismos moleculares potenciais tm sido imputados para explicar as complicaes diabticas induzidas pela hiperglicemia, entre eles, o desarranjo da via dos poliis, a ativao da via
diacilglicerol-protena kinase C, o estresse oxidativo aumentado, a formao e a maior atividade dos produtos
finais da glicosilao avanada e a ativao da via hexosamina.2
Adicionalmente, as alteraes nas vias de transduo de sinais induzida pela hiperglicemia ou metablitos
txicos, por modificar a expresso gnica ou funo proteica, tm sido associadas com disfunes vasculares
mltiplas, tais como: fluxo sanguneo anormal, apoptose aumentada, inflamao e acmulo renal de matriz
extracelular.2
19

Controle da presso arterial (PA) recomendado universalmente em pacientes diabticos para reduzir a incidncia de vrias complicaes cardiovasculares, assim como o risco de incio e progresso da DRD. A
hipertenso arterial sistmica (HAS) se associa DRD e, sem dvidas, tem papel importante na evoluo. Os
pacientes diabticos com HAS persistente apresentam maior declnio da funo renal do que os normotensos.
Dislipidemia o principal fator de risco para aterosclerose em pacientes diabticos e tem sido tambm identificada como um importante fator de risco para o desenvolvimento da DRD. A hiperlipidemia, alm de seu efeito
vascular deletrio, diretamente exacerba a leso glomerular associada ao DM atravs da ativao de mltiplas vias de sinalizao, como a apolipoproteina E, o PPAR e a acetyl-CoA carboxylase (ACC2/ACACB).2

Tabagismo tambm considerado um fator de risco para a ocorrncia e progresso rpida da DRD,
observao de dados originados no Joslin Diabetes Center (www.joslin.org), Steno Diabetes Centre1
e dos estudos AusDiab (www.baker.edu.au). O mecanismo pelo qual o tabagismo induz a DRD ,
provavelmente, a estimulao de estresse oxidativo e a cessao tem se associado diminuio do
progresso de DRD. Independente da ao salutar da cessao do tabagismo na DRD, suporte descontinuao deveria ser estendido a todos os pacientes com diabetes como estratgia de diminuio
das complicaes cardiovasculares.

Intervenes para preveno primria e secundria


Controle glicmico e potencial efeito nefroprotetor de antidiabticos orais
A eficcia do controle glicmico na reduo do risco do desenvolvimento de DRD foi demonstrada em estudos
controlados e randomizados em indivduos com DM tipo 1 (DM1) e DM tipo 2 (DM2) em diferentes fases da
doena. O estudo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) com DM1, revelou que hemoglobina glicada
(HbA1C) <7% se associou com reduo de 50% do desenvolvimento e progresso da DRD, alm disso, estes
benefcios clnicos persistiram por 10 anos de acompanhamento, segundo o EDIC (Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications).3 No estudo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) em indivduos com DM2 recm-diagnosticados e tratados intensivamente, houve reduo de 30% no surgimento e
evoluo de DRD, e o efeito protetor tambm persistiu aps 10 anos. Mesmo entre aqueles com DM2 de longa
evoluo e elevado risco cardiovascular (RCV), embora no tenha sido observada reduo da mortalidade, a
melhora do controle glicmico tambm se associou a reduo do risco de dano renal.4
Em conjunto, estes achados sustentam em nvel A de evidncia, a importncia de se obter controle glicmico
adequado precocemente ao longo da evoluo do DM e asseguram a recomendao de que este controle
20

eficaz na preveno primria e secundria da DRC em todo o curso do DM; e que HbA1C <7% reduz, de forma
independente, o risco de desenvolvimento e progresso de DRC em indivduos com DM1 e DM2.
Vrias drogas antidiabticas disponveis parecem possuir efeitos de nefroproteo para a DRD. Por exemplo, as tiazolidinedionas, os inibidores de DPP-4 e o exenatida diminuram a proteinria em indivduos com
DRD, independentemente de suas aes de controle da hiperglicemia, todavia, estes resultados foram obtidos
em estudos com pequeno nmero de pacientes e com curto perodo de acompanhamento. Existem estudos
randomizados controlados (ERC) em andamento para avaliar o potencial de nefroproteo das medicaes
incretnicas e dos iSGLT2 (inibidores de cotransportadores de sdio e glIcose tipo 2), independente do controle
glicmico. Contudo, no h ainda evidncias para a indicao de drogas antidiabticas de efeito nefroprotetor.
Controle pressrico e potencial efeito nefroprotetor de anti-hipertensivos
O controle adequado da PA em pacientes com DRD pode substancialmente retardar o incio e a progresso da
doena.5 Estudos com betabloqueadores, alfa-bloqueadores, hidralazina, metildopa e diurticos, envolvendo
um pequeno grupo de pacientes com DRD e sem grupo controle, evidenciaram que o controle da PA reduziu o
declnio anual da taxa de filtrao glomerular (TFG) e os nveis de albuminria.6
No estudo UKPDS, a diminuio de 10 mmHg na PA sistlica (PAS) se associou reduo de complicaes microvasculares diabticas, incluindo a DRD, em 13%.7 O estudo ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular
disease: preterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation) mostrou que a diminuio da PA de 140/73 mmHg
(grupo controle) para 136/73 mmHg (grupo tratado com perindopril-indapamida), reduziu o risco de eventos
macro e microvasculares (principalmente, de microalbuminria) e mortalidade, incluindo doena cardiovascular (DCV).8
O efeito benfico dos bloqueadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona, seja na preservao da TFG
ou na reduo da albuminria, est bem estabelecido. Os mecanismos nefroprotetores relacionam-se melhora da hemodinmica glomerular, restaurao funcional da barreira de filtrao glomerular e limitao dos
efeitos da angiotensina II e aldosterona, tais como fibrose e disfuno do endotlio vascular. O Consenso da
American Diabetes Association (ADA, Associao Americana de Diabetes), National Kidney Foundation (NKF,
Fundao Nacional do Rim), American Society of Nephrology (ASN) recomendam metas de PAS <140 mmHg e
PAD <90 mmHg para todos os pacientes diabticos com ou sem DRD; e os inibidores de enzima de converso
da angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) so as drogas preferenciais
para o controle pressrico em todos os indivduos com DM, visando a prevenir o risco e reduzir a progresso
de DRD.9,10
21

Albuminria
Estudos revelam que a terapia com IECA ou BRA, no DM1 com albuminria aumentada (ADA, >30 mg/g) ou
moderada (KDIGO, 30-300 mg/g creatinina) normotensos, retarda a progresso para estgios mais avanados de DRD. Entretanto, 40% de pacientes mostram remisso espontnea e independentemente de interveno no evoluem para estgios mais avanados de DRD. Assim, controversa a indicao generalizada de
IECA nessa situao. Contudo, a ADA recomenda o uso desses medicamentos em indivduos sem gravidez com
30-300 mg/dia (nvel B) e de modo veemente recomenda o uso se 300 mg/dia e TGF <60 mL/min/1,73 m2 (nvel A).9
Dislipidemia
A associao de DRD e dislipidemia implica aumento do RCV preexistente e independente das duas condies,
resultando em mortalidade elevada por DCV e causas no cardiovasculares entre os pacientes com DM1 e DM2.
Estudos clnicos tm evidenciado o efeito nefroprotetor de medicamentos hipolipemiantes, tanto no desenvolvimento, quanto na progresso da DRD. Em uma subanlise do estudo CARDS (Collaborative Atorvastatin in Diabetes
Study), pacientes tratados com 10 mg/dia de atorvastatina evoluram com menor queda de TFG em relao ao grupo
placebo, particularmente com albuminria presente.11
Uma reviso recente sistemtica com metanlise da NFK verificou que as estatinas tm efeito benfico na
reduo de desfechos de RCV na DRC associada a DM, porm o uso no se mostrou positivo em relao a
desfechos renais como albuminria.12
Em relao aos fibratos, estudos prvios (anlise post hoc) mostraram benefcios como reduo do RCV e
mortalidade cardiovascular em indivduos com TFG entre 30-59,9mL/min/1,73 m.2 No entanto, o uso disseminado diante de DRD ainda no pode ser recomendado, pois apesar dos fibratos terem potencial de promoverem
regresso da albuminria, no foi observado efeito sobre a progresso da DRD ou na preveno secundria
de eventos cardiovasculares. Alm disso, elevao da creatinina srica pode ocorrer com essa terapia e acarretar estimativa confusional de TFG. A recomendao atual da KDIGO, o uso teraputico de fibratos apenas
diante de risco de pancreatite aguda (>1.000 mg/dL) e nos estgios 4 e 5 de DRC (de qualquer causa) deve-se
estar atento para o risco elevado de miosite e rabdomilise. O uso de ezetimiba uma opo, porm, tambm
no h dados robustos de preveno primria cardiovascular em pacientes em dilise e o efeito benfico secundrio est no uso associado com estatina.13
A ADA focaliza a terapia hipolipemiante no DM com ou sem DRC para pacientes >40 anos e com fatores de
RCV: LDL 10 mg/dL, HAS, tabagismo, sobrepeso e obesidade, diagnstico prvio de doena coronariana.9
22

Medidas nutricionais
A ingesto de grandes quantidades de protenas est associada a aumento da excreo urinria de albumina e
diminuio da TFGe. Em pacientes que, de fato, aderem a dietas restritivas, o menor teor em protena se associa a melhora significativa da TFG, independentemente do tipo de DM, com reduo de proteinria em pacientes com DRD. A recomendao atual de dieta para DRD ainda a restrio de protenas apenas nos pacientes
com EUA elevada (>300 mg/24 h) e reduo progressiva da TFG (<60 mL/min/1,73 m2). Portanto, a quantidade
de protena deve ser <1,3g/Kg/dia ou at 20% do valor calrico total (nvel de evidncia B). O excesso de sal
suprime o sistema renina-angiotensina (SRA) e reduz o efeito antiproteinrico do IECA, assim, a reduo do sal
para quantidades entre 1.500 a 3.000 mg/dia baseada na dieta DASH tambm recomendada (www.diabetes.
org.br Diretrizes SBD Doena Renal do Diabetes). Recomenda-se tambm restringir o consumo dos cidos
graxos saturados (nvel de evidncia A).9,10

Outras medidas preventivas


Controle da anemia
A anemia, definida como nveis de hemoglobina <13,0 g/dL no homem e <12,0 g/dL na mulher, uma complicao frequente e precoce da DRC, mais prevalente com DRD e TFG <60 mL/min/1,73m2 e indica curso
evolutivo mais desfavorvel. Ocorre diminuio da oxigenao tissular de rgos vitais, compensada com
taquicardia e hipertrofia cardaca eventualmente ocasionando DCV e piora da funo renal. Associa-se
tambm com evoluo adversa, incluindo hospitalizao, mortalidade e diminuio da qualidade de vida
dos pacientes. A principal causa a deficiente produo da eritropoietina pelos fibroblastos peritubulares
renais. Contudo, outros fatores implicados como a deficincia de ferro, inflamao crnica e hiperuricemia,
causam supresso da medula ssea. KDIGO 2012 recomenda manter a Hb entre 10,0-11,5 g/dL12 (nvel de
evidncia A) e fundamental um estoque ferroso normal - ndice de saturao da transferrina >20% e a
ferritina >100 ng/dL - antes de iniciar o tratamento com eritropoietina (nvel de evidncia A). Isso previne
os efeitos colaterais como HAS e complicaes trombticas, particularmente quando as doses semanais
ultrapassam 15.000 UI 5 g/dia.
Acidose metablica
A acidose metablica (AM) mais frequente com TGF <30 mL/min/1,73 m2 e decorre da reduo da capacidade
de excreo de cidos no volteis e da produo de bicarbonato. A AM contribui para resistncia insulina,
perda muscular, fraqueza, desmineralizao ssea, diminuio rpida da TFG e aumento da mortalidade. O
23

diagnstico com dosagem em sangue venoso e nvel <22 mEq/L. O tratamento inclui restrio da ingesto
de protena (maior fonte de cidos) e suplementao com bicarbonato de sdio (0,5-1 mEq/Kg de peso/dia). A
carga de sdio administrada com o bicarbonato de sdio pode dificultar o controle da PAS. A recomendao,
portanto, avaliao regular da AM em indivduos com DRD e TFG <30 mL/min/1,73 m2 correo da AM pela
restrio da ingesta proteica e uso de bicarbonato de sdio oral (nvel de evidncia A).10,12
Letramento em sade
Letramento em Sade (LS) implica a capacidade de obter, processar e compreender informaes e servios
bsicos de sade, necessrios para tomar decises pertinentes sobre sua prpria sade e sobre cuidados
mdicos.14 O LS envolve determinantes individuais e sistmicos, incluindo habilidades de comunicao entre
o paciente e o profissional de sade, aspectos culturais, complexidade do sistema de sade, assim como
as demandas da situao ou do contexto. Avaliar o LS do paciente deveria ser uma preocupao crescente
para os pesquisadores e profissionais de sade, diante das evidncias crescentes da associao com pior
controle das doenas e desfechos clnicos indesejveis. LS inadequado comum e o manejo do DM torna-se
mais difcil diante de proficincia insuficiente de letramento escrito e numrico. Garantir informaes de fcil
compreenso e sem complexidades desnecessrias deve fazer parte do planejamento de sade, checandose o entendimento do paciente pela tcnica de teach-back, que pode reduzir as chances de entendimento
errneo e potencialmente prevenir efeitos adversos.14

24

Concluso
O envelhecimento populacional e a obesidade tm proporcionado ao aumento dos casos de pacientes com DRD
necessitando de terapia de substituio renal (dilise e transplante). O rastreamento adequado e diagnstico
precoce atenua o impacto da DRD na sociedade e no sistema de sade. Intervenes clnicas como reduo
da PA, controle glicmico e da dislipidemia, interrupo do tabagismo e bloqueio do SRAA so fundamentais
para a preveno do incio e progresso da DRD. A garantia da implementao dessas medidas condiciona-se
a um entendimento adequado da doena pelo paciente, fato ainda infrequente.

REFERNCIAS
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25

MDULO 4
ABORDAGEM DIAGNSTICA DA DOENA RENAL DO DIABETES

Dra. Sandra Pinho Silveiro


Dra. Silvia Titan
A doena renal do diabetes (DRD) apresenta um curso inicial silencioso, apresentando sintomas
apenas em estgios mais avanados. Surgem ento as complicaes associadas - especialmente
cardiovasculares com prognstico reservado e reduo acentuada da sobrevida dos pacientes
acometidos.1-3
Dessa forma, torna-se evidente a importncia de rastrear sistematicamente a populao diabtica
para a presena de doena renal.
A DRD deve ser rastreada anualmente em todos os indivduos com diabetes mellitus (DM). O rastreamento deve ser iniciado aps cinco anos do incio do DM nos indivduos com DM tipo 1 (DM1), ou
mais cedo se o indivduo apresentar descompensao da glicemia cronicamente ou se estiver na
puberdade.4,5
No DM tipo 2 (DM2), a pesquisa da DRD deve ser realizada logo aps o reconhecimento do diagnstico do DM, pois pode haver um perodo prvio silencioso e desconhecido de DM.4,5
O diagnstico e a atual classificao da DRD em estgios levam em conta nveis de taxa de filtrao
glomerular (TFG) - 5 estgios com nveis decrescentes de funo renal - e crescentes de excreo
urinria de albumina (EUA) - 3 faixas de albuminria (normal, elevada e muito elevada) - j que esses
dois parmetros so preditores independentes de perda de funo renal ao longo do tempo e de
mortalidade.6
A TFG deve ser estimada a partir de equaes que incluem a creatinina srica, idade e gnero do
indivduo: a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ou MDRD (Modification of
Diet in Renal Disease) e a EUA deve ser avaliada em amostra de urina, com dosagem de albumina
isolada ou albumina e creatinina para avaliar a relao entre as duas. A EUA deve ser confirmada em
duas medidas em um intervalo de at seis meses.
26

Classificao
Em relao nomenclatura diagnstica, o termo nefropatia diabtica, tradicionalmente associado
forma albuminrica clssica da doena, vem sendo substitudo pelo termo DRD. Este termo abrange
as diversas formas de apresentao da doena renal, incluindo-se as formas normoalbuminricas.
No h, ainda, consenso em relao nomenclatura dos subtipos diagnsticos. Em 2010, foi publicada uma classificao histolgica de nefropatia diabtica.7 Essa classificao, no entanto, valoriza
eminentemente as alteraes glomerulares da DRD.
O acometimento tbulo-intersticial e vascular, que pode ser expressivo na parcela de pacientes normoalbuminricos, no so contemplados assim como outras formas renais de doena diabtica, tais
como gomeruloesclerose segmentar focal (GESF) secundria. Em adio, como a avaliao patolgica renal no costuma ser realizada nos casos de DRD, a classificao histolgica no resolve a
questo da necessidade de uniformizar a classificao clnico-laboratorial.
Recentemente, a classificao de doena renal crnica - independentemente da etiologia - foi atualizada com base numa expressiva metanlise de 1.555.332 participantes, que avaliou o valor preditivo da TFG e da EUA para desfechos renais e mortalidade.6 De acordo com esses achados, a nova
proposta inclui mais um estgio de faixa de TFG, agrega as j definidas categorias de EUA e sugere
realizar o registro da doena renal de base devido aos diferentes prognsticos.
Portanto, segundo as atuais recomendaes da Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO),8
a classificao da doena renal deve basear-se na causa da alterao renal, na categoria da TFG e na
categoria da albuminria. O estadiamento visa a determinar o prognstico, guiar o manejo dos pacientes com doena renal, padronizar o encaminhamento ao nefrologista, e permitir comparaes entre
estudos epidemiolgicos e clnicos.
A classificao da KDIGO define trs estgios de albuminria: normal (A1), alta (A2) e muito alta (A3).8
Os estgios A1, A2 e A3 correspondem, respectivamente, s definies prvias de normoalbuminria,
microalbuminria e macroalbuminria, cuja nomenclatura no mais recomendada. (Tabela 1)
A associao entre nveis elevados de albuminria e maiores taxas de mortalidade, eventos cardiovasculares e progresso da doena renal definitiva. A relao com risco j ocorre na faixa de normoalbuminria, o que sugere estratgia limitada da classificao de estratos de albuminria, uma vez que a relao entre albuminria e risco de terapia de substituio renal ou mortalidade , em verdade, contnua.
27

Tabela 1. CLASSIFICAO DA DOENA RENAL CRNICA (DRC) CONSIDERANDO-SE


O DIAGNSTICO DA DOENA DE BASE, O VALOR DA TAXA DE FILTRAO
GLOMERULAR (TFG) E DA EXCREO URINRIA DE ALBUMINA (EUA)
Etiologia da DRC

Estgio da TFG
(mL/min/1,73 m2)

Estgio da EUA
mg/g*
mg/L**

Diabetes mellitus

1)

>90

1) <30

<14

Hipertenso arterial

2)

60-90

2) 30-300

14-174

Doena glomerular

3a)

45-59

3) >300

>174

Outras causas

3b)

30-44

Transplante

4)

15-29

Desconhecida

5)

<15

*mg de albumina por grama de creatinina, **mg de albumina por litro

Diagnstico
Taxa de filtrao glomerular (TFG)

O melhor ndice para avaliao da funo renal a TFG, fundamental para realizar o diagnstico, classificao e avaliao da resposta ao tratamento. Alm disso, 25% dos pacientes com DM podem apresentar reduo da TFG na presena de normoalbuminria, o que refora a importncia da avaliao
desse ndice.
Avaliao da TFG (TFG medida vs. TFG estimada)

A avaliao mais precisa da TFG possvel pela determinao da depurao de substncias exgenas
como a inulina, iotalamato, 51Cr-EDTA, 99Tc-DTPA ou ioexol. A inulina o marcador ideal, mas de difcil
execuo; os outros mtodos tambm so pouco disponveis, tm custo elevado e so trabalhosos
(durao entre 4 a 8 horas). No entanto, podem ser valiosos em situaes especficas e de dvida relacionadas s mensuraes habituais, em estudos clnicos e na avaliao pr-doao de rim.9 Os valores
de referncia da TFG declinam com a idade: 76 a 148 at 45 anos de idade e 68 a 128 mL/min/1,73 m2 aps
os 45 anos.10 Face s restries para os mtodos de TFG medida com marcadores exgenos, os mtodos mais comumente utilizados para estimar a TFG so a medida da concentrao da creatinina srica,
depurao da creatinina endgena (DCE) ou estimativa da TFG com equaes baseadas na creatinina
28

e/ou cistatina C sricas. A avaliao da DCE possui inmeras limitaes, como erros na coleta de urina,
no sendo mais empregado seu uso. O uso isolado de creatinina srica tambm no recomendado,
pois sofre influncia direta da massa muscular relacionada idade e gnero.
Dessa forma, a maneira mais adequada de estimar a TFG o uso de equaes preditivas, incluindo a
creatinina srica ajustada para esses fatores. Diretrizes laboratoriais tm enfatizado a importncia do
uso de mtodos rastreveis de creatinina, equiparados a padres validados (segundo a bula do kit). A
cistatina C srica menos disponvel e mais onerosa o que limita seu uso em laboratrios nacionais.
A equao de Cockcroft-Gault (CG) estima a funo renal utilizando creatinina srica, idade, sexo e
peso. (Tabela 2) Como se correlaciona com a DCE, normalmente superestima a TFG, devido ocorrncia de secreo tubular de creatinina; e tem tambm desempenho inferior nos extremos de peso, em
indivduos amputados e em situaes de catabolismo e desnutrio.
No final dos anos 90, o grupo MDRD desenvolveu uma frmula baseada em dados de 1.628 pacientes
com doena renal. A frmula utiliza os dados: idade, sexo, etnia e creatinina para estimar TFG em mL/
min/1,73 m2 . (Tabela 2) Vrios estudos tm demonstrado que a equao MDRD tem melhor desempenho do que a equao de CG, no entanto, tende a subestimar a TFG >90 mL/min/1,73 m2. A CKD-EPI
uma proposta mais nova de equao e analisou 8.254 indivduos para o seu desenvolvimento, incluindo todo o espectro da funo renal. Uma regresso linear foi gerada para estimar a TFG considerando
concentraes de creatinina, gnero, etnia e idade.11,12
A equao CKD-EPI tem maior acurcia, especialmente com TFG na faixa de normalidade e dever
substituir a MDRD em uso clnico de rotina, embora ambas ainda subestimem os valores de TFG em
pacientes com DM.13,14
A recomendao atual a de que todos os laboratrios, ao receberem solicitao para dosagem de
creatinina srica, calculem e forneam os valores da TFG estimada (TFGe) pelas equaes MDRD e
CKD-EPI. No entanto, se a TFGe no disponibilizada, o clculo pode ser obtido em sites de calculadoras (www.sbn.org.br ou www.kidney.org).
A cistatina C, outro composto endgeno, tem se mostrado promissor como marcador da TFG, por ser
mais sensvel e especfico do que a creatinina. Os valores de referncia so de 0,5-1,0 mg/L e vrias
equaes de TFG com cistatina C tm sido desenvolvidas. Porm, ainda um mtodo de maior custo
e que necessita de padronizao. (Tabela 2)
29

Tabela 2.

