HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

RESIDNCIA DE MEDICINA INTENSIVA

TLIO SUGETTE DE AGUIAR

BENEFCIO DA UTILIZAO DE DROGA VASOATIVA: UMA QUESTO DE

TEMPO!

FORTALEZA

2015

TLIO SUGETTE DE AGUIAR

BENEFCIO DA UTILIZAO DE DROGA VASOATIVA: UMA QUESTO DE

TEMPO!

Monografia submetida Escola de Sade

Pblica do Cear, como parte dos
requisitos para obteno de concluso de
Residncia Mdica em Medicina Intensiva

Orientador: Francisco Albano de Meneses

Coorientador: Carlos Augusto Ramos Feij

FORTALEZA

2015

TLIO SUGETTE DE AGUIAR

BENEFCIO DA UTILIZAO DE DROGA VASOATIVA: UMA QUESTO DE

TEMPO!

Residncia Mdica em Medicina Intensiva

Escola de Sade Pblica do Cear
Aprovado em ____/____/____
Banca Examinadora:

___________________________________________

_________________________________________

RESUMO

O uso de drogas vasoativas (DVA) na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) prtica comum
no cotidiano do intensivista. A instabilidade hemodinmica refratria reanimao volmica,
caracterizando o estado de choque, a indicao mais habitual do uso da DVA. A despeito do
seu uso h dcadas, questiona-se os seus os potenciais malefcios inerentes ao tempo de uso.
Este trabalho tem como objetivo avaliar a correlao entre o tempo de uso de DVA e desfecho
na UTI. Dessa forma, foi realizado um estudo retrospectivo incluindo pacientes internados no
Centro de Terapia Intensiva do Hospital Geral de Fortaleza/SESA, no perodo de novembro
de 2014 a fevereiro de 2015. Os pacientes foram caracterizados quanto a demografia,
gravidade, uso de DVA e desfechos na UTI e no hospital. Utilizada anlise estatstica
descritiva, para caracteres demogrficos, T-test para avaliao das variveis contnuas e quiquadrado para as nominais. De um total de 86 pacientes, 51,2% eram homens, a idade mdia
53,95 19,99 anos, APACHE II 14,47 7,2 pontos e 40 (46,5%) necessitaram de DVA em
algum perodo do internamento na UTI, 39 (97,5%) noradrenalina, 4 (10%) dopamina e 7
(17,5%), simultaneamente, noradrenalina e vasopressina. O tempo mdio de uso de DVA foi
5,5 4,98 dias, e de noradrenalina, em particular, 6,26 4,98 dias. Quer na UTI, quer no
hospital, evidenciou-se maior mortalidade naqueles que necessitaram de DVA (58,6 x 14%,
p<0,001; 62,1% x 22,8%, p<0,001, respectivamente). Os pacientes que usaram DVA por trs
ou mais dias [qualquer droga, qualquer dose] apresentaram maior mortalidade na UTI, em
relao aos que necessitaram por perodo menor (35,3% x 82,6%, p: 0,029). Registrou-se uma
menor mortalidade entre os pacientes admitidos UTI j com vasopressor, em relao aos que
o fizeram aps (58,62% x 72,7%, p:0,64), apesar de apresentarem maiores escores APACHE
II (18 vs 15, p:0,26) e SOFA (8 vs 6, p:0,2). Conclui-se que, em sintonia com o recomendado
na literatura, a noradrenalina foi a DVA mais frequentemente utilizada. Nosso estudo sugere
associao entre o tempo de uso de DVA e a mortalidade, quer na UTI, quer no hospital,
sendo mais prevalente entre os pacientes que o fizeram por mais de trs dias.

