MEDIADORES

INFLAMATORIOS

CITOCINAS

Definicin: citocina es un trmino general que agrupa a los mediadores inflamatorios de naturaleza proteica y
polipeptdica. Se trata de sustancias esenciales que regulan la accin de las clulas de los sistemas inflamatorio e
inmunitario. Las citocinas actan localmente mediante mecanismos autocrinos y paracrinos.
Clasificacin: hoy en da se han identificado ms de 100 citocinas que se clasifican en 4 grupos:

Interleucinas
Quimiocinas
Interferones
Factores estimuladores de colonias

INTERLEUCINAS
Son citocinas a las cuales es complejo atribuirles funciones especficas, porque son muchas. Estas al ser liberadas, pueden
inducir la sntesis y liberacin de una cascada de citocinas secundarias, entre las que se encuentran las quimiocinas. Las
interleucinas ms importantes son:

Interleucina-1 (IL-1): inicia el proceso inflamatorio al causar vasodilatacin, exudacin y expresin de protenas de
adhesin en las clulas endoteliales. Tambin estimula la generacin de fiebre. son producidas por macrfagos
tisulares.
Factor de necrosis tumoral (TNF-): estimula a los macrfagos para que produzcan ms IL-1. El TNF- cumple las
mismas funciones del IL-1, excepto inducir fiebre. A su vez, induce la sntesis de los factores estimulantes de colonias
a partir de fibroblastos y clulas endoteliales. producidos por macrfagos tisulares, mastocitos y clulas NK.

A su vez, existen interleucinas antiinflamatorias que inhiben la produccin de quimiocinas. Estas son:

Factor transformador del crecimiento (TGF)-: inhibe la activacin de los macrfagos.

IL-4: inhibe la activacin de macrfagos. Estimula la secrecin de anticuerpos de tipo IgE por parte de las clulas
plasmticas.
IL-10: inhibe la produccin de citocinas por los macrfagos.
IL-13

QUIMIOCINAS
Las quimiocinas se definen como citocinas quimioatrayentes (factores quimiotcticos) que controlan la migracin de los
leucocitos. Adems, muchas quimiocinas ejercen otras acciones, como la induccin a la desgranulacin de los mastocitos
o la estimulacin de la angiognesis. Generalmente, las quimiocinas actan por medio de receptores acoplados a protenas
G (GPCR), que median la quimiotaxis. Entre las quimiocinas ms importantes encontramos:

IL-8 quimiotaxis de neutrfilos producido por macrfagos y clulas endoteliales.

Eotaxina quimiotaxis de eosinfilos
MCP-1 quimiotaxis de monocitos/macrfagos
RANTES quimiotaxis de monocitos/macrfagos producido por linfocitos T.

INTERFERONES
Los linfocitos, macrfagos y fibroblastos infectados por
virus producen protenas llamadas interferones o INF.
Una vez que las clulas infectadas liberan INF, stos
difunden hacia las clulas vecinas no infectadas, donde
inducen la sntesis de protenas antivirales que interfieren
con la replicacin de los virus (los virus causan
enfermedad slo si son capaces de replicarse en el
interior celular). Los INF activan a las clulas NK. Existen 3
clases de INF:

INF-
INF-
INF-

HISTAMINA
La histamina es una amina idazlica involucrada en las respuestas locales del sistema inmune. Tambin regula funciones
normales en el estmago y acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central.

SNTESIS Y METABOLISMO

La sntesis de la histamina es muy simple: la enzima histidina descarboxilasa descarboxila al aminocido histidina,
formando histamina.

A nivel celular, se encuentra en los mastocitos y los basfilos (mediando el proceso inflamatorio). Tambin est
presente en los histaminocitos del estmago y en las neuronas histaminrgicas del encfalo.
En los mastocitos y los basfilos, la histamina se almacena en grnulos intracelulares, formando complejos con una
protena cida y una heparina de elevado peso molecular denominada macroheparina.
Este mediador se libera cuando algn antgeno interacciona con receptores TLR, receptores para C3a y C5a o
receptores FcRI en los mastocitos y basfilos.