EQUAES EMPREGADAS PARA ESTIMAR A


TAXA DE FILTRAO GLOMERULAR (TFG)12
Estimativa da TFG: equaes

Cockcroft-Gault
TFG (mL/min) = [140 - idade] x peso/[72 x creatinina] x 0,85 (se mulher)
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 186 x (Cr)-1,154 x (idade)-0,203 x 1,212 (negro) x 0,742 (mulher)
MDRD re-expressa (creatinina calibrada)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 175 x (Cr calibrada)-1,154 x (idade)-0,203 x 1,212 (negro) x 0,742 (mulher)
CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology)
TFG (mL/min/1,73 m2) = 141 x min (Cr/K, 1) x max (Cr/K, 1)-1,209 x 0,993idade x 1,018 [mulher] x 1,159 [negro]

Excreo urinria de albumina (EUA)

A albumina a principal protena plasmtica eliminada na urina na DRD e vem sendo usada h vrias
dcadas como marcador de doena renal. No entanto, nos ltimos anos, uma srie de limitaes da
albuminria tem sido apontada: apenas 30% dos pacientes com EUA elevada evoluem para fases
mais avanadas de DRD e subgrupos de pacientes com DRD apresentam reduo da TFG mesmo com
EUA normal, indicando subtipos de DRD. Alm disso, medidas que reduzem a EUA no se acompanham necessariamente de proteo renal, visando preservao da TFG. De qualquer forma, embora
outros marcadores mais sensveis de DRD sejam pesquisados, a EUA ainda um marcador valioso e
o mais amplamente empregado.
Atualmente, recomenda-se que a EUA seja avaliada em urina de amostra isolada e no mais em
urina de 24h, diante de erros de coleta. H duas formas de medida da albumina em amostra de urina: concentrao de albumina (CA) isolada e relao albumina/creatinina (RAC). A RAC considera
as medidas de albumina e creatinina urinrias no intuito de corrigir possveis efeitos da hidratao
na avaliao da EUA e o mtodo usado internacionalmente. No entanto, a incluso da creatinina
urinria adiciona variabilidade relacionada composio corporal individual. A CA um exame de
menor custo, boa acurcia, e embora sofra influncia da concentrao da amostra de urina, equivalente RAC.15 Independentemente do mtodo utilizado, a albuminria apresenta um coeficiente de
variao elevado e na presena de valores alterados, preciso confirmao com pelo menos duas
de trs coletas em trs a seis meses. Se o exame for negativo, repete-se anualmente. H condies
que elevam a EUA, como: menstruao, febre, exerccio vigoroso nas 24h anteriores (que deve ser
30

contraindicado), mau controle glicmico ou pressrico e insuficincia cardaca descompensada; e


devem ser considerados diante de resultados alterados no rastreamento da albuminria.

Diagnstico diferencial
O diagnstico de DRD eminentemente clnico e laboratorial. A abordagem inicial de um paciente
diabtico com alteraes renais requer ateno fundamental do mdico clnico para a etiologia e
possibilidade de outros diagnsticos. Os seguintes fatores so requeridos, para confirmar o diagnstico de DRC por DM: histrico de mau controle glicmico prolongado (anos); sinais de leso diabtica
em rgo-alvo e a retinopatia presente o marcador clssico, porm no o nico porque a polineuropatia perifrica diabtica (PND) se associa tambm DRD; ausncia de sintomas ou sinais que
sugiram outra etiologia para a doena renal.5
Portanto, uma avaliao inicial mnima se faz necessria com dados clnicos e laboratoriais como:
evoluo da albuminria e da perda funcional pela TFG, averiguao de sintomas e doenas sistmicas associadas, presena de outras leses micro e macrovasculares, histrico de exposio a
drogas potencialmente nefrotxicas e grau de doena hipertensiva.
importante, tambm, excluir outras doenas sistmicas, atravs da investigao de paraprotenas
presentes; hepatites B, C e HIV; doenas urolgicas obstrutivas (sobretudo em idosos do gnero masculino); nefropatia isqumica diante de histrico de doena macrovascular ou com assimetria renal.
A presena de hematria um forte sinal de alerta para glomerulopatias, como nefropatia de IgA,
doenas por imunocomplexo (LES - lpus eritematoso sistmico, glomerulonefrite ps-infecciosas) e
vasculites, o que implica exames de autoimunidade (LES, ANCA e complemento srico). A associao
de hematria e proteinria indica necessidade de bipsia renal.
Para a avaliao de rgos-alvo, alm de retinopatia diabtica, importante verificar a presena de
PND, grau de sobrecarga ventricular esquerda e sinais de doena macrovascular, como doena coronria, doena aterosclertica carotdea e insuficincia vascular perifrica, esta ltima associada ou
no PND, resulta em p diabtico, frequentemente presente em DRD, sobretudo na fase dialtica terminal.
Nos casos de dvida diagnstica, principalmente com outras glomerulopatias e doenas tbulo-intersticiais, deve-se encaminhar o paciente a um nefrologista para esclarecimento diagnstico e
possvel bipsia renal.
31

Concluso

A DRD deve ser rastreada anualmente em todos os indivduos com DM. O rastreamento deve ser
iniciado aps cinco anos de durao da doena entre pacientes com DM1 ou com histrico de
descompensao crnica ou na puberdade; e logo aps o diagnstico de DM2, pois complicaes
diabticas podem evoluir no perodo prvio de desconhecimento da doena.
A atual classificao da doena renal em estgios considera nveis de TFG 5 estgios com nveis
decrescentes de funo renal; e de EUA 3 faixas de albuminria normal, elevada e muito elevada.
Esses dois parmetros so preditivos independentes de mortalidade.
A TFGe realizada a partir de equaes que incluem a creatinina srica, idade e gnero do indivduo
(equao CKD-EPI ou MDRD) e a EUA deve ser avaliada em amostra de urina, com dosagem de
albumina isolada RAC.
O diagnstico de DRD inclui, obrigatoriamente, avaliao clnico-laboratorial para excluir outras
causas de doena renal.

32

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33

MDULO 5
AJUSTE DE DOSES DE FRMACOS UTILIZADOS POR
PACIENTES COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Maria Teresa Zanella
Dr. Alexandre Hohl

Parte 1. Ajustes de doses de antidiabticos orais e injetveis


em pacientes com doena renal crnica (DRC)
No paciente com diabetes mellitus (DM), aumentos da resistncia insulina (RI) e redues na degradao
renal e na metabolizao heptica de insulina ocorrem durante o desenvolvimento da doena renal crnica
(DRC). A maior disponibilidade de insulina, decorrente da menor degradao; a menor ingesto de alimentos, consequente anorexia determinada pela uremia; e menor gliconeognese renal aumentam o risco de
hipoglicemia nos pacientes sob insulinoterapia, implicando em reduo de doses ou mesmo a suspenso
do tratamento com insulina em pacientes com DM tipo 2 (DM2). Por outro lado, a uremia determina graus
variveis de RI. Essas alteraes dificultam a obteno de um bom controle glicmico e requerem constante
reviso da terapia antidiabtica a ser adotada para cada paciente medida que a doena renal do diabetes
(DRD) progride e atinge os estgios crescentes de insuficincia renal. Apesar das dificuldades, perseguir um
controle glicmico adequado importante, uma vez que esta condio parece reduzir a mortalidade.

Monitorao do controle glicmico


Hemoglobina glicada

Na fase pr-dialtica da DRD, a monitorao do controle glicmico feita, em geral, atravs da hemoglobina glicada (HbA1C), determinada de duas a quatro vezes ao ano, semelhante ao recomendado
aos pacientes diabticos sem doena renal. A HbA1C reflete o controle glicmico mdio, referente ao
perodo prvio de 60 a 120 dias, porm no to fidedigna em pacientes com doena renal crnica
terminal (DRCT). Alguns dos mtodos utilizados para a medida da HbA1C, como a eletroforese em gel
agar, sofrem influncia da uremia. Em parte, esta interferncia decorre da formao da hemoglobina
carbamilada quando os nveis de ureia esto elevados, o que resulta em valores falsamente elevados
de HbA1C. A cromatografia de afinidade com boronato em agarose1,2 e o mtodo que utiliza o cido
tiobarbitrico3 so tcnicas disponveis para a medida da HbA1C mais confiveis na condio de DRCT.
34

Outros fatores que podem afetar os resultados dos ensaios utilizados para a medida de HbA1C na
DRD incluem a vida mdia reduzida das hemcias, transfuses de sangue, deficincia de ferro, uso
de eritropoietina que acelera a eritropoiese e acidose metablica. Diante destes fatores os valores
da HbA1C mostram-se falsamente elevados ou reduzidos. Assim sendo, importante ter informao
sobre o mtodo de dosagem da HbA1C e das condies presentes que possam interferir no ensaio
utilizado.
Valores de HbA1C, que melhor se associam com desfechos favorveis em pacientes com DRC, no
foram ainda determinados. O valor da HbA1C a ser atingido deve ser individualizado levando-se em
conta a presena de complicaes do DM, risco cardiovascular (RCD) e de hipoglicemia, pois os
reais benefcios e riscos para a meta <7% no esto ainda elucidados; e nessas situaes especiais,
como tambm de DRD em tratamento dialtico, valores entre 7 e 8% so mais racionais.4-6
Em uma metanlise de estudos observacionais em pacientes em hemodilise, aqueles com valores
de HbA1C8,5% tiveram maior mortalidade do que pacientes com nveis 6,5%-7,4%; por outro lado,
valores inferiores a 5,4% se associaram maior mortalidade.6 Existem resultados controversos quanto aos benefcios ou no de se obter um controle glicmico muito rgido em pacientes que se encontram em dilise: estudos mostram curva em U da HbA1C: >9% e <6,5%: maior mortalidade (TGF
<60 mL/min) e em hemodilise: HbA1C <7,0% e >7,9%.7
Albumina glicada

Sugere-se que a albumina glicada (AG) um mtodo mais adequado para avaliar o controle glicmico diante de DRD.8 Embora os nveis de AG se correlacionem com os nveis mdios da glicemia,
esta medida reflete o controle glicmico por um perodo mais curto, com durao de 7 a 14 dias.
A medida dos nveis de AG pode no ser confivel em pacientes com albuminria muito elevada
(>300 mg/g) ou em dilise peritoneal.8
Automonitoramento da glicemia capilar

Os pacientes que utilizam insulina e ou em uso de agentes diabticos orais (ADOS) devem monitorizar regularmente a glicose capilar, como medida de segurana e para estabelecer, no caso do
uso de insulina, a dose adequada a ser aplicada. Diante de dilise peritoneal, atentar que alguns
monitores de glicose fornecem resultados falsamente elevados, quando o banho de dilise contm icodextrina.4-6
35

Tratamento
O tratamento da hiperglicemia do paciente com DRD inclui medidas no farmacolgicas e farmacoterapia. A terapia no farmacolgica envolve alteraes dietticas, aumento da atividade fsica e
reduo de peso quando necessrio. Algumas restries dietticas, como restrio de sal, protena,
volume de lquidos tornam a dieta do paciente diabtico mais difcil.

Agentes orais
Atualmente, dispe-se de grande nmero de ADOS para o tratamento de pacientes com DM2. Entretanto, o uso destes agentes na DRD exige o conhecimento do metabolismo, farmacodinmica e
farmacocintica, pois h efeito de toxicidade de alguns em relao funo renal e hipoglicemia
prolongada pode ocorrer, principalmente em estgios mais avanados da DRD e naqueles >70 anos.7
Metformina

Este agente da classe das biguanidas recomendado como ADO de primeira linha no tratamento
farmacolgico de DM2 sem DRD. A droga primariamente excretada pela urina, portanto, pacientes
com DRD e taxa de filtrao glomerular estimada (TFGe) indicativa de reduo marcada (3B, 3044mL/min) se tornam mais predispostos a acumular a droga no organismo, com risco potencial de
acidose lctica.8
Embora esta seja uma complicao rara, o uso da metformina permitido (provavelmente seguro) se
TFGe 45mL/min, a critrio clnico (indeterminado) com TFGe entre 30-44mL/min/1,72m2, e contraindicado se TFGe <30mL/min.2
Desse modo, diante da rara ocorrncia de acidose lctica e reconhecida eficincia no controle glicmico e melhora da RI, a elegibilidade para uso da metformina deve ser baseada, segundo a recente
recomendao da KDIGO, na TFGe ou clearance de creatinina e no apenas na creatinina srica,
pois a populao com DRD para quem a droga provavelmente segura pode ser expandida, especialmente do gnero masculino e negros.5
Deve-se, entretanto, ter em mente que o uso da metformina deve ser cauteloso em pacientes com
TFGe<60mL/min quando estiverem apresentando uma evoluo mais acelerada da diminuio da
TFGe, o que implica em monitorizao peridica da funo renal (semestral).4,5
36

Sulfonilureias

As sulfonilureias so drogas largamente utilizadas no tratamento do DM2. As mais antigas, ditas de


primeira gerao, tais como a acetoexamida, clorpropamida, tolazolamida e a tolbutamida foram progressivamente substitudas pelas consideradas de segunda gerao. Estas incluem a glibenclamida,
gliclazida, glipizida e glimepirida, que apresentam eficiente reduo da glicemia em pacientes sem DRD.
Entretanto a administrao de sulfonilureias a pacientes em estgios mais avanados de diminuio da
funo renal (3B, 30-44mL/min/1,72 m2) requer ateno para as vias de eliminao e durao de seu
efeito hipoglicemiante, pela eventual necessidade de ajuste de dose quando a eliminao renal.
As sulfonilureias se ligam fortemente s protenas do plasma, particularmente albumina. Assim,
pode ocorrer acmulo no plasma e a hemodilise insuficiente para reduzir os nveis circulantes.
Por outro lado, agentes como betabloqueadores, salicilatos e varfarina, que deslocam a sulfonilureia
da albumina, podem causar hipoglicemia por aumentar as concentraes da frao livre plasmtica,
que responsvel pelo efeito hipoglicemiante.
A glipizida e a gliclazida so as sulfonilureias de escolha para uso em DRD. Estas drogas so metabolizadas pelo fgado e excretadas na urina como metablitos inativos e so as mais seguras em
todas as fases da DRC. Entretanto, a estimulao de secreo de insulina, cujo metabolismo est
prejudicado pela insuficincia renal, devem ser utilizadas com cautela na DRCT. A glibenclamida e a
glimepirida geram metablitos ativos eliminados na urina e que se acumulam nos pacientes com DRC,
induzindo hipoglicemia. Portanto, glibenclamida no recomendada se TFGe <60 mL/min enquanto
glimepirida pode ser utilizada at TFGe 30 mL/min, tendo-se o cuidado de reduzir a dose para 1 mg/dia
se a TFGe entre 30-60 mL/min min, no incio do tratamento.9-11
Meglitinidas

As drogas desta classe so a repaglinida e nateglinida que atuam como as sulfonilureias, estimulando a secreo de insulina. A repaglinida principalmente metabolizada no fgado, menos de 10% tem
excreo renal e pode causar hipoglicemia em pacientes com DRD avanada.9 Diante de TFGe <30
60 mL/min recomenda-se dose <0,5 mg/refeio no incio do tratamento e pode ser usada at estgio
de DRCT e perodo de hemodilise. A nateglinida tambm metabolizada no fgado, gera metablitos
ativos, normalmente excretados pelo rim. Desta forma, recomenda-se maior cuidado com o uso desta
droga na DRC, devendo-se iniciar o tratamento com metade da dose habitual, ou seja, 60mg/refeio,
diante de TFGe <60 mL/min e contraindicada em pacientes em tratamento dialtico.9
37

Tiazolidinedionas

Os agentes desta classe, rosiglitazona e pioglitazona, aumentam a sensibilidade perifrica ao da


insulina e suprimem a produo heptica de glicose via PPAR gama (peroxisome proliferator-activated
gama receptor). Atualmente, apenas a pioglitazona est disponvel no mercado. Embora represente
uma alternativa de ADO diante de DRD, pelo baixo risco de hipoglicemia e no requerer ajuste de dose,
a pioglitazona aumenta a reteno hdrica, ganho de peso, aumento do risco de fratura, e deve ser utilizada com restrio em pacientes com doena renal avanada, especialmente se existir insuficincia
cardaca. Formao de edema tem sido descrito com mais frequncia em pacientes que fazem uso
concomitante de insulina.
O mecanismo de reteno de lquido parece estar associado maior reabsoro de sdio no tbulo
distal, consequente ao estmulo do PPAR gama. O uso de espironolactona ou amilorida pode auxiliar
na reduo da reteno de fluidos induzida por este agente.
A pioglitazona liga-se s protenas plasmticas, particularmente albumina e quase completamente metabolizada pelo fgado. O acmulo da droga ou de seus metablitos ativos no observado na
DRC e assim a pioglitazona pode ser utilizada em todas as fases da DRC inclusive nos pacientes em
hemodilise, uma vez que no afeta a farmacocintica da droga.9-10
Inibidores da alfaglucosidase

Esta classe inclui a acarbose e o miglitol. Dispe-se apenas da acarbose no Brasil. H reduo da absoro de carboidratos no trato gastrointestinal, portanto, so particularmente teis quando se foca
a diminuio da glicemia ps-prandial e no se associam hipoglicemia, mesmo na DRC. Entretanto,
estes agentes tm como efeito adverso certo grau de hepatotoxicidade e o acmulo deles ou de seus
metablitos na DRC torna-se deletrio para o fgado. Assim, tais agentes no so recomendados
quando existe alterao da funo renal.9,10
Terapias incretnicas