Palavras-chaves: Drogas Vasoativas Instabilidade Hemodinmica Unidade de Terapia

Intensiva

ABSTRACT

The use of vasoactive drugs (VAD) in the Intensive Care Unit (ICU) is common practice in
the intensivist daily life. The hemodynamic instability refractory to volemic resuscitation,
featuring shock state, is the most common indication for VAD use. Despite its use for
decades, the question is the potential harms inherent to protracted length of use. This study
aims to evaluate correlation between length of use of VAD and ICU outcome. It performed a
retrospective study of patients admitted to the General Hospital of Fortalezas ICU, from
November 2014 to February 2015. Patients were characterized as far as demographics,
severity scores, use of vasoactive drugs and outcomes - in the ICU and in-hospital .
Descriptive statistical analysis was utilized for demographic characters, T-test for evaluation
of continuous variables and chi-square test for categorical variables. A total of 86 patients,
51.2% were menthe average age 53.95 19.99 years, APACHE II 14.47 7.2 points and 40
(46.5%) required DVA at some time of ICU stay, 39 (97.5%) noradrenaline, 4 (10%)
dopamine and 7 (17.5%) both noradrenaline and vasopressin. The average time of VAS use
was 5.5 4.98 days, and noradrenaline, in particular, 6.26 4.98 days. Either in the ICU or
in-hospital, evidence showed a higher mortality amongst those who required VAD (58.6 x
14%, p <0.001; 62.1% vs. 22.8%, p <0.001, respectively). Patients who have used VAD for
three or more days [any drug, any dose] presented higher ICU mortality in relation to those
who required for shorter periods (35.3% vs. 82.6%, p: 0.029). A lower mortality was
registered among patients admitted to the ICU already with vasopressor , compared with those
who used it after admission (58.62% vs. 72.7%, p: 0.64), although with higher APACHE II
(18 vs. 15, p: 0.26) and SOFA (8 vs. 6, p: 0.2). It concluded that in accordance with literature
recommendation, noradrenaline was the VAD most frequently used. Our study suggests an
association between duration of use of vasoactive drugs and mortality, either in the ICU or in
the hospital, being more prevalent among patients who did so for more than three days.

Acknowledgement: Vasoactive drugs - Hemodynamic instability - Intensive Care Unit

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ABNT Associao Brasileira de Normas Tcnicas

DL decilitro
DVA Droga Vasoativa
G grama
HGF Hospital Geral de Fortaleza
KG Kilograma
MG miligram
NAC Ncleo de atendimento ao Cliente
NO xido ntrico
PA Presso arterial
PAM Presso Arterial Mdia
UTI Unidade de Terapia Intensiva

SUMRIO

1. INTRODUO ................................................................................................................. 08
2. OBJETIVOS.............................................................................................................,,,,,..... 09
3. REVISO DE LITERATURA ........................................................................................ 10
4. METODOLOGIA.............................................................................................................. 13
4.1 TIPO DE ESTUDO............................................................................................................ 13
4.2 Local e Perodo.................................................................................................................. 13
4.3 Populao, Amostra e Sujeitos da Pesquisa....................................................................... 13
4.4 Instrumento de Coleta de Dados... .................................................................................... 13
4.5 Procedimentos de Coleta de Dados.................................................................................... 13
4.6 Anlise estatstica ......................... .................................................................................... 14
4.7 Aspectos ticos da Pesquisa.............................................................................................. 14
5. RESULTADOS E DISCUSSO....................................................................................... 16
6. CONCLUSO........................ ........................................................................................... 18
7.REFERNCIAS ................................................................................................................. 19
8. ANEXO ............................... ........................................................................................... 21

1. INTRODUO

O choque sptico continua a ser uma causa significativa de morbidade e mortalidade

na unidade de terapia intensiva (UTI) moderna. Depois da ressuscitao volmica inicial, o
uso de suporte vasopressor para manter a perfuso tissular a estratgia essencial de suporte
hemodinmico(1).
No tratamento dos vrios tipos de choque circulatrio, vrios inotrpicos e
vasopressores tem sido utilizados. Os inotrpicos atuam aumentando a contratilidade do
miocrdio e, consequentemente, o ndice cardaco. J os agentes vasopressores aumentam o
tnus vascular e, assim, aumentam a presso arterial mdia (PAM). Estas drogas so
utilizadas principalmente em pacientes criticamente instveis hemodinamicamente, estando
sua perfuso tecidual incapaz de atender s exigncias metablicas.
A escolha destes agentes vasoativos leva em considerao a sua fisiologia bsica e
seus princpios farmacolgicos, preferncias clnicas e protocolos baseados em Instituies.
Apesar do importante papel exercido pelas catecolaminas no tratamento do choque
circulatrio em medicina intensiva, estas drogas tem sido submetidas a poucos ensaios
randomizados controlados com alta qualidade metodolgica e desfechos centrados no
paciente.
Dopamina, noradrenalina, adrenalina e vasopressina so os agentes vasopressores mais
utilizados na prtica mdica.

2. OBJETIVOS

Avaliar a existncia de uma eficcia ou benefcio seguro com a utilizao de drogas

vasoativas no tratamento do choque circulatrio em paciente crtico, alm de correlacionar o
seu tempo de uso em um paciente internado e o seu desfecho na UTI.