RECEPTORES
Todos los receptores de histamina son receptores acoplados a protenas G (GPCR). Se han identificado 4 subtipos: H1, H2,
H3 y H4.

H1: produce contraccin del msculo liso del leon, bronquios, bronquiolos y tero//produce vasodilatacin indirecta
por NO, ya que se expresan en la membrana de las clulas endoteliales vasculares//produce aumento de la
permeabilidad vascular//produce prurito (picazn) porque se expresan receptores H1 en las terminaciones nerviosas
sensitivas de la piel. acoplados a Gq PLC [Ca+2]

H2: se encuentran en el corazn e inducen aceleracin de la frecuencia cardiaca//la histamina estimula la secrecin
de cido gstrico por su accin sobre los receptores H2. acoplados a Gs Adenililciclasa [cAMP]

H3: se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los ganglios basales, hipocampo y corteza.

H4: estn en las clulas inmunitarias y de origen hematopoytico como los eosinfilos y los neutrfilos, y tambin en
las vas gastrointestinales// la activacin de estos receptores en los eosinfilos induce un cambio en la morfologa de
la clula, de su quimiotaxia y un incremento en la expresin de molculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM1.

EFECTOS SISTMICOS
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Produce broncoconstriccin.
Produce vasodilatacin.
Produce agrandamiento de las clulas endoteliales vasculares (permite la liberacin de exudado).
Produce secrecin gstrica.
Produce aumento de la frecuencia cardiaca.
Produce prurito (picazn).

EICOSANOIDES
ESTRUCTURA
Los eicosanoides son un grupo de molculas de carcter lipdico originadas de la oxidacin de un precursor denominado
cido araquidnico. Este precursor es un cido graso de 20 carbonos que posee 4 dobles enlaces, y se encuentra
normalmente en las membranas celulares formando fosfolpidos. Los principales tipos de eicosanoides son:

Prostaglandinas
Tromboxanos
Leucotrienos
Lipoxinas

Eicosanoides

BIOSNTESIS
La ruta sinttica para la produccin de eicosanoides es relativamente simple. La enzima fosfolipasa A2 (PLA2 citoslica)
cataliza la conversin de fosfolpidos de membrana en cido araquidnico y lisogliceril-fosforilcolina (liso-PAF), que es
precursor del factor activador de plaquetas (PAF), otro mediador inflamatorio. Esta enzima se activa por fosforilacin de
alguna quinasa. A continuacin, los cidos araquidnicos producidos pueden convertirse en prostaglandinas/tromboxanos
(prostanoides) o leucotrienos, dependiendo de la enzima que acte sobre este:

cido araquidnico

1
Fosfolipasa A2 (PLA2)

Factor activador de
plaquetas (PAF)

Prostaglandinas
Prostanoides

Ciclooxigenasa (COX)
Tromboxanos

Leucotrienos
cido araquidnico
Lipooxigenasa

Lipoxinas

PROSTAGLANDINAS
La enzima COX posee dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-1 es una enzima constitutiva de las clulas, es decir, se
encuentra normalmente en las clulas produciendo prostanoides para actividades fisiolgicas normales. En cambio, la
COX-2 se sintetiza slo cuando hay eventos inflamatorios, y cataliza la formacin de prostanoides de forma ms veloz que
la COX-1. La expresin de esta enzima (COX-2), se induce por mediadores inflamatorios como interfern- (INF-), TNF-,
IL-1 y factores de crecimiento.
Las prostaglandinas son un grupo de eicosanoides que poseen un anillo ciclopentano en su estructura. Existen 4 tipos de
prostaglandinas:
NOMBRE

ESTRUCTURA

FUNCIN

PROSTACICLINA I2
(PGI2)

PROSTAGLANDINA
E2 (PGE2)

PROSTAGLANDINA
F2 (PGF2)

PROSTAGLANDINA
D2 (PGD2)

Vasodilatador
Inhibe
la
agregacin
plaquetaria
Induce la liberacin de
renina y natriuresis por su
efecto sobre la reabsorcin
tubular de Na+.