As terapias baseadas em incretinas incluem dois grupos de drogas: os incretinomimticos e os inibidores


da enzima dipeptidil peptidase (i-DPP4) que agem exclusivamente (agonistas dos receptores de GLP-1) ou
predominantemente (IDPP-4) promovendo a estimulao de receptores de GLP-1. O GLP-1 (Glucagon-like
peptide-1, peptdeo semelhante ao glucagon) exerce seus principais efeitos na estimulao de insulina
38

glicose-dependente, retarda o esvaziamento gstrico, inibe a liberao inapropriada de glucagon ps-prandial, reduz a ingesta alimentar, melhora (potencialmente) a funo endotelial e miocrdica, e h possvel neuroproteo.11
DPP-4 uma enzima expressa na superfcie da maioria das clulas, que desativa o GLP e o GIP (Gastric
inhibitory peptide, peptdeo inibidor gstrico) e a inibio permite que o GLP-1 atue sem a degradao
observada entre pacientes com DM2 perda do efeito incretnico.11
A escolha entre os dois grupos teraputicos implica considerar parmetros como idade, tempo de diagnstico, peso corporal, aderncia ao tratamento e meios financeiros. Em pacientes mais idosos, o efeito
neutro em relao hipoglicemia e ao peso com menor efeito negativo na massa muscular e proteica
corporal total e possibilidade de uso diante de DRC moderada e grave representam vantagens positivas.11
Entre pacientes com DM2 recm-diagnosticado, obesidade abdominal central, perfil metablico alterado, e necessidade de perda de peso, considerar anlogos de GLP-1 uma conduta racional,
atentando-se para a contraindicao diante de DRC.12-14
Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (IDPP-4)

A classe de IDPP-4 est disponvel h 10 anos e ao longo desse perodo, vrias drogas foram lanadas no mercado: sitagliptina, 2006; vildagliptina, 2007; saxagliptina, 2009; linagliptina, 2011; alogliptina;
2013;13 e omarigliptina, 2015 (uso semanal, disponvel apenas no Japo).
A linagliptina eliminada pela bile e menos de 10% excretada pelo rim, a nica neutra em relao
funo renal, no requer ajuste de dose, pode ser utilizada em todas as fases da DRC, inclusive
durante o perodo de dilise;15 o que no ocorre com os demais agentes.
Desta forma, diante de TFGe <60mL/min as doses de vildagliptina16 e saxagliptina17 devem ser reduzidas para 50mg e 2,5mg respectivamente, que correspondem metade das doses habituais. No caso
da sitagliptina,18 a dose diria deve ser reduzida para metade da dose habitual, ou seja, 50mg/dia se
TFGe <60mL/min e 25 mg, com TFGe <30 mL/min.
Embora seja pequena a experincia, os estudos mostram que em doses reduzidas a saxagliptina
(50%), a vildagliptina (50%), a sitagliptina (25%) podem ser utilizadas na DRCT e em tratamento
dialtico.
39

A saxagliptina removida pela hemodilise e deve ser administrada aps a dilise; enquanto a sitagliptina pode ser administrada independentemente da sesso de hemodilise, por ser parcialmente
eliminada pela dilise. Portanto, excetuando-se a linagliptina, todos os IDPP-4 disponveis no mercado brasileiro requerem ajustes de dose, segundo a TFGe.13 (Tabela 1)

Tabela 1. AJUSTES DE DOSES DE DIFERENTES INIBIDORES DA DPP-4 PARA


PACIENTES COM DIFERENTES GRAUS DE INSUFICINCIA RENAL13
Insuficincia renal
moderada (CICr 30 e
<50 mL/min)

Frmaco
(dose padro)

Insuficincia renal
leve (CICr 50 mL/min)

Insuficincia renal
grave (CICr <30 mL/min)

sitagliptina*
(100 mg 1 x ao dia)

da dose
(50 mg 1 x ao dia)

4 da dose
(25 mg 1 x ao dia)

vildagliptina*
(50 mg 2 x ao dia)

da dose
(50 mg 1 x ao dia)

da dose
(50 mg 1 x ao dia)

saxagliptina*
(5 mg 1 x ao dia)

da dose
(2,5 mg 1 x ao dia)

da dose
(2,5 mg 1 x ao dia)

linagliptina
(5 mg 1 x ao dia)

alogliptina*
(25 mg 1 x ao dia)

da dose
(12,5 mg 1 x ao dia)

4 da dose
(6,25 mg 1 x ao dia)

DDP-4: dipeptidil peptidase 4; ClCr: clearance de creatinina.


*Recomenda-se a avaliao da funo renal antes do incio do tratamento e tri ou semestralmente.

Agonistas dos receptores do GLP-1

Estes agentes atuam diretamente nos receptores do GLP-1 estimulando a secreo de insulina na dependncia dos nveis de glicose assim como ocorre com os IDPP-4. Por serem polipeptdeos devem ser
administrados por via parenteral. No Brasil, esto disponveis a exenatida e a liraglutida.12,14
Estes agonistas tm uma estrutura molecular muito semelhante do GLP-1 nativo e so resistentes
ao da DPP-4, o que resulta em elevao mais acentuada dos nveis circulantes do que aquela que se
observa com os IDPP-4. Isto aumenta a eficcia destes agentes quando comparados aos inibidores da
DPP-4.12,14
A exenatida excretada pelos rins e a formulao de mais curta durao, administrada duas vezes
ao dia, no deve ser prescrita a pacientes com DRC grave, com TFGe <30mL/min e ou em DRCT, em
40

dilise. A droga tem como efeitos adversos mais frequentes, nuseas e vmitos, que podem levar
hipovolemia e piora da funo renal, portanto, deve ser utilizado com cuidado na titulao da dose de
5g para 10 g em pacientes com taxa de TFGe 30-60mL/min.14,19
As mesmas recomendaes so feitas para a formulao de liberao prolongada, exenatida LAR,
administrada uma vez por semana (disponvel no Brasil em 2017), que contraindicada em pacientes
com DRC grave, com TFGe <30mL/min ou DRCT, e o uso deve ser cuidadoso em pacientes com TFGe
entre 30-60mL/min. importante ressaltar que os pacientes com DRC so propensos a desenvolver
sintomas gastrointestinais mais graves com o uso de anlogos do GLP-1.12,19
O esquema de administrao da liraglutida parece mais conveniente do que o da exenatida, considerando-se a administrao uma vez ao dia e que apresenta um efeito superior no que se refere
reduo dos nveis glicmicos.12,20 A liraglutida degradada pela DPP-4 e pela endopeptidase neutra
(NEP) assim como o GLP-1 nativo, mas de uma forma mais lenta.22
A ausncia da liraglutida intacta na urina e fezes, e os nveis baixos de metablitos no plasma
indicam que sofre completa degradao no organismo;21 e no existe evidncia de que o rim tenha papel na sua eliminao. Os parmetros farmacocinticos da liraglutida so essencialmente
independentes da funo renal. Assim, a disfuno renal no aumenta a exposio liraglutida
e pacientes com DM2 podem ser tratados com o esquema padro para a liraglutida. O cuidado
que se deve ter com a ocorrncia de sintomas gastrointestinais que podem reduzir a volemia e
piorar a funo renal.22
Inibidores do cotransportador de sdio e glicose 2 (SGLT-2)

Esta mais nova classe de ADOS inclui a dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina, j disponveis
no mercado brasileiro. Estes agentes inibem o SGLT-2 impedindo a reabsoro de glicose e sdio no
tbulo proximal causando glicosria, perda de peso e melhora do controle glicmico, alm de reduo da presso arterial.23
A canagliflozina inibe tambm o SGLT-1, em nvel intestinal, e aventa-se que este efeito implica em
maior poder hipoglicemiante. O efeito dessa classe depende da filtrao glomerular e no so recomendados diante de TFGe <45 mL/min, e contraindicados se <30mL/min ou em pacientes com DRCT,
em dilise. Importante atentar para efeitos adversos de infeco urinria e do trato genital, ambas
mais frequentes no gnero feminino.23
41

Empagliflozina e a reduo de risco da doena renal do diabetes tipo 2

O diabetes promove um aumento no risco de eventos cardiovasculares e renais. No estudo EMPA-REG


OUTCOME a empagliflozina reduziu a ocorrncia de importantes eventos cardiovasculares em pacientes com DM2.24
Os efeitos renais de longo prazo da empagliflozina foram avaliados numa populao de 7.020 pacientes com TFGe>30mL/min, que j estavam em uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina. Esses pacientes foram divididos em dois grupos: grupo tratado com empagliflozina (10mg
ou 25mg) e grupo placebo.25 Os principais resultados desse estudo esto resumidos na tabela a
seguir. (Tabela 2)

Tabela 2.

EFEITOS RENAIS DE LONGO PRAZO COM A EMPAGLIFLOZINA25

Parmetros avaliados

Grupo da
empagliflozina

Grupo
placebo

Reduo de
risco obtida

Valor de p

Ocorrncia ou piora da
nefropatia durante a evoluo
do estudo

12,7%

18,8%

-39%

<0,001

Progresso para a
macroalbuminria

11,2%

16,2%

-38%

<0,001

Duplicao do nvel de
creatinina srica

1,5%

2,6%

-44%

<0,001

Terapia de reposio renal

0,3%

0,6%

-55%

0,04

Concluses do estudo: em paciente com DM2 e alto risco cardiovascular, a empagliflozina foi associada a uma progresso mais lenta da doena renal para suas fases finais, alm de promover taxas
mais baixas de eventos renais clinicamente relevantes, em comparao ao placebo.
Insulinoterapia: Para os pacientes que necessitam de tratamento com insulina, a dose inicial e
menor do que a utilizada para pacientes com funo renal normal, porque a DRD se associa a
reduo da metabolizao heptica e renal da insulina. Assim, algumas recomendaes devem
ser seguidas com relao aos ajustes de dose de insulina.9 Nenhum ajuste se faz necessrio
quando a TFGe for >50-60 mL/min, mas deve ser reduzida em aproximadamente 75% do usual se
42

a TFGe estiver entre 10-50 mL/min; e se estiver <10 mL/min, a dose deve ser reduzida a 50% da
usual. As alteraes na sensibilidade insulina e na eliminao renal de insulina so difceis de
serem preditas, portanto, os ajustes nas doses no decorrer da progresso da DRD so empricas.
Desta forma, importante que os nveis de glicose sejam monitorados e que ajustes apropriados
sejam feitos nas doses de insulina.6,7
Portanto, a terapia farmacolgica nas diversas fases da DRD inclui ADOS e agentes de uso parenteral
anlogos de GLP-1 e insulina, como mostra o quadro 1.23,26

Quadro 1.
Ajustes de dose de agentes antidiabticos orais e
injetveis em pacientes com doena renal do diabetes, inclusive
na fase de tratamento dialtico23,26
reduo de 25%

insulina

50% de dose

reduo de dose (1/2 ??)

metformina
acarbose

reduo de dose
iniciar 0,5 mg

repaglinida

reduo de dose iniciar


60 mg/ refeio

nateglinida
glimepirida
glibenclamida

reduo de dose
iniciar 1 mg/dia

gliclazida
glipizida
pioglitazona
>60

60-30

liraglutida

<30
dilise
Declnio da taxa de filtrao
glomerular (TFG)
reduo de dose

exenatida
linagliptina

sitagliptina
vildagliptina

reduo de dose
(1/2) 50 mg

reduo de dose
(1/4)
25 mg

reduo de dose
(1/2)
50 mg

reduo de dose
(1/2)
50 mg

reduo de dose
(1/2) 2,5 mg

saxagliptina

reduo de dose
(1/2) 2,5 mg

inibidores de SGLT-2
>60

60-30

<30
dilise
Declnio da taxa de filtrao
glomerular (TFG)

Adaptado a partir das referncias 23 e 26.

43

Parte 2. Ajustes de doses de outros frmacos comumente utilizados em pacientes


com doena renal crnica (DRC)
Uma excelente reviso sobre as necessidades de ajustes de doses de frmacos em pacientes com
doena renal crnica foi publicada em 2007 por Myrna Munar e Harleen Singh na revista oficial da
American Academy of Family Physicians, abordando um conjunto de recomendaes prticas destinadas a orientar o mdico sobre a importncia dos ajustes de doses de medicamentos comumente
utilizados na prtica clnica.27
O texto a seguir um resumo executivo das principais recomendaes.
Anti-hipertensivos

Em relao s drogas de primeira linha para a DRD, inibidores de enzima de converso (IECA) e bloqueadores de receptores de angiotensinognio (BRA); e as drogas adjuvantes, betabloqueadores e
diurticos, os ajustes de dose recomendados so mostrados na tabela 3.27,28

Tabela 3.

RELAO PARCIAL DE AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS: AJUSTES DE


DOSES EM PACIENTES COM DOENA RENAL CRNICA27,28

Frmaco

Dose usual

Ajustes de dose em percentuais das


doses geralmente utilizadas, com base na
taxa de filtrao glomerular
>50

10 a 50

<10

Inibidores da ECA:
benazepril

10 mg/dia

100%

50 a 75%

25 a 50%

captopril

25 mg a cada 8 horas

100%

75%

50%

enalapril

5 a 10 mg a cada 12 horas

100%

75 a 100%

50%

fusinopril

10 mg/dia

100%

100%

75 a 100%

lisinopril

5 a 10 mg/dia

100%

50 a 75%

25 a 50%

quinapril

10 a 20 mg/dia

100%

75 a 100%

75%

ramipril

5 a 10 mg/dia

100%

50 a 75%

25 a 50%

Antagonistas do receptor de angiotensina23

44

candesartana

16 mg em monoterapia

A dose de 8 mg/dia bem tolerada em pacientes


com comprometimento renal leve a moderado.

irbesartana

150 mg/dia

Nenhum ajuste de dose necessrio, a menos que o


paciente apresente depresso de volume.

captopril

25 mg a cada 8 horas

100%

75%

50%

enalapril

5 a 10 mg a cada 12 horas

100%

75 a 100%

50%

fusinopril

10 mg/dia

100%

100%

75 a 100%

lisinopril

5 a 10 mg/dia

100%

50 a 75%

25 a 50%

quinapril

10 a 20 mg/dia

100%

75 a 100%

75%

ramipril

5 a 10 mg/dia

100%

50 a 75%

25 a 50%

Antagonistas do receptor de angiotensina23


A dose de 8 mg/dia bem tolerada em pacientes
com comprometimento renal leve a moderado.

candesartana

16 mg em monoterapia

irbesartana

150 mg/dia

losartana

25/50 mg/dia

Nenhum ajuste de dose necessrio, a menos que o


paciente apresente depresso de volume.
Nenhum ajuste de dose necessrio, a menos que o
paciente apresente depresso de volume.

olmesartana

20 mg/dia em monoterapia

Nenhum ajuste de dose necessrio.

termisartana

40 mg/dia

Nenhum ajuste de dose necessrio.

valsartana

80 a 160 mg/dia

Clearance de creatinina <10 mL/min: uso em adultos


no foi ainda avaliado adequadamente. Use com cautela.

Betabloqueadores
acebutolol

400 a 600 mg 1 ou 2x/dia

100%

50%

30 a 50%

atenolol

50 a 100 mg/dia

100%

50%

25%

bisoprolol

10 mg/dia

100%

75%

50%

nadolol

40 a 80 mg/dia

100%

50%

25%

Diurticos
amilorida

5 mg/dia

100%

50%

evitar

bumetanida

nenhum ajuste necessrio

furosemida

nenhum ajuste necessrio

metolazona

nenhum ajuste necessrio

espironolactona

50 a 100 mg/dia

a cada 6h a 12h

a cada 12h a 24h

evitar

tiazdicos

25 a 50 mg/dia

100%

100%

evitar

torsemida

nenhum ajuste necessrio

triantereno

50 a 100 mg 2x/dia

100%

100%

evitar

Estatinas

O uso de estatinas proposto pela KDIGO, para DRC de modo geral, segue os seguintes critrios: pacientes sem dilise e sem transplante renal prvio:4,5 uso em pacientes 50 anos e <50 anos APENAS
se h RCV (doena coronariana ou cerebrovascular preexistente). A tabela 4 apresenta as recomendaes de dosagem de estatinas em pacientes com doena renal crnica.
45

Tabela 4.

RELAO PARCIAL DAS ESTATINAS: AJUSTES DE DOSES EM


PACIENTES COM DOENA RENAL CRNICA27

Frmaco

Dose usual

Ajustes de dose com base no grau


de funo renal

atorvastatina

10 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia

Nenhum ajuste necessrio.

fluvastatina

20 a 80 mg/dia
80 mg/dia (liberao
prolongada)

5% de reduo de dose em pacientes com


TFGe <30 mL/min/1,73 m2.

lovastatina

20 a 40 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia
(liberao imediata) ou
60 mg/dia (liberao
prolongada)

Use com cautela em pacientes com


TFGe <30 mL/min/1,73 m2.

pravastatina

10 a 20 mg/dia
dose mxima: 40 mg/dia

A dose inicial no deve exceder a 10 mg/dia em pacientes


com TFGe <30 mL/min/1,73 m2.

rosuvastatina

5 a 40 mg/dia

sinvastatina

10 a 20 mg/dia
dose mxima: 80 mg/dia

A dose inicial recomendada de 5 mg/dia em pacientes com


TFGe <30 mL/min/1,73 m2. No exceder a dose de 10 mg/dia.
A dose inicial recomendada de 5 mg/dia em pacientes
com TFGe <10 mL/min/1,73 m2.

Agentes antimicrobianos

Muitos agentes antimicrobianos so eliminados por via renal e requerem ajustes de dosagem em
pacientes com doena renal crnica. A tabela 5 apresenta um breve perfil de potenciais riscos com o
uso desses frmacos sem os devidos ajustes de dose.
Analgsicos e anti-inflamatrios no esteroidais (AINES)

A tabela 6 apresenta um breve perfil de potenciais riscos com o uso de analgsicos e anti-inflamatrios sem os devidos ajustes de dose.
Outros frmacos que necessitam ajustes de doses na DRC

A tabela 7 apresenta as recomendaes de dosagem de alguns outros frmacos para pacientes com
doena renal crnica.
46

Tabela 5.

RELAO PARCIAL DE AGENTES ANTIMICROBIANOS: AJUSTES DE


DOSES EM PACIENTES COM DOENA RENAL CRNICA27

Frmaco

Potenciais efeitos colaterais sem o devido ajuste


de doses em pacientes renais

insulina G injetvel ou carbenicilina

Nveis sricos excessivos podem provocar toxicidade neuromuscular,


mioclonia, convulses ou coma.

imipenem/cilastatina

Podem se acumular em pacientes com DRC, causando convulses se as


doses no forem reduzidas.

tetraciclinas

Com exceo da doxiciclina, apresentam um efeito antianablico que pode


piorar significativamente o estado urmico em pacientes com doena grave.

nitrofurantonina

Apresenta um metablito txico que pode se acumular em pacientes com


DRC causando neurite perifrica.

aminoglicosdeos

Devem ser evitados em pacientes com DRC sempre que possvel. Se o seu
uso for necessrio, as doses iniciais devem ser baseadas em estimativa
precisa de TFGe.

IMPORTANTE
A publicao original traz uma lista extensa e detalhada contendo a grande maioria dos antimicrobianos
disponveis atualmente. Para mais detalhes sobre frmacos especficos, sugerimos consultar a tabela 6
da publicao original, disponvel em:
http://www.aafp.org/afp/2007/0515/p1487.pdf, acesso em: 22 de fevereiro de 2016

Tabela 6. RELAO PARCIAL DE ANALGSICOS E ANTI-INFLAMATRIOS:


AJUSTES DE DOSES EM PACIENTES COM DOENA RENAL CRNICA27
Frmaco

Potenciais efeitos colaterais sem o devido ajuste


de doses em pacientes renais

Podem se acumular em pacientes com DRC mais avanada, causando


efeitos adversos respiratrios e do sistema nervoso central. Esses agentes
Analgsicos opioides (dextropropoxifeno, no so recomendados em pacientes com estgio 4 ou 5. Uma reduo de
morfina, tramadol e codena)
50 a 75% da dose de morfina e codena est recomendada em pacientes
com um clearance de creatinina <50 mg/segundo.
acetaminofeno

Pode ser utilizado de forma segura em pacientes com comprometimento


renal.

