Fumarasa

Fumarasa
Fumarase.png
Fumarasa de la Escherichia coli.
Estructuras disponibles
PDB
Buscar ortlogos: PDBe, RCSB
Estructuras enzimticas
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Identificadores
Nomenclatura
Otros nombres
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Smbolo
FH (HGNC: 3700)
Identificadores
externos
OMIM: 136850
EBI: FH
GeneCards: Gen FH
UniProt: FH
Bases de datos de enzimas
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Nmero EC
4.2.1.2
Locus Cr. 1 q42.1
Ontologa Gnica
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Estructura/Funcin proteica
Tamao 510 (aminocidos)
Ortlogos
Especies
Humano Ratn
Entrez
2271
UniProt
P07954 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_000143
n/a
PubMed (Bsqueda)
[1]

PMC (Bsqueda)
[2]
v d e
[editar datos en Wikidata]
La fumarasa (FH) o fumarato hidratasa (EC 4.2.1.2) es una enzima que cataliza la
reaccin reversible de hidratacin/deshidratacin del fumarato a S-malato.
Figura 1. Conversin del fumarato a S-malato.
La fumarasa pertenece a la familia de las liasas, especficamente a las hidroliasa
s, que rompen enlaces carbono-oxgeno.

ndice
1
2
3
4
5
6

Rutas metablicas
Subtipos
Mecanismo
Estructura
Relevancia clnica
Enlaces externos

Rutas metablicas
Esta enzima participa en tres rutas metablicas: ciclo de Krebs, ciclo reductivo d
el cido ctrico (fijacin de CO2 o ciclo de Krebs inverso) y en el carcinoma de clulas
renales.
La funcin de la fumarasa en el ciclo de Krebs es facilitar la produccin de energa e
n la forma de NADH. En el citosol la enzima metaboliza fumarato, que es un produ
cto secundario del ciclo de la urea y del catabolismo de los aminocidos. Los estu
dios han revelado que el sitio activo est compuesto de residuos de aminocidos de t
res de las cuatro subunidades de la enzima tetramrica (clase II). Dos residuos ca
talticos cido-base potenciales son la His-188 y la Lys-324.
Subtipos
La fumarasa se presenta en dos formas: mitocondrial y citoslica. La isoenzima mit
ocondrial est involucrada en el ciclo de Krebs y la isozima citoslica participa en
el metabolismo de los aminocidos y del fumarato. La localizacin celular mitocondr
ial se establece mediante la presencia de una secuencia sealizadora en el N-trmino
, mientras que la localizacin citoslica se establece por la ausencia de esta seal.
Hay dos clases de fumarasas. La clasificacin depende de la disposicin de las subun
idades, de sus requerimientos de cofactores metlicos y de su estabilidad trmica. S
e distinguen dos clases:
Clase I. Estas fumarasas son capaces de cambiar de estado o volverse inactiv
as cuando estn sometidas al calor o a la radiacin. Son sensibles al anin superxido,
son dependientes del ion Fe2+ y son protenas dimricas de unos 120 kDa.
Clase II. Estas fumarasas se encuentran en procariotas y eucariotas. Son enz
imas tetramricas de 200 kDa que contienen tres segmentos distintos de aminocidos h
omlogos. Son tambin dependientes del hierro y son estables trmicamente.
Se sabe que los procariotas tienen tres formas diferentes de fumarasa: fumarasa
A, fumarasa B y fumarasa C. La fumarasa C es parte de la clase II de fumarasas,
mientras que la fumarasa A y la fumarasa B de la Escherichia coli son clasificad
as como de clase I.
Mecanismo
Figura 2. Conversin del fumarato a S-malato mediante un intermedio carbanin.
La figura 2 muestra el mecanismo de reaccin de la fumarasa. Dos grupos cido-base (
A,B) catalizan la transferencia del protn, y el estado de ionizacin de esos grupos
est en parte definido por dos formas de la enzima, E1 y E2. En la forma E1 los g
rupos existen en un estado internamente neutralizado (A-H / B:), mientras que en
la forma E2 los grupos estn en un estado zwitterinico (A- / BH+). La forma E1 se
une al fumarato y facilita su transformacin en malato, y la forma E2 se une al ma
lato y cataliza su transformacin en fumarato. Las dos formas deben isomerizarse e
n cada ciclo cataltico.
A pesar de su importancia biolgica, el mecanismo de la reaccin de la fumarasa no s
e entiende completamente, particularmente la formacin de fumarato desde S-malato

debido al valor alto del pKa de uno de los hidrgenos del malato (HR de la figura
1) que es eliminado sin la necesidad de ningn cofactor o coenzima. En cambio, es
ms conocido el mecanismo de reaccin desde el fumarato al S-malato. Involucra una h
idratacin estereoespecfica del fumarato para producir S-malato mediante la adicin t
rans de un grupo hidroxilo y un tomo de hidrgeno.
Estructura
Las estructuras cristalinas de la fumarasa C de la Escherichia coli han sido obs
ervadas y tienen ocupados los sitios de unin del dicarboxilato. Estos son conocid
os como el sitio activo y el sitio B, identificndose los dos por tener reas no ocu
padas por un ligando unido. Esta estructura llamada estructura cristalina libre
demuestra la conservacin del agua del sitio activo. Una orientacin similar ha sido
descubierta en otras estructuras cristalinas de la fumarasa C. En la investigac
in cristalogrfica del sitio B de la enzima se ha observado que hay un desplazamien
to en la His-129. Esta informacin sugiere que el agua es un componente permanente
del sitio activo. Tambin sugiere que una conversin imidazol-imidazolium controla
el acceso al sitio B alostrico.
Relevancia clnica
La deficiencia en fumarasa se caracteriza por polihidramnios y anormalidades fet
ales en el cerebro. En los recin nacidos los sntomas incluyen anormalidades neurolg
icas severas, deficiencia en nutricin, falta de crecimiento e hipotona. Los sntomas
en los nios son anormalidades neurolgicas severas con ausencia de una crisis meta
blica aguda. La inactividad de las fumarasas citoslica y mitocondrial es la causa
potencial. El incremento de concentracin de cido fumrico en la orina es muy indicat
ivo de una deficiencia en fumarasa. A da de hoy est disponible una prueba gentica q
ue permite detectar la deficiencia en fumarasa.
La fumarasa es prevalente en los tejidos fetales y del adulto. Un largo porcenta
je de la enzima se expresa en la piel, glndulas paratirides, linfa y colon. Las mu
taciones en la produccin y desarrollo de la fumarasa han proporcionado el descubr
imiento en los humanos de diversas enfermedades relacionadas con la fumarasa. Es
tas incluyen tumores benignos en las clulas madre mesenquimatosas del tero, mioma,
carcinoma de clulas renales y deficiencia en fumarasa.
Enlaces externos
Ficha de la base de datos ExPASy.
Categoras:
Genes del cromosoma 1EC 4.2.1
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