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3. REVISO DE LITERATURA

As drogas vasoativas so frequentemente utilizadas, nas unidades de terapia intensiva,

para a conduo de pacientes crticos. Conhecer a sua farmacocintica e farmacodinmica
essencial para que o intensivista possa ter sucesso no tratamento do doente.
O termo droga vasoativa se refere s substncias com efeitos vasculares perifricos,
pulmonares ou cardacos, com respostas dose dependente de efeito rpido e curto, atravs de
receptores situados no endotlio vascular(2). Portanto, o uso de monitorizao hemodinmica
frequentemente necessria para acompanhamento fidedigno dos parmetros circulatrios e
respiratrios do paciente grave(3).
Algumas circunstncias como choque sptico, trauma, cirurgia de grande porte podem
ocasionar uma hipoperfuso tissular que pode persistir apesar da expanso de volume
vigorosa. Agentes vasopressores sistmicos potentes como noradrenalina e a dopamina podem
ser utilizados para restaurar uma presso arterial aceitvel (4,5). A justificativa para se manter
este estado hemodinmico mnimo decorrente do fato de que se a presso arterial cai, o
fluxo sanguneo de rgos tambm diminui, podendo induzir a isquemia de rgos que, por
sua vez, pode contribuir para a insuficincia destes. Desta forma, a restaurao da presso
arterial uma meta teraputica na busca, por exemplo, da proteo renal(6).
O mecanismo do choque distributivo parece ser muito complexo e ainda no
completamente compreendido. No entanto, estudos sugerem que h, pelo menos, trs
provveis fatores principais envolvidos nesta perda do tnus vascular perifrico. Um desses
agentes causadores seria o excesso de produo de xido ntrico (NO), contribuindo
significativamente para o choque circulatrio (7), alm de tambm podem exercer os seus
efeitos atravs da ativao vasodilatadora dos canais de potssio na membrana plasmtica de
clulas do msculo liso vascular(8). Outro importante fator seria o potencial de membrana das
clulas do msculo liso vascular na regulao do tnus vascular. A hiperpolarizao fecha os
canais de clcio, diminuindo assim a concentrao de clcio citoslico, resultando em
relaxamento(9). Por ltimo, a vasopressina, um hormnio peptdeo, um componente
essencial da homeostase cardiovascular, esta com seus nveis plasmticos inadequadamente
baixos no paciente em choque sptico(10).
As drogas adrenrgicos so capazes de restaurar a circulao atravs os seus efeitos
sobre os receptores -adrenrgicos (vasoconstrio), receptores -adrenrgicos (inotrpicos),
ou ambos(11). Noradrenalina, adrenalina e dopamina so as catecolaminas naturais mais
utilizadas. Estes agentes exibem seletividade para o receptor e diferentes efeitos clnicos.
Noradrenalina, adrenalina e dopamina possuem efeitos vasoconstritores se manifestam por
meio de sua atividade agonista 1-adrenrgicos. Estas catecolaminas tambm exercem algum
efeito inotrpico por sua ao sobre os receptores 1.

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DOPAMINA
A dopamina, quando administrada terapeuticamente, age sobre os receptores
dopaminrgicos adrenrgicos resultando em uma multiplicidade de efeitos clnicos (Tabela 1).
Em dose baixa (< 5g/kg/min) pode aumentar o fluxo renal atravs do seu efeito sobre os
receptores dopaminrgicos. A evidncia , no entanto, ambgua. Embora estudos evidenciem
este aumento do fluxo sanguneo(12), nenhum efeito foi comprovado sobre o pH da mucosa
gstrica ou mesmo sobre o fluxo sanguneo da mucosa do intestinal(13). Em doses
intermedirias (5 a 10 g/kg/min), a dopamina liga-se fracamente a receptores 1
adrenrgicos, promovendo efeitos inotrpicos, resultando em aumento da contratilidade
cardaca e da cronotropismo, com um pequeno aumento da resistncia vascular sistmica.
Com taxas de infuso maiores (10 a 20 g/kg/min), predominam ao sobre os receptores 1adrenrgicos, predominando efeitos vasoconstrictores(14).
Ao comparar os efeitos regionais da dopamina, noradrenalina e adrenalina, estudos
mostraram que, em pacientes em choque sptico, a dopamina exerceu efeito mais benfico na
circulao hepatoesplancnico(15). No entanto, h um consenso de que, embora em dose baixa
a dopamina possa aumentar a diurese, no existem dados para apoiar o uso de baixa dose
dopamina com a finalidade de proteo renal(16, 17).