Anti-inflamatrios no esteroidais

Os AINES podem promover efeitos adversos renais graves, incluindo


insuficincia renal aguda, sndrome nefrtica e nefrite intersticial, entre
outros. O risco de insuficincia renal aguda em usurios de AINES trs
vezes maior do que em no usurios. Outros eventos adversos podem
ocorrer, tais como hipercalemia, reduo da excreo de sdio, aumento
da presso arterial e descompensao cardaca. Em resumo, o uso de
AINES em pacientes com DRC est contraindicado.

47

Tabela 7. RELAO PARCIAL DE OUTROS FRMACOS QUE NECESSITAM DE


AJUSTES DE DOSES EM PACIENTES COM DOENA RENAL CRNICA27
Frmaco

Dose usual

Ajustes de dose em percentuais das


doses geralmente utilizadas, com base na
taxa de filtrao glomerular
>50

10 a 50

<10

alopurinol

300 mg/dia

75%

50%

25%

esomeprazol

no necessita ajuste

famotidina

20 a 40 mg ao deitar

50%

25%

10%

gabapentina

300 a 600 mg 3x/dia


dose mdia 1.800 mg/dia
dose mxima 3.600 mg/dia

900 a 3.600 mg
3x/ dia para
TFGe 60

400 a 1.400 mg 2x/dia


para TFGe >30 at 59
200 a 700 mg/dia para
TFGe >15 at 29

100 a 300 mg
1x/dia para
TFGe 15

pregabalina

150 a 600 mg/dia

150 a 300 mg
2x/dia

75 a 300 mg 2x/dia

75 mg 1x/dia

duloxetina

30 mg a 60 mg 2x/dia

lansoprazol

no necessita ajuste

metoclopramida

10 a 15 mg 3x/dia

100%

75%

50%

omeprazol

no necessita ajuste

ranitidina

150 a 300 mg ao deitar

75%

50%

25%

Nota: Diante da indicao de uso para dor neuroptica ou polineuropatia diabtica dolorosa, acrescentaram-se as doses de
pregabalina e duloxetina, que so indicadas formalmente para essas condies pela Anvisa, FDA e EMA.

48

REFERNCIAS
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49

MDULO 6
INDICAES DA HEMODILISE E PRECAUES
NO TRATAMENTO DO PACIENTE DIABTICO
Dra. Maria Eugenia F. Canziani
Dr. Roberto Pecoits Filho
Dr. Rodrigo Leite da Silva

Indicaes de dilise no paciente diabtico


Do ponto de vista de estratificao e estadiamento da Doena Renal Crnica (DRC), as diretrizes
atuais recomendam que a estimativa da taxa de filtrao glomerular (TFG) seja utilizada.1 As mesmas diretrizes classificam a DRC em 5 estgios, sendo o estgio mais avanado definido como uma
TFG estimada de 15mL/min ou menor. Com a deteriorao progressiva da funo renal na DRC, o
manejo clnico de pacientes com DRC 5 passa a ser incapaz de prover a manuteno da qualidade
de vida e controlar o risco de hospitalizaes e manuteno de uma boa perspectiva de sobrevida.1
Para este grupo de pacientes se recomenda considerar o incio de alguma modalidade de terapia
renal substitutiva (TRS). As TRS devem ser consideradas no aparecimento de sintomas potencialmente atribudos disfuno renal (prurido, distrbios do metabolismo cido bsico e hidroeletroltico), dificuldades no controle pressrico ou volmico, e deteriorao do estado nutricional.
Normalmente, estas situaes clnicas so observadas quando a TFG est entre 5 e 10 mL/min. Em
diabticos, este contexto geralmente antecipado para uma TFG entre 10 e 15 mL/min.1
No existem estudos controlados comparando os resultados clnicos das modalidades de TRS,
porm estudos de observao apontam para uma superioridade do transplante renal sobre
a hemodilise (HD) e dilise peritoneal (DP), as quais so equivalentes de uma forma geral.
Apesar disso, o mtodo deve ser escolhido levando-se em considerao uma srie de fatores,
sejam eles ligados ao paciente (preferncia, condies socioeconmicas e de autocuidado),
disponibilidade e experincia do servio ou a caractersticas clnicas da patologia de base
e comorbidades.1
Do ponto de vista clnico, em anlises comparativas e estratificadas de acordo com comorbidades, a HD parece propiciar resultados clnicos superiores em pacientes com mais de 65
anos de idade, com histria de doena cardiovascular e tambm em diabticos, quando comparado DP.1
50

Precaues com o paciente diabtico em hemodilise


Algumas precaues devem fazer parte do cuidado do paciente diabtico em hemodilise, para garantir os melhores resultados clnicos: melhorar a qualidade de vida, reduzir hospitalizaes e eventos adversos, e propiciar uma boa sobrevida.
Entre estas precaues, destacamos as seguintes reas para cuidado:
O desafio do controle glicmico no paciente em HD
Alteraes no perfil glicmico de paciente em HD so bastante frequentes e o controle glicmico desses
pacientes constitui um enorme desafio. Tanto alteraes agudas da glicemia durante as sesses de hemodilise quanto o manejo a longo prazo desses pacientes so pontos essenciais no cuidado do diabtico em
dilise. Uma srie de outros mecanismos alm dos classicamente implicados na gnese dos distrbios da
glicose (tanto hiper quanto hipoglicemia) esto presentes nos diabticos em terapia dialtica.2 (Quadro 1)
Quadro 1.

Mecanismos de alterao do perfil glicmico


em pacientes em hemodilise
Hipoglicemia

prolongamento da vida
mdia da insulina

Hiperglicemia

diminuio de ingesto devido


uremia

diabetes mellitus

diminuio de gliconeognese
renal

diminuio de excreo de glicose


pelo rim

diminuio da depurao renal


da insulina

aumento da depurao da
insulina pela hemodilise

diminuio do metabolismo e
depurao de drogas

inflamao aumentando
resistncia insulnica

perda de glicose
para o dialisato

secreo de hormnios
contrarreguladores

difuso da glicose
para o eritrcito
Hipoglicemia associada
hemodilise

Hiperglicemia associada
hemodilise

resistncia insulnica

Adaptado a partir da referncia 2.

51

A grande variabilidade da glicemia nos perodos intra e interdialtico, perdas sanguneas nas sesses
de dilise, anemia e uso de eritropoietina (EPO) levam comportamento errtico dos nveis de HbA1C,
podendo subestimar situaes de hiperglicemia. Apesar de haver outros marcadores disponveis,
como a albumina glicada e a frutosamina que parecem ser mais confiveis, as recomendaes atuais
ainda se baseiam na hemoglobina glicada.2
Os alvos glicmicos para diabticos em HD ainda no esto completamente estabelecidos, diversos
estudos tm demonstrado que a hipoglicemia est tanto ou mais associada a desfechos desfavorveis quanto a hiperglicemia, constituindo uma curva em U de mortalidade.Nveis de hemoglobina
glicada (HbA1C) >8% ou <6% esto associados a piores desfechos.2 (Quadro 2)
Quadro 2.

Curvas de mortalidade de HbA1C em pacientes diabticos


com e sem DRC
Paciente com diabetes em dilise

alto
alvo teraputico

risco de morte

Paciente com diabetes sem DRC

baixo

8
HbA1C (%)

10

11

12

Adaptado a partir da referncia 2.

Outro desafio no controle glicmico de pacientes em dilise a limitao do uso de vrias classes de
drogas hipoglicemiantes. O uso da maior parte dos agentes hipoglicemiantes orais apenas seguro e
eficiente para pacientes com disfuno renal leve a moderada, sendo sua utilizao em dilise limitada, tanto pelos potenciais efeitos colaterais quanto pela falta de informao de eficcia e segurana,
uma vez que essa populao de pacientes excluda dos estudos de segurana farmacolgica.2 As
opes teraputicas atuais esto na tabela 1.
52

Tabela 1.

ANTIDIABTICOS ORAIS E O SEU USO NOS PACIENTES EM DILISE


Recomendados (dose)

No recomendados

Sulfonilureias
- glipizida (5 - 10 mg/dia)
- glimepirida (1 - 4 mg/dia)

Sulfonilureias
- gliburida
- gliclazida

Metiglinidas
- nateglinida (60 - 120 mg/refeies)
- repaglinida (0,5 - 1 mg/refeies)

Biguanidas
- metformina

Tiazolidinedionas
- pioglitazona (15 - 30 mg/dia)

Inibidores da alfa-glicosidase
- acarbose
- miglitol
- voglibose

Inibidores da DPP-4
- alogliptina (6,25 mg/dia)
- linagliptina (5 mg/dia)
- saxagliptina (2,5 mg/dia)
- sitagliptina (25 mg/dia)
- vildagliptina (50 mg/dia)

Agonistas do GLP-1
- exenatida
- liraglutida
- albiglutida
- dilaglutida

Insulina
- ao curta (regular)
- anlogos de ao rpida (asparte, glulisina,
lispro)
- ao intermediria e longa (NPH, glargina,
detemir)

Inibidores da SGLT-2
- canagliflozina
- dapagliflozina
- empagliflozina

Outros agentes
- resina de cidos biliares (colesevalam)
- anlogo da amilina (pranlintide)
- agonista da dopamina (bromocriptina)
DPP4: dipeptidil peptidase 4; GLP-1: peptdeo glucagon-like tipo 1; SGLT-2: cotransportador sdio-glicose tipo 2

Em resumo, existem limitaes para a maior parte das sulfonilureias devido ao risco elevado de hipoglicemia; metformina devido a acidose lctica em estdios mais avanados da DRC; glitazonas
relacionado reteno hdrica e os anlogos de GLP-1 devido a sintomas gastrointestinais. Os inibidores de DPP-4 so seguros e eficientes para o uso em dilise aps adequada correo de dose.
Finalmente os inibidores de SGLT-2 por terem mecanismo de ao dependente da funo renal no
so eficientes em pacientes em dilise.2
53

Nos estgios avanados da DRC, a insulinizao uma opo de tratamento para muitos pacientes em
dilise. O esquema ideal de insulina acaba sendo feito de forma emprica, pois no h estudos suficientes
sobre o comportamento dos diferentes tipos de insulina quanto ao tempo de ao, meia-vida, metabolismo
e eliminao durante a HD. Deve-se levar em conta as caractersticas individuais dos pacientes, como
tempo de dilise, diurese residual, comorbidades e perfil glicmico intra e interdialtico para a prescrio
do regime de insulinizao mais prximo possvel do ideal. O regime de insulinizao usualmente feito
com uma cobertura basal e/ou prandial (basal/bolus), divididas ao meio a partir de uma dose total de
2 a 4 U/kg/dia de insulina total. A dose de insulina imediatamente anterior sesso de dilise deve ser
reduzida pela metade. O banho de dilise deve preferencialmente conter glicose.2
Recomendaes no manejo da hipertenso arterial sistmica no diabtico em dilise
A Associao Americana de Diabetes (ADA) e o JNC VIII recomendam como alvo de tratamento a
manuteno da presso sistlica inferior a 140 mmHg e presso diastlica inferior a 90 mmHg para
pacientes diabticos hipertensos portadores de DRC, incluindo pacientes em dilise.3
As medidas no farmacolgicas (modificaes dietticas e incremento de atividade fsica) tm impacto no controle pressrico e devem ser incentivadas. Os frmacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina (SRAA), atravs de seu efeito renoprotetor e cardioprotetor especfico, independente
da reduo da presso arterial sistmica, tem seu papel bem estabelecido na preservao da funo
renal residual e no risco cardiovascular de pacientes em HD. Da mesma forma, beta-bloqueadores
tm benefcio comprovado, especialmente em pacientes com insuficincia cardaca. Deve-se ressaltar que o ajuste de dose destes medicamentos deve ser gradual, com avaliao peridica dos nveis
de presso arterial, tendo como referncia a medida ambulatorial no dia interdialtico.3
Tratamento da dislipidemia em pacientes em HD
O diabetes mellitus e a doena renal crnica so condies que apresentam importante correlao
com aumento do risco cardiovascular. O risco de eventos no paciente com DRC (especialmente
o diabtico) considerado equivalente quele de pacientes com histria de doena coronariana
prvia.
A recomendao atual aponta para o uso das estatinas como droga de escolha, apesar dos resultados
frustrantes dos estudos com uso de estatina nas populaes em dilise. Apesar do alto risco, o efeito
cardioprotetor das estatinas parece ser menos eficiente do que em outras populaes. Assim, no
54

se recomenda atualmente o uso sistemtico de estatinas nos pacientes em dilise pela ausncia
de benefcio desta interveno nos estudos. Entretanto, os pacientes diabticos em dilise com
indicaes clssicas desta classe de drogas seguem sendo tratados em funo da extrapolao dos
benefcios das estatinas comprovados na populao diabtica de forma ampla.4
Manejo da neuropatia diabtica em pacientes de HD
Neuropatia diabtica extremamente comum no paciente em dilise, e o tratamento das manifestaes disautonmicas para pacientes em HD essencialmente sintomtico. Ateno especial deve
ser dada intensificao do controle glicmico, com monitorizao da hipoglicemia e mudanas no
estilo de vida, incluindo dieta e exerccio. Com relao ao tratamento medicamentoso, a fludrocortisona e o agonista 1-adrenrgico midodrina so considerados as medicaes de primeira linha
no tratamento da neuropatia diabtica. A eritropoetina tambm considerada uma possvel droga
coadjuvante no aumento da presso arterial por mecanismos que englobam o aumento de eritrcitos
e volume sanguneo central, correo da anemia em pacientes com grave disautonomia e efeitos
neuro-humorais na parede e tnus vascular. Cuidado deve ser tomado no ajuste da volemia em pacientes diabticos com disautonomia.5

55

Concluso

Finalmente, a viso tradicional de que o rim puramente um rgo que sofre as consequncias do
descontrole glicmico foi substituda por uma evoluo para um slido conceito de que o rim nos
dias de hoje um influente rgo envolvido na fisiopatologia dos distrbios glicmicos.

Neste contexto, pacientes em dilise apresentam complexos distrbios glicmicos e metablicos, e


seu entendimento auxilia na estratificao do risco cardiovascular e redefine alvos teraputicos e
tratamentos especficos para distrbios glicmicos, hipertenso arterial, dislipidemia, antiagregao
plaquetria e anticoagulao, com o objetivo de reduzir as complicaes neste grupo de pacientes
de alto risco.

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MDULO 7
INDICAES DA DILISE PERITONEAL E PRECAUES
NO TRATAMENTO DO PACIENTE DIABTICO
Dr. Thyago Proena de Moraes
Dr. Hugo Abensur
As indicaes para o tratamento dialtico no paciente diabtico com doena renal so as mesmas que a da populao no
diabtica, embora os sintomas de uremia no paciente diabtico possam ocorrer de maneira um pouco mais precoce. Uma
vez que o paciente tenha indicao para terapia renal substitutiva (TRS) as opes so o transplante renal, hemodilise
e dilise peritoneal. O transplante, embora associado com melhor prognstico e qualidade de vida, nem sempre vivel
por diversos motivos. No existe nenhum estudo clnico randomizado que nos permita definir qual a melhor modalidade de
dilise para o paciente com doena renal crnica. As comparaes mais recentes nos grandes estudos observacionais
entre as modalidades dialticas em pacientes diabticos mostram resultados conflitantes. Na sia, os resultados no mostraram diferena de mortalidade nos mais de 1.500 pacientes pareados,1 enquanto na Amrica do Norte temos um estudo
com mais de 23 mil pacientes favorecendo discretamente a DP para diabticos2 e outro com mais de 600mil pacientes
mostrando uma melhora progressiva da mortalidade dos pacientes diabticos em DP mas no em HD. Esse ltimo estudo
ainda mostrou uma vantagem da HD sobre a DP em pacientes diabticos com mais de 65 anos.3
Nossa sugesto que todo paciente diabtico com necessidade de terapia dialtica tenha liberdade de definir
com o apoio do seu mdico a sua terapia dialtica inicial.

Monitorao da glicemia
Os valores de glicemia de jejum atualmente preconizados no podem ser utilizados rotineiramente na populao
em dilise peritoneal. Pacientes em DP esto expostos a elevadas concentraes de glicose presentes como
agente osmtico nas solues utilizadas, e embora possam estar em jejum oral, habitualmente no esto em um
jejum peritoneal e esto continuando absorvendo glicose do dialisato. O impacto dessa absoro peritoneal
nos nveis de glicose srico mais prolongado que cargas semelhantes de glicose administradas por via oral.4
Pacientes em uso de uma soluo de DP que ao invs de glicose tem a icodextrina como agente osmtico,
devem tomar cuidado ao utilizar monitores de glicose para medio da glicemia capilar: os aparelhos que
utilizam o mtodo da glicose desidrogenase com pirrolquinolinoquinona (GDH-PQQ) podem mascarar uma hipoglicemia, pois o metablito da soluo produz uma falsa leitura no monitor.5
57

No existe nenhum estudo clnico desenhado para essa populao especfica que defina quais os
valores ideais tanto para o diagnstico do diabetes quanto os valores alvo para aqueles j diagnosticados. Nossa sugesto que seja seguido as recomendaes recentemente publicadas pela
Sociedade Internacional para Dilise Peritoneal (ISPD): 6 O valor alvo de hemoglobina glicada para
pacientes diabticos em DP sugerido de 7%. Porm para pacientes idosos esse valor pode ser
elevado at 8,5%.
O uso de albumina glicada para pacientes em DP prejudicado pela perda diria de protena pelo dialisato que
pode chegar at 8 a 9 gramas conforme a permeabilidade da membrana peritoneal.

Manejo clnico do diabetes


O tratamento do diabetes no paciente em dilise peritoneal pode ser dividido em medidas conservadoras e medicamentosas. As medidas conservadoras visam reduzir a exposio glicose pelo dialisato.

(Tabelas 1 e 2)

Tabela 1.

MEDIDAS CONSERVADORAS PARA A REDUO DA


EXPOSIO GLICOSE

Interveno

Ajustar a prescrio de dilise de acordo com o


perfil de membrana peritoneal.

Tempos de permanncia inadequados (principalmente


aqueles muito longos) dificultam o controle volmico
ao remover menos lquido e acabam por induzir o uso
mais frequente de solues hipertnicas de glicose.
Pacientes que esto iniciando a DP podem se beneficiar
de uma cavidade abdominal sem lquido durante o dia.

Otimizar a dose de furosemida (at 240 mg/dia).

Aumenta a diurese residual, melhora o controle volmico,


reduzindo necessidade de uso de solues hipertnicas.

Preservar a funo renal residual.

Evitar uso de AINES nos pacientes com diurese;


evitar uso de drogas nefrotxicas; utilizar sempre que
possvel um IECA ou um BRA.

Reduzir ingesto de sdio e gua.

58

Comentrios

Reduz a sobrecarga de volume do paciente, diminuindo


a necessidade de prescrever solues hipertnicas de
glicose.

Tabela 2.

Medicamento
metformina
*clorpropamida
*glipizida
*gliclazida
*gliburrida
*glimepirida
repaglinida
nateglinida
- acarbose
- miglitol
- pioglitazona
1. sitagliptina
2. vildagliptina
3. saxagliptina
- linagliptina
- alogliptina

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DO DIABETES EM


DILISE PERITONEAL
Comentrios
sem dados disponveis
Sulfonilureias
contraindicado
no precisa de ajuste
iniciar em baixas doses e titular a cada 1 a 4 semanas
contraindicado
contraindicado
Meglitinidas
sem dados disponveis
contraindicado
Inibidores da -glicosidase
contraindicado
sem dados disponveis
Glitazonas
no precisa de ajuste
Inibidores da DPP-IV
reduzir para 25 mg/dia
reduzir para 50 mg 1x ao dia
reduzir para 2,5 mg 1x ao dia
no precisa de ajuste
reduzir para 12,5 mg 1x ao dia

1. exenatida
2. liraglutida
3. lixisenatida

Incretinomimticos
contraindicado
sem dados disponveis
sem dados disponveis

- dapagliozina
- canagliozina
- empagliozina

Inibidores de SGLT-2
sem dados disponveis
contraindicado
sem dados disponveis

Prs e contras da insulinoterapia na dilise peritoneal


A administrao de insulina em pacientes em DP deve ser realizada preferencialmente via subcutnea. A via intraperitoneal eventualmente poder vir a ser utilizada, e seus pontos contra e a favor o seu uso encontram-se no quadro 1.
59

Quadro 1.