Vasodilatador
Induce fiebre
Induce aumento de la
temperatura corporal.
Produce una alta cantidad
de efectos dependiendo
del tipo de receptor que
active (revisar tabla de
receptores)

Broncoconstrictor
Contraccin miometrial
(tero)

Vasodilatador
Inhibe la agregacin
plaquetaria
Relaja el msculo
digestivo y uterino
Modifica la liberacin de
hormonas
hipotalmicas/hipofisiarias
Tiene efecto
broncoconstrictor

RECEPTORES DE PROSTAGLANDINAS
Todos los receptores para prostaglandinas son receptores acoplados a protenas G (GPCR). Cada tipo de prostaglandina
posee un receptor especfico, excepto la prostaglandina E2 (PGE2), cuyo receptor posee a su vez, 4 subtipos.
TIPO DE PG

RECEPTOR

TIPO DE
PROTENA G

Prostaglandina F2
(PGF2)

FP

Gq [Ca+2]

Prostaglandina D2
(PGD2)

DP

Gs [cAMP]

Excitador. Produce
contraccin del
msculo liso.
Inhibidor. Produce
relajacin del
msculo liso.

Prostaciclina I2 (PGI2)

IP

Gs [cAMP]

Inhibidor. Produce
relajacin del
msculo liso.

EP1

Gq [Ca+2]

Contrae

EP2

Gs [cAMP]

Relaja

EP3

Gi [cAMP]

Relaja

EP4

Gs [cAMP]

Relaja

Prostaglandina E2
(PGE2)

EFECTO

EP

COMENTARIOS
Receptor de prostanoides menos
abundante; distribucin restringida (p. ej.,
msculo liso vascular y vasos sanguneos
cutneos)

Contraccin del msculo liso bronquial y

digestivo
Broncodilatacin, vasodilatacin,
estimulacin de la secrecin intestinal de
lquido y relajacin del msculo liso
digestivo
Contraccin del msculo liso digestivo,
inhibicin de la secrecin gstrica de
cido, aumento de la secrecin de moco
gstrico, inhibicin de la liplisis,
inhibicin de la liberacin de
neurotransmisores en el SNA y
contraccin del tero.

TROMBOXANOS
La enzima COX convierte el cido araquidnico en molculas denominadas endoperxidos cclicos que son los verdaderos precursores
de los prostanoides. A continuacin, una enzima especfica para cada tipo de prostanoide, ya sea PGI2, PGE2, PGD2, PGF2 y TXA2 los
convierte en su respectiva molcula. Para el caso de los tromboxanos, slo las plaquetas (en gran cantidad) y algunos macrgafos
poseen en su citoplasma la enzima tromboxano sintetasa, que cataliza la conversin de esos endoperxidos ccliclos preformados por
la COX, en el tromboxano TXA2.

Funciones del TXA2:

1. Produce vasoconstriccin.
2. Es un potente agregador plaquetario.
3. Produce broncoconstriccin.

Receptores para TXA2: los receptores para TXA2 son de tipo GPCR, acoplados a Gq [Ca+2] producen
excitacin y contraccin del msculo liso. Abundan en plaquetas y clulas inmunitarias. Se conoce un solo subtipo
denominado TP.
Degradacin: la vida de media del tromboxano A2 es efmera: 30 sg, antes de ser degradada por enzimas
especficas. El TXA2 se convierte en TXB2 como producto de desecho.

TXA2

TXB2

LEUCOTRIENOS
Los leucotrienos (LT) son molculas derivadas del cido araquidnico por la accin oxidativa de la 5-lipooxigenasa. Deben
su nombre al hecho de que se aislaron originalmente a partir de los leucocitos y a que contienen tres enlaces dobles
conjugados en su estructura hidrocarbonada. Esta enzima cumple la siguiente va biosinttica de leucotrienos:
1. En primera instancia, la 5-lipooxigenasa migra hacia la membrana plasmtica donde se encuentran los cidos
araquidnicos preformados, y les incorpora un grupo hidroperoxi en la posicin C5 para formar cido 5hidroperoxitetraenoico (5-HPETE).
2. Esta molcula inestable se convierte rpidamente en leucotrieno LTA4.
3. A continuacin, esta molcula LTA4 puede seguir 2 vas:

Va 1 (neutrfilos): slo los neutrfilos contienen una enzima especfica que convierte el LTA4 en LTB4. El LTB4 es una
potente quimiotaxina para neutrfilos y macrfagos. En los neutrfilos, tambin incrementa la expresin de
molculas de adhesin de la membrana, la produccin de productos txicos del oxgeno y la liberacin de enzimas de
los grnulos. En los macrfagos y linfocitos estimula la proliferacin y la liberacin de citocinas. Se encuentra en los
exudados y tejidos inflamatorios en muchas enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, la psoriasis y la
colitis ulcerosa. El producto de desecho del LTB4 es el 20-carboxi-LTB4. Los receptores para LTB4 se denominan BLT y
son GPCR acoplados a Gq [Ca+2] .

LTB4
Neutrfilo

Va 2 (eosinfilos, mastocitos, basfilos y macrfagos): slo estas clulas poseen una enzima especfica que convierte
el LTA4 en un grupo de leucotrienos que en conjunto se denominan cisteinil-leucotrienos, porque contienen grupos
cisteinilo. Estos son: LTC4, LTD4 y LTE4. El LTC4 y el LTD4 son metabolizados a LTE4, que se excreta por la orina. Los
receptores para este grupo de leucotrienos se denominan CysLT y tambin son GPCR acoplados a Gq. Entre las
funciones ms destacadas de este grupo de leucotrienos encontramos:

Contraccin del msculo liso bronquial

Aumento de la secrecin de moco bronquial
Vasodilatacin en la mayora de los vasos
Vasoconstriccin coronaria
LTC4

LTE4

LTD4

En resumen, cabe resaltar que el LTB4 es el leucotrieno que tiene mayor implicacin en el desarrollo de la inflamacin.
Por el contrario, los cisteinil-leucotrienos se ven ms implicados en el desarrollo del asma.

LIPOXINAS
Las enzimas 5-lipooxigenasa, 12-lipooxigenasa y 15-lipooxigenasa producen un grupo de molculas denominadas
lipoxinas. Estas molculas a diferencia de los leucotrienos, son antiinflamatorios naturales. Las principales acciones de las
lipoxinas son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y componentes celulares de la inflamacin, inhibe la quimiotaxis
de los neutrofilos y la adherencia al endotelio; se sugiere que son reguladores negativos endgenos de los leucotrienos.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)

Es un lpido con actividad biolgica que puede producir
efectos a concentraciones muy bajas (menos de 10-10 mol/L).
Se produce en las plaquetas en respuesta a la trombina, y en
las clulas inflamatorias activadas. Esta molcula se produce
como consecuencia de la accin de la fosfolipasa A2 (PLA2)
que produce cido araquidnico y liso-PAF. Esta ltima
molcula se acetila y se convierte finalmente en PAF. Entre
las funciones ms destacadas encontramos:

Vasodilatacin
Aumento de la permeabilidad vascular
Quimiotaxia de neutrfilos y monocitos
Activacin de leucocitos (en especial, eosinfilos)
Activacin y agregacin de plaquetas
Contraccin del msculo liso
El PAF participa en la hiperreactividad bronquial y en la fase tarda del asma
Atrae eosinfilos hacia la mucosa bronquial en la fase tarda del asma

ANEXINA-A1
Las anexinas son un grupo de protenas (antes llamadas lipocortinas) que inhiben la actividad de la fosfolipasa A2. Al
inhibir a la PLA2, se inhibe la sntesis de eicosanoides, y, por lo tanto, es un antiinflamatorio.
Los glucocorticoides son un grupo de hormonas producidas principalmente en la corteza suprarrenal de los seres
humanos. Entre los glucocorticoides ms importantes encontramos el cortisol, la cortisona y la corticosterona. El cortisol,
tambin denominado hidrocortisona, es el glucocorticoide ms importante en el ser humano. Se cree que la actividad
antiinflamatoria de los glucocorticoides se debe a que inducen de forma indirecta la sntesis de anexinas.