NORADRENALINA
A noradrenalina um potente agonista -adrenrgico com efeito -adrenrgico menos
pronunciado. A vasoconstrio efetuada pela noradrenalina aumenta a presso arterial, com
10 a 15% de aumento no dbito cardaco e no volume sistlico(18, 19). A noradrenalina
mais potente do que a dopamina e pode ser mais eficaz em reverter a hipotenso em pacientes
com choque sptico. A administrao, em ensaios abertos, de doses de noradrenalina entre
0,01 a 3,3g/kg/min aumentou a presso arterial mdia de pacientes que permaneceram
hipotensos mesmo aps a reanimao volmica e com dopamina(20-22). Alm disso, este
agente possui mnimo efeito cronotrpico, sendo sua utilizao desejada em casos onde a
estimulao da frequncia cardaca possa ser prejudicial. No entanto, a infuso prolongada de
noradrenalina pode ter um efeito txico direto sobre os cardiomicitos por apoptose induzida
pela ativao da via protena quinase A e pelo aumento do influxo citoslico de clcio(23).

ADRENALINA
A adrenalina uma catecolamina endgena com elevada afinidade pelos receptores
1, 2 e 1 cardacos e da musculatura lisa vascular. Efeitos -adrenrgicos so mais
acentuados em doses baixas e efeitos 1-adrenrgicos em doses elevadas. A principal
preocupao com o uso da adrenalina em pacientes spticos o potencial para diminuir fluxo
sanguneo regional, principalmente na circulao esplncnica(24).

12

VASOPRESSINA
A vasopressina um hormnio sintetizado no hipotlamo, sendo secretado em
resposta diminuio do volume sanguneo e ao aumento da osmolaridade plasmtica. A
vasopressina contrai o msculo liso vascular diretamente atravs de receptores V1 e tambm
aumenta a capacidade da resposta dos vasos s catecolaminas(25). Este agente tambm pode
aumentar a PA por inibio do xido ntrico produzido pelo msculo liso vascular e dos
canais de potssio(26,27). A vasopressina causa vasoconstrio coronria e cerebral menos
direta do que as catecolaminas e tem uma ao neutra ou inibitria sobre o dbito cardaco,
dependendo da sua dose. Os efeitos vasopressores da vasopressina so relativamente
preservados durante condies hipxicas e acidticas que comumente desenvolvem durante o
choque de qualquer origem.
Um estudo sobre as catecolaminas endgenas foi desenvolvido em uma reviso sistemtica
publicada na Cochrane Collaboration em 2004(28). Nele, foram analisados alguns
vasopressores (noradrenalina, adrenalina, dopamina, dobutamina e vasopressina) e sua ao
na reduo da mortalidade geral em pacientes criticamente doentes com circulatrio choque.

Tabela 01

13

4. METODOLOGIA

4.1 Tipo de Estudo

Trata-se de estudo retrospectivo, observacional, transversal e descritivo.

4.2 Local e Perodo

O presente estudo foi desenvolvido na UTI AZUL do Hospital Geral de Fortaleza
(HGF), localizado na rua vila Goulart, n 900, bairro Papicu, Fortaleza CE, no perodo de
novembro de 2014 a fevereiro de 2015.

4.3 Populao, Amostra e Sujeitos da Pesquisa

Este estudo foi realizado atravs da construo de um banco de dados provenientes da
anlise de pronturios de pacientes internados na UTI AZUL do HGF, no perodo de
novembro de 2014 a fevereiro de 2015.

4.4 Instrumento de Coleta de Dados

Ficha de banco de dados preenchida para cada paciente, baseada nas informaes dos
pronturios.

4.5 Procedimentos de Coleta de Dados

- Local: Ncleo de atendimento ao Cliente (NAC) e Centro de terapia Intensiva do HGF.
- Instrumentos: informaes de pronturios, com tpicos referentes a:
IDENTIFICAO: nome, gnero, idade, data de admisso ao hospital, data de
admisso UTI;

14

TIPO DE ADMISSO: cirrgico (incluindo tipo de cirurgia e stio anatmico) ou

no-cirrgico, local de origem do paciente;
DOENAS ATUAIS E COMORBIDADES: critrio de prioridade de admisso UTI,
diagnsticos, critrios para sepse e sua gravidade, e comorbidades;
DISFUNES E GRAVIDADE: disfunes orgnicas, escore APACHE II e SOFA,
medidas de suporte e dispositivos utilizados admisso e durante o internamento
UTI;
DESFECHO: desfecho na UTI e no hospital (alta ou bito);