Prs e contras da administrao intraperitoneal de insulina

Favorece o uso intraperitoneal7,8


mais prximo do siolgico
evita hiperinsulinemia perifrica
diminui resistncia insulina

Desfavorece o uso intraperitoneal9,10


maior risco de peritonite
absoro irregular da insulina pela aderncia bolsa plstica
reduz o HDL colesterol
esteatose heptica subcapsular
Adaptado das referncias 7-10.

Icodextrina na dilise peritoneal


A substituio da glicose como agente osmtico pela icodextrina, um polmero da glicose, uma das alternativas mais importantes para a reduo da oferta de glicose. Entretanto, seu custo mais elevado e o sistema
nico de sade ainda no disponibiliza a soluo para os pacientes em dilise. Os benefcios clnicos diretamente relacionados ao metabolismo de lipdios e carboidratos em DP com o uso da icodextrina podem ser
vistos na tabela 3.

Tabela 3.

IMPACTO DO USO DE ICODEXTRINA NO METABOLISMO


DE LIPDIOS E CARBOIDRATOS

Marcador

Efeito observado

absoro de glicose nas 24h11


apolipoprotena B12
dose de insulina11
frutosamina13
hemoglobina glicada11,14
insulina/resistncia insulnica15
nveis sricos de triglicerdeos11
reduo da sobrecarga de volume11
60

O uso de icodextrina promove uma reduo dos


parmetros e marcadores do metabolismo
de lipdios e carboidratos

A principal preocupao com o uso da icodextrina, como j mencionado acima, a interferncia com a leitura
de alguns glicosmetros e interferncia na interpretao da amilase srica na suspeita de pancreatite.

Perspectivas futuras
A mortalidade do paciente diabtico em dilise permanece extremamente elevada, ainda que na dilise peritoneal tenha melhorado em relao hemodilise.3 A introduo de novos medicamentos, incluindo a utilizao
em larga escala da icodextrina nesse subgrupo de pacientes pode reduzir consideravelmente as complicaes metablicas observadas com as solues tradicionais base de glicose. Entretanto, algumas perguntas
ainda precisam ser respondidas, incluindo (a) qual o marcador ideal para o controle glicmico no paciente
diabtico em DP; (b) quais os alvos que devemos mirar desse marcadores; (c) se controle glicmico adequado
no paciente que j est em DP tem efeito na diurese residual desses pacientes e se (d) existe uma terapia
medicamentosa ideal para esses indivduos em DP.

61

REFERNCIAS
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MDULO 8
AVALIAO DO CONTROLE GLICMICO NO PACIENTE
EM TRATAMENTO DIALTICO
Dr. Augusto Pimazoni Netto
Dra. Maria Teresa Zanella

Introduo
A hiperglicemia crnica desempenha um papel significante no desenvolvimento da doena renal do diabetes (DRD) atravs de seus efeitos sobre as protenas, produtos finais de glicao avanada (AGEs) e
ativao de vrios mediadores celulares. Portanto, o adequado controle glicmico dos pacientes diabticos fundamental para a preservao da funo renal, uma vez que evita o desenvolvimento e a
progresso da DRD, reduzindo as complicaes cardiovasculares e, tambm, aquelas secundrias ao
diabetes mellitus (DM), alm de diminuir a taxa de mortalidade em pacientes com DRD em estgio terminal (insuficincia renal crnica), tanto em fase pr-dilise (taxa de filtrao glomerular estimada <15 mL/
min) como em dilise.1 Os efeitos benficos do controle glicmico intensivo no incio e na progresso do
envolvimento renal nas fases precoces da DRD tm sido demonstrados em pacientes com diabetes tipo 1
(DM1) ou com tipo 2 (DM2).2
Estudos tm demonstrado que um bom controle glicmico na fase de pr-dilise essencial para a
melhoria do prognstico de longo prazo em pacientes diabticos submetidos a dilise. O bom controle
glicmico antes da dilise mostrou uma correlao direta com a reduo da morbidade (doena cardiovascular, complicaes do diabetes e m nutrio) e da mortalidade, tanto em pacientes em hemodilise (HD) como em dilise peritoneal (DP). Pacientes diabticos submetidos a tratamento dialtico
mostram uma morbidade e uma mortalidade mais altas do que pacientes no diabticos submetidos a
esses procedimentos. A doena cardiovascular (DAC) a principal causa de mortalidade em pacientes
diabticos com DRD.
O grau do controle glicmico correlaciona-se com as taxas de morbidade e mortalidade em pacientes diabticos dialisados. Um bom controle glicmico durante os seis primeiros meses, aps o incio da HD, melhora
a sobrevida de longo prazo nos pacientes com DM2. Por sua vez, o mau controle glicmico est associado
com uma morbidade aumentada em termos de complicaes vasculares, complicaes do DM, m nutrio e
reduo da sobrevida.2
63

As Diretrizes de 2012 da National Kidney Foundation (NKF) ressaltam que a hiperglicemia, como manifestao
principal do DM, a causa fundamental das complicaes vasculares dos rgos-alvo, inclusive da doena
renal crnica (DRC). O tratamento da hiperglicemia previne a elevao da albuminria ou retarda a sua progresso, mas pacientes tratados por abordagens destinadas a promover nveis glicmicos prximos do normal
podem aumentar o risco de hipoglicemia severa. Em resumo, a NFK apresenta trs recomendaes bsicas:
1) a meta para a hemoglobina glicada (HbA1C) deve ser de aproximadamente 7% para prevenir ou retardar a
progresso de complicaes microvasculares do DM, incluindo a DRD; 2) a meta de HbA1C <7% no deve ser
aplicada a pacientes com risco de hipoglicemia; e 3) a meta de HbA1C >7% deve ser considerada na presena
de comorbidades ou limitaes da expectativa de vida ou de risco de hipoglicemia.3

Os diversos recursos diagnsticos para avaliar o controle glicmico


Existe uma verdadeira batalha de conceitos na literatura mdica, no que diz respeito adequao e validao, dos diversos parmetros utilizados para a avaliao do controle glicmico em pacientes dialisados.
As quatro opes mais conhecidas, e que so alvos de comentrios pr e contra a preciso de cada uma
delas em pacientes submetidos a tratamentos dialticos, so as seguintes: a HbA1C, a albumina glicada
(AG), a frutosamina (FRU), a automonitorizao glicmica domiciliar (AGD) e a monitorizao contnua da
glicose (MCG).
Hemoglobina glicada (HbA1C)
A hemoglobina glicada (HbA1C), tambm conhecida pela sigla A1C, um composto que resulta da ligao no
enzimtica e no reversvel das molculas de glicose s molculas da hemoglobina, de forma proporcional
concentrao da glicose no sangue circulante. Reflete a glicemia mdia estimada dos ltimos dois a trs
meses, ou seja, durante todo o crculo vital das hemcias. O teste de HbA1C considerado como padro ouro
na avaliao de longo prazo do controle glicmico.
importante salientar que o resultado desse teste no reflete o nvel do controle glicmico no momento da coleta do sangue. Vrias condies clnicas podem alterar artificialmente o valor nominal da HbA1C, promovendo
reduo ou aumento do resultado apresentado, como mostra a tabela 1.4
A literatura mdica bastante rica em argumentos favorveis e desfavorveis sobre a preciso e a adequao do
uso do teste de HbA1C em pacientes com DRDT em tratamento dialtico. Em 2012, a revista Diabetes Care promoveu um debate de ideias entre dois renomados autores: Kamyar Kalantar-Zadeh (University of California Los Angeles), a favor; e Barry I. Freedman (Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina), contra.5,6
64

Tabela 1.

CONDIES QUE ALTERAM ARTIFICIALMENTE O RESULTADO DO


TESTE DE HbA1C

Fator

Aumento da HbA1C

Diminuio da HbA1C

Eritropoiese

Decincia de ferro
Decincia de vitamina B12
Reduo da eritropoiese

Uso de eritropoietina, ferro


ou vitamina B12
Reticulocitose
Doena heptica crnica

Alterao da
hemoglobina

Glicao
alterada

Alcoolismo
Insucincia renal crnica
Reduo do pH dos eritrcitos

Destruio
dos eritrcitos

Aumento do ciclo de
vida dos eritrcitos
Esplenectomia

Reduo do ciclo de vida


dos eritrcitos
Insucincia renal crnica
Hemoglobinopatias
Esplenomegalia
Artrite reumatoide
Antirretrovirais
Ribavirina
Dapsona

Hipertrigliceridemia

Outras
condies

Hiperbilirrubinemia
Hemoglobina carmabilada
Alcoolismo
Doses altas de AAS
Uso crnico de opiceos

cido acetilsaliclico
Vitaminas C e E
Hemoglobinopatias
Aumento do pH dos eritrcitos

Alterao varivel

Hemoglobina fetal
Hemoglobinopatias
Metemoglobina
Determinantes genticos
-

Hemoglobinopatias

Adaptado a partir da referncia 4.

Argumentos a favor: Considerando-se as reconhecidas associaes entre HbA1C e os desfechos clnicos,


incluindo mortalidade cardiovascular e por todas as causas, alm de hospitalizao e risco da progresso da
DRD na maioria dos estudos, ignorar um recurso conveniente e de baixo custo como o teste de HbA1C em favor de outras opes de avaliao do controle glicmico, como a AG, seria uma imaturidade neste momento.5
Argumentos contra: Os valores de HbA1C tornam-se significativamente reduzidos na presena de uremia ou
de uma sobrevida mais curta dos glbulos vermelhos. Esse teste no prediz, de maneira confivel, os desfe65

chos da DRDT. Diferentemente do teste de HbA1C, as opes de AG e de MCG parecem mais promissoras a
esse respeito. A AG parece ser adequada em termos de proporcionar informaes teis para guiar os mdicos
em relao aos cuidados especficos de pacientes com DRDT.6
Albumina glicada (AG)
A AG proporciona uma avaliao do controle glicmico de curto prazo que reflete os nveis de glicemia mdia
das ltimas duas ou trs semanas. O resultado no influenciado pela concentrao de albumina, uma vez que
o componente de glicao calculado como uma frao da concentrao total de albumina. Esse teste tambm
no afetado pelo ciclo de vida dos eritrcitos e nem pela administrao de eritropoietina humana e a outras
limitaes tpicas dos testes de HbA1C e de frutosamina. As concentraes de AG aumentam e diminuem mais
rapidamente na presena de flutuaes da concentrao sangunea de glicose, permitindo a deteco de rpidas alteraes de resultados em curto espao de tempo. Tem sido demonstrado que nveis elevados de AG esto
relacionados presena e gravidade de doena arterial coronariana (DAC) e de funo renal comprometida.
Observaes das propriedades biolgicas da AG tm sido correlacionadas com a patogenicidade de complicaes vasculares do DM. Diante desse perfil, pode-se dizer que a AG , talvez, a medida mais confivel do controle
glicmico, constituindo-se num preditor do desenvolvimento de complicaes vasculares em pessoas com DRD.7
Frutosamina (FRU)
A FRU um composto que resulta de reaes de glicao entre um acar (frutose ou glucose) com uma amina primria, refletindo a frao das protenas sricas que apresentaram glicao. O teste de FRU j est disponvel desde a dcada de 1980, mas ainda no muito solicitado na prtica clnica. A principal vantagem desse
teste que ele pode detectar alteraes gerais nos nveis glicmicos no perodo de duas a trs semanas anteriores ao teste, apresentando esta caracterstica como bastante similar quela encontrada com o uso da AG.
Portanto, quando houver modificaes na conduta teraputica ou quando se suspeitar de controle glicmico
inadequado, o teste de FRU pode ser um dos mais indicados para avaliar a eficcia do tratamento e a necessidade ou no de correes na conduta teraputica.8Em estudo publicado em 2009, os autores concluram que
tanto a HbA1C como a FRU, apesar de serem bons marcadores de controle glicmico em pacientes diabticos
no submetidos a HD, so de pouco valor em pacientes diabticos submetidos a esse tratamento dialtico.9
Automonitorizao glicmica domiciliar (AGD)
A AGD proporciona uma fotografia instantnea do nvel de glicose sangunea no momento exato do teste.
Portanto, diferentemente dos testes de HbA1C, AG e FRU, os testes da AGD no refletem a mdia glicmica
66

de nenhum perodo anterior, limitando-se a fornecer o resultado pontual do nvel glicmico no momento do
teste. Este um procedimento bastante simples e de custo relativamente acessvel que, quando bem utilizado,
proporciona informaes importantes para a definio e/ou o ajuste da conduta teraputica com o objetivo de
melhorar o controle glicmico. A prtica ideal e correta da AGD requer a realizao de testes em jejum, antes e
duas horas depois das principais refeies durante o perodo de avaliao e de ajuste da conduta teraputica.
A frequncia dos testes deve ser definida em funo do estado clnico de cada paciente. Essa conduta permite avaliar os padres de comportamento alimentar, de atividade fsica e de outros fatores que influenciam os
nveis de glicose sangunea.8
Monitorizao contnua da glicose (MCG)
A MCG um recurso de alta tecnologia destinado a fornecer uma informao mais completa sobre os nveis de
glicose intersticial, os quais guardam uma correlao adequada com os nveis efetivos de glicose sangunea.
Atravs de um sensor posicionado no subcutneo, o SMCG efetua avaliaes dos nveis intersticiais de glicose a cada cinco minutos. O uso deste recurso est particularmente indicado em pacientes com DM1 instveis
e de difcil controle glicmico ou, ainda, aqueles que apresentam maior risco de hipoglicemia assintomtica.4

Impacto da hemodilise sobre o controle glicmico


O estudo desenvolvido por Riveline e colaboradores, em 2009, avaliou o desempenho clnico da MCG em pacientes com DM2, submetidos a um programa de HD crnica, comparando o perfil glicmico de dias com dilise e dias sem dilise. Os principais achados desse estudo mostraram uma boa correlao entre resultados
obtidos com MCG e com AGD, tanto na populao submetida a HD como na populao de controle. Por outro
lado, os nveis de HbA1C e a concentrao mdia de glicose somente estiveram correlacionados em pacientes
com DM2 e no submetidos a HD, o mesmo acontecendo com a FRU. Essa publicao incluiu uma ilustrao
da evoluo dos nveis de glicemia em dias com e sem dilise, mostrando uma tendncia hipoglicemia nos
dias de dilise e uma tendncia hiperglicemia nos dias sem dilise, caracterizando uma situao de ampla
variabilidade glicmica no decorrer do tratamento dialtico, como mostra o quadro 1.9
A simples anlise das complexas relaes entre os procedimentos dialticos e seus impactos no efetivo controle glicmico, exprime as dificuldades operacionais e interpretativas dos resultados de parmetros do controle
glicmico. Numa tentativa de simplificar o processo decisrio, referente necessidade de eventuais ajustes
na conduta teraputica em pacientes sob tratamento dialtico, a tabela 2 orienta sobre quais parmetros devem ser utilizados conforme o objetivo da avaliao que se pretende fazer: controle glicmico de longo prazo
(trs meses)? Controle glicmico de curto prazo (2-3 semanas)? Avaliao pontual da glicemia?
67

Figura 1.

Evoluo dos nveis glicmicos em dias com e sem dilise

260
240
220
200
180
160
140
120

T0
T10
T20
T30
T40
T50
T60
T70
T80
T90
T100
T110
T120
T130
T140
T150
T160
T170
T180

100

Tempo (min)

Evoluo da concentrao glicmica nas primeiras 3 horas da sesso de dilise (em azul)
e durante tempo equivalente no dia seguinte, sem dilise (em vermelho).
Adaptado da referncia 9.

Uma abordagem mais intensiva, mais eficaz e segura para promover uma evoluo
mais rpida para o controle glicmico
As estatsticas do mau controle glicmico no Brasil so assustadoras. Um estudo conduzido no pas e que
incluiu mais de 6.600 pacientes de vrios centros de ateno ao DM, especializados e no especializados,
mostrou que nada menos que 89,6% dos pacientes com DM1 e 73,2% dos pacientes com DM2 apresentam mau
controle glicmico.10
A partir de 2007, o Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim da UNIFESP vem desenvolvendo uma nova abordagem baseada na implementao mais intensiva de estratgias educacionais, farmacolgicas e de AGD que vem obtendo resultados amplamente favorveis em termos de promover o adequado
controle glicmico no curto espao de quatro a seis semanas.
68

Tabela 2.

SELEO DE OPES DE AVALIAO DO CONTROLE GLICMICO


DE ACORDO COM O OBJETIVO DESEJADO

Objetivo
da avaliao

Hemoglobina
glicada

Albumina
glicada

Frutosamina

Automonitorizao
glicmica domiciliar

Glicemia
pontual

Monitorizao
contnua de glicose

Controle
glicmico
de longo
prazo
(trs meses)

Controle
glicmico
de curto
prazo (2-3
semanas)

Avaliao
pontual da
glicemia

Elaborado pelo autor.

At o final de 2015, mais de 900 pacientes j se beneficiaram dessa estratgia interdisciplinar de intervenes intensivas durante os ltimos oito anos. O estudo de prova de conceito desenvolvido pelo Grupo foi
publicado em outubro de 2011, na revista Diabetes Technology & Therapeutics. Ao final de seis semanas, no
grupo intensivo, o nvel de HbA1C foi reduzido em -1,82% e ao final de doze semanas essa reduo atingiu
-2,26%. Redues igualmente expressivas foram observadas em relao glicemia mdia semanal e variabilidade glicmica.11 Entretanto, importante ressaltar que a populao do estudo no inclua pacientes
com DRD, razo pela qual no se pode afirmar que em pacientes dialticos os resultados tambm sejam
expressivos.
Uma comparao entre pacientes com DM2, os pacientes com DM1 geralmente apresentam um controle glicmico muito alterado, com o perfil glicmico mostrando alternncias frequentes entre os nveis mais altos e
os nveis mais baixos dos resultados glicmicos. No paciente com tratamento dialtico, essas alteraes tornam-se ainda mais evidenciadas, apontando para uma dificuldade bem maior em termos de atingir um controle
glicmico adequado. A anlise do perfil glicmico pode se constituir em recurso de grande valia para auxiliar o
mdico a definir a melhor conduta teraputica para cada paciente. O Quadro 2 apresenta um perfil glicmico
de um paciente com DM1 em tratamento com HD.
69

Figura 2.
Perfil glicmico de paciente com DM1 e em HD.
Notar a alta variabilidade glicmica e os vrios episdios de hipo e
de hiperglicemias. Essa variabilidade extensa acaba promovendo
resultados falsamente normais em termos de nvel de HbA1C e
de glicemia mdia do perodo
Nvel de A1C

Glicemia mdia
do perodo

Variabilidade
glicmica

7,0%
6,6%

<150 mg/dL
135 mg/dL

<50 mg/dL
75 mg/dL

Metas teraputicas
Este paciente

Nveis glicmicos (mg/dL)

400
350
300
250
200
150
100
50
0

18
Jun
2009

22

24

26

28

30

02 04
Jul

06

08

10

12

14

16

18

20

22

Adaptado da referncia 9.

Consideraes finais
O conjunto de informaes derivadas da pesquisa bibliogrfica realizada leva-nos a concluir que uma soluo ideal,
para promover o adequado controle glicmico em pacientes dialisados, ainda est muito longe de ser encontrada. A
inexistncia de algoritmos de tratamento, especialmente dirigidos aos pacientes diabticos submetidos a tratamentos dialticos, uma deficincia de grande significado. Conforme ressaltado anteriormente, as metas teraputicas
de parmetros glicmicos em pacientes dialticos devem ser iguais ou muito prximas das metas glicmicas para
indivduos sem DRD, ou seja, nvel de HbA1C ao redor de7%, glicemia de jejum e pr-prandial <110mg/dL, glicemia
ps-prandial <160mg/dL, glicemia mdia de trs dias por semana <150mg/dL e variabilidade glicmica <50mg/dL.11
Considerando-se as limitaes dos marcadores glicmicos mais frequentemente utilizados, como HbA1C e o
alto risco de hipoglicemia, decises especficas sobre a terapia devem ser baseadas na automonitorizao gli70

cmica domiciliar. Metas glicmicas especficas precisam ser consideradas nas definies teraputicas para
cada paciente. Tanto as metas glicmicas pr-prandiais como as ps-prandiais precisam ser individualizadas
com base na experincia do paciente e com o regime farmacolgico adotado, especialmente se o paciente
estiver em tratamento insulnico.1
importante ressaltar que pacientes com taxa estimada de filtrao glomerular <60mL/min/1,73m2 so mais
propensos hipoglicemia por razes multifatoriais que incluem a ao prolongada de agentes hipoglicemiantes
(particularmente as sulfonilureias e a insulina), ingesto de lcool, m nutrio crnica e deficincia de precursores gliconeognicos na medida em que a funo renal se deteriora. No estudo ACCORD, em comparao
com indivduos com funo renal normal, os pacientes com nveis de creatinina srica basal de 1,3-1,5mg/dL
apresentaram um aumento de 66% no risco de hipoglicemia grave. Da mesma forma, vale ressaltar que existe
uma relao em forma de U entre nveis de HbA1C e mortalidade, sugerindo que a hipoglicemia pode ser a
causa do aumento de mortalidade em indivduos com nveis de HbA1C<6,5%.1
A tabela 3 apresenta uma sugesto de avaliao mais intensiva do paciente diabtico em tratamento dialtico,
analisando-se os parmetros glicmicos durante trs dias por semana. Essa conduta poderia ser implementada paulatinamente, durante a evoluo do tratamento, at que se tenha disponvel uma experincia mais
ampla em termos de eficcia, segurana e de frequncia de utilizao desse recurso em pacientes dialticos.