DIAGRAMA RESUMEN DE LA SNTESIS DE PROSTANOIDES

DIAGRAMA RESUMEN DE LA SNTESIS DE LEUCOTRIENOS

BRADICININA (BK)
La bradiquinina o bradicinina es un pptido fisiolgico y farmacolgicamente activo que est formado por 9 aminocidos:
arg - pro - pro - gly - phe - ser - pro - phe - arg.

SNTESIS Y METABOLISMO
1. El plasma sanguneo transporta una serie de protenas denominadas globulinas. Entre ellas, una -globulina de alto
peso molecular denominada ciningeno.
2. A su vez, el plasma transporta una enzima inactiva denominada precalicrena y un factor inactivo denominado factor
de Hageman (Factor XII).
3. Estas tres sustancias son exudadas de los vasos sanguneos durante un cuadro inflamatorio.
4. El factor de Hageman se activa por el contacto con superficies con carga negativa (-) como el colgeno, la membrana
basal, lipopolisacridos bacterianos, cristales de urato, entre otras.
5. A continuacin, el factor XII activado, activa a la precalicrena formando calicrena.
6. La calicrena (forma activa de la precalicrena) recorta pptidos de bradicinina del ciningeno de alto peso
molecular.
7. A su vez, la enzima calicrena recorta un pptido similar a la bradicinina pero con un aminocido de ms (una lisina)
denominado lisil bradicinina (calidina).
8. En conjunto, a la bradiquinina y a la calidina se les denomina cininas.
9. La calicrena tambin puede activar el sistema del complemento y puede convertir el plasmingeno en plasmina.
10. DEGRADACIN: las enzimas especficas que inactivan la bradicinina y las cininas relacionadas se denominan cininasas.
Estas enzimas recortan aminocidos del polipptido, inactivndolo. Entre las cininasas ms importantes encontramos:
Cininasa I: elimina la arginina C-terminal para generar des-Arg9-bradicinina.
Cininasa II: inactiva las cininas mediante la eliminacin de los dos aminocidos C-terminales. Esta enzima, que est
unida a la superficie luminal de las clulas endoteliales, es idntica a la enzima conversora de la angiotensina, que
escinde los dos aminocidos C-terminales del pptido inactivo angiotensina I convirtindolo en el pptido
vasoconstrictor activo angiotensina II. As la cininasa II inactiva a un vasodilatador y activa a un vasoconstrictor.

RECEPTORES
Existen dos receptores de bradicinina denominados B1 y B2. Ambos son receptores acoplados a protenas G y median
efectos muy similares. Los receptores B1 se expresan slo cuando aparecen cuadros inflamatorios (la citosina IL-1 induce
su expresin). En cambio, los receptores B2 son constitutivos de las clulas y se encargan de mediar funciones celulares
normales. El receptor B1 es activado por la des-Arg9-bradicinina ms no por la bradicinina. En cambio, los receptores B2
son activados por la bradicinina y la calidina nicamente.

FUNCIONES

Produce vasodilatacin. Su accin vasodilatadora se debe en parte a la generacin de PGI2 y a la liberacin de xido
ntrico (NO) por las clulas endoteliales.
Aumento de la permeabilidad vascular
Estimulacin de las terminaciones nerviosas dolorosas.
Estimulacin del transporte inico epitelial y de la secrecin de lquido en las vas respiratorias y el aparato digestivo.
Contraccin del msculo liso intestinal y uterino.

OTROS NEUROPPTIDOS
Las neuronas sensitivas aferentes localizadas en reas de la inflamacin, cuando son estimuladas por ciertos mediadores
inflamatorios como cininas, o serotonina (liberada por los basfilos), liberan ciertos neuropptidos con actividad
proinflamatoria o relacionados con la sensibilidad dolorosa. Entre ellos encontramos la neurocinina A y sustancia P
(pertenecientes a la familia de taquicininas) y pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Sustancia P y Neurocinina A (taquicininas): actan sobre los mastocitos, liberando histamina y otros mediadores y
produciendo contraccin del msculo liso y secrecin de moco. Tambin son vasodilatadores y estn involucrados en
la percepcin del dolor inflamatorio.

CGRP (calcitonina): es uno de los pptidos vasodilatadores ms potentes y puede funcionar en la transmisin del
dolor.