4.6 Anlise Estatstica

O programa de anlise estatstica Statistical Package for the Social Sciences recebeu
os dados coletados na ficha de banco de dados desse estudo. As caractersticas demogrficas
(ex: sexo, idade, escores de gravidade APACHE II e SOFA, o uso de suportes intensivos,
diagnsticos, etc) foram expostas como mdia e desvio padro quando distribudas de forma
normal. Do contrrio, foram expressas como mediana. Foi utilizada anlise estatstica
descritiva, para caracteres demogrficos, T-test para avaliao das variveis contnuas e quiquadrado para as nominais.

4.7 Aspectos ticos da Pesquisa

Este trabalho teve seu projeto de pesquisa encaminhado para avaliao do Comit de
tica em Pesquisa do HGF, o qual foi submetido e aprovado sob o parecer n
53419416.8.0000.5040, aps cadastro na plataforma Brasil, estando os objetivos deste
includos no projeto integrado referido.
A incluso dos pacientes neste estudo foi feita aps assinatura do termo de fiel
depositrio pelo gerente do Ncleo de atendimento ao Cliente (NAC) do HGF e assinatura do
Termo de Consentimento Livre Esclarecido TCLE, pelo paciente ou seu responsvel legal.
O estudo atende aos critrios estabelecidos pela resoluo 466/12 de 12 de dezembro de 2012,
do Conselho Nacional de Sade, que regulamenta as pesquisas em seres humanos. Respeita os
princpios ticos no que diz respeito a no maleficncia, uma vez que no apresenta riscos ou
desconfortos, nem sero utilizados procedimentos invasivos; no que concerne justia, todos
os sujeitos da pesquisa foram submetidos aos mesmos procedimentos, estando igualmente
beneficiados dos resultados; sobre a autonomia, foi utilizado o termo de fiel depositrio e o

15

termo de consentimento livre esclarecido, assegurando o direito de retirar sua autorizao a

qualquer momento, permanecendo todas as informaes prestadas confidenciais e guardadas
por fora do sigilo profissional, conforme resoluo 466/12 do CNS MS; quanto
beneficncia, acreditamos que a pesquisa possui relevncia com vantagens significativas para
a populao, visto que o estudo pode ajudar a mdicos e familiares sobre o prognstico do
paciente internado em ambiente de UTI, colaborando para a deciso sobre intervenes
teraputicas e diagnsticas a serem tomadas, sem incorporar nenhum custo adicional ao
cuidado do paciente crtico.

16

5. RESULTADOS E DISCUSSO

Foi analisado um total de 86 pacientes, 51,2% eram homens, a idade mdia 53,95
19,99 anos, APACHE II 14,47 7,2 pontos e 40 (46,5%) necessitaram de DVA em algum
perodo do internamento na UTI, 39 (97,5%) noradrenalina, 4 (10%) dopamina e 7 (17,5%),
simultaneamente, noradrenalina e vasopressina. O tempo mdio de uso de DVA foi 5,5 4,98
dias, e de noradrenalina, em particular, 6,26 4,98 dias.

17

Quer na UTI, quer no hospital, evidenciou-se maior mortalidade naqueles que

necessitaram de DVA (58,6 x 14%, p<0,001; 62,1% x 22,8%, p<0,001, respectivamente).

Os pacientes que usaram DVA por trs ou mais dias [qualquer droga, qualquer dose]
apresentaram maior mortalidade na UTI, em relao aos que necessitaram por perodo menor
(35,3% x 82,6%, p: 0,029).

Registrou-se uma menor mortalidade entre os pacientes admitidos UTI j com

vasopressor, em relao aos que o fizeram aps (58,62% x 72,7%, p:0,64), apesar de
apresentarem maiores escores APACHE II (18 vs 15, p:0,26) e SOFA (8 vs 6, p:0,2).

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6. CONCLUSO

Conclui-se que, em sintonia com o recomendado na literatura, a noradrenalina foi a

DVA mais frequentemente utilizada. Nosso estudo sugere associao entre o tempo de uso de
DVA e a mortalidade, quer na UTI, quer no hospital, sendo mais prevalente entre os pacientes
que o fizeram por mais de trs dias.