Tabela 3.

ESQUEMA PROPOSTO PARA TESTES GLICMICOS EM PACIENTES


COM DIABETES E EM TRATAMENTO DIALTICO
Horrios dos testes:

Em dias de dilise

em jejum;
na pr-dilise;
duas horas aps o incio da dilise;
ao nal da dilise;
duas horas aps o trmino da dilise.
Horrios dos testes:

Em dias sem dilise

em jejum + 2 horas aps o caf da manh;


antes do almoo + 2 horas aps o almoo;
antes do jantar + 2 horas aps o jantar;
madrugada - entre 2h00 e 4h00.

Elaborado pelo autor.

71

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MDULO 9
O PACIENTE DIABTICO SUBMETIDO A TRANSPLANTE RENAL OU RECEPTOR
DE TRANSPLANTE DUPLO RIM-PNCREAS
Dra. Irene de Lourdes Noronha
Dr. Joo Roberto de S

Modalidades de transplante para o paciente diabtico


Transplante de rim
A doena renal do diabetes (DRD) uma das principais causas de doena renal crnica (DRC). O transplante renal (TR), realizado h mais de 50 anos com bons resultados, representa uma eficaz terapia de
substituio renal.
O TR oferece uma melhor sobrevida do que a dilise: segundo dados do USRDS (US Renal Data System),
a taxa de mortalidade para pacientes diabticos em dilise 3,5 vezes maior do que para aqueles submetidos a TR com doador falecido.
A recidiva da DRD no constitui uma importante causa de falncia do enxerto e observada em menos de
5% dos pacientes (ocorre em 0,4 a 1,8% dos transplantes).1
No primeiro ano ps-transplante, a sobrevida do enxerto e do paciente diabtico semelhante de pacientes
no diabticos. No entanto, a sobrevida tardia do paciente diabtico submetido a TR isolado menor comparada a pacientes sem diabetes mellitus (DM), provavelmente decorrente das complicaes do DM, com aumento
de mortalidade cardiovascular e cerebrovascular.
Transplante simultneo de rim-pncreas (TSRP)
O TSRP a modalidade mais comum de transplante de pncreas (TP) e a que apresenta os melhores
resultados.2 Indicado para pacientes com DM tipo 1 (DM1) e outros tipos de DM como o DM tipo 2 (DM2)
e MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), com comportamento clnico insulinodependente, com
doena renal crnica avanada (em dilise ou em fase pr-dialtica, com depurao de creatinina inferior
a 20 mL/min/1,73 m2 de superfcie corporal). Nesta situao, o paciente j tem indicao de TR e opta-se
73

por realizar, simultaneamente, os dois transplantes (rim e pncreas) provenientes do mesmo doador-falecido.3 Segundo o registro internacional, cerca de 8% dos TSRP foram realizados em pacientes com DM2.
No existe consenso sobre as indicaes especficas para esta modalidade de transplante, porm est particularmente bem indicado para pacientes com DM1 que no tm doador vivo disponvel para realizar o TR isolado. Outras indicaes possveis incluem a presena de complicaes secundrias do DM, que possivelmente
se beneficiam do TP, e a opo de realizar o transplante de dois rgos simultaneamente.4
Transplante de pncreas aps-rim (TPAR)
a segunda principal modalidade de TP. Est indicado para pacientes com DM1 ou outros tipos j insulinodependentes, que j tenham sido submetidos a TR, portanto, em imunossupresso, e que apresentem instabilidade no controle glicmico apesar de terapia insulnica intensiva.5 Para este tipo de transplante o paciente deve
apresentar enxerto renal com funo estvel, de pelo menos 40-50 mL/min/1,73 m2 e alguns estudos mostram
vantagem se for realizado at um ano aps o TR.
Transplante de pncreas isolado (TPI)
a modalidade menos frequente de TP. Indicado para pacientes com DM1 muito instveis, confirmados por endocrinologista, e caracterizado por difcil controle metablico e/ou hipoglicemia assintomtica, em tratamento
com mltiplas doses de insulina. Deve apresentar depurao de creatinina >60 mL/min/1,73 m2, uma vez que a
nefrotoxicidade causada pelos inibidores de calcineurina, associada ao carter progressivo da DRD instalada
poder comprometer ainda mais a funo renal, acelerando a progresso para DRC avanada.
Assim, esta modalidade de transplante deve ser indicada para pacientes criteriosamente selecionados, nos quais o
risco da cirurgia e da imunossupresso tenha uma morbidade menor do que o atual estado da doena.4 Na tabela 1,
so mostradas as principais indicaes e contraindicaes para a realizao das diferentes modalidades de TP, e
a tabela 2 indica as taxas de sobrevida do paciente diabtico e do enxerto, segundo a modalidade do TR realizado.
Transplante de ilhotas pancreticas
Nesta modalidade feita a captao do pncreas do doador falecido e as ilhotas, que representam apenas 1 a
2% do pncreas total, so isoladas e infundidas por cateterizao da veia porta guiada por ultrassom. As limitaes atuais so a falta de disponibilidade de ilhotas viveis para o transplante e sua pequena sobrevida em
longo prazo. Aps cinco anos, 80% dos pacientes submetidos ao transplante de ilhotas pancreticas apresen74

tam peptdeo C em nveis detectveis no plasma, entretanto apenas 10% desses pacientes no necessitam de
terapia com insulina.6 O maior benefcio deste transplante parece ser a reduo na ocorrncia de hipoglicemia
grave, mais do que a obteno da independncia insulina exgena.

Tabela 1.

CRITRIOS PARA SELEO DE CANDIDATOS PARA REALIZAO


DE TRANSPLANTE DE PNCREAS E PNCREAS/RIM

Indicaes

Contraindicaes

Idade de 18 a 60 anos.
DM1 ou insulina-dependente.
Doena renal crnica terminal secundria ao DM.
DM instvel apesar de tratamento insulnico
intensivo para o TIP.
Capacidade para aderir ao tratamento.
Capacidade para entender os riscos e os
benefcios do procedimento.
Ausncia de Contraindicaes.

Insucincia cardaca congestiva (FE <40%).


Infarto agudo do miocrdio recente (<6 meses).
Doena arterial coronariana no passvel de correo.
Doena arterial perifrica extensa.
Ausncia de complicaes crnicas.
Abuso de drogas lcitas/ilcitas.
Doenas psiquitricas ou retardo mental que impeam
a compreenso do procedimento.
Neoplasia maligna metasttica ou incurvel.
Obesidade.

Elaborado pelo autor.

Tabela 2. SOBREVIDA DO PACIENTE COM DIABETES E DO ENXERTO


NAS DIFERENTES MODALIDADES DE TRANSPLANTE
Modalidade de transplante

Paciente

Enxerto - RIM

Enxerto - PNCREAS

1 ano

5 anos

1 ano

5 anos

1 ano

5 anos

98%

90,3%

95,1%

80,2%

Transplante renal em pacientes diabticos

96,7%

83,2%

94%

75,9%

Transplante renal (doador falecido)

95,8%

82,8%

91,3%

69,8%

Transplante renal e DM (doador falecido)

93,3%

72,1%

89,5%

64,6%

Transplante de rim e pncreas simultneo

95%

86,1%

92,9%

77,9%

86,2%

72,5%

Transplante de pncreas aps-rim

96%

82%

81%

53%

96,7%

88,1%

80,1%

50,6%

Transplante renal (doador vivo)

Transplante de pncreas isolado

Adaptado de: OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network /Scientific Registry of Transplant).
Acesso: optn.transplant.hrsa.gov.
75

Complicaes do transplante de pncreas


O TP associa-se com um maior nmero de complicaes ps-transplante do que o transplante de rim isolado.7
A maior morbidade do TP est relacionada s caractersticas do rgo, particularmente pela secreo excrina rica em enzimas proteolticas. As complicaes podem ser divididas em complicaes tcnicas, imunolgicas, metablicas, urolgicas e infecciosas e podem ser precoces ou tardias. As complicaes cirrgicas so
mostradas na tabela 3.8

Tabela 3.

COMPLICAES CIRRGICAS APS O TRANSPLANTE DE PNCREAS


COM DERIVAO ENTRICA OU VESICAL

Complicaes

Quadro clnico

Diagnstico

Tratamento

Abscesso

Febre, eritema na ferida operatria,


drenagem de secreo purulenta pela
ferida operatria. Manifesta-se em
torno de 7-14 dias aps o transplante.

Leucocitose, coleo intraabdominal detectada pelo


ultrassom ou tomografia
abdominal.

Drenagem
percutnea ou aberta,
antobioticoterapia.

Pancreatite

Dor e aumento do volume do


enxerto pancretico.

Aumento das enzimas


pancreticas
(amilase e lipase).

Sondagem vesical na
derivao vesical e
octreotida na derivao
entrica.

Trombose

Dor, hiperglicemia, mudana do


aspecto do lquido do dreno na
derivao entrica e hematria
na derivao vesical.

Ultrassom, Doppler ou
angiorressonncia.

Enxertectomia. Se
trombose parcial,
considerar tromboltico
e anticoagulao.

Fstula entrica/
vesical

Dor, peritonite, febre, sepse.

Leucocitose, coleo intraabdominal detectada pelo


ultrassom ou tomografia
abdominal.

Rafia, drenagem cirrgica,


antibioticoterapia. Risco
elevado de enxertectomia.

Adaptado da referncia 8.

Complicaes imunolgicas
Rejeio ao enxerto
A incidncia de rejeio aguda em TRPS maior do que em casos de TR isolado. A monitorizao da rejeio
aguda ao enxerto pancretico no TRPS baseia-se nos indicadores de rejeio ao enxerto renal, uma vez que
76

a grande maioria das rejeies ocorre simultaneamente nos dois rgos e por este motivo o enxerto renal
considerado espelho do evento imunolgico no outro rgo. A rejeio ao enxerto renal geralmente precede a
manifestao da rejeio ao enxerto pancretico. A base para a suspeita do diagnstico de rejeio ao enxerto pancretico a deteco de alteraes da funo acinar. Na tabela 4, verifica-se como a taxa de rejeio
aguda foi reduzida, mas a rejeio crnica ainda importante fator de perda da funo do enxerto.9,10

Tabela 4.

PERDA DO ENXERTO PANCRETICO POR REJEIO


NO 1O ANO PS-TRANSPLANTE
% perda por rejeio em 1 ano

TRPS

1,8%

TPAR

3,7%

TIP

6,0%

Adaptado da referncias 9 e 10

A perda imunolgica do enxerto pancretico j foi um grave problema, responsvel pela falncia do transplante,
mas com advento de novas drogas imunossupressoras, os resultados melhoraram significativamente, como
mostrado no quadro 1.10

Perda imunolgica do enxerto pancretico no 1o ano


ps-transplante, ao longo dos anos 1988-2010

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

PAK
PTA

9
/0

20
08

/0

5
/0

20
06

3
/0

20
04

20
02

/0

9
/9

20
00

7
/9

19
98

19
96

/9

3
/9

19
94

/9

19
92

19
90

88
/
19

SPK

89

pancretico (%)

Perda imunolgica do enxerto

Quadro 1.

PAK pancreas after kidney (pncreas aps rim); PTA Pancreas transplantation alone
(pncreas isolado); SPK Simultaneous pancreas and kidney transplant - simultneo rim e pncreas).
Adaptado da referncia 10.

77

Recidiva da doena de base


A recidiva do DM1, embora pouco frequente, pode ocorrer aps o TP. A relevncia clnica da presena de
autoanticorpos anti-GAD-65 e anti-ilhota (anti-ICA512/IA-2) no ps-transplante ainda permanece controversa.
O reaparecimento de anticorpos aps o TP no infrequente, mas no h correlao entre o aparecimento
dos anticorpos e o desenvolvimento de pancreatite ou rejeio, com funo de clulas ou com achados
histolgicos.11

Efeitos do transplante de pncreas sobre as complicaes secundrias do diabetes


Efeito metablico
Em geral, normoglicemia ocorre poucas horas aps o TP. No entanto, alguns pacientes mantm hiperglicemia
dias ou mesmo semanas aps o TP. O retardo na normalizao da glicemia pode ser decorrente de leso tecidual no doador no momento da captao ou devido trombose arterial ou venosa, rejeio ao enxerto ou
pancreatite, alm do uso de altas doses de corticoides. Por este motivo, essencial a monitorizao frequente
da glicemia capilar.
extremamente importante a correo adequada e imediata das hiperglicemias, pois a alta concentrao de
glicose no sangue txica para as ilhotas pancreticas. O TP com sucesso resulta em independncia da insulina exgena, com normoglicemia mantida e normalizao dos nveis de hemoglobina glicada.
Retinopatia
Logo aps o TP com sucesso, com a normalizao da glicemia, pode inclusive ocorrer piora da retinopatia avanada, semelhante ao observado no estudo DCCT com insulinoterapia intensiva e rigoroso controle
metablico (en.wikipedia.org/wiki/Diabetes_control_and_complications_trial). No entanto, estudos em longo
prazo, por mais de trs anos, demonstraram a estabilizao da retinopatia com melhoras consistentes: menor
progresso de retinopatia instalada, menor frequncia de hemorragias vtreas, menor necessidade de laserterapia e aumento de catarata (possivelmente relacionada ao uso de corticoide).
Doena renal do diabetes
A recidiva da DRD no rim transplantado nunca foi descrita em TRPS com pncreas funcionante. A evidncia
mais importante do efeito benfico da normalizao da glicemia sobre a progresso da DRD em fases iniciais
78

foi apresentada por Fioretto e colaboradores, com reverso histolgica aps a normalizao da glicemia obtida atravs do TPI, em oito pacientes com DM.12 Bipsias renais, realizadas cinco e 10 anos aps o TPI com
sucesso, documentaram a diminuio da expanso mesangial e a diminuio do espessamento da membrana
basal glomerular e tubular, apesar destes pacientes terem apresentado queda no ritmo de filtrao glomerular.
Neuropatia
A neuropatia diabtica, na forma polineuropatiasensitivo-motora crnica (PNSMC), melhora tanto aps o TR
como aps o TRPS, porm a melhora mais acentuada nos casos de TRPS. Pacientes diabticos com PNSMC
muito avanada dificilmente tero benefcio marcante com o TP, ao passo que aqueles em fase mais inicial
apresentam melhora significativa.13 As neuropatias autonmicas desenvolvem-se gradualmente e so mais
difceis de avaliar e quantificar. Contudo, melhora objetiva tambm tem sido relatada quatro anos aps TRP e
mais significativa do que aps TR isolado.14
Macroangiopatia
A doena macrovascular uma das principais causas de bito do paciente diabtico e tambm em pacientes
transplantados. A normoglicemia mantida aparentemente no suficiente para melhorar a doena macrovascular, visto que outros fatores como drogas imunossupressoras, ganho de peso, dislipidemias, hipertenso
arterial e resistncia insulina ps-transplante podem ter impacto neste tipo de leso.10
O TRPS parece reduzir a progresso da doena arterial coronariana e cerebral em longo prazo. Aps 10 anos
do TRPS, a taxa de bito por causa cardiovascular, significativamente menor do que em pacientes diabticos
submetidos a TR ou em dilise.10
Doena arterial obstrutiva perifrica
A prevalncia de doena arterial obstrutiva perifrica (DAOP) entre receptores de TR varia entre 15-30% e
taxas acima de 46% foram relatadas. Embora seja menos comum entre pacientes transplantados do que em
tratamento dialtico, a amputao uma das complicaes vasculares mais comuns, pois a DAOP continua a
progredir apesar da normalizao metablica.15 A presena de p de Charcot, de novo, uma grave complicao da neuropatia diabtica decorrente de inflamao e maior atividade osteoclstica, um ano aps o TSRP
com sucesso em DM1, atinge 4,6%.16 Assim, o cuidado meticuloso com os ps fundamental para prevenir
lceras e amputaes; o diagnstico precoce crucial uma vez que a DRD um fator de risco relevante (ver:
IWGDF International Working Group on the Diabetic Foot Guidance 2015: www.iwgfd.org/guidelines).
79

Qualidade de vida
A qualidade de vida de pacientes submetidos ao TP, com sucesso, melhora de forma significativa. A satisfao
dos pacientes decorre no apenas da melhora da capacidade fsica como tambm de aspectos psicossociais
e profissionais.17

REFERNCIAS:
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Transplante Pncreas. So Paulo, Segmento Farma, 2010
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80

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Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet
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11. Martins LS, Henriques AC, Fonseca IM, et al.: Pancreatic
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they matter? Clin Transplant. 2014 Apr;28(4):462-9.
12. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, et al.: Reversal
of lesions of diabetic nephropathy after pancreas
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Transplantation on the Quality of Life of Diabetic Renal
Transplant Recipients. Transplant Proc 2009; 41(8): 3156-3158.

MDULO 10
RECOMENDAES NUTRICIONAIS PARA PACIENTES
COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Themis Zelmanovitz
Nut. Clarissa Baia Bargas Uezima
A influncia de fatores nutricionais sobre a histria natural da doena renal do diabetes (DRD), desde suas fases
iniciais, vem sendo estudada de longa data, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e com diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). A maior nfase dos estudos sobre a ingesto de nutrientes especficos, especialmente
protenas e lipdios. Mais recentemente, tem sido sugerida a adoo de padres alimentares com benefcio demonstrado na abordagem de algumas doenas crnicas. O manejo nutricional do paciente com Doena Renal
Crnica (DRC) em fase avanada , tambm, assunto de muito debate. Nesta reviso, sero abordadas as evidncias sobre as intervenes dietticas no paciente com DRD nos diferentes estgios, at a doena renal avanada, focando na manipulao de nutrientes especficos da dieta e na modificao dos padres alimentares.