19

7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. DELLINGER, R.P. et al. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines

Committee: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and
septic shock. Crit Care Med 32:858Y873, 2004 Oct;32(10):2169-70.
2. OSTINI, F.M. et al. O Uso de Drogas Vasoativas em Terapia Intensiva. Ribeiro Preto,
MEDICINA INTENSIVA: I. INFECO E CHOQUE, Captulo IV, 31: 400-411, jul./set.
1998.
3. OSTINI, F.M.; ANTONIAZZI, P.; FILHO, A.P. O Uso de Drogas Vasoativas em
Terapia Intensiva. Simpsio de Medicina Intensiva. Ribeiro Preto, 31:400-411, jul/set
1998.
4. MARTIN, C. et al. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic
septic shock? Chest 1993; 103: 182631.
5. Moran J.L.O. et al. Epinephrine as an inotropic agent in septic shock: a dose profile
analysis. Crit. Care Med.1993; 21: 707.
6. BELLOMO, R. Noradrenaline: Friend or Foe? Heart, Lung and Circulation 2003;12.
7. HAUSER, B. et al. Nitric oxide inhibition in sepsis? Lessons learned from large-animal
studies. Anesth Analg 2005;101(2):488 98.
8. MURPHY, M.E.; BRAYDEN, J.E. Nitric oxide hyperpolarizes rabbit mesenteric
arteries via ATPsensitive potassium channels. J Physiol 1995;486(Pt 1):47 58.
9. LANDRY, D.W.; OLIVER, J.A. The ATP-sensitive K + channel mediates hypotension
in endotoxemia and hypoxic lactic acidosis in dog. J Clin Invest 1992;89(6):2071 4.
10. LANDRY, D.W. et al. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic
shock.
Circulation
1997;95(5):1122
5.
11. CHERNOW, B.; RAINEY, T.G.; LAKE, C.R. Endogenous and exogenous
catecholamines in critical care medicine. Crit Care Med 1982;10(6):409 16.
12. JAKOB, S.M.; RUOLONEN, E.; TAKALA, J. Effects of dopamine on systemic and
regional blood flow and metabolism in septic and cardiac surgery patients. Shock
2002;18(1):813.
13. NEVIERE, R. et al. The contrasting effects of dobutamine and dopamine on gastric
mucosal perfusion in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(6):1684 8.

20

14. OVERGAARD, C.B.; DZAVK, V. Inotropes and Vasopressors: Review of Physiology

and Clinical Use in Cardiovascular Disease. Circulation 118(10): 1047-56.
15. DE BACKER, D. et al. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the
splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003;31(6):1659-67.
16. FRIEDRICH, J.O. et al. Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but
does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005;142(7):510-24.
17. DEBAVEYE, Y.A.; VAN DEN BERGHE, G.H. Is there still a place for dopamine in
the modern intensive care unit? Anesth Analg 2004;98(2):4618.
18. MEADOWS, D. et al. Reversal of intractable septic shock with norepinephrine
therapy. CritCare Med 1988; 16:663667.
19. MARTIN, C. et al. Effects of norepinephrine on right ventricular function in septic
shock patients. Intensive Care Med 1994; 20:444447.
20. MEADOWS, D. et al. Reversal of intractable septic shock with norepinephrine
therapy. Crit Care Med 1988; 16:663667.
21. MARTIN, C. et al. Septic shock: a goal-directedtherapy using volume loading,
dobutamine and/or norepinephrine. Acta Anaesthesiol Scand 1990; 34:413417
22. MARTIN, C. et al. Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine
alone on left ventricular performance of septic shock patients. Crit Care Med 1999;
27:17081713
23. COMMUNAL, C. et al. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular
myocytes by activation of the -adrenergic pathway. Circulation. 1998;98:1329 1334.
24. MEIER-HELLMANN, A. et al. Epinephrine impairs splanchnic perfusion in septic
shock. Crit Care Med 1997; 25:399404
25. HOLMES, C.L. et al. Physiology of vasopressin relevant to management of septic
shock. Chest 2001; 120:9891002
26. KUSANO, E. et al. Arginine vasopressin inhibits interleukin-1 stimulated nitric oxide
and cyclic guanosine monophosphate production via the V1 receptor in cultured rat
vascular smooth muscle cells. J Hypertens 1997;15:627632
27. WAKATSUKI, T.; NAKAYA, Y.; INOUE, I. Vasopressin modulates K(+)-channel
activities of cultured smooth muscle cells from porcine coronary artery. Am J Physiol
1992; 263:H491H496
28. MULLNER, M. et al. Vasopressors for shock. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):
CD003709.

21

ANEXO 1