Ingesto proteica
O efeito da ingesto proteica sobre a funo renal bem conhecido. A dieta hiperproteica est associada a
valores aumentados de albuminria e ao maior declnio da taxa de filtrao glomerular (TFG). No entanto, o
efeito da restrio das protenas da dieta sobre a progresso da DRC, nos pacientes com ou sem DM, continua
sendo um assunto de muita polmica e controvrsia.
Existem seis metanlises na literatura que avaliam o impacto da restrio proteica da dieta apenas em pacientes com DM,1-3 ou analisando esta populao em separado.4-6 Incluram-se, nas duas mais antigas,4,5 estudos
de pacientes sem DM e com DM1, observando-se benefcio significativo da dieta hipoproteica sobre a queda
da TFG. Posteriormente, as metanlises de Robertson et al1 e de Pan et al,2 que avaliaram estudos incluindo
pacientes com DM1 e DM2, no observaram efeito dessa dieta na reduo da queda da TFG. No estudo de Pan
et al2 foi descrito benefcio apenas na reduo da proteinria com a adoo de uma restrio moderada da ingesto proteica. A divergncia nos resultados deve ser atribuda a grande heterogeneidade entre os estudos,
relacionada a diversos aspectos: analisar pacientes com DM1 e DM2, juntos ou no, incluir pacientes com
DRD em diferentes estgios, uso concomitante de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tempos diferentes de interveno, no uniformidade nas fontes alimentares de protenas, etc.
Recentemente, Nesu et al.,3 realizaram uma metanlise excluindo estudos cujo delineamento foi com cru81

zamento dos experimentos e avaliando especificamente a aderncia dos pacientes restrio proteica
dentro de cada estudo. Alm disso, incluram um ensaio clnico mais recente, totalizando 13 estudos com
779 pacientes (DM1, n=209; DM2, n=555), provenientes do Japo, Mxico, Frana, Itlia, Austrlia, Dinamarca, Pases Baixos, frica do Sul e Estados Unidos. A ingesto proteica mdia dos pacientes, no grupo com
restrio proteica, variou de 0,72 a 1,12 g/kg peso/dia. Os autores observaram um benefcio significativo da
restrio proteica moderada sobre a TFG, sem efeito adverso sobre o controle glicmico ou estado nutricional. importante ressaltar que esses efeitos benficos ocorreram, especialmente, nos pacientes que
aderiram dieta.
Baseando-se nessas evidncias, na publicao mais recente da Associao Americana de Diabetes (ADA), recomenda-se que os pacientes com DRD (no em dilise) mantenham uma ingesto proteica dentro da quantidade
diria recomendada de 0,8 g/kg peso/dia.7 A reduo abaixo deste valor no recomendada, por no trazer benefcio sobre controle glicmico, fatores de risco cardiovascular (RCV) ou, ainda, sobre o declnio da funo renal.
Essa recomendao ratificada pelo consenso da ADA8 em associao NKF-KDOQI e KDIGO, estendida pelas
diretrizes de KDIGO 2012 aos pacientes diabticos com TFG<30mL/min. As trs entidades tambm reforam que
seja evitada a ingesto proteica acima de 20% do valor energtico dirio ou >1,3 g/kg peso/dia, por estar associada a aumento da albuminria, declnio mais rpido da funo renal e mortalidade CV.8
No final de 2015, outra metanlise, abordando o efeito da restrio proteica da dieta sobre a funo renal,
incluiu estudos com indivduos sem DM e com DM1 e DM2, com mais de um ano de seguimento e que quantificaram o declnio da TFG; foram excludos estudos cujo delineamento foi com cruzamento e aqueles que avaliaram pacientes em dilise.6 A ingesto proteica mdia alcanada em todos os estudos foi 0,83 g/kg peso/dia
no brao experimental e 1,07 g/kg peso/dia no brao controle. Um achado interessante foi restrio proteica
ser benfica em desacelerar o declnio da TFG apenas nos grupos sem DM e com DM1. Nos quatro estudos
que avaliaram exclusivamente pacientes com DM2, o efeito sobre a funo renal no foi significativo, mesmo
com mnima heterogeneidade entre eles. Alm disso, esta interveno diettica mostrou benefcio apenas nos
pacientes com TFG <60 mL/min. No entanto, at o momento, as diretrizes no recomendam orientao diettica diferenciada para os pacientes com DM1 ou DM2.7,8
A escolha de fontes proteicas especficas na alimentao tambm pode ser importante no manejo nutricional
da DRD. Alguns ensaios clnicos randomizados prvios avaliaram o efeito de dietas enriquecidas com protena
de soja sobre fatores de RCV e funo renal de pacientes com DM1 e DM2 e DRD. Em alguns deles, observou-se benefcio significativo sobre o perfil lipdico e funo renal, mas em outros o efeito sobre a funo renal
no se confirmou. Portanto, a substituio de fontes proteicas animais por fontes vegetais pode ter benefcio
sobre fatores de RCV, mas sobre a funo renal na DRD precisa ser mais explorado.
82

Ingesto de gorduras
Estudos observacionais tm descrito uma associao positiva entre a albuminria e o maior consumo de gordura saturada e negativa com o consumo de cidos graxos poli-insaturados (AGPI) entre pacientes com DM1 e
DM2.9 Estudo realizado com pacientes com DM1 e DM2, seguidos por seis anos, demonstrou que aqueles que
evoluram com regresso da albuminria tinham maior ingesto de AGPI e menor ingesto de AG saturados.
Posteriormente, em pacientes com DM1 acompanhados no estudo DCCT, observou-se associao inversa
entre a ingesto de AGPI n-3 de cadeia longa (EPA e DHA) e os valores de albuminria.
No entanto, neste estudo no se observou relao entre a ingesto destes AG e a incidncia de albuminria
em pacientes normoalbuminricos. Alguns estudos recentes tambm sugerem que a ingesto de AGPI na dieta possa ter um efeito benfico sobre a TFG, mas o assunto ainda controverso.
Em ensaios clnicos com indivduos com DM2 e albuminria elevada (30-300 mg/g) e muito elevada (>300 mg/g
creatinina), correspondentes nomenclatura anterior como micro e macroalbuminria, respectivamente,10,11
a substituio da carne vermelha pela carne de galinha da dieta a curto-prazo mostrou-se capaz de reduzir a
albuminria, assim como os nveis sricos de colesterol total, LDL e apolipoprotena B.10
Estas modificaes foram concomitantes com uma maior proporo de AGPI em lipdios sricos aps a dieta
de galinha e hipoproteica.11 Uma observao importante que o efeito benfico desta dieta experimental sobre
a albuminria no foi diferente do efeito do inibidor de enzima de converso, enalapril, em um ensaio clnico
com 12 meses de durao em pacientes com albuminria elevada.11
Alguns estudos sugerem que a suplementao de AGPI n-3 de cadeia longa parece trazer benefcio sobre a
funo renal, mas este efeito ainda no est bem estabelecido. Em metanlise com 17 estudos, observou-se
uma reduo em torno de 20% da albuminria aps a suplementao de AGPI n-3; efeito observado tambm
no subgrupo de estudos com pacientes com diabetes (n=7), mas que no atingiu significncia estatstica.9
Recentemente, em um ensaio clnico controlado com adultos com DM e proteinria, a suplementao de
AGPI n-3 (4 g/dia) foi capaz de reduzir a albuminria, mas apenas naqueles pacientes em uso regular de
drogas inibidoras do SRA.12
Em concluso, apesar da crescente evidncia sobre o benefcio dos AGPI sobre a DRD, principalmente sobre
a albuminria, no se tem informao suficiente para dar suporte para a recomendao de suplementao de
mega 3.9 Recomenda-se apenas aumentar a ingesto de fontes de AGPI na dieta, especialmente de mega 3
e mega 9, principalmente em substituio aos alimentos ricos em AG saturados e AG trans.8
83

Ingesto de sal
A restrio de sal na dieta visa, especialmente, a reduo da presso arterial (PA) e a preveno de desfechos
CV. Alm disso, pode tambm aumentar o efeito nefroprotetor das drogas que atuam no SRAA. A ADA recomenda limitar a ingesto de sdio para valores <1.500 mg/dia de sdio ou 3,75 g/dia de sal para pacientes com
diabetes e hipertenso.7 A Associao Americana de Cardiologia refora esta recomendao para pacientes
com DRC. No entanto, a KDIGO alerta para a intensidade de restrio de sal na dieta na DRD, recomendando
cautela1 e reduo da ingesto de sal para <2.000mg/dia de sdio (5 g de cloreto de sdio). Para atingir estes
valores de restrio de sal, refora-se a ingesto de alimentos cozidos frescos e a reduo na ingesto de fast
foods e de alimentos altamente processados.8

Padres alimentares
Estudos epidemiolgicos tm demonstrado uma forte relao entre padres alimentares tipicamente ocidentais e a presena de doena renal, assim como com o declnio da TFG.8 A dieta ocidental se caracteriza pela
aumentada ingesto de protena animal, gordura saturada, sdio e acar. Este padro alimentar associado
s doenas crnicas (hipertenso, obesidade, etc.) e maior frequncia de fatores de RCV. Em consequncia,
tambm compromete a funo vascular renal. Padres alimentares associados reduo da PA e do peso
corporal, e com benefcio sobre outros fatores de risco, devem ser adotados pelos indivduos com DRD.8
A dieta Mediterrnea e a dieta DASH tm sido fortemente recomendadas, mas so ricas em carboidratos com
gros integrais (complexos e no refinados), frutas, vegetais e protenas provenientes de fontes vegetais,
como nozes, sementes e leguminosas. Os peixes tambm esto includos nestas dietas e, no caso da dieta
Mediterrnea, tambm o leo de oliva.7,8
Recentemente, em estudo observacional avaliando pacientes com DM2, a dieta DASH foi associada a menores
valores de PA e posteriormente, este achado foi comprovado em ensaio clnico realizado pelo mesmo grupo.13
Neste estudo a adoo da dieta DASH associada recomendao de caminhadas proporcionou uma reduo
da PA sistlica de 24 h em 12 mmHg. No entanto, ressalta-se que a adoo desta dieta no recomendada
para pacientes com TFG <60 mL/min, devido ao contedo de potssio e fsforo que, frequentemente, podem
estar elevados (Ver a seguir em Abordagem nutricional na doena renal crnica avanada).
Em concluso, no manejo da DRD, recomenda-se que sejam feitas intervenes dietticas, adotando padres
alimentares com uma composio de nutrientes de acordo com o acima abordado, associadas a um estilo de
vida saudvel.
84

Abordagem nutricional na doena renal crnica dialtica


A dilise afeta a ingesto e necessidades nutricionais do paciente. A prevalncia de desnutrio elevada, sendo um forte preditor de morbidade e mortalidade. A interveno diettica tem como objetivos:
1) Recuperar/manter o bom estado nutricional; 2) Minimizar o catabolismo proteico decorrente do processo dialtico; 3) Garantir uma ingesto adequada de nutrientes; 4) Manter o equilbrio cido-bsico,
hidroeletroltico, de vitaminas e minerais; 5) Prevenir/retardar as complicaes metablicas, como a
osteodistrofia renal.7,8
Energia
Estudos demonstram que o gasto energtico de repouso de pacientes em hemodilise semelhante ao de
indivduos saudveis, pareados por sexo e idade. O gasto energtico aumenta durante e at duas horas aps
o procedimento dialtico, porm o sedentarismo e a ingesto alimentar reduzida provavelmente contrabalanceiam o gasto energtico total.14 H poucos estudos em relao ao gasto energtico em pacientes em dilise
peritoneal e os achados so semelhantes aos com pacientes em hemodilise.15 Recomenda-se a ingesto de
35 kcal/kg/dia para pacientes em hemodilise e 30-35 kcal/kg/dia (incluindo o dialisato) para pacientes em
dilise peritoneal.8
Protenas
Pacientes em hemodilise necessitam de um aporte proteico maior, pois o tratamento pode contribuir para a
diminuio das reservas corporais de protena (perdas de 10-12 g de protenas em uma sesso de hemodilise
e de 20-30 g em dilise peritoneal).8,16 Recomenda-se a ingesto de 1,2 g/kg/dia para pacientes em hemodilise
e de 1,2-1,5 g/kg/dia para pacientes em dilise peritoneal.8,16
Exemplos de alguns alimentos com seus respectivos teores proteicos:
Um copo (200 mL) de leite / iogurte ou 1 fatia mdia de queijo (30 g) = 7 g de protena.
Um fil de frango mdio (100 g) = 22 g de protena.
Uma posta de peixe mdio (100 g) = 19 g de protena.
Um bife / carne bovina mdio (100 g) = 23 g de protena.
85

Um ovo = 6,4 g de protena.


Oito colheres de sopa de feijo = 9,4 g de protena (alimento rico em potssio).
Carboidratos e gorduras
Os carboidratos, principalmente os ricos em fibras, so recomendados como parte de uma alimentao saudvel para os indivduos com DRD, porm o nmero de pores desse grupo de alimentos deve ser limitado em
estgios avanados da DRC devido ao teor de potssio e fsforo.8 A quantidade dever ser individualizada e
depender dos resultados de exames desses dois minerais.
Em relao ingesto de gorduras, alguns estudos sugerem efeitos benficos do uso de suplementos de
mega 3 sobre a albuminria de pacientes com DRD, porm concluses definitivas ainda no foram estabelecidas. Assim, em todos os estgios da doena, a recomendao geral incluir alimentos que so fontes
desse nutriente como parte da ingesto total de gordura da dieta e diminuir o consumo de gorduras saturadas
e gorduras trans.8
Sdio e lquidos
O consumo de sdio e lquidos varia de acordo com fatores como nveis pressricos, presena de edema, ganho de peso interdialtico (pacientes em hemodilise) e nvel srico de sdio. Nos pacientes em hemodilise a
ingesto de sdio e lquidos controlada para que o ganho de peso interdialtico se mantenha entre 2 a 5% do
peso corporal. J nos pacientes em dilise peritoneal, se houver controle na ingesto alimentar de sdio, no
h necessidade de restrio grande de lquidos.20 Nos pacientes em hemodilise, recomenda-se a ingesto de
sdio de 1.000-1.500mg/dia (sal 2,5 a 4 g/dia). No utilizar sal light (rico em potssio).7,8,16 Nos pacientes em
dilise peritoneal, recomenda-se a ingesto de sdio de 2.000-3.000 mg/dia (sal 5 a 7,5 g/dia).7,8,16
Potssio
Para os pacientes em hemodilise geralmente se recomenda a restrio de potssio na dieta, para evitar
hipercalemia intradialtica e reduzir o risco de arritmias. Recomenda-se a ingesto de 40 a 70mEq/dia.8 A
quantidade a ser ingerida depender dos seus valores sricos, dbito urinrio e frequncia de hemodilise
(pacientes em dilise de alto fluxo ou com maior frequncia de sesses podem tolerar ingestes um pouco
maiores). Outros fatores tambm podem afetar os nveis de potssio, como perda de funo renal residual,
constipao, acidose metablica, catabolismo e adequao da dilise.7,8,16 Na dilise peritoneal a hipocale86

mia mais comum, no sendo necessria a restrio do potssio. Exemplos de alimentos com alto teor de
potssio:
Frutas: 1 banana nanica ou prata mdia, 1 fatia mdia de melo, 1 laranja mdia, 1kiwi mdio, abacate
mdio, 1 tangerina mdia, copo de gua de coco, 1 fatia mdia de mamo.
Hortalias: 1 pires de ch de acelga crua, 1 pires de ch de couve crua, 3 colheres de sopa de beterraba
crua, 1 pires de ch de batata frita, 2 colheres de sopa de massa de tomate, 1 concha pequena de feijo,
1 concha pequena de lentilha.
Outros alimentos: Frutas secas, tomate seco, extrato de tomate, caldo de cana, oleaginosas (amendoim, castanhas etc.), chocolate, caldas de compotas de fruta, sucos de frutas concentrados, sal light.
Carambola: Independente do seu contedo de potssio apresenta uma substncia txica que pode causar
desde soluos at coma e morte em pacientes com DRC. Portanto, esse alimento deve ser abolido da alimentao.
Uma observao importante que o cozimento em gua reduz 60% do potssio das frutas, verduras e legumes.
Clcio, Fsforo e Vitamina D
A recomendao de clcio de aproximadamente 1.000 mg/dia. Por sua absoro intestinal estar diminuda
pode ser necessria a suplementao. No entanto, deve-se evitar o grande aumento dos nveis de clcio
srico, que pode levar a deposio de fosfato de clcio nas artrias, aumentando o risco de complicaes
cardiovasculares.8
A hiperfosfatemia est entre os fatores que contribuem para o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundrio, que tambm est associado com o aumento da morbimortalidade nesses pacientes, principalmente
relacionado a eventos cardiovasculares.14,15 Se houver necessidade do uso dos quelantes de fsforo, estes
devero ser ingeridos com as principais refeies e a dose indicada deve estar de acordo com a quantidade
de mineral a ser consumida. A ingesto recomendada de fsforo deve ser de 800 a 1.000 mg/dia.
Exemplos de alimentos ricos em fsforo que devem ser evitados so: atum, sardinha, midos de frango, fgado
de boi, embutidos (salsicha, linguia, presunto, mortadela, salame, etc.), enlatados e molhos prontos (azeitona,
milho, ervilha, molho de tomate, maionese, catchup, mostarda, molho ingls, shoyo, etc.), salgadinhos de pa87

cote, sopas prontas, amendoim, paoquinha, castanha de caju, refrigerantes e bebidas alcolicas. A vitamina
D deve ser suplementada de forma individualizada, de acordo com os nveis sricos de clcio, fsforo e PTH,
para aumentar a absoro intestinal de clcio e prevenir ou tratar o hiperparatireoidismo secundrio.8

Suplementos nutricionais
Durante o tratamento conservador
As necessidades de vitaminas e minerais na fase no dialtica da DRC ainda no esto bem definidas. Existem
vrios fatores que podem levar a deficincia de micronutrientes, como diminuio espontnea da ingesto
alimentar e as prprias restries impostas na orientao alimentar. Porm, isto pode ser compensado pela
reduo das perdas urinrias e reduo do catabolismo renal de certas vitaminas e minerais.
As reservas de vitamina A esto aumentadas na DRC. A suplementao de ferro pode ser necessria
para alguns pacientes, especialmente quando em terapia com a eritropoetina. As recomendaes de vitaminas hidrossolveis e de oligoelementos so semelhantes s da populao em geral. Existem algumas
evidncias de deficincia de piridoxina, porm ainda no se sabe se necessrio suplement-la e em
quais doses.7,8,14,16
Durante o tratamento dialtico
Recomenda-se a suplementao de vitaminas hidrossolveis para pacientes em hemodilise devido s perdas
significativas durante o procedimento.Com a exceo da vitamina D, a suplementao de vitaminas lipossolveis no recomendada, principalmente a vitamina A, devido ao risco de toxicidade.
Na dilise peritoneal a depleo vitamnica mais provvel em pacientes com episdios frequentes de peritonite, quando a perda no dialisado maior e a ingesto insuficiente. A piridoxina, o cido flico e o cido
ascrbico so as principais vitaminas que necessitam ser suplementadas.
Em relao a carnitina, esta pode estar diminuda em pacientes submetidos a hemodilise crnica provavelmente
por perda atravs da membrana. Na dilise peritoneal pode haver dficit aps o primeiro ano do procedimento,
fator que pode contribuir para a hipertrigliceridemia. Alguns estudos sugerem que a suplementao de carnitina
poderia melhorar o perfil hematolgico de pacientes em hemodilise. Outros estudos sugerem tambm melhora
do perfil lipdico, com reduo dos nveis de colesterol, triglicerdeos e aumento do colesterol HDL. No entanto, a suplementao de carnitina ainda no recomendada de rotina, pela falta de evidncia do seu benefcio
88

sobre desfechos clnicos. De acordo com as diretrizes para Tratamento de Pacientes Urmicos Crnicos, da
NFK (EUA),14 no que se refere suplementao de carnitina, sugere-se suplementao em situaes em que os
pacientes no respondam s terapias convencionais (presena de cibras musculares persistentes, hipotenso
durante a dilise, falta de energia que afeta a qualidade de vida, miopatias, cardiomiopatia e anemia, mesmo com
altas doses de eritropoetina). Nesses casos, doses de carnitina (aproximadamente 20mg/kg de peso corporal)
so recomendadas aps cada sesso dialtica.7,8,14,16

Concluso
Em concluso, a recomendao atual diettica para a DRD ingesto proteica em torno de 0,8 g/kg peso/dia e
a restrio de sal, para os pacientes em tratamento conservador. Em relao s gorduras, aumentar a ingesto
de fontes de mega 3 e mega 9 a recomendao atual. Alm disso, a adoo de um padro alimentar como
a dieta DASH deve ser estimulada nos pacientes com TFG >60 mL/min/1,73 m2. Nos pacientes com DRD em
fase avanada, a interveno diettica tem um papel fundamental para a manuteno do estado nutricional e
dos equilbrios cido-bsico e hidroeletroltico e preveno das complicaes metablicas. Importante que a
abordagem destes pacientes deve ser individualizada.

89

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MDULO 11
PREVENO E TRATAMENTO DE MICROANGIOPATIAS E MACROANGIOPATIAS
NO PACIENTE COM DOENA RENAL DO DIABETES
Dra. Leda A. Daud Lotaif
Dra. Rosngela Ra
O diabetes mellitus (DM) causa alteraes na estrutura vascular, com leso do endotlio e consequente dano
micro e macrovasculares. A doena macrovascular se manifesta como aterosclerose das artrias e desenvolvimento de doena cardiovascular (DCV) e cerebrovascular (CeV). As alteraes microvasculares localizam-se nos capilares e se manifestam como retinopatia (RD), doena renal do diabetes (DRD) e neuropatia
diabtica (ND), ressaltando-se que ambas, RD e ND, so marcadores clnicos que indicam que a etiologia da
doena renal crnica (DRC) seja resultante do DM. A anlise das inter-relaes entre estas trs complicaes
microangiopticas do DM, incluindo dados de prevalncia e fatores de risco em comum, podem permitir seu
manejo integrado tanto em termos de preveno como de tratamento.

Retinopatia Diabtica:
uma complicao vascular especfica tanto do DM tipo 1 (DM1) como do DM tipo 2 (DM2), a mais prevalente e fortemente relacionada durao do DM, hiperglicemia crnica, DRD, hipertenso arterial (HA) e
dislipidemia. A RD comea com microaneurismas e progride para alteraes exsudativas e hemorragias,
edema macular, alteraes isqumicas, colateralizao e dilatao de vnulas e por fim as alteraes
proliferativas.1 (tabela 1) Em pases desenvolvidos a RD a causa mais frequente de novos casos de
cegueira legal entre adultos de 20-74 anos.1 Estudos realizados em diferentes regies do Brasil revelaram
prevalncia da RD variando entre 24% a 39,4%, com consequncias desde a reduo parcial da acuidade
visual at perda total da viso, concorrendo com 7,5% das causas de incapacidade para o trabalho em
adultos.2,3
A RD frequentemente assintomtica e a diminuio da acuidade visual um sintoma tardio, que ocorre na maioria
das vezes como resultado de edema macular clinicamente significativo. Ainda assim a RD pode ser detectada com
um exame simples como o de fundoscopia ou exame do fundo de olho (FO) e precede o incio da DRD instalada, pelo
menos em pacientes com DM1. Segundo as Recomendaes de Cuidados com o Diabetes da Associao Americana de Diabetes (ADA),4 pacientes com DM1 devem ter um exame completo inicial com pupila dilatada aps 5 anos
de diagnstico, tempo estimado para a RD se desenvolver depois do aparecimento da hiperglicemia.
91

A RDNP praticamente universal aps 20 anos de doena; foi encontrada 70% de prevalncia de RDP aos 30 anos
de durao do DM1 e prevalncia combinada de microalbuminria (MA) e DRD em 84% dos homens e em 59% das
mulheres.5 Assim, pacientes com DRD e DM1 quase invariavelmente apresentam outros dados compatveis com
doena microvascular diabtica, tais como RD e ND. Em pacientes com DM2 o exame de FO deve ser realizado
por ocasio do diagnstico porque a doena evolui silenciosamente anos antes de ser descoberta.4 Em relao
associao com a DRD a situao diferente, visto que 50% dos pacientes com HA e DM2 podem no apresentar
retinopatia e a separao entre leses glomerulares resultantes ou no de DM pode requerer avaliaes mais detalhadas, inclusive possvel bipsia renal. Entretanto, em pacientes com DM2, albuminria persistente e retinopatia,
a doena renal muito provavelmente decorrente do DM.4,6

Tabela 1.

DIAGNSTICO E CLASSIFICAO DA RETINOPATIA DIABTICA

Grau de retinopatia

Achados observados fundoscopia

Sem RD

Ausncia de anormalidades

RD no-proliferativa (RDNP) leve

Apenas microaneurismas

RDNP moderada

Mais do que apenas microaneurismas, mas menos do que RD


no-proliferativa grave

RDNP grave

Ausncia de RD proliferativa e qualquer das alteraes a seguir:


mais de 20 hemorragias intra-retinianas em cada um dos 4 quadrantes;
dilatao venosa em 2 ou mais quadrantes; anormalidades
microvasculares intra-retinianas em 1 ou mais quadrantes

RD proliferativa (RDP)

Neovascularizao, hemorragia vtrea e pr-retiniana

Adaptado a partir das referncias 2 e 3.

Implicaes do tratamento da retinopatia


Segundo a ADA,4 duas das principais razes para o rastreamento da RD so a preveno da perda da viso e a
interveno com o tratamento, quando a perda da viso pode ser impedida ou revertida. Tem sido demonstrado
que a terapia intensiva do DM, com o objetivo de alcanar nveis prximos da normoglicemia, pode prevenir e/
ou retardar o aparecimento e a progresso da RD. Mais do que isso, o tratamento intensificado da glicemia no
incio do curso de DM1 resultou em redues clinicamente importantes e duradouras na incidncia de doena
92

renal e nos riscos de retinopatia, neuropatia e doenas cardiovasculares, confirmando o papel fundamental do
controle glicmico na preveno de complicaes do DM1.7 Ao contrrio, a gravidez em pacientes com DM1
podem agravar a retinopatia e ameaar a viso, especialmente se houve mau controle glicmico poca da
concepo.4 A terapia com fotocoagulao a laser est indicada para reduzir o risco de perda visual em pacientes com RDP ou RDNP grave, inclusive durante a gestao. Injees intravtreas de fator de crescimento
endotelial antivascular(VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor) so indicadas para o edema de mcula do
DM.1
Em relao associao com fatores relacionados com macrovasculopatia, como a HA, verificou-se que a
reduo da presso arterial (PA) pode diminuir a progresso da RD,1 assim como a adio de fenofibrato em
pacientes com dislipidemia.8 Um sistema renina-angiotensina (SRA) foi identificado no olho e verificou-se que
estaria estimulado alm do normal na retinopatia.9 O bloqueio do SRA, com drogas antihipertensivas como inibidores de enzima de converso (IECA) ou bloqueadores de receptores de angiotensinognio (BRA), retardaria
a taxa de progresso de DRD e/ou reduziria sua gravidade, como j foi demonstrado em pacientes com DM1 e
DM2.1 Segundo as diretrizes do KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, Chronic Kidney Disease
Work Group, Grupo de Trabalho em DRC)6, alvos individualizados de PA devem ser estabelecidos de acordo
com a idade, DCV coexistente e outras comorbidades, risco de progresso de DRC, tolerncia ao tratamento
e presena ou ausncia de retinopatia (em pacientes com DRC e DM). Embora o estrito controle glicmico e
da PA ajudem a reduzir o reduzir o risco de RD, grande parte do cuidado investido ainda diz respeito ao tratamento e no preveno desta complicao. Por fim, a RD tambm constitui um dos mltiplos fatores de risco
associados ao desenvolvimento da lcera do p diabtico (UPD).10
Atividade fsica aerbica de intensidade vigorosa ou exerccios de resistncia podem ser contraindicados na
presena de RDP ou de RDNP grave, devido ao risco de desencadear hemorragia vtrea ou descolamento da
retina. Mas a presena de RD no uma contraindicao para o tratamento cardioprotetor com cido acetilsaliclico, por este no aumentar o risco de hemorragia vtrea.4

Neuropatia Diabtica
A polineuropatia simtrica distal ou polineuropatia diabtica perifrica (PND) costuma mostrar um aumento
constante com a durao do DM, embora uma significante proporo de pacientes com DM1 e DRD no
tenham PND. O diagnstico de PND de excluso e em at 50% dos casos a condio assintomtica, devendo-se afastar possveis causas como alcoolismo, deficincia de vitamina B12 e B6, hipotireoidismo, AIDS,
quimioterapia, neoplasias, doena renal e outras. O diagnstico tardio ainda muito frequente e concorre para
maior risco de UPD diante da insensibilidade, associada ou no s deformidades neuropticas, como tambm
93

da no implementao de cuidados preventivos sistemticos com os ps. Por outro lado, o reconhecimento e
tratamento da PND podem reduzir os sintomas, evitar sequelas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
O rastreamento segue o mesmo padro das demais complicaes microvasculopatias e consiste de uma histria clnica e neste caso de testes neurolgicos para avaliao da sensibilidade trmica, dolorosa, vibratria
e protetora plantar com o monofilamento de 10g (Diretrizes SBD, www.diabetes.org.br).4,10,11
Neuropatia no paciente com doena renal do diabetes e implicaes teraputicas
Em pacientes com DRC estgios 4-5 a PND se apresenta como uma polineuropatia simtrica distal, com maior
envolvimento dos membros inferiores do que dos membros superiores. As caractersticas clnicas mais frequentes de neuropatia urmica so as de envolvimento de fibra grossa, com parestesias, reflexos profundos
reduzidos ou ausentes, sensibilidade vibratria reduzida, hipotrofia da musculatura distal do p e fraqueza
muscular. No entanto, em pacientes com DM e doena renal terminal (DRT) em tratamento dialtico, sinais e
sintomas de envolvimento de fibras finas podem dominar, com os pacientes queixando-se de queimao ou
dores descritas como facada ou pontada, alm de diminuio da sensibilidade trmica e dolorosa.12
As terapias para a PND sintomtica, independente da presena de DRD, tm como alvo o controle glicmico intensivo, mecanismos patogenticos subjacentes e alvio dos sintomas. No existe um nico tratamento para prevenir ou reverter alteraes neuropticas, ou para fornecer alvio completo da dor. Ajustes
nas doses ou suspenso so recomendados para pacientes com reduo da funo renal, em relao
aos anticonvulsivantes gabapenoides (pregabalina, gabapentina) e opioides (tramadol, oxicodona), mas
no h necessidade de ajuste de dose para antidepressivos tricclicos (amitriptlina, imipramina), duais
(inibidores da recaptao de serotonina e noradrenalina, dulolextina, venlafaxina, desvenlafaxina). No
h tambm necessidade de ajuste de dose para o cido alfa-lipoico ou cido tictico e a benfotiamina,
ambos dirigidos para os mecanismos fisiopatognicos da PND.13 A DRD, especialmente em fase de DRT,
fator de risco para UPD e amputao, consequncias comuns da PND e/ou da doena arterial perifrica
(DAP) e importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DM. Assim, avaliao dos ps,
para deteco do risco de ulcerao, deve ser realizada anualmente (www.diabetes.org.br, www.iwgdf.
org).4,10,11

Macroangiopatias
A macroangiopatia representa uma forma acelerada de aterosclerose, instala-se em idade mais precoce, progride mais rapidamente e mais agressiva nos indivduos com DM do que nos indivduos que no apresentam
esta condio. O comprometimento arterial mltiplo em stios importantes como coronrias, cartidas e ar94

trias perifricas aumenta o risco de infarto agudo do miocrdio (IAM), acidente vascular enceflico (AVE) e
DAP, e a principal causa de morte no DM.
A DRC um fator de risco cardiovascular (RCV) independente. Mecanismos intrnsecos DRC so capazes
de acelerar a aterosclerose sistmica a tal ponto que a possibilidade de sobrevida do paciente at a fase
de dilise ou transplante renal menor do que a de ter um evento cardaco ou morte prematura por DCV.
Mesmo redues discretas da funo renal esto associadas ao aumento do RCV, que mximo na DRC
estgio 5.
A presena persistente de albuminria aumentada (ADA)4 ou elevada (KDIGO)6 >30-300mg/g ou 20 a 200 mcg/
min, historicamente conhecida como microalbuminria; e muito elevada (KDIGO)6 >300mg/g ou >200 mcg/min,
equivalente a macroalbuminria, so preditores de eventos cardiovasculares independente da taxa de filtrao
glomerular (TFG).4,6
O risco para macroangiopatia aumenta com a presena de fatores de RCV tradicionais como a HA, dislipidemia, obesidade e tabagismo, que ambas, DM e DRC apresentam em comum.14 Na DRC, fatores de risco no tradicionais como hiperparatireoidismo, metabolismo de clcio e fsforo anormal, anemia, sobrecarga hidrossalina, homocistena elevada, tambm tm papel na patognese da DCV. Como a DRD contribui com 50% da DRT
em tratamento dialtico e o RCV elevado nessa fase, explica a elevada mortalidade por DCV nessa populao.
Portanto, o paciente com DRD tem um risco muito alto de DCV e o tratamento visa a nefroproteo e reduo
da progresso da DRC, como tambm a preveno da DCV. A macroangiopatia diabtica em geral assintomtica e o diagnstico tardio, o que impede a preveno de falncia do rgo e contribui para o aumento da
morbidade e mortalidade precoces desses pacientes.

Disfuno endotelial
A hiperglicemia acelera o estresse oxidativo, inflamao e outros mecanismos que desencadeiam a disfuno
endotelial, de importante papel na gnese da aterosclerose.14 O diagnstico precoce nesta fase pode prevenir
ou retardar a progresso da doena vascular. Avaliaes simples como a albuminria, perfil lipdico, medidas
da PA, deteco da obesidade central e quantificao do complexo mdio-intimal da cartida comum permitem identificar os pacientes de risco.
A preveno primria envolve modificaes do estilo de vida (MEV): combate ao sedentarismo e dos hbitos
alimentares imprprios, suspenso do tabagismo, controle da PA, da glicemia e do perfil lipdico. Enquanto a
95

secundria envolve a deteco precoce da doena para que o tratamento possa comear antes que tenham
ocorrido leses irreversveis.4

Controle da Hiperglicemia
A importncia do controle glicmico para proteo de DCV no DM1 foi bem estabelecida.4 No DM2 trs grandes
estudos clnicos (ADVANCE, ACCORD e VADT)15,16,17 no mostraram benefcio do controle glicmico intensivo
sobre os desfechos macrovasculares apesar da reduo de complicaes microvasculares. Entre pacientes
idosos ou com comorbidades e limitao da expectativa de vida, a meta de HbA1c deve ser mais moderada, at
7,9%.18 O controle intensivo com insulina endovenosa na fase aguda do IAM e aps cirurgia cardaca tambm
reduz a taxa de mortalidade e complicaes ps-operatrias, respectivamente.4

Hipertenso Arterial
A presena de DM2 por si s estratifica o paciente hipertenso como de alto risco para eventos CV morte. O risco
aumenta diretamente com a elevao da PA e maior em indivduos com DRC ou com DCV j estabelecida. Recomenda-se PA<140/90 mmHg pois reduo adicional em pacientes diabticos no se mostrou benfica.4,6 A maioria desses pacientes necessita de associao de mltiplos frmacos anti-hipertensivos para atingir o objetivo.
A hipotenso postural deve ser avaliada em todos os pacientes, inclusive para afastar ND por disautonomia:
NAC, neuropatia autonmica cardiovascular,4,10,11 e a escolha da medicao e o ajuste das doses devem ser
feitos de acordo.
A interveno multifatorial em paralelo em pacientes diabticos mostrou que o tratamento anti-hipertensivo
intensivo pode prevenir o desenvolvimento e retardar a progresso da DCV estabelecida. Os bloqueadores do
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) demonstraram ser mais benficos do que outras classes de
frmacos, pois previnem a leso vascular.4,19,20,21

Dislipidemia
Qualquer nvel de colesterol est associado a um risco maior de DCV comparado populao no diabtica.
Todos os pacientes devem ter interveno para MEV. Como o paciente diabtico com DRC tem alto RCV, as
metas so as mesmas da preveno secundria. As estatinas devem ser indicadas em todos os pacientes com
DRD no dialtica, mas o uso entre aqueles com DRT em tratamento dialtico no mostrou benefcio. No entanto, o uso pode ser considerado entre aqueles que progridem para tratamento crnico. Pacientes resistentes
s estatinas podem necessitar terapia combinada de estatina com ezetimiba s vezes resinas; saliente-se que
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os fibratos podem elevar a creatinina srica e alterar a TFG e o seu uso disseminado diante de DRD ainda no
est recomendado.4,6

Doena Aterosclertica Cardiovascular (Sndromes coronarianas agudas)


A DRC e albuminria aumentam o RCV de doena ateroesclertica cardiovascular (DACV)22 em 2 a 4 vezes
mesmo aps ajustar para os fatores de RCV tradicionais. Apesar disso, os pacientes recebem com menor
frequncia as medicaes e intervenes CV comprovadas na populao com taxa de filtrao glomerular
preservada. Assim, AAS, estatinas, inibidores do SRAA e betabloqueadores so pouco utilizados nesses pacientes. Alm do mais, como os pacientes com DRC so particularmente susceptveis nefrotoxicidade induzida pelo contraste iodado, indicam-se menos angiografias coronrias e, consequentemente, a DACV
sub-diagnosticada nessa populao (niilismo teraputico).
A angiotomografia coronria e a tomografia cardaca so eficazes em detectar o escore de clcio coronrio,
mas como essa populao pode ter calcificaes prvias por vrios motivos, a utilidade para rastreamento no
est bem estabelecida.4 A ressonncia nuclear magntica cardaca adequada para avaliar a funo cardaca
e isquemia reversvel em pacientes com DRC, mas o contraste paramagntico, gadolneo, foi associado ao desenvolvimento de fibrose sistmica nefrognica, no devendo ser administrado com TFG <30 mL/min sem antes
avaliar os riscos e benefcios. A cintilografia do miocrdio aps estresse tem valor preditivo negativo de at 90%,
especificidade em torno de 70%, com nmero significante de resultados falso-positivos em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. O ecocardiograma, com estresse com dobutamina, tem sensibilidade e especificidade de 95% e 86%, respectivamente, no rastreamento para DAC na populao geral mas operador dependente. A
DACV a complicao mais frequente e a principal causa de morte na ND. O paciente com NAC tem maior probabilidade de sofrer um IAM e de morrer pelo IAM do que um paciente no diabtico. O uso de IECA ps IAM
reduz o risco de morte.23 imperativo que esses pacientes sejam identificados e reconhecidos como tendo alto
RCV e recebam ateno mdica individualizada, pois podem se beneficiar das intervenes mencionadas.4,24

Doena Arterial Perifrica (DAP)


A DAP caracterizada pela ocluso das artrias dos membros inferiores e pode se manifestar com claudicao intermitente presente, com dor com caminhadas ou exerccio, ou ausente se h PND.4,11 O ndice de presso tornozelo-brao (ITB) um mtodo simples, no invasivo para o diagnstico da DAP, e valores <0,9 indicativo de DAP.4,11 Na
DRC a prevalncia de ITB <0,9 elevada e independe da presena de DM, hipertenso, idade ou etnia.4,11 Pacientes
com PND e DAP tm maior risco de claudicao intermitente, lceras, gangrena isqumica e amputaes do
p ou perna. Fatores como tabagismo, HA, dislipidemia e hiperglicemia contribuem para o desenvolvimento de
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DAP. As medidas preventivas envolvem cuidados com os ps, suspenso do tabagismo, controle adequado do
DM, PA, lpides, atividade fsica regular (caminhada) e alimentao saudvel. O uso de antiplaquetrios e inibidores da fosfodiesterase (cilostazol) podem reduzir o risco de eventos CV e aliviar a claudicao intermitente,
respectivamente.4,11
Devido elevada associao entre DAP, DACV e CeV, o corao e as artrias cartidas sempre devem ser
examinados nesses pacientes. As principais intervenes indicadas so as arteriografias para realizao de
angioplastia com ou sem a colocao de endoprteses, revascularizaes cirrgicas com pontes de safena
ou prteses vasculares sintticas, endarterectomias e finalmente amputaes em casos de gangrena ou dor
intratvel do membro inferior.4,11
Doena Cerebrovascular (CeV)
Assim como na DACV, o DM modifica a circulao CeV aumentando o risco de aterosclerose intra e extracraniana (ex, artrias cartidas). DM um fator de risco independente para AVE. A hiperglicemia um fator preditivo significante de AVE fatal e no fatal. No paciente diabtico a presena de DRC, proteinria ou albuminria
aumenta o risco de AVE. Pacientes com DRD que apresentaram AVE tem dficits neurolgicos mais graves e
pior prognstico no longo prazo e maior incidncia de recorrncia de AVE do que os indivduos no diabticos.6

Concluso
Pacientes com DRD tm susceptibilidade exagerada para desenvolverem DACV agressiva. A queda da TFG
per se representa um continuum de RCV e os pacientes que conseguem sobreviver at a fase de dilise
ou transplante renal tm risco excessivamente elevado de um evento cardaco. A concomitncia de DM
justifica a investigao e interveno precoces da micro e macroangiopatias. A adoo da TFG estimada
nos resultados de exames laboratoriais de creatinina srica contribui para o diagnstico precoce da DRC e
DRD, e extenso universal aos servios pblicos teria importante impacto para a preveno.
Portanto, o tratamento precoce e intensivo de todos os fatores de risco para o desenvolvimento de micro e
macroangiopatia diabticas diante de DRD conferem melhor prognstico ao paciente. O conhecimento das
inter-relaes entre as trs complicaes microangiopticas podem permitir seu manejo integrado, tanto
em termos de preveno como de tratamento, com maior custo-eficcia e potencial reduo de tratamentos
onerosos das complicaes dessas condies